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Accofil (filgrastim) – Resumo das características do medicamento - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Accofil 30 MU/0,5 ml solução injetável ou para perfusão em seringa pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 60 milhões de unidades (MU) (equivalente a 600 microgramas [µg]) de filgrastim.

Cada seringa pré-cheia contém 30MU (equivalente a 300 microgramas de filgrastim em 0,5 ml de solução injetável ou para perfusão).

O filgrastim é um fator metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos, produzido por tecnologia recombinante do ADN em Escherichia coli (BL21).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada ml de solução contém 50 mg de sorbitol (E420).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável ou para perfusão

Solução límpida, incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Accofil é indicado para a redução da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doenças malignas (com exceção da leucemia mieloide crónica e de síndromes mielodisplásicas) e para a redução da duração da neutropenia em doentes a fazerem terapêutica mieloablativa seguida de transplante da medula óssea, considerados como tendo um risco elevado de neutropenia grave prolongada. A segurança e eficácia de Accofil são similares nos adultos e crianças a receberem quimioterapia citotóxica.

Accofil é indicado para a mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSPs).

Em doentes, crianças ou adultos, com neutropenia congénita grave, cíclica ou idiopática com uma contagem absoluta de neutrófilos (ACN) ≤ 0,5 x 109/l, e com antecedentes de infeções graves ou recorrentes, há indicação para a administração a longo prazo de Accofil para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e duração de acontecimentos relacionados com infeção.

Accofil é indicado para o tratamento da neutropenia persistente (ANC inferior ou igual a 1,0 x 109/l) em doentes com infeção avançada pelo VIH, de modo a reduzir o risco de infeções bacterianas quando as outras opções existentes para lidar com a neutropenia não são apropriadas.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Accofil só deve ser administrada em colaboração com um centro de oncologia com experiência no tratamento com o fator de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) e que tenha os meios de diagnóstico necessários. Os procedimentos de mobilização e aférese devem ser realizados em colaboração com um centro de oncologia/hematologia com experiência adequada neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas possa ser efetuada corretamente.

Posologia

Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de filgrastim é 0,5 MU/kg/dia (5 microgramas/kg/dia). A primeira dose de Accofil não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica. Em ensaios clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 230 microgramas/m2/dia

(4,0 - 8,4 microgramas/kg/dia).

A administração diária do filgrastim deve continuar até que o limiar mínimo previsto de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha recuperado para o intervalo de valores normais. Após uma quimioterapia estabelecida para tumores sólidos, linfomas e leucemias linfoides, prevê-se que a duração do tratamento necessária para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mieloide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente maior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e esquema de quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos doentes submetidos a quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório das contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início da terapêutica com filgrastim. No entanto, para se obter uma resposta terapêutica sustida, a terapêutica com filgrastim não deve ser interrompida antes que o limiar mínimo previsto de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha recuperado para o intervalo de valores normais. Não se recomenda a interrupção prematura da terapêutica com filgrastim, antes de ser atingido o limiar mínimo previsto de neutrófilos

Em doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

A dose inicial recomendada de filgrastim é de 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia). A primeira dose de filgrastim deve ser administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica e pelo menos 24 horas após a infusão da medula óssea.

Assim que o limiar mínimo de neutrófilos tiver sido ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se indica a seguir:

Contagem absoluta de neutrófilo (CAN)

Ajuste da dose de filgrastim

CAN > 1,0 x 109/L durante 3 dias

Diminuir para 0,5 MU/kg/dia (5

consecutivos

microgramas/kg/dia)

Depois, se a CAN se mantiver > 1,0 x 109/L

Descontinuar o tratamento com filgrastim

durante mais de 3 dias consecutivos

 

Se a CAN diminuir para < 1,0 x 109/L durante o período de tratamento, a dose de filgrastim deve ser novamente aumentada de acordo com os passos acima descritos.

Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP)

Em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia é de 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia) durante 5 a 7 dias consecutivos. O esquema de leucaférese: uma ou duas leucaféreses nos dias 5 e 6, o que é frequentemente suficiente. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucaféreses adicionais. A administração de filgrastim deve continuar até à última leucaférese.

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU/kg/dia (5 microgramas/kg/dia), administrada diariamente desde o primeiro dia após terminar a quimioterapia até que o limiar mínimo previsto de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha recuperado para o intervalo de valores normais. Deve efetuar-se a leucaférese durante o período em que a CAN aumenta de < 0,5 x 109/L para > 5,0 x 109/L. Para doentes que não foram submetidos a quimioterapia intensiva, uma leucaférese é muitas vezes suficiente. Noutras circunstâncias, são recomendadas leucaféreses adicionais.

Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP

Para a mobilização de CPSP em dadores normais, o filgrastim deve ser administrado na dose de 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia) durante 4 a 5 dias consecutivos. A leucaférese deve ser iniciada no dia 5 devendo continuar, se necessário, até ao dia 6 com o objetivo de efetuar a colheita de 4x106 células CD34+/kg de peso corporal do recetor.

Em doentes com neutropenia crónica grave (NCG)

Neutropenia congénita

A dose inicial recomendada é de 1,2 MU/kg/dia (12 microgramas/kg/dia) como dose única ou em doses divididas.

Neutropenia idiopática ou cíclica

A dose inicial recomendada é de 0,5 MU/kg/dia (5 microgramas/kg/dia) como dose única ou em doses divididas.

Ajustes posológicos: O filgrastim deve ser administrado diariamente por injeção subcutânea, até que tenha sido atingida a contagem de neutrófilos de mais de 1,5 x 109/L e possa ser mantida neste nível. Quando tiver sido obtida a resposta, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada. Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente em intervalos de 1 a 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 109/L e 10 x 109/L. Em doentes que apresentam infeções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de aumento das doses. Em estudos clínicos, 97% dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses ≤ 2,4 MU/kg/dia (24 microgramas/kg/dia). Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim em doses superiores a 2,4 MU/kg/dia (24 microgramas/kg/dia) em doentes com NCG.

Em doentes com infeção por VIH

Para reversão da neutropenia

A dose inicial recomendada de filgrastim é 0,1 MU/kg/dia (1 micrograma/kg/dia) administrado diariamente com titulação da dose até um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 microgramas/kg/dia) até uma contagem normal de neutrófilos é atingido e pode ser mantida (ANC > 2,0 x 109/L). Em estudos clínicos, mais de 90% dos pacientes responderam a estas doses, alcançando uma inversão de neutropenia em uma mediana de 2 dias. Num pequeno número de pacientes (< 10%), doses até 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia) foram necessários para alcançar a reversão da neutropenia.

Para manutenção de uma contagem normal de neutrófilos

Quando tiver sido obtida a reversão da neutropenia, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. Recomenda-se, como ajuste da dose inicial, a administração em dias alternados de 30 MU/dia (300 microgramas/dia). Os valores da CAN dos doentes podem determinar que seja necessário um ajuste adicional da dose para manter a contagem de neutrófilos > 2,0 x 109/L. Em estudos clínicos, foram necessárias doses de 30 MU/dia (300 microgramas/dia) administradas 1 a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 109/L, com uma frequência de administrações mediana de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração prolongada para manter a contagem de neutrófilos > 2,0 x 109/L.

Populações especiais

Doentes idosos

Os ensaios clínicos com filgrastim incluíram um pequeno número de doentes idosos. No entanto, não se realizaram estudos especiais neste grupo e, portanto, não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

Doentes com compromisso renal/hepático

Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com compromisso grave da função hepática ou renal demonstram que exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico semelhante ao observado em indivíduos normais. Não são necessários ajustes posológicos nestas circunstâncias.

Doentes pediátricos com situações de NCG e neoplasias

Sessenta e cinco por cento dos doentes estudados no programa de ensaios da NCG com administração de filgrastim, tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi evidente neste grupo etário, que incluiu doentes em que a maioria tinha neutropenia congénita. Não se observaram diferenças nos perfis de segurança em doentes pediátricos tratados para NCG.

Dados de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim são similares em adultos e em crianças a receberem quimioterapia citotóxica.

As recomendações posológicas em doentes pediátricos são as mesmas que nos adultos a receberem quimioterapia citotóxica mielossupressora.

Modo de administração

Quimioterapia citotóxica estabelecida

O filgrastim pode ser administrado por injeção subcutânea diária ou, em alternativa, por perfusão intravenosa diária diluído em glucose a 50 mg/ml (5%) durante 30 minutos.

Para mais instruções acerca da diluição antes da perfusão, ver secção 6.6. Na maior parte dos casos prefere-se a via subcutânea. Existe alguma evidência obtida num estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. Contudo, não foi estabelecida a relevância clínica desta observação em relação à administração de doses múltiplas. A escolha da via dependerá das circunstâncias clínicas individuais. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MU/m2/dia (230 microgramas/m2/dia), ou seja entre 0,4-0,84 MU/kg/dia (4-8,4 microgramas/kg/dia).

Em doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

O filgrastim é administrado por perfusão intravenosa de curta duração durante 30 minutos ou por perfusão subcutânea ou intravenosa contínua durante 24 horas, em cada caso após diluição em 20 ml

de solução de glucose de 50 mg/ml (5%). Para mais instruções acerca da diluição com uma solução de glucose de 50 mg/ml (5%) antes da perfusão, ver secção 6.6.

Em doentes com mobilização de CPSP

Filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia:

O filgrastim pode ser administrado por perfusão subcutânea contínua durante 24 horas ou por injeção subcutânea. Para perfusão, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glucose a 5% (ver secção 6.6).

Filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora: O filgrastim deve ser administrado por injeção subcutânea.

Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP

O filgrastim deve ser administrado por injeção subcutânea.

Em doentes com NCG

Neutropenia congénita, idiopática ou cíclica: o filgrastim deve ser administrado por injeção subcutânea.

Em doentes com infeção por VIH

No caso de reversão da neutropenia e manutenção do número de neutrófilos normais em doentes com infeção por VIH, o filgrastim é administrado por via subcutânea

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou aqualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências especiais

O filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos.

O filgrastim não deve ser administrado a doentes com neutropenia congénita grave que desenvolvem leucemia ou têm evidência de evolução leucémica.

Foram notificados casos de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas, em doentes tratados com filgrastim, que ocorreram no início do tratamento ou durante o tratamento subsequente. Interromper permanentemente o filgrastim em doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa. Não administrar filgrastim a doentes com antecedentes de hipersensibilidade ao filgrastim ou ao pegfilgrastim.

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. As taxas de produção de anticorpos contra o filgrastim são geralmente baixas. Como é de prever com todos os medicamentos de origem biológica, desenvolvem-se anticorpos de ligação; contudo, até à data, não foram associados a atividade neutralizante.

Precauções especiais em doentes com leucemia mieloide aguda (LMA)

Crescimento de células malignas

O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloide in vitro, podendo também ser observados efeitos semelhantes em algumas células não mieloide in vitro.

A segurança e eficácia da administração de filgrastim em doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crónica não foram estabelecidas. Por conseguinte, o filgrastim não é indicado para utilização nestas situações. Deve ter-se especial cuidado para distinguir o diagnóstico de transformação blástica de uma leucemia mieloide crónica do de uma leucemia mieloide aguda.

Tendo em consideração os dados limitados de segurança e eficácia em doentes com LMA secundária, o filgrastim deve ser administrado com precaução. A segurança e eficácia da administração de filgrastim em doentes com LMA de novo, com menos de 55 anos de idade e com indicadores citogenéticos favoráveis [t(8;21), t(15;17), e inv(16)] não foram estabelecidas.

Outras precauções especiais

A monitorização da densidade óssea pode estar indicada em doentes com doenças ósseas osteoporóticas submetidos a tratamento contínuo com filgrastim durante mais de 6 meses.

Foram notificadas reações adversas pulmonares, em especial pneumonia intersticial, após administração de G-CSF. Doentes com uma história recente de infiltrações pulmonares ou de pneumonia podem estar em maior risco. O aparecimento de sinais pulmonares, tais como tosse, febre e dispneia associados a sinais radiológicos de infiltração pulmonar e deterioração da função pulmonar pode ser indicativo de sintomas preliminares de Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA). Nestes casos, o tratamento com filgrastim deve ser descontinuado e administrado o tratamento apropriado.

Foi notificado síndrome de extravasamento capilar após a administração do fator de estimulação de colónias de granulócitos, que se caracteriza por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os doentes que desenvolvam sintomas de síndrome de extravasamento capilar devem ser vigiados de perto e receber tratamento sintomático convencional, o que pode incluir a necessidade de cuidados intensivos (ver secção 4.8).

Precauções especiais em doentes oncológicos

Foram notificados casos pouco frequentes de esplenomegalia e de rutura esplénica após a administração de filgrastim. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais. Os indivíduos medicados com filgrastim que refiram dor no lado superior esquerdo do abdómen e/ou dor na ponta do ombro esquerdo devem ser avaliados para verificar se há esplenomegalia ou rutura esplénica.

Leucocitose

Observaram-se contagens de leucócitos iguais ou superiores a 100 x 109/L em menos de 5% dos doentes medicados com filgrastim em doses superiores a 0,3 MUI/kg/dia (3 μg/kg/dia). Não foram notificados quaisquer efeitos indesejáveis diretamente atribuíveis a este grau de leucocitose. Contudo, devido aos riscos potenciais associados a leucocitose grave, deve ser realizada uma contagem de leucócitos em intervalos regulares durante a terapêutica com filgrastim. Se as contagens de leucócitos excederem 50 x 109/L após o limiar mínimo previsto, o filgrastim deve ser imediatamente descontinuado. Contudo, durante o período de administração de filgrastim para mobilização de CPSP, o filgrastim deve ser interrompido ou a sua dose reduzida se a contagem de leucócitos aumentar para valores superiores a 70 x 109/L.

Riscos associados ao aumento das doses de quimioterapia

Devem tomar-se precauções especiais durante o tratamento de doentes com doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada uma melhor resposta tumoral e porque a intensificação das doses de agentes quimioterapêuticos pode causar um aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (queira consultar a informação de prescrição dos agentes de quimioterapia utilizados).

O tratamento com filgrastim isolado não previne a trombocitopenia nem a anemia causadas pela quimioterapia mielossupressora. Devido ao potencial de administração de doses mais elevadas de quimioterapia (por exemplo, as doses máximas do esquema prescrito), o doente pode ter um maior risco de trombocitopenia e anemia. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas e do hematócrito. Deve ter-se um cuidado especial quando se administram medicamentos quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que são conhecidos por causarem trombocitopenia grave.

A utilização de células CPSP mobilizadas por filgrastim demonstrou diminuir a intensidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa.

Outras precauções especiais

Não foram estudados os efeitos de filgrastim em doentes com uma diminuição substancial das células progenitoras mieloides. O filgrastim atua primariamente nos precursores de neutrófilos para exercer o seu efeito no aumento das contagens de neutrófilos. Portanto, em doentes com uma diminuição do número de precursores, a resposta de neutrófilos pode estar diminuída (como, por exemplo, em doentes tratados com quimioterapia ou radioterapia extensiva, ou naqueles com infiltração tumoral da medula óssea).

Foram notificadas ocasionalmente vasculopatias, incluindo doença veno-oclusiva e perturbações do volume de líquidos em doentes submetidos a quimioterapia em doses elevadas, seguida de transplantação.

Foram notificados casos de doença do enxerto versus hospedeiro (DEvH) e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplante alogénico de medula óssea (ver secção 4.8 e 5.1).

O aumento da atividade hematopoiética da medula óssea em resposta à terapêutica com fator de crescimento foi associado a anomalia transitória da imagiologia óssea. Este facto deve ser considerado quando se interpretam resultados imagiológicos ósseos.

Precauções especiais em doentes submetidos a mobilização de CPSP

Mobilização de CPSP

Não existem comparações prospetivamente aleatorizadas dos dois métodos recomendados de mobilização (filgrastim utilizado em monoterapia ou em associação com quimioterapia mielossupressora) na mesma população de doentes. O grau de variação entre doentes e entre doseamentos laboratoriais das células CD34+ significa que é difícil fazer-se uma comparação direta entre diferentes estudos. Portanto, é difícil recomendar um método ótimo. A escolha do método de mobilização deve ser considerada em relação aos objetivos globais do tratamento de cada doente individual.

Exposição anterior a agentes citotóxicos

Os doentes que foram submetidos previamente a terapêutica mielossupressora muito intensa, podem não apresentar suficiente mobilização de CPSP para obter a colheita mínima recomendada (2,0 x 106 células CD34+/kg) ou aceleração da recuperação das plaquetas na mesma proporção.

Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades específicas do conjunto de células progenitoras hematopoiéticas e podem afetar negativamente a mobilização das células progenitoras. Fármacos tais como o melfalano, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, quando administrados durante períodos prolongados antes das tentativas de mobilização de células progenitoras, podem diminuir a colheita de células progenitoras. No entanto, a administração de melfalano, carboplatina ou BCNU individuais concomitantemente com o filgrastim demonstrou ser eficaz na mobilização de células progenitoras. Quando se prevê um transplante de células progenitoras do sangue periférico, é

aconselhável planear o procedimento para mobilização das células estaminais no início do ciclo de tratamento do doente. Deve tomar-se especial atenção ao número de células progenitoras mobilizadas nestes doentes antes da administração de quimioterapia em doses elevadas. Se as colheitas forem inadequadas, medidas pelos critérios acima mencionados, devem considerar-se outras formas de tratamento alternativas que não exijam suporte de células progenitoras.

Avaliação das colheitas de células progenitoras

Na avaliação do número de células progenitoras colhidas em doentes tratados com filgrastim, deve prestar-se especial atenção ao método de quantificação. Os resultados da análise por citometria de fluxo do número de células CD34+ variam em função da metodologia específica utilizada e, consequentemente, as recomendações de números baseadas em estudos efetuados noutros laboratórios devem ser interpretadas com precaução.

A análise estatística da relação entre o número de células CD34+ perfundidas e a velocidade da recuperação plaquetária, após quimioterapia de dose elevada, indica uma relação complexa mas contínua.

A recomendação de uma colheita mínima igual ou superior a 2,0 x 106 células CD34+/kg baseia-se em trabalhos publicados sobre reconstituição hematológica adequada. Colheitas superiores a este valor mínimo parecem estar relacionadas com uma recuperação mais rápida e as colheitas inferiores a uma recuperação mais lenta.

Precauções especiais em dadores normais submetidos a mobilização de células progenitoras do sangue periférico

A mobilização de CPSP não proporciona um benefício clínico direto aos dadores saudáveis e deve ser considerada apenas com o objetivo de um transplante alogénico de células estaminais.

A mobilização de CPSP deve ser considerada apenas em dadores que cumpram critérios de elegibilidade clínicos e laboratoriais normais para a doação de células estaminais. Deve prestar-se uma atenção especial aos valores hematológicos e às doenças infeciosas. A segurança e eficácia do filgrastim não foram avaliadas em dadores saudáveis com menos de 16 anos ou com mais de 60 anos de idade.

Foi notificada trombocitopenia com muita frequência em doentes medicados com filgrastim. Por conseguinte, as contagens de plaquetas devem ser frequentemente monitorizadas.

Foi observada trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 109/L) após a administração de filgrastim e de leucaférese em 35% dos indivíduos estudados. Entre estes, dois casos de plaquetas com valores < 50 x109/L foram notificados e atribuídos ao procedimento de leucaférese. Se for necessário mais do que uma leucaférese, deve prestar-se atenção especial aos dadores com um número de plaquetas <100 x 109/L antes da leucaférese; em geral, as aféreses não devem ser efetuadas se os valores de plaquetas forem < 75 x 109/L.

As leucaféreses não devem ser efetuadas em dadores que tomam anticoagulantes ou que tenham problemas conhecidos de hemostase. A administração de filgrastim deve ser descontinuada ou a dose deve ser reduzida se a contagem de leucócitos for > 70 x 109/L.Os dadores que receberam G-CSFs para a mobilização de CPSP devem ser monitorizados até os valores hematológicos voltarem ao normal.

Foram observadas modificações citogenéticas transitórias em dadores normais após a utilização de G-CSF. Desconhece-se qual é a importância destas alterações. No entanto, não se pode excluir um risco de promoção de um clone mieloide maligno. Recomenda-se que o centro de aférese implemente um registo sistemático e o seguimento dos dadores de células estaminais durante pelo menos 10 anos para assegurar a monitorização da segurança a longo prazo.

Após administração de G-CSFs, foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegalia e pouco frequentes de rutura esplénica em dadores saudáveis e em doentes. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais. Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia). Um diagnóstico de rutura esplénica deve ser considerado em doentes que refiram dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor no ombro esquerdo.

Em dadores normais, dispneia foi relatada comumente e outros eventos adversos a nível pulmonar (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonarese hipóxia), foram notificados raramente. No caso de acontecimentos adversos pulmonares suspeitos ou confirmados, deve considerar-se a interrupção do tratamento com filgrastim e administrarem-se os cuidados médicos apropriados.

Precauções especiais em recetores de CPSP alogénicas mobilizadas com filgrastim

Os dados atuais indicam que as interações imunológicas entre as CPSP alogénicas enxertadas e o recetor podem estar associadas a um aumento do risco para doença do enxerto vs. hospedeiro (DEvH) aguda e crónica quando comparado com o do transplante de medula óssea.

Precauções especiais em doentes NCG

Contagem das células sanguíneas

Foi notificada trombocitopenia com frequência em doentes medicados com filgrastim. As contagens de plaquetas devem ser frequentemente monitorizadas, especialmente durante as primeiras semanas de terapêutica com filgrastim. Deve ter-se em consideração a interrupção intermitente ou a diminuição da dose de filgrastim em doentes que desenvolvam trombocitopenia, ou seja, um nível de plaquetas consistentemente < 100.000/mm3.

Ocorrem outras alterações das células sanguíneas, incluindo anemia e aumentos transitórios das células precursoras mieloides que exigem monitorização rigorosa das contagens celulares.

Transformação em leucemia mieloide ou síndrome mielodisplásica

Deve tomar-se precaução especial no diagnóstico das neutropenias crónicas graves para as distinguir de outras alterações hematopoiéticas, tais como anemia aplástica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Antes do tratamento, devem ser realizados hemogramas com a fórmula leucocitária e a contagem de plaquetas, e uma avaliação da morfologia e do cariótipo da medula óssea.

Em doentes com NCG tratados com filgrastim em estudos clínicos, observou-se uma frequência baixa (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou de leucemia. Esta observação só foi feita em doentes com neutropenia congénita. As leucemias e as SMD são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapêutica com filgrastim. Num subgrupo de aproximadamente 12% de doentes com avaliações citogenéticas normais no início, foram subsequentemente detetadas anomalias, incluindo monossomia 7, em avaliações de rotina repetidas. Se os doentes com NCG desenvolverem anomalias citogenéticas, os riscos e benefícios do tratamento com filgrastim devem ser avaliados com cuidado; o filgrastim deve ser descontinuado se ocorrer SMD ou leucemia. Atualmente, não é ainda claro se o tratamento a longo prazo de doentes com NCG pode predispor os doentes para anomalias citogenéticas, SMD ou transformação leucémica. Nestes doentes, recomenda-se a realização de exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea em intervalos regulares (aproximadamente em intervalos 12 meses).

Outras precauções especiais

Devem ser excluídas as causas de neutropenia transitória, tais como infeções virais.

Foram notificados casos muito frequentes de esplenomegalia e casos frequentes de rutura esplénica após a administração de filgrastim. Os indivíduos medicados com filgrastim que refiram dor no lado superior esquerdo do abdómen e/ou dor na ponta do ombro esquerdo devem ser avaliados para

verificar se há esplenomegalia ou rutura esplénica.

A esplenomegalia é um efeito direto do tratamento com filgrastim. Em estudos foi documentada esplenomegalia palpável em 31% dos doentes. No início da terapêutica com filgrastim ocorreram aumentos do volume esplénico, medidos por radiografia, com tendência para estabilizar numa fase ulterior do tratamento. Observou-se que as reduções da dose diminuíam ou detinham a progressão da hipertrofia esplénica, e em 3% dos doentes foi necessária esplenectomia. O tamanho do baço deve ser avaliado regularmente. A palpação abdominal deve ser suficiente para detetar os aumentos anormais do volume esplénico.

A hematúria foi frequqnete e ocorreu proteinúria num pequeno número de doentes. Devem ser realizadas análises regulares à urina para monitorizar este acontecimento.

A segurança e eficácia em recém-nascidos e em doentes com neutropenia autoimune não foram estabelecidas.

Precauções especiais em doentes com infeção por VIH

Foram notificados casos frequentes de esplenomegalia após a administração de filgrastim. Os indivíduos medicados com filgrastim que refiram dor no lado superior esquerdo do abdómen e/ou dor na ponta do ombro esquerdo devem ser avaliados para verificar se há esplenomegalia ou rutura esplénica.

Contagem das células sanguíneas

A CAN deve ser frequentemente monitorizada, especialmente durante as primeiras semanas da terapêutica com filgrastim. Alguns doentes podem responder muito rapidamente à dose inicial de filgrastim e com um aumento considerável da contagem de neutrófilos. Recomenda-se que a CAN seja determinada diariamente durante os primeiros 2 a 3 dias de administração de filgrastim. Depois disso, recomenda-se que a CAN seja avaliada pelo menos duas vezes por semana durante as primeiras duas semanas e uma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas, durante a terapêutica de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU (300 microgramas)/dia de filgrastim podem existir grandes flutuações na CAN dos doentes com o decorrer do tempo. Com o objetivo de determinar o limiar mínimo ou a CAN mínima de um doente, recomenda-se que as colheitas de sangue para avaliação da CAN sejam efetuadas imediatamente antes de todas as administrações programadas de filgrastim.

Risco associado ao aumento das doses de medicamentos mielossupressores

O tratamento com filgrastim isolado não exclui a possibilidade de trombocitopenia e anemia devidas a medicamentos mielossupressores. Devido ao potencial de serem administradas doses mais elevadas ou um maior número deste tipo de medicamentos com a terapêutica com filgrastim, o doente pode estar em maior risco de trombocitopenia e anemia. Recomenda-se a monitorização regular das contagens das células sanguíneas (ver acima).

Infeções e neoplasias que causam mielossupressão

A neutropenia pode ser provocada por infeções oportunistas que infiltram a medula óssea, tais como o complexo Mycobacterium avium, ou por neoplasias malignas como o linfoma. Em doentes com infiltração da medula óssea por infeção ou neoplasia conhecidas, deve ser considerada a terapêutica adequada para o tratamento da doença subjacente, além da administração de filgrastim para o tratamento da neutropenia. Não foram ainda convenientemente estabelecidos os efeitos de filgrastim sobre a neutropenia causada por infiltração da medula óssea por infeções ou a neoplasias.

Precauções especiais em doentes com anemia de células falciformes

Foram notificadas crises falciformes, em alguns casos fatais, em doentes com anemia de células

falciformes com a utilização de filgrastim.Os médicos devem ter uma precaução especial quando considerarem a utilização de filgrastim em doentes com anemia das células falciformes, e só após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais.

Todos os doentes

Accofil contém sorbitol (E420) como excipiente numa concentração de 50 mg/ml. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

A tampa da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

A fim de melhorar a rastreabilidade dos fatores de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSFs), o nome do medicamento administrado deve ser devidamente registado na ficha clínica do doente.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de filgrastim quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Considerando a sensibilidade das células mieloides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de filgrastim não é recomendada no período entre as 24 horas anteriores e as 24 horas posteriores à quimioterapia. Existem dados preliminares, obtidos num grupo pequeno de doentes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracilo, que indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada. As possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas não foram ainda investigadas em ensaios clínicos.

Como o lítio promove a libertação de neutrófilos, é provável que possa potenciar o efeito do filgrastim. Apesar desta interação não ter sido formalmente investigada, não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser prejudicial.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de filgrastim em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Observou-se um aumento da incidência de perda embrionária em coelhos em vários múltiplos da exposição clínica e na presença de toxicidade materna (ver secção 5.3). Existem notificações na literatura onde foi demonstrada a passagem transplacentar de filgrastim em mulheres grávidas.

O filgrastim não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o filgrastim/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Accofil tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O filgrastim não teve efeitos sobre o desempenho reprodutivo ou a fertilidade em ratos macho ou fêmea (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos n a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos, em doentes oncológicos tratados com filgrastim, o efeito indesejável mais frequente foi dor musculosquelética que foi ligeira ou moderada, respetivamente em 10% e em 3% dos doentes.

Também foi notificada Doença do Enxerto versus Hospedeiro (DEvH).

O efeito adverso mais frequentemente notificado na mobilização de CPSP em indivíduos normais foi dor musculoesquelética. Observou-se leucocitose em dadores e trombocitopenia após filgrastim e leucaférese também foi observada em dadores. Também foram notificadas esplenomegalia e rutura esplénica. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais.

Em doentes com NCG, os efeitos indesejáveis mais frequentes atribuíveis ao filgrastim foram dor óssea, dor musculoesquelética geral e esplenomegalia. Desenvolveram-se síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia em doentes com neutropenia congénita tratados com filgrastim (ver secção 4.4).

A Síndrome de Extravasamento Capilar, que pode colocar a vida em risco se o tratamento for atrasado, foi raramente notificada (≥ 1/1000 a < 1/100) em doentes com cancro submetidos a quimioterapia e dadores saudáveis submetidos a mobilização de células progenitoras do sangue periférico após a administração de fatores de estimulação de colónias de granulócitos (ver secção 4.4 e subsecção C da secção 4.8).

Em estudos clínicos com administração de filgrastim a doentes com VIH, os únicos efeitos adversos que foram consistentemente considerados relacionados com a administração de filgrastim foram dor musculoesquelética, dor óssea e mialgia.

Resumo tabelado de reações adversas

Os dados apresentados nas tabelas seguintes descrevem reações adversas notificadas com base em ensaios clínicos e notificações espontâneas. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Os dados são apresentados separadamente para doentes oncológicos, mobilização de CPSP em dadores normais, doentes com NCG e em doentes com VIH, refletindo os diferentes perfis de reações adversas nestas populações.

A avaliação de efeitos indesejáveis baseia-se nos seguintes dados de frequência:

Muito frequentes: ≥ 1/10

Comum: ≥ 1/100 a <1/10

Pouco frequentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raros: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Muito raros: < 1/10.000

Desconhecido: não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis.

Doentes oncológicos

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue

 

 

Crises

 

 

e do sistema

 

 

falciformesa

 

 

linfático

 

 

Esplenomegaliaa

 

 

 

 

 

Rutura

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

 

 

 

esplénicaa

 

 

Doenças do

 

Hipersensibilidade

Doença do

 

 

sistema imunitário

 

ao medicamentoa

enxerto versus

 

 

 

 

 

hospedeirob

 

 

Doenças do

Aumento do ácido

 

Pseudo-gotab

 

 

metabolismo e da

úrico sanguíneo

 

 

 

 

nutrição

Aumento da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lactato

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

 

Diminuição do

 

 

 

 

 

apetitea

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleiasa

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Hipotensão

Doença veno-

 

 

 

 

 

occlusivad

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

 

 

 

 

volume de

 

 

 

 

 

líquidos

 

 

 

 

 

Síndrome de

 

 

 

 

 

extravasamento

 

 

 

 

 

capilara

 

 

Doenças

Dor orofaríngeaa

Hemoptisee

Síndrome de

 

 

respiratórias,

Tossea

 

dificuldade

 

 

torácicas e do

 

respiratória

 

 

mediastino

Dispneia

 

agudaa

 

 

 

 

Insuficiência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratóriaa

 

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

 

pulmonara

 

 

 

 

 

Doença

 

 

 

 

 

pulmonar

 

 

 

 

 

intersticiala

 

 

 

 

 

Infiltração

 

 

 

 

 

pulmonara

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

pulmonar

 

 

Doenças

Diarreiaa

 

 

 

 

gastrointestinais

Vómitosa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipaçãoa

 

 

 

 

 

Náuseasa

 

 

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Afeções

Aumento da gama-

 

 

 

 

hepatobiliares

glutamil

 

 

 

 

 

transferase

 

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

 

fosfatase alcalina

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

Erupção cutâneaa

 

Síndrome de

 

 

cutâneos e

Alopeciaa

 

Sweets

 

 

subcutâneos

 

Vasculite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cutâneaa

 

 

Afeções

Dor

 

Exacerbação de

 

 

musculosqueléticas

musculosqueléticac

 

artrite

 

 

e dos tecidos

 

 

reumatoide

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Disúria

Anomalias na

 

 

urinárias

 

 

urina

 

 

Perturbações

Asteniaa

Dor no peitoa

Dora

 

 

gerais e alterações

Fadigaa

 

 

 

 

no local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Inflamação das mucosasa

aVer secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

bForam notificados casos de DEvH e mortes em doentes após transplantação alogénica de medula óssea (ver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas).

cInclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

dObservaram-se casos na experiência pós-comercialização com filgrastim em pacientes submetidos a transplante de medula óssea ou a mobilização de CPSP

dObservaram-se casos na experiência de ensaios clínicos com filgrastim

Mobilização de CPSP em dadores normais

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue

Trombocitopenia

Esplenomegaliaa

Rutura esplénica

 

 

e do sistema

 

 

Crises

 

 

linfático

Leucocitose

 

falciformesa

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

Reação

 

 

sistema imunitário

 

 

anafilática

 

 

Doenças do

 

Aumento da

Hiperuricemia

 

 

metabolismo e da

 

lactato

 

 

 

nutrição

 

desidrogenase

(aumento do

 

 

 

 

sanguínea

ácido úrico

 

 

 

 

 

sanguíneo)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleias

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Problemas

 

 

Síndrome de

 

 

vasculares

 

 

extravasamento

 

 

 

 

 

capilara

 

 

Doenças

 

Dispneia

Hemorragia

 

 

respiratórias,

 

 

pulmonar

 

 

torácicas e do

 

 

Hemoptise

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

 

Infiltração

 

 

 

 

 

pulmonar

 

 

 

 

 

Hipoxia

 

 

Afeções

 

Aumento da

Aumento da

 

 

hepatobiliares

 

fosfatase

aspartato

 

 

 

 

alcalina

aminotransferase

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

Afeções

Dor

 

Agravamento da

 

 

musculosqueléticas

musculosquelética*

 

artrite

 

 

e dos tecidos

 

 

reumatoide

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

aver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

*Inclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

Doentes com NCG

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue

Esplenomegalia

Trombocitopenia

Crises

 

 

e do sistema

Anemia

Rutura esplénica

falciformesa

 

 

linfático

 

 

 

 

Doenças do

Hiperuricemia

 

 

 

 

metabolismo e da

Diminuição da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

glicemia

 

 

 

 

 

Aumento da lactato

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleias

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Doenças

Epistaxe

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

Afeções

Hepatomegalia

 

 

 

 

hepatobiliares

Aumento da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatase alcalina

 

 

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

Erupção cutânea

Vasculite cutânea

 

 

 

cutâneos e

 

Alopecia

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

Afeções

Dor

Osteoporose

 

 

 

musculosqueléticas

musculosquelética*

 

 

 

 

e dos tecidos

Artralgia

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Hematúria

Proteinúria

 

 

urinárias

 

 

 

 

 

Perturbações

 

Reação no local de

 

 

 

gerais e alterações

 

injeção

 

 

 

no local de

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

aver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

*Inclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

Em doentes com infeção por VIH

Classe de Sistemas

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Esplenomegalia

Crises

 

 

do sistema linfático

 

falciformesa

 

 

Afeções

Dor

 

 

 

musculosqueléticas e

musculosquelética*

 

 

 

dos tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

aver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

*Inclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

Descrição de reações adversas selecionadas

Foram notificados casos de DEvH e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplantação alogénica de medula óssea (ver secções 4.4 e 5.1).

Foram notificados casos de síndroma de extravasamento capilar na fase de pós-comercialização com o uso do fator de estimulação de colónias de granulócitos. Estes ocorreram, de uma maneira geral, em doentes com doenças malignas avançadas, sepsia, a receber múltiplas medicações de quimioterapia ou durante aférese (ver secção 4.4).

Doentes oncológicos

Em ensaios clínicos aleatorizados, controlados com placebo, o filgrastim não aumentou a incidência de efeitos indesejáveis associados à quimioterapia citotóxica. Nestes ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis notificados com igual frequência em doentes oncológicos tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia incluíram náuseas e vómitos, alopecia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, erupção cutânea, dor no peito, fraqueza generalizada, dores de garganta, obstipação e dor.

Na experiência pós-comercialização foi notificada vasculite cutânea em doentes tratados com filgrastim. O mecanismo da vasculite em doentes tratados com filgrastim é desconhecido. A frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados dos ensaios clínicos.

Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de síndrome de Sweet (dermatose febril aguda). A frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados dos ensaios clínicos.

Em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização, foram notificados efeitos adversos pulmonares, incluindo doença pulmonar intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar em alguns casos que evoluíram para insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), que pode ser fatal (ver secção 4.4).

Foram notificados casos pouco frequentes de esplenomegalia e de rutura esplénica após a administração de filgrastim. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais (ver secção 4.4).

Ocorreram reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. No global, as notificações foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com novas administrações, sugerindo uma relação causal. O filgrastim deve ser descontinuado de forma permanente em doentes que apresentem reações alérgicas graves.

Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos isolados de crises falciformes em doentes com anemia de células falciformes (ver secção 4.4). A frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados clínicos. Também foram notificados casos de pseudo-gota em doentes oncológicos tratados com filgrastim e a frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados dos ensaios clínicos.

Mobilização de CPSP em dadores normais

Após a administração de filgrastim, foram notificados casos pouco frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegalia e casos muito raros de rutura esplénica em doentes e em dadores saudáveis (ver secção 4.4).

Foram notificados acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltração pulmonar, dispneia e hipoxia) em dadores normais, na experiência pós-comercialização (ver secção 4.4.).

Foi notificada exacerbação dos sintomas artríticos pouco frequente.

Observou-se leucocitose (leucócitos > 50 x 109/L) em 41 % dos dadores e trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 109/L) após o tratamento com filgrastim e leucaférese em 35% dos dadores.

Doentes com NCG

Os efeitos indesejáveis incluíram esplenomegalia, que pode ser progressiva numa minoria de casos, e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados com a terapêutica com filgrastim e que ocorreram normalmente em menos de 2% dos doentes com NCG foram reação no local de injeção, cefaleias, hepatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporose e erupção cutânea. Durante a utilização a longo prazo foi notificada vasculite cutânea em 2% dos doentes com NCG.

Doentes com VIH

A esplenomegalia foi notificada como estando relacionada com a terapêutica com filgrastim em menos de 3% dos doentes. Em todos os casos de hipertrofia esplénica em doentes com VIH, esta foi ligeira ou moderada no exame físico e a evolução clínica foi benigna; nenhum doente teve um

diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum doente foi submetido a esplenectomia. Como a esplenomegalia é uma observação frequente em doentes com infeção pelo VIH e está presente em graus variáveis na maioria dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim não é clara (ver secção 4.4).

População Pediátrica

Dados de estudos clínicos com filgrastim em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim são similares em adultos e crianças a receberem quimioterapia citotóxica, o que sugere não haver quaisquer diferenças relacionadas com a idade na farmacocinética de filgrastim. O único acontecimento adverso consistentemente comunicado foi dor musculosquelética, a qual não é diferente da experiência existente na população adulta.

Existem dados insuficientes para se efetuar uma avaliação mais aprofundada da utilização de filgrastrim em indivíduos pediátricos.

Outras populações especiais

Doentes idosos

Não foram observadas diferenças globais na segurança e eficácia entre indivíduos com mais de 65 anos de idade em relação ao jovem adulto (> 18 anos), indivíduos que receberam quimioterapia citotóxica e experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre pacientes adultos, idosos e jovens. Não existem dados suficientes para avaliar o uso Accofil em indivíduos idosos para outras indicações Accofil aprovados.

Doentes com NCG pediátricos

Casos de diminuição da densidade óssea e osteoporose têm sido relatados em pacientes pediátricos com neutropenia crónica grave recebendo tratamento crónico com filgrastim. A frequência é estimada como "frequente" a partir de dados de ensaios clínicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede- se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Os efeitos da sobredosagem com Accofil não foram estabelecidos. A descontinuação da terapêutica com filgrastim resulta geralmente numa diminuição de 50% dos neutrófilos circulantes no período de 1 a 2 dias, voltando aos níveis normais em 1 a 7 dias.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: citocinas, código ATC: L03AA02

Accofil é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais da medula óssea. Accofil contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa, num período de 24 horas, aumentos marcados das contagens de neutrófilos no sangue periférico, com aumentos mínimos dos monócitos. Em alguns doentes com NCG, o filgrastim também pode induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação aos valores iniciais; alguns destes doentes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do tratamento. O aumento das contagens de neutrófilos é dependente da dose, nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocitária e quimiotática. Após a suspensão do tratamento com filgrastim, o número de neutrófilos circulantes diminui em 50% no período de 1 a 2 dias e volta aos valores normais no período de 1 a 7 dias.

A utilização de filgrastim em doentes sujeitos a quimioterapia citotóxica causa diminuições significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para o tratamento da leucemia mieloide aguda ou terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de febre e infeções documentadas não diminuiu em qualquer um destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos doentes submetidos a terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea.

A utilização de filgrastim, quer em monoterapia quer após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas CPSP autólogas podem ser colhidas e perfundidas após terapêutica citostática de dose elevada, quer em substituição, quer como complemento do transplante de medula óssea. A perfusão de CPSP acelera a recuperação hematopoiética diminuindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas. Os recetores de CPSPs alogénicas mobilizadas com filgrastim tiveram uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo até à recuperação não suportada de plaquetas, em comparação com a transplantação alogénica da medula óssea.

Um estudo retrospetivo europeu que avaliou a utilização de G-CSF após transplante alogénico de medula óssea em doentes com leucemias agudas sugeriu um aumento do risco de DEvH, de mortalidade relacionada com o tratamento (MRT) e de mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Num estudo retrospetivo internacional separado, em doentes com leucemias mielógenas agudas e crónicas, não foi observado um efeito no risco de DEvH, MRT e mortalidade. Uma meta-análise de estudos sobre transplantes alogénicos, incluindo os resultados de nove ensaios aleatorizados prospetivos, 8 estudos retrospetivos e 1 estudo de caso controlado, não detetou um efeito nos riscos de DEvH aguda, DEvH crónica e mortalidade precoce relacionada com o tratamento.

Risco relativo (IC de 95%) de DEvH e MRT

após tratamento com G-CSF após transplante de medula ósse (MO)a

Publicação

Período do

N

DEvH de grau

DEvH

MRT

 

estudo

 

agudo II-IV

crónica

 

Meta-análise

1986-2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Estudo

1992-2002b

1,33

1,29

1,73

retrospetivo

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

europeia (2004)

 

 

 

 

 

Estudo

1995-2000b

1,11

1,10

1,26

retrospetiva

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

internacional

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aA análise inclui estudos que envolveram transplante de MO durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF

bA análise inclui doentes que receberam transplante de MO durante este período

Utilização de filgrastim para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis antes do transplante de CPSPs alogénicas

Em dadores normais, uma dose de 10 microgramas/kg/dia administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos, permite uma colheita de ≥ 4 x 106células CD34+/kg de peso corporal do recetor na maioria dos dadores, após duas leucaféreses.

A utilização de filgrastim em pacientes adultos, com NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática) induz um aumento sustido das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infeções e acontecimentos relacionados.

A utilização de filgrastim em doentes com infeção por VIH mantém as contagens dos neutrófilos no intervalo de valores normais, permitindo a administração programada de medicamentos antivirais e/ou de outros medicamentos mielossupressores. Não existe evidência de que os doentes com infeção pelo VIH tratados com filgrastim apresentem um aumento da replicação do VIH.

Tal como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou in vitro possuir propriedades estimuladoras das células endoteliais humanas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas permaneceram acima de 10 ng/ml durante 8-16 horas.

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é de aproximadamente 150 ml/kg.

Eliminação

Demonstrou-se que a depuração de filgrastim tem uma farmacocinética de primeira ordem após administração subcutânea ou intravenosa. A semivida de eliminação sérica do filgrastim é aproximadamente de 3,5 horas com uma velocidade de depuração de cerca de 0,6 ml/min/kg. A perfusão contínua de Accofil durante um período até 28 dias, em doentes em fase de recuperação de um transplante autólogo de medula óssea, não produziu qualquer evidência de acumulação e resultou em semividas comparáveis.

Linearidade

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, quer administrado por via intravenosa quer por via subcutânea. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, as concentrações séricas permaneceram acima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150 ml/kg.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de dose repetida com a duração de um ano, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas previstas incluindo aumento de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e hipertrofia do baço. Todas estas alterações sofreram reversão após descontinuação do tratamento.

Os efeitos do filgrastim no desenvolvimento pré-natal foram estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa de filgrastim (80 µg/kg/dia) a coelhos durante o período da organogénese foi tóxica para a mãe e observou-se um aumento de abortos espontâneos e perdas pós-implantação e uma diminuição do tamanho médio das crias vivas e do peso fetal.

Com base em dados comunicados para outro produto de filgrastim semelhante a Accofil, observaram-se resultados comparáveis além de aumento de malformações fetais na dose de 100 µg/kg/dia, uma dose tóxica materna que correspondeu a uma exposição sistémica de

aproximadamente 50-90 vezes as exposições observadas em doentes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. Neste estudo, o nível de efeito adverso não observado para a toxicidade embrio-fetal foi de 10 µg/kg/dia que correspondeu a uma exposição sistémica de aproximadamente 3-5 vezes as exposições observadas em doentes tratados com a dose clínica. Em ratos gestantes, não se observou toxicidade materna ou fetal em doses até 575 µg/kg/dia. A descendência de ratos, à qual se administrou filgrastim durante os períodos peri-natal e de lactação, apresentou um atraso da diferenciação externa e um atraso do crescimento (>20 µg/kg/dia) e uma redução ligeira da taxa de sobrevida (100 µg/kg/dia).

Não se observou qualquer efeito do filgrastim na fertilidade de ratos macho ou fêmea.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido acético glacial Hidróxido de sódio Sorbitol (E420) Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis.

6.2 Incompatibilidades

Accofil não deve ser diluído com soluções salinas.

O filgrastim diluído pode ser adsorvido por materiais de vidro e plástico.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

36 meses

A estabilidade físico-química em uso para utilização da solução diluída para perfusão foi demonstrada como sendo de 24 horas entre 2ºC e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for imediatamente utilizado, as condições e os prazos de conservação da solução em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador, e não devem exceder 24 horas a temperaturas entre 2°C e 8°C, exceto se a diluição tiver sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C–8°C). Não congelar.

A exposição acidental apenas uma vez a temperaturas de congelação não afeta adversamente a estabilidade de Accofil. Se a exposição tiver sido superior a 24 horas ou tiver sido congelado mais do que uma vez, então Accofil NÃO deve ser utilizado.

Dentro do seu prazo de validade, e para a utilização em ambulatório, o doente pode remover o produto do frigorífico e conservá-lo à temperatura ambiente (não acima de 25ºC) por um único período até 15 dias. No fim deste período o produto não deve ser refrigerado novamente e deve ser eliminado.

Manter a seringa dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa pré-cheia com agulha para injeção, com ou sem uma proteção de segurança para a agulha. Embalagens contendo uma, três, cinco, sete ou dez seringas pré-cheias, com ou sem blister e compressas com álcool. As embalagens sem blister não têm proteção de segurança para a agulha. As embalagens com blister tem proteção de segurança para a agulha. As seringas pré-cheias são feitas de vidro Tipo I com uma agulha de aço inoxidável na ponta, permanentemente instalada e com marcações de 1/40 impressas para graduações até 1 ml no corpo. A proteção da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (ver secção 4.4). Cada seringa pré-cheia contém 0,5 ml de solução.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Se necessário, Accofil pode ser diluído em glucose a 5%. Não se recomenda, em circunstância alguma, uma diluição para perfazer uma concentração final inferior a 0,2 MU (2 μg) por ml.

A solução deve ser visualmente inspecionada antes da utilização. Só devem ser utilizadas soluções límpidas isentas de partículas. Não agite.

Em doentes tratados com filgrastim diluído em concentrações inferiores a 1,5 MU (15 μg) por ml, deve ser adicionada albumina sérica humana (ASH) até perfazer uma concentração final de 2 mg/ml. Exemplo: Num volume final de injeção de 20 ml, as doses totais de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) devem ser administradas após adição de 0,2 ml de solução de albumina sérica humana de 200 mg/ml (20%).

O Accofil não contém conservantes. Tendo em conta o possível risco de contaminação microbiana, as seringas pré-cheias Accofil destinam-se somente a ser utilizadas uma única vez.

Quando diluído em glucose a 5%, Accofil é compatível com vidro e vários plásticos, incluindo cloreto de polivinilo (PVC), poliolefina (um copolímero de polipropileno e polietileno) e polipropileno.

Utilização da seringa pré-cheia com uma proteção de segurança da agulha

A proteção de segurança da agulha cobre a agulha após a injeção para prevenir picada acidental pela agulha. Isto não afeta a operação normal da seringa. Prima o êmbolo lenta e continuamente até ter sido administrada a dose completa e o êmbolo não poder ser mais premido. Enquanto mantém a pressão no êmbolo, remova a seringa do doente. A proteção de segurança da agulha irá cobrir a agulha quando libertar o êmbolo.

Utilização da seringa pré-cheia sem uma proteção de segurança da agulha

Administrar a dose de acordo com o protocolo padrão.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18.09.2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Accofil 48 MU/0,5 ml solução injetável ou para perfusão em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 96 milhões de unidades (MU) (equivalente a 960 microgramas [µg]) de filgrastim.

Cada seringa pré-cheia contém 48MU (equivalente a 480 microgramas de filgrastim em 0,5 ml de solução injetável ou para perfusão.

O filgrastim é um fator metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos é produzido por tecnologia recombinante do ADN em Escherischia. coli (BL21).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada ml de solução contém 50 mg de sorbitol (E420).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável ou para perfusão

Solução límpida, incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Accofil é indicado para a redução da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doenças malignas (com exceção da leucemia mieloide crónica e de síndromes mielodisplásicas) e para a redução da duração da neutropenia em doentes a fazerem terapêutica mieloablativa seguida de transplante da medula óssea, considerados como tendo um risco elevado de neutropenia grave prolongada. A segurança e eficácia de Accofil são similares nos adultos e crianças a receberem quimioterapia citotóxica.

Accofil é indicado para a mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSPs).

Em doentes, crianças ou adultos, com neutropenia congénita grave, cíclica ou idiopática com uma contagem absoluta de neutrófilos (ACN) ≤ 0,5 x 109/l, e com antecedentes de infeções graves ou recorrentes, há indicação para a administração a longo prazo de Accofil para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e duração de acontecimentos relacionados com infeção.

Accofil é indicado para o tratamento da neutropenia persistente (ANC inferior ou igual a 1,0 x 109/l) em doentes com infeção avançada pelo VIH, de modo a reduzir o risco de infeções bacterianas quando as outras opções existentes para lidar com a neutropenia não são apropriadas.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Accofil só deve ser administrada em colaboração com um centro de oncologia com experiência no tratamento com o fator de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) e que tenha os meios de diagnóstico necessários. Os procedimentos de mobilização e aférese devem ser realizados em colaboração com um centro de oncologia/hematologia com experiência adequada neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas possa ser efetuada corretamente.

Posologia

Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de filgrastim é 0,5 MU/kg/dia (5 microgramas/kg/dia). A primeira dose de Accofil não deve ser administrada menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica. Em ensaios clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 230 microgramas/m2/dia

(4,0 - 8,4 microgramas/kg/dia).

A administração diária do filgrastim deve continuar até que o limiar mínimo previsto de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha recuperado para o intervalo de valores normais. Após uma quimioterapia estabelecida para tumores sólidos, linfomas e leucemias linfoides, prevê-se que a duração do tratamento necessária para atingir estes critérios seja no máximo de 14 dias. Após o tratamento de indução e consolidação para a leucemia mieloide aguda, a duração do tratamento poderá ser substancialmente maior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e esquema de quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos doentes submetidos a quimioterapia citotóxica, observa-se um aumento transitório das contagens de neutrófilos, normalmente 1 a 2 dias após o início da terapêutica com filgrastim. No entanto, para se obter uma resposta terapêutica sustida, a terapêutica com filgrastim não deve ser interrompida antes que o limiar mínimo previsto de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha recuperado para o intervalo de valores normais. Não se recomenda a interrupção prematura da terapêutica com filgrastim, antes de ser atingido o limiar mínimo previsto de neutrófilos.

Em doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

A dose inicial recomendada de filgrastim é de 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia). A primeira dose de filgrastim deve ser administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica e pelo menos 24 horas após a infusão da medula óssea.

Assim que o limiar mínimo de neutrófilos tiver sido ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se indica a seguir:

Contagem absoluta de neutrófilo (CAN)

Ajuste da dose de filgrastim

CAN > 1,0 x 109/L durante 3 dias

Diminuir para 0,5 MU/kg/dia (5

consecutivos

microgramas/kg/dia)

Depois, se a CAN se mantiver > 1,0 x 109/L

Descontinuar o tratamento com filgrastim

durante mais de 3 dias consecutivos

 

Se a CAN diminuir para < 1,0 x 109/L durante o período de tratamento, a dose de filgrastim deve ser novamente aumentada de acordo com os passos acima descritos.

Mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP)

Em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de CPSP

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia é de 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia) durante 5 a 7 dias consecutivos. O esquema de leucaférese: uma ou duas leucaféreses nos dias 5 e 6, o que é frequentemente suficiente. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucaféreses adicionais. A administração de filgrastim deve continuar até à última leucaférese.

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MU/kg/dia (5 microgramas/kg/dia), administrada diariamente desde o primeiro dia após terminar a quimioterapia até que o limiar mínimo previsto de neutrófilos seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos tenha recuperado para o intervalo de valores normais. Deve efetuar-se a leucaférese durante o período em que a CAN aumenta de < 0,5 x 109/L para > 5,0 x 109/L. Para doentes que não foram submetidos a quimioterapia intensiva, uma leucaférese é muitas vezes suficiente. Noutras circunstâncias, são recomendadas leucaféreses adicionais.

Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP

Para a mobilização de CPSP em dadores normais, o filgrastim deve ser administrado na dose de 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia) durante 4 a 5 dias consecutivos. A leucaférese deve ser iniciada no dia 5 devendo continuar, se necessário, até ao dia 6 com o objetivo de efetuar a colheita de 4x106 células CD34+/kg de peso corporal do recetor.

Em doentes com neutropenia crónica grave (NCG)

Neutropenia congénita

A dose inicial recomendada é de 1,2 MU/kg/dia (12 microgramas/kg/dia) como dose única ou em doses divididas.

Neutropenia idiopática ou cíclica

A dose inicial recomendada é de 0,5 MU/kg/dia (5 microgramas/kg/dia) como dose única ou em doses divididas.

Ajustes posológicos: O filgrastim deve ser administrado diariamente por injeção subcutânea, até que tenha sido atingida a contagem de neutrófilos de mais de 1,5 x 109/L e possa ser mantida neste nível. Quando tiver sido obtida a resposta, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada. Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente em intervalos de 1 a 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 109/L e 10 x 109/L. Em doentes que apresentam infeções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de aumento das doses. Em estudos clínicos, 97% dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses ≤ 2,4 MU/kg/dia (24 microgramas/kg/dia). Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim em doses superiores a 2,4 MU/kg/dia (24 microgramas/kg/dia) em doentes com NCG.

Em doentes com infeção por VIH

Para reversão da neutropenia

A dose inicial recomendada de filgrastim é 0,1 MU/kg/dia (1 micrograma/kg/dia) administrado diariamente com titulação da dose até um máximo de 0,4 MU/kg/dia (4 microgramas/kg/dia) até uma contagem normal de neutrófilos é atingido e pode ser mantida (ANC > 2,0 x 109/L). Em estudos clínicos, mais de 90% dos pacientes responderam a estas doses, alcançando uma inversão de neutropenia em uma mediana de 2 dias. Num pequeno número de pacientes (< 10%), doses até 1,0 MU/kg/dia (10 microgramas/kg/dia) foram necessários para alcançar a reversão da neutropenia.

Para manutenção de uma contagem normal de neutrófilos

Quando tiver sido obtida a reversão da neutropenia, deve estabelecer-se a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. Recomenda-se, como ajuste da dose inicial, a administração em dias alternados de 30 MU/dia (300 microgramas/dia). Os valores da CAN dos doentes podem determinar que seja necessário um ajuste adicional da dose para manter a contagem de neutrófilos > 2,0 x 109/L. Em estudos clínicos, foram necessárias doses de 30 MU/dia (300 microgramas/dia) administradas 1 a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 109/L, com uma frequência de administrações mediana de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração prolongada para manter a contagem de neutrófilos > 2,0 x 109/L.

Populações especiais

Doentes idosos

Os ensaios clínicos com filgrastim incluíram um pequeno número de doentes idosos. No entanto, não se realizaram estudos especiais neste grupo e, portanto, não podem ser feitas recomendações posológicas específicas.

Doentes com compromisso renal/hepático

Os estudos realizados com o filgrastim em doentes com compromisso grave da função hepática ou renal demonstram que exibe um perfil farmacocinético e farmacodinâmico semelhante ao observado em indivíduos normais. Não são necessários ajustes posológicos nestas circunstâncias.

Doentes pediátricos com situações de NCG e neoplasias

Sessenta e cinco por cento dos doentes estudados no programa de ensaios da NCG com administração de filgrastim, tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi evidente neste grupo etário, que incluiu doentes em que a maioria tinha neutropenia congénita. Não se observaram diferenças nos perfis de segurança em doentes pediátricos tratados para NCG.

Dados de estudos clínicos em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim são similares em adultos e em crianças a receberem quimioterapia citotóxica.

As recomendações posológicas em doentes pediátricos são as mesmas que nos adultos a receberem quimioterapia citotóxica mielossupressora.

Modo de administração

Quimioterapia citotóxica estabelecida

O filgrastim pode ser administrado por injeção subcutânea diária ou, em alternativa, por perfusão intravenosa diária diluído em glucose a 50 mg/ml (5%) durante 30 minutos.

Para mais instruções acerca da diluição antes da perfusão, ver secção 6.6. Na maior parte dos casos prefere-se a via subcutânea. Existe alguma evidência obtida num estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. Contudo, não foi estabelecida a relevância clínica desta observação em relação à administração de doses múltiplas. A escolha da via dependerá das circunstâncias clínicas individuais. Em estudos clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MU/m2/dia (230 microgramas/m2/dia), ou seja entre 0,4-0,84 MU/kg/dia (4-8,4 microgramas/kg/dia).

Em doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

O filgrastim é administrado por perfusão intravenosa de curta duração durante 30 minutos ou por perfusão subcutânea ou intravenosa contínua durante 24 horas, em cada caso após diluição em 20 ml

de solução de glucose de 50 mg/ml (5%). Para mais instruções acerca da diluição com uma solução de glucose de 50 mg/ml (5%) antes da perfusão, ver secção 6.6.

Em doentes com mobilização de CPSP

Filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado em monoterapia:

O filgrastim pode ser administrado por perfusão subcutânea contínua durante 24 horas ou por injeção subcutânea. Para perfusão, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glucose a 5% (ver secção 6.6).

Filgrastim para a mobilização de CPSP após quimioterapia mielossupressora: O filgrastim deve ser administrado por injeção subcutânea.

Para a mobilização de CPSP em dadores normais antes de um transplante alogénico de CPSP

O filgrastim deve ser administrado por injeção subcutânea.

Em doentes com NCG

Neutropenia congénita, idiopática ou cíclica: o filgrastim deve ser administrado por injeção subcutânea.

Em doentes com infeção por VIH

No caso de reversão da neutropenia e manutenção do número de neutrófilos normais em doentes com infeção por VIH, o filgrastim é administrado por via subcutânea

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou aqualquerum dos excipientesmencionadosna secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências especiais

O filgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos.

O filgrastim não deve ser administrado a doentes com neutropenia congénita grave que desenvolvem leucemia ou têm evidência de evolução leucémica.

Foram notificados casos de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas, em doentes tratados com filgrastim, que ocorreram no início do tratamento ou durante o tratamento subsequente. Interromper permanentemente o filgrastim em doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa. Não administrar filgrastim a doentes com antecedentes de hipersensibilidade ao filgrastim ou ao pegfilgrastim.

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. As taxas de produção de anticorpos contra o filgrastim são geralmente baixas. Como é de prever com todos os medicamentos de origem biológica, desenvolvem-se anticorpos de ligação; contudo, até à data, não foram associados a atividade neutralizante.

Precauções especiais em doentes com leucemia mieloide aguda (LMA)

Crescimento de células malignas

O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloide in vitro, podendo também ser observados efeitos semelhantes em algumas células não mieloide in vitro.

A segurança e eficácia da administração de filgrastim em doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielógena crónica não foram estabelecidas. Por conseguinte, o filgrastim não é indicado para utilização nestas situações. Deve ter-se especial cuidado para distinguir o diagnóstico de transformação blástica de uma leucemia mieloide crónica do de uma leucemia mieloide aguda.

Tendo em consideração os dados limitados de segurança e eficácia em doentes com LMA secundária, o filgrastim deve ser administrado com precaução. A segurança e eficácia da administração de filgrastim em doentes com LMA de novo, com menos de 55 anos de idade e com indicadores citogenéticos favoráveis [t(8;21), t(15;17), e inv(16)] não foram estabelecidas.

Outras precauções especiais

A monitorização da densidade óssea pode estar indicada em doentes com doenças ósseas osteoporóticas submetidos a tratamento contínuo com filgrastim durante mais de 6 meses.

Foram notificadas reações adversas pulmonares, em especial pneumonia intersticial, após administração de G-CSF. Doentes com uma história recente de infiltrações pulmonares ou de pneumonia podem estar em maior risco. O aparecimento de sinais pulmonares, tais como tosse, febre e dispneia associados a sinais radiológicos de infiltração pulmonar e deterioração da função pulmonar pode ser indicativo de sintomas preliminares de Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA). Nestes casos, o tratamento com filgrastim deve ser descontinuado e administrado o tratamento apropriado.

Foi notificado síndrome de extravasamento capilar após a administração do fator de estimulação de colónias de granulócitos, que se caracteriza por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os doentes que desenvolvam sintomas de síndrome de extravasamento capilar devem ser vigiados de perto e receber tratamento sintomático convencional, o que pode incluir a necessidade de cuidados intensivos (ver secção 4.8).

Precauções especiais em doentes oncológicos

Foram notificados casos pouco frequentes de esplenomegalia e de rutura esplénica após a administração de filgrastim. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais. Os indivíduos medicados com filgrastim que refiram dor no lado superior esquerdo do abdómen e/ou dor na ponta do ombro esquerdo devem ser avaliados para verificar se há esplenomegalia ou rutura esplénica.

Leucocitose

Observaram-se contagens de leucócitos iguais ou superiores a 100 x 109/L em menos de 5% dos doentes medicados com filgrastim em doses superiores a 0,3 MUI/kg/dia (3 μg/kg/dia). Não foram notificados quaisquer efeitos indesejáveis diretamente atribuíveis a este grau de leucocitose. Contudo, devido aos riscos potenciais associados a leucocitose grave, deve ser realizada uma contagem de leucócitos em intervalos regulares durante a terapêutica com filgrastim. Se as contagens de leucócitos excederem 50 x 109/L após o limiar mínimo previsto, o filgrastim deve ser imediatamente descontinuado. Contudo, durante o período de administração de filgrastim para mobilização de CPSP, o filgrastim deve ser interrompido ou a sua dose reduzida se a contagem de leucócitos aumentar para valores superiores a70x109/L.

Riscos associados ao aumento das doses de quimioterapia

Devem tomar-se precauções especiais durante o tratamento de doentes com doses elevadas de quimioterapia, dado que não está demonstrada uma melhor resposta tumoral e porque a intensificação das doses de agentes quimioterapêuticos pode causar um aumento das toxicidades, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (queira consultar a informação de prescrição dos agentes de quimioterapia utilizados).

O tratamento com filgrastim isolado não previne a trombocitopenia nem a anemia causadas pela quimioterapia mielossupressora. Devido ao potencial de administração de doses mais elevadas de

quimioterapia (por exemplo, as doses máximas do esquema prescrito), o doente pode ter um maior risco de trombocitopenia e anemia. Recomenda-se a monitorização regular do número de plaquetas e do hematócrito. Deve ter-se um cuidado especial quando se administram medicamentos quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que são conhecidos por causarem trombocitopenia grave.

A utilização de células CPSP mobilizadas por filgrastim demonstrou diminuir a intensidade e a duração da trombocitopenia após quimioterapia mielossupressora ou mieloablativa.

Outras precauções especiais

Não foram estudados os efeitos de filgrastim em doentes com uma diminuição substancial das células progenitoras mieloides. O filgrastim atua primariamente nos precursores de neutrófilos para exercer o seu efeito no aumento das contagens de neutrófilos. Portanto, em doentes com uma diminuição do número de precursores, a resposta de neutrófilos pode estar diminuída (como, por exemplo, em doentes tratados com quimioterapia ou radioterapia extensiva, ou naqueles com infiltração tumoral da medula óssea).

Foram notificadas ocasionalmente vasculopatias, incluindo doença veno-oclusiva e perturbações do volume de líquidos em doentes submetidos a quimioterapia em doses elevadas, seguida de transplantação.

Foram notificados casos de doença do enxerto versus hospedeiro (DEvH) e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplante alogénico de medula óssea (ver secção 4.8 e 5.1).

O aumento da atividade hematopoiética da medula óssea em resposta à terapêutica com fator de crescimento foi associado a anomalia transitória da imagiologia óssea. Este facto deve ser considerado quando se interpretam resultados imagiológicos ósseos.

Precauções especiais em doentes submetidos a mobilização de CPSP

Mobilização de CPSP

Não existem comparações prospetivamente aleatorizadas dos dois métodos recomendados de mobilização (filgrastim utilizado em monoterapia ou em associação com quimioterapia mielossupressora) na mesma população de doentes. O grau de variação entre doentes individuais e entre doseamentos laboratoriais das células CD34+ significa que é difícil fazer-se uma comparação direta entre diferentes estudos. Portanto, é difícil recomendar um método ótimo. A escolha do método de mobilização deve ser considerada em relação aos objetivos globais do tratamento de cada doente individual.

Exposição anterior a agentes citotóxicos

Os doentes que foram submetidos previamente a terapêutica mielossupressora muito intensa, podem não apresentar suficiente mobilização de CPSP para obter a colheita mínima recomendada (2,0 x 106 células CD34+/kg) ou aceleração da recuperação das plaquetas na mesma proporção.

Alguns agentes citotóxicos exibem toxicidades específicas do conjunto de células progenitoras hematopoiéticas e podem afetar negativamente a mobilização das células progenitoras. Fármacos tais como o melfalano, a carmustina (BCNU) e a carboplatina, quando administrados durante períodos prolongados antes das tentativas de mobilização de células progenitoras, podem diminuir a colheita de células progenitoras. No entanto, a administração de melfalano, carboplatina ou BCNU concomitantemente com o filgrastim demonstrou ser eficaz na mobilização de células progenitoras. Quando se prevê um transplante de células progenitoras do sangue periférico, é aconselhável planear o procedimento para mobilização das células estaminais no início do ciclo de tratamento do doente. Deve tomar-se especial atenção ao número de células progenitoras mobilizadas nestes doentes antes da administração de quimioterapia em doses elevadas. Se as colheitas forem inadequadas, medidas

pelos critérios acima mencionados, devem considerar-se outras formas de tratamento alternativas que não exijam suporte de células progenitoras.

Avaliação das colheitas de células progenitoras

Na avaliação do número de células progenitoras colhidas em doentes tratados com filgrastim, deve prestar-se especial atenção ao método de quantificação. Os resultados da análise por citometria de fluxo do número de células CD34+ variam em função da metodologia específica utilizada e, consequentemente, as recomendações de números baseadas em estudos efetuados noutros laboratórios devem ser interpretadas com precaução.

A análise estatística da relação entre o número de células CD34+ perfundidas e a velocidade da recuperação plaquetária, após quimioterapia de dose elevada, indica uma relação complexa mas contínua.

A recomendação de uma colheita mínima igual ou superior a 2,0 x 106 células CD34+/kg baseia-se em trabalhos publicados sobre reconstituição hematológica adequada. Colheitas superiores a este valor mínimo parecem estar relacionadas com uma recuperação mais rápida e as colheitas inferiores a uma recuperação mais lenta.

Precauções especiais em dadores normais submetidos a mobilização de células progenitoras do sangue periférico

A mobilização de CPSP não proporciona um benefício clínico direto aos dadores saudáveis e deve ser considerada apenas com o objetivo de um transplante alogénico de células estaminais.

A mobilização de CPSP deve ser considerada apenas em dadores que cumpram critérios de elegibilidade clínicos e laboratoriais normais para a doação de células estaminais. Deve prestar-se uma atenção especial aos valores hematológicos e às doenças infeciosas. A segurança e eficácia do filgrastim não foram avaliadas em dadores saudáveis com menos de 16 anos ou com mais de 60 anos de idade.

Foi notificada trombocitopenia com muita frequência em doentes medicados com filgrastim. Por conseguinte, as contagens de plaquetas devem ser frequentemente monitorizadas.

Foi observada trombocitopenia transitória (plaquetas <100 x 109/L) após a administração de filgrastim e de leucaférese em 35% dos indivíduos estudados. Entre estes, dois casos de plaquetas com valores <50 x109/L foram notificados e atribuídos ao procedimento de leucaférese. Se for necessário mais do que uma leucaférese, deve prestar-se atenção especial aos dadores com um número de plaquetas <100 x 109/L antes da leucaférese; em geral, as aféreses não devem ser efetuadas se os valores de plaquetas forem < 75 x 109/L.

As leucaféreses não devem ser efetuadas em dadores que tomam anticoagulantes ou que tenham problemas conhecidos de hemostase. A administração de filgrastim deve ser descontinuada ou a dose deve ser reduzida se a contagem de leucócitos for > 70x 109/L.Os dadores que receberam G-CSFs para a mobilização de CPSP devem ser monitorizados até os valores hematológicos voltarem ao normal.

Foram observadas modificações citogenéticas transitórias em dadores normais após a utilização de G-CSF. Desconhece-se qual é a importância destas alterações. No entanto, não se pode excluir um risco de promoção de um clone mieloide maligno. Recomenda-se que o centro de aférese implemente um registo sistemático e o seguimento dos dadores de células estaminais durante pelo menos 10 anos para assegurar a monitorização da segurança a longo prazo.

Após administração de G-CSFs, foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegalia e pouco frequentes de rutura esplénica em dadores saudáveis e em doentes.Alguns casos de rutura esplénica foram fatais. Portanto, as dimensões do baço devem ser

cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia). Um diagnóstico de rutura esplénica deve ser considerado em doentes que refiram dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor no ombro esquerdo.

Em dadores normais, dispneia foi relatada comumente e outros eventos adversos a nível pulmonar (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonarese hipóxia), foram notificados raramente. No caso de acontecimentos adversos pulmonares suspeitos ou confirmados, deve considerar-se a interrupção do tratamento com filgrastim e administrarem-se os cuidados médicos apropriados.

Precauções especiais em recetores de CPSP alogénicas mobilizadas com filgrastim

Os dados atuais indicam que as interações imunológicas entre as CPSP alogénicas enxertadas e o recetor podem estar associadas a um aumento do risco para doença do enxerto vs. hospedeiro (DEvH) aguda e crónica quando comparado com o do transplante de medula óssea.

Precauções especiais em doentes NCG

Contagem das células sanguíneas

Foi notificada trombocitopenia com frequência em doentes medicados com filgrastim. As contagens de plaquetas devem ser frequentemente monitorizadas, especialmente durante as primeiras semanas de terapêutica com filgrastim. Deve ter-se em consideração a interrupção intermitente ou a diminuição da dose de filgrastim em doentes que desenvolvam trombocitopenia, ou seja, um nível de plaquetas consistentemente < 100.000/mm3.

Ocorrem outras alterações das células sanguíneas, incluindo anemia e aumentos transitórios das células precursoras mieloides que exigem monitorização rigorosa das contagens celulares.

Transformação em leucemia mieloide ou síndrome mielodisplásica

Deve tomar-se precaução especial no diagnóstico das neutropenias crónicas graves para as distinguir de outras alterações hematopoiéticas, tais como anemia aplástica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Antes do tratamento, devem ser realizados hemogramas com a fórmula leucocitária e a contagem de plaquetas, e uma avaliação da morfologia e do cariótipo da medula óssea.

Em doentes com NCG tratados com filgrastim em estudos clínicos, observou-se uma frequência baixa (aproximadamente 3%) de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou de leucemia. Esta observação só foi feita em doentes com neutropenia congénita. As leucemias e as SMD são complicações naturais da doença e têm relação incerta com a terapêutica com filgrastim. Num subgrupo de aproximadamente 12% de doentes com avaliações citogenéticas normais no início, foram subsequentemente detetadas anomalias, incluindo monossomia 7, em avaliações de rotina repetidas. Se os doentes com NCG desenvolverem anomalias citogenéticas, os riscos e benefícios do tratamento com filgrastim devem ser avaliados com cuidado; o filgrastim deve ser descontinuado se ocorrer SMD ou leucemia. Atualmente, não é ainda claro se o tratamento a longo prazo de doentes com NCG pode predispor os doentes para anomalias citogenéticas, SMD ou transformação leucémica. Nestes doentes, recomenda-se a realização de exames morfológicos e citogenéticos da medula óssea em intervalos regulares (aproximadamente em intervalos 12 meses).

Outras precauções especiais

Devem ser excluídas as causas de neutropenia transitória, tais como infeções virais.

Foram notificados casos muito frequentes de esplenomegalia e casos frequentes de rutura esplénica após a administração de filgrastim. Os indivíduos medicados com filgrastim que refiram dor no lado superior esquerdo do abdómen e/ou dor na ponta do ombro esquerdo devem ser avaliados para verificar se há esplenomegalia ou rutura esplénica.

A esplenomegalia é um efeito direto do tratamento com filgrastim. Em estudos foi documentada esplenomegalia palpável em 31% dos doentes. No início da terapêutica com filgrastim ocorreram

aumentos do volume esplénico, medidos por radiografia, com tendência para estabilizar numa fase ulterior do tratamento. Observou-se que as reduções da dose diminuíam ou detinham a progressão da hipertrofia esplénica, e em 3% dos doentes foi necessária esplenectomia. O tamanho do baço deve ser avaliado regularmente. A palpação abdominal deve ser suficiente para detetar os aumentos anormais do volume esplénico.

A hematúria foi frequqnete e ocorreu proteinúria num pequeno número de doentes. Devem ser realizadas análises regulares à urina para monitorizar este acontecimento.

A segurança e eficácia em recém-nascidos e em doentes com neutropenia autoimune não foram estabelecidas.

Precauções especiais em doentes com infeção por VIH

Foram notificados casos frequentes de esplenomegalia após a administração de filgrastim. Os indivíduos medicados com filgrastim que refiram dor no lado superior esquerdo do abdómen e/ou dor na ponta do ombro esquerdo devem ser avaliados para verificar se há esplenomegalia ou rutura esplénica.

Contagem das células sanguíneas

A CAN deve ser frequentemente monitorizada, especialmente durante as primeiras semanas da terapêutica com filgrastim. Alguns doentes podem responder muito rapidamente à dose inicial de filgrastim e com um aumento considerável da contagem de neutrófilos. Recomenda-se que a CAN seja determinada diariamente durante os primeiros 2 a 3 dias de administração de filgrastim. Depois disso, recomenda-se que a CAN seja avaliada pelo menos duas vezes por semana durante as primeiras duas semanas e uma vez por semana ou uma vez em semanas alternadas, durante a terapêutica de manutenção. Durante a administração intermitente com 30 MU (300 microgramas)/dia de filgrastim podem existir grandes flutuações na CAN dos doentes com o decorrer do tempo. Com o objetivo de determinar o limiar mínimo ou a CAN mínima de um doente, recomenda-se que as colheitas de sangue para avaliação da CAN sejam efetuadas imediatamente antes de todas as administrações programadas de filgrastim.

Risco associado ao aumento das doses de medicamentos mielossupressores

O tratamento com filgrastim isolado não exclui a possibilidade de trombocitopenia e anemia devidas a medicamentos mielossupressores. Devido ao potencial de serem administradas doses mais elevadas ou um maior número deste tipo de medicamentos com a terapêutica com filgrastim, o doente pode estar em maior risco de trombocitopenia e anemia. Recomenda-se a monitorização regular das contagens das células sanguíneas (ver acima).

Infeções e neoplasias que causam mielossupressão

A neutropenia pode ser provocada por infeções oportunistas que infiltram a medula óssea, tais como o complexo Mycobacterium avium, ou por neoplasias malignas como o linfoma. Em doentes com infiltração da medula óssea por infeção ou neoplasia conhecidas, deve ser considerada a terapêutica adequada para o tratamento da doença subjacente, além da administração de filgrastim para o tratamento da neutropenia. Não foram ainda convenientemente estabelecidos os efeitos de filgrastim sobre a neutropenia causada por infiltração da medula óssea por infeções ou a neoplasias.

Precauções especiais em doentes com anemia de células falciformes

Foram notificadas crises falciformes, em alguns casos fatais, em doentes com anemia de células falciformes com a utilização de filgrastim.Os médicos devem ter uma precaução especial quando considerarem a utilização de filgrastim em doentes com anemia das células falciformes, e só após uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais.

Todos os doentes

Accofil contém sorbitol (E420) como excipiente numa concentração de 50 mg/ml. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

A tampa da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

A fim de melhorar a rastreabilidade dos fatores de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSFs), o nome do medicamento administrado deve ser devidamente registado na ficha clínica do doente.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de filgrastim quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Considerando a sensibilidade das células mieloides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de filgrastim não é recomendada no período entre as 24 horas anteriores e as 24 horas posteriores à quimioterapia. Existem dados preliminares, obtidos num grupo pequeno de doentes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracilo, que indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada. As possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e com citocinas não foram ainda investigadas em ensaios clínicos.

Como o lítio promove a libertação de neutrófilos, é provável que possa potenciar o efeito do filgrastim. Apesar desta interação não ter sido formalmente investigada, não existe qualquer evidência de que tal interação possa ser prejudicial.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de filgrastim em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Observou-se um aumento da incidência de perda embrionária em coelhos em vários múltiplos da exposição clínica e na presença de toxicidade materna (ver secção 5.3). Existem notificações na literatura onde foi demonstrada a passagem transplacentar de filgrastim em mulheres grávidas.

O filgrastim não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o filgrastim/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Accofil tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O filgrastim não teve efeitos sobre o desempenho reprodutivo ou a fertilidade em ratos macho ou fêmea (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos, em doentes oncológicos tratados com filgrastim, o efeito indesejável mais frequente foi dor musculosquelética que foi ligeira ou moderada, respetivamente em 10% e em 3% dos doentes.

Também foi notificada Doença do Enxerto versus Hospedeiro (DEvH).

O efeito adverso mais frequentemente notificado na mobilização de CPSP em indivíduos normais foi dor musculoesquelética. Observou-se leucocitose em dadores e trombocitopenia após filgrastim e leucaférese também foi observada em dadores. Também foram notificadas esplenomegalia e rutura esplénica. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais.

Em doentes com NCG, os efeitos indesejáveis mais frequentes atribuíveis ao filgrastim foram dor óssea, dor musculoesquelética geral e esplenomegalia. Desenvolveram-se síndromes mielodisplásicas (SMD) ou leucemia em doentes com neutropenia congénita tratados com filgrastim (ver secção 4.4).

A Síndrome de Extravasamento Capilar, que pode colocar a vida em risco se o tratamento for atrasado, foi raramente notificada (≥1/1000 a <1/100) em doentes com cancro submetidos a quimioterapia e dadores saudáveis submetidos a mobilização de células progenitoras do sangue periférico após a administração de fatores de estimulação de colónias de granulócitos (ver secção 4.4 e subsecção C da secção 4.8).

Em estudos clínicos com administração de filgrastim a doentes com VIH, os únicos efeitos adversos que foram consistentemente considerados relacionados com a administração de filgrastim foram dor musculoesquelética, dor óssea e mialgia.

Resumo tabelado de reações adversas

Os dados apresentados nas tabelas seguintes descrevem reações adversas notificadas com base em ensaios clínicos e notificações espontâneas. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Os dados são apresentados separadamente para doentes oncológicos, mobilização de CPSP em dadores normais, doentes com NCG e em doentes com VIH, refletindo os diferentes perfis de reações adversas nestas populações.

A avaliação de efeitos indesejáveis baseia-se nos seguintes dados de frequência:

Muito frequentes: ≥ 1/10

Comum: ≥ 1/100 a < 1/10

Pouco frequentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raros: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Muito raros: < 1/10.000

Desconhecido: não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis.

Doentes oncológicos

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue

 

 

Crises

 

 

e do sistema

 

 

falciformesa

 

 

linfático

 

 

Esplenomegaliaa

 

 

 

 

 

Rutura

 

 

 

 

 

esplénicaa

 

 

Doenças do

 

Hipersensibilidade

Doença do

 

 

sistema imunitário

 

ao medicamentoa

enxerto versus

 

 

 

 

 

hospedeirob

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Aumento do ácido

 

Pseudo-gotab

 

 

metabolismo e da

úrico sanguíneo

 

 

 

 

nutrição

Aumento da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lactato

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

 

Diminuição do

 

 

 

 

 

apetitea

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleiasa

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Hipotensão

Doença veno-

 

 

 

 

 

occlusivad

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

 

 

 

 

volume de

 

 

 

 

 

líquidos

 

 

 

 

 

Síndrome de

 

 

 

 

 

extravasamento

 

 

 

 

 

capilara

 

 

Doenças

Dor orofaríngeaa

Hemoptisee

Síndrome de

 

 

respiratórias,

Tossea

 

dificuldade

 

 

torácicas e do

 

respiratória

 

 

mediastino

Dispneia

 

agudaa

 

 

 

 

Insuficiência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratóriaa

 

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

 

pulmonara

 

 

 

 

 

Doença

 

 

 

 

 

pulmonar

 

 

 

 

 

intersticiala

 

 

 

 

 

Infiltração

 

 

 

 

 

pulmonara

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

pulmonar

 

 

Doenças

Diarreiaa

 

 

 

 

gastrointestinais

Vómitosa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipaçãoa

 

 

 

 

 

Náuseasa

 

 

 

 

Afeções

Aumento da gama-

 

 

 

 

hepatobiliares

glutamil

 

 

 

 

 

transferase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

 

fosfatase alcalina

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

Erupção cutâneaa

 

Síndrome de

 

 

cutâneos e

Alopeciaa

 

Sweets

 

 

subcutâneos

 

Vasculite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cutâneaa

 

 

Afeções

Dor

 

Exacerbação de

 

 

musculosqueléticas

musculosqueléticac

 

artrite

 

 

e dos tecidos

 

 

reumatoide

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Disúria

Anomalias na

 

 

urinárias

 

 

urina

 

 

Perturbações

Asteniaa

Dor no peitoa

Dora

 

 

gerais e alterações

Fadigaa

 

 

 

 

no local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Inflamação das mucosasa

aVer secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

bForam notificados casos de DEvH e mortes em doentes após transplantação alogénica de medula óssea (ver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas).

cInclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

dObservaram-se casos na experiência pós-comercialização com filgrastim em pacientes submetidos a transplante de medula óssea ou a mobilização de CPSP

dObservaram-se casos na experiência de ensaios clínicos com filgrastim

Mobilização de CPSP em dadores normais

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue

Trombocitopenia

Esplenomegaliaa

Rutura esplénica

 

 

e do sistema

 

 

Crises

 

 

linfático

Leucocitose

 

falciformesa

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

Reação

 

 

sistema imunitário

 

 

anafilática

 

 

Doenças do

 

Aumento da

Hiperuricemia

 

 

metabolismo e da

 

lactato

 

 

 

nutrição

 

desidrogenase

(aumento do

 

 

 

 

sanguínea

ácido úrico

 

 

 

 

 

sanguíneo)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleias

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Doenças

 

Dispneia

Hemorragia

 

 

respiratórias,

 

 

pulmonar

 

 

torácicas e do

 

 

Hemoptise

 

 

mediastino

 

 

 

 

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infiltração

 

 

 

 

 

pulmonar

 

 

 

 

 

Hipoxia

 

 

Afeções

 

Aumento da

Aumento da

 

 

hepatobiliares

 

fosfatase

aspartato

 

 

 

 

alcalina

aminotransferase

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

Afeções

Dor

 

Agravamento da

 

 

musculosqueléticas

musculosquelética*

 

artrite

 

 

e dos tecidos

 

 

reumatoide

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

aver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

*Inclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

Doentes com NCG

Classe de Sistemas

 

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue

Esplenomegalia

Trombocitopenia

Crises

 

 

e do sistema

Anemia

Rutura esplénica

falciformesa

 

 

linfático

 

 

 

 

Doenças do

Hiperuricemia

 

 

 

 

metabolismo e da

Diminuição da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

glicemia

 

 

 

 

 

Aumento da lactato

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleias

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

Doenças

Epistaxe

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

Afeções

Hepatomegalia

 

 

 

 

hepatobiliares

Aumento da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatase alcalina

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

Erupção cutânea

Vasculite cutânea

 

 

 

cutâneos e

 

Alopecia

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

Afeções

Dor

Osteoporose

 

 

 

musculosqueléticas

musculosquelética*

 

 

 

 

e dos tecidos

 

 

 

 

 

Classe de Sistemas

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

conjuntivos

Artralgia

 

 

 

Doenças renais e

Hematúria

Proteinúria

 

 

urinárias

 

 

 

 

Perturbações

Reação no local de

 

 

 

gerais e alterações

injeção

 

 

 

no local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

aver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

*Inclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

Em doentes com infeção por VIH

Classe de Sistemas

Reações adversas

 

 

de Órgãos do

Muito frequentes Frequentes

Pouco

Raros

Muito

MedDRA

 

frequentes

 

raros

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Esplenomegalia

Crises

 

 

do sistema linfático

 

falciformesa

 

 

Afeções

Dor

 

 

 

musculosqueléticas e

musculosquelética*

 

 

 

dos tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

aver secção 4.8, Descrição de reações adversas selecionadas

*Inclui dor óssea, lombalgia, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor torácica musculosquelética, dor no pescoço

Descrição de reações adversas selecionadas

Foram notificados casos de DEvH e mortes em doentes tratados com G-CSF após transplantação alogénica de medula óssea (ver secções 4.4 e 5.1).

Foram notificados casos de síndroma de extravasamento capilar na fase de pós-comercialização com o uso do fator de estimulação de colónias de granulócitos. Estes ocorreram, de uma maneira geral, em doentes com doenças malignas avançadas, sepsia, a receber múltiplas medicações de quimioterapia ou durante aférese (ver secção 4.4).

Doentes oncológicos

Em ensaios clínicos aleatorizados, controlados com placebo, o filgrastim não aumentou a incidência de efeitos indesejáveis associados à quimioterapia citotóxica. Nestes ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis notificados com igual frequência em doentes oncológicos tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia incluíram náuseas e vómitos, alopecia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, erupção cutânea, dor no peito, fraqueza generalizada, dores de garganta, obstipação e dor.

Na experiência pós-comercialização foi notificada vasculite cutânea em doentes tratados com filgrastim. O mecanismo da vasculite em doentes tratados com filgrastim é desconhecido. A frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados dos ensaios clínicos.

Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos de síndrome de Sweet (dermatose febril aguda). A frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados dos ensaios clínicos.

Em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização, foram notificados efeitos adversos pulmonares, incluindo doença pulmonar intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar em alguns casos que evoluíram para insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), que pode ser fatal (ver secção 4.4).

Foram notificados casos pouco frequentes de esplenomegalia e de rutura esplénica após a administração de filgrastim. Alguns casos de rutura esplénica foram fatais (ver secção 4.4).

Ocorreram reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, erupção cutânea, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização. No global, as notificações foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas recorreram com novas administrações, sugerindo uma relação causal. O filgrastim deve ser descontinuado de forma permanente em doentes que apresentem reações alérgicas graves.

Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos isolados de crises falciformes em doentes com anemia de células falciformes (ver secção 4.4). A frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados clínicos. Também foram notificados casos de pseudo-gota em doentes oncológicos tratados com filgrastim e a frequência foi calculada como pouco frequente com base em dados dos ensaios clínicos.

Mobilização de CPSP em dadores normais

Após a administração de filgrastim, foram notificados casos pouco frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegalia e casos muito raros de rutura esplénica em doentes e em dadores saudáveis (ver secção 4.4).

Foram notificados acontecimentos adversos pulmonares (hemoptise, hemorragia pulmonar, infiltração pulmonar, dispneia e hipoxia) em dadores normais, na experiência pós-comercialização (ver secção 4.4.).

Foi notificada exacerbação dos sintomas artríticos pouco frequente.

Observou-se leucocitose (leucócitos > 50 x 109/L) em 41 % dos dadores e trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 109/L) após o tratamento com filgrastim e leucaférese em 35% dos dadores.

Doentes com NCG

Os efeitos indesejáveis incluíram esplenomegalia, que pode ser progressiva numa minoria de casos, e trombocitopenia (ver secção 4.4).

Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados com a terapêutica com filgrastim e que ocorreram normalmente em menos de 2% dos doentes com NCG foram reação no local de injeção, cefaleias, hepatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporose e erupção cutânea. Durante a utilização a longo prazo foi notificada vasculite cutânea em 2% dos doentes com NCG.

Doentes com VIH

A esplenomegalia foi notificada como estando relacionada com a terapêutica com filgrastim em menos de 3% dos doentes. Em todos os casos de hipertrofia esplénica em doentes com VIH, esta foi ligeira ou moderada no exame físico e a evolução clínica foi benigna; nenhum doente teve um diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum doente foi submetido a esplenectomia. Como a esplenomegalia é uma observação frequente em doentes com infeção pelo VIH e está presente em graus variáveis na maioria dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim não é clara (ver secção 4.4).

População Pediátrica

Dados de estudos clínicos com filgrastim em doentes pediátricos indicam que a segurança e eficácia de filgrastim são similares em adultos e crianças a receberem quimioterapia citotóxica, o que sugere não haver quaisquer diferenças relacionadas com a idade na farmacocinética de filgrastim. O único acontecimento adverso consistentemente comunicado foi dor musculosquelética, a qual não é diferente da experiência existente na população adulta.

Existem dados insuficientes para se efetuar uma avaliação mais aprofundada da utilização de filgrastrim em indivíduos pediátricos.

Outras populações especiais

Doentes idosos

Não foram observadas diferenças globais na segurança e eficácia entre indivíduos com mais de 65 anos de idade em relação ao jovem adulto (> 18 anos), indivíduos que receberam quimioterapia citotóxica e experiência clínica não identificou diferenças nas respostas entre pacientes adultos, idosos e jovens. Não existem dados suficientes para avaliar o uso Accofil em indivíduos idosos para outras indicações Accofil aprovados.

Doentes com NCG pediátricos

Casos de diminuição da densidade óssea e osteoporose têm sido relatados em pacientes pediátricos com neutropenia crónica grave recebendo tratamento crónico com filgrastim. A frequência é estimada como "frequente" a partir de dados de ensaios clínicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede- se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Os efeitos da sobredosagem com Accofil não foram estabelecidos. A descontinuação da terapêutica com filgrastim resulta geralmente numa diminuição de 50% dos neutrófilos circulantes no período de 1 a 2 dias, voltando aos níveis normais em 1 a 7 dias.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: citocinas, código ATC:L03AA02

Accofil é um medicamento biológico similar. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais da medula óssea. Accofil contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa, num período de 24 horas, aumentos marcados das contagens de neutrófilos no sangue periférico, com aumentos mínimos dos monócitos. Em alguns doentes com NCG, o filgrastim também pode induzir um pequeno aumento do número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação aos valores iniciais; alguns destes doentes podem apresentar eosinofilia ou basofilia antes do tratamento. O aumento das contagens de neutrófilos é

dependente da dose, nas doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocitária e quimiotática. Após a suspensão do tratamento com filgrastim, o número de neutrófilos circulantes diminui em 50% no período de 1 a 2 dias e volta aos valores normais no período de 1 a 7 dias.

A utilização de filgrastim em doentes sujeitos a quimioterapia citotóxica causa diminuições significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e da neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, a utilização de antibióticos e o tempo de hospitalização após quimioterapia de indução para o tratamento da leucemia mieloide aguda ou terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. A incidência de febre e infeções documentadas não diminuiu em qualquer um destes quadros clínicos. A duração da febre não diminuiu nos doentes submetidos a terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea.

A utilização de filgrastim, quer em monoterapia quer após quimioterapia, mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas para o sangue periférico. Estas CPSP autólogas podem ser colhidas e perfundidas após terapêutica citostática de dose elevada, quer em substituição, quer como complemento do transplante de medula óssea. A perfusão de CPSP acelera a recuperação hematopoiética diminuindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas. Os recetores de CPSPs alogénicas mobilizadas com filgrastim tiveram uma recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa do tempo até à recuperação não suportada de plaquetas, em comparação com a transplantação alogénica da medula óssea.

Um estudo retrospetivo europeu que avaliou a utilização de G-CSF após transplante alogénico de medula óssea em doentes com leucemias agudas sugeriu um aumento do risco de DEvH, de mortalidade relacionada com o tratamento (MRT) e de mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Num estudo retrospetivo internacional separado, em doentes com leucemias mielógenas agudas e crónicas, não foi observado um efeito no risco de DEvH, MRT e mortalidade. Uma meta-análise de estudos sobre transplantes alogénicos, incluindo os resultados de nove ensaios aleatorizados prospetivos, 8 estudos retrospetivos e 1 estudo de caso controlado, não detetou um efeito nos riscos de DEvH aguda, DEvH crónica e mortalidade precoce relacionada com o tratamento.

Risco relativo (IC de 95%) de DEvH e MRT

após tratamento com G-CSF após transplante de medula ósse (MO)a

Publicação

Período do

N

DEvH de grau

DEvH

MRT

 

estudo

 

agudo II-IV

crónica

 

Meta-análise

1986-2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Estudo

1992-2002b

1,33

1,29

1,73

retrospetivo

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

europeia (2004)

 

 

 

 

 

Estudo

1995-2000b

1,11

1,10

1,26

retrospetiva

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

internacional

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aA análise inclui estudos que envolveram transplante de MO durante este período; alguns estudos utilizaram GM-CSF

bA análise inclui doentes que receberam transplante de MO durante este período

Utilização de filgrastim para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis antes do transplante de CPSPs alogénicas

Em dadores normais, uma dose de 10 microgramas/kg/dia administrada por via subcutânea durante 4 a 5 dias consecutivos, permite uma colheita de ≥ 4 x 106células CD34+/kg de peso corporal do recetor na maioria dos dadores, após duas leucaféreses.

A utilização de filgrastim em pacientes adultos, com NCG (neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica e neutropenia idiopática) induz um aumento sustido das contagens absolutas de neutrófilos no sangue periférico e uma redução das infeções e acontecimentos relacionados.

A utilização de filgrastim em doentes com infeção por VIH mantém as contagens dos neutrófilos no intervalo de valores normais, permitindo a administração programada de medicamentos antivirais e/ou de outros medicamentos mielossupressores. Não existe evidência de que os doentes com infeção pelo VIH tratados com filgrastim apresentem um aumento da replicação do VIH.

Tal como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou in vitro possuir propriedades estimuladoras das células endoteliais humanas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea das doses recomendadas, as concentrações séricas permaneceram acima de 10 ng/ml durante 8-16 horas.

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é de aproximadamente 150 ml/kg.

Eliminação

Demonstrou-se que a depuração de filgrastim tem uma farmacocinética de primeira ordem após administração subcutânea ou intravenosa. A semivida de eliminação sérica do filgrastim é aproximadamente de 3,5 horas com uma velocidade de depuração de cerca de 0,6 ml/min/kg. A perfusão contínua de Accofil durante um período até 28 dias, em doentes em fase de recuperação de um transplante autólogo de medula óssea, não produziu qualquer evidência de acumulação e resultou em semividas comparáveis.

Linearidade

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, quer administrado por via intravenosa quer por via subcutânea. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, as concentrações séricas permaneceram acima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é aproximadamente de 150 ml/kg.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de dose repetida com a duração de um ano, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas previstas incluindo aumento de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e hipertrofia do baço. Todas estas alterações sofreram reversão após descontinuação do tratamento.

Os efeitos do filgrastim no desenvolvimento pré-natal foram estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa de filgrastim (80 µg/kg/dia) a coelhos durante o período da organogénese foi tóxica para a mãe e observou-se um aumento de abortos espontâneos e perdas pós-implantação e uma diminuição do tamanho médio das crias vivas e do peso fetal.

Com base em dados comunicados para outro produto de filgrastim semelhante a Accofil, observaram-se resultados comparáveis além de aumento de malformações fetais na dose de 100 µg/kg/dia, uma dose tóxica materna que correspondeu a uma exposição sistémica de

aproximadamente 50-90 vezes as exposições observadas em doentes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. Neste estudo, o nível de efeito adverso não observado para a toxicidade embrio-fetal foi de 10 µg/kg/dia que correspondeu a uma exposição sistémica de aproximadamente 3-5 vezes as exposições observadas em doentes tratados com a dose clínica. Em ratos gestantes, não se observou

toxicidade materna ou fetal em doses até 575 µg/kg/dia. A descendência de ratos, à qual se administrou filgrastim durante os períodos peri-natal e de lactação, apresentou um atraso da diferenciação externa e um atraso do crescimento (>20 µg/kg/dia) e uma redução ligeira da taxa de sobrevida (100 µg/kg/dia).

Não se observou qualquer efeito do filgrastim na fertilidade de ratos macho ou fêmea.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido acético glacial Hidróxido de sódio Sorbitol (E420) Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis.

6.2 Incompatibilidades

Accofil não deve ser diluído com soluções salinas.

O filgrastim diluído pode ser adsorvido por materiais de vidro e plástico.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

36 meses

A estabilidade físico-química em uso para utilização da solução diluída para perfusão foi demonstrada como sendo de 24 horas entre 2ºC e 8ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for imediatamente utilizado, as condições e os prazos de conservação da solução em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador, e não devem exceder 24 horas a temperaturas entre 2°C e 8°C, exceto se a diluição tiver sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C–8°C). Não congelar.

A exposição acidental apenas uma vez a temperaturas de congelação não afeta adversamente a estabilidade de Accofil. Se a exposiçãotiver sido superior a 24 horas ou tiver sido congelado mais do que uma vez, então Accofil NÃO deve ser utilizado.

Dentro do seu prazo de validade, e para a utilização em ambulatório, o doente pode remover o produto do frigorífico e conservá-lo à temperatura ambiente (não acima de 25ºC) por um único período até 15 dias. No fim deste período o produto não deve ser refrigerado novamente e deve ser eliminado.

Manter a seringa dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa pré-cheia com agulha para injeção, com ou sem uma proteção de segurança para a agulha. Embalagens contendo uma, três, cinco, sete ou dez seringas pré-cheias, com ou sem blister e

compressa com álcool. As embalagens sem blister não têm proteção de segurança para a agulha. As embalagens com blister tem proteção de segurança para a agulha. As seringas pré-cheias são feitas de vidro Tipo I com uma agulha de aço inoxidável na ponta, permanentemente instalada e com marcações de 1/40 impressas para graduações até 1 ml no corpo. A proteção da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (ver secção 4.4). Cada seringa pré-cheia contém 0,5 ml de solução.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Se necessário, Accofil pode ser diluído em glucose a 5%. Não se recomenda, em circunstância alguma, uma diluição para perfazer uma concentração final inferior a 0,2 MU (2 μg) por ml.

A solução deve ser visualmente inspecionada antes da utilização. Só devem ser utilizadas soluções límpidas isentas de partículas. Não agite.

Em doentes tratados com filgrastim diluído em concentrações inferiores a 1,5 MU (15 μg) por ml, deve ser adicionada albumina sérica humana (ASH) até perfazer uma concentração final de 2 mg/ml. Exemplo: Num volume final de injeção de 20 ml, as doses totais de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) devem ser administradas após adição de 0,2 ml de solução de albumina sérica humana de 200 mg/ml (20%).

O Accofil não contém conservantes. Tendo em conta o possível risco de contaminação microbiana, as seringas pré-cheias Accofil destinam-se somente a ser utilizadas uma única vez

Quando diluído em glucose a 5%, Accofil é compatível com vidro e vários plásticos, incluindo cloreto de polivinilo (PVC), poliolefina (um copolímero de polipropileno e polietileno) e polipropileno.

Utilização da seringa pré-cheia com uma proteção de segurança da agulha

A proteção de segurança da agulha cobre a agulha após a injeção para prevenir lesões por picada. Isto não afeta a operação normal da seringa. Prima o êmbolo lenta e continuamente até ter sido administrada a dose completa e o êmbolo não poder ser mais premido. Enquanto mantém a pressão no êmbolo, remova a seringa do doente. A proteção de segurança da agulha irá cobrir a agulha quando libertar o êmbolo.

Utilização da seringa pré-cheia sem uma proteção de segurança da agulha

Administrar a dose de acordo com o protocolo padrão.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18.09.2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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