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Acomplia (rimonabant) – Resumo das características do medicamento - A08AX01

Updated on site: 11-Jul-2017

Nome do medicamentoAcomplia
Código ATCA08AX01
Substânciarimonabant
Fabricantesanofi-aventis
Medicamento já não autorizado
Cada comprimido contém 20 mg de rimonabant. Excipientes:
Os comprimidos contêm aproximadamente 115 Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ACOMPLIA 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

mg de lactose.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Os comprimidos são brancos, biconvexos, em forma de lágrima, com “20” gravado num dos lados.

ou com excesso de peso (IMC > 27 Kg/m2) e com factor(es) de risco associado(s), tais como diabetes tipo 2 ou dislipidemia (ver secção 5.1).

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

4.1

Indicações terapêuticas

autorizado

 

 

Como adjuvante na dieta e no exercício físico para o tratamento de doentes obesos (IMC ≥ 30 Kg/m2),

 

não

 

4.2 Posologia e modo de administração

Idosos:

Nos adultos a dose recomendada é de 20 mg numa toma diária, de manhã antes do pequeno almoço.

 

 

O tratamento deve ser acompanhado por uma dieta hipocalórica ligeira.

A segurança e eficácia de rimonabant não foi avaliada para além de 2 anos.

Populações especiais

 

 

Medicamento

 

Não é necessário ajuste posológico em idosos (ver secção 5.2). ACOMPLIA deverá ser utilizado com precaução em doentes com mais de 75 anos de idade (ver secção 4.4).

Doentes com compromisso da função hepática:

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. ACOMPLIA deverá ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado. ACOMPLIA não deverá ser utilizado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4 e 5.2).

Doentes com compromisso renal:

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ver secção 5.2). ACOMPLIA não deverá ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4 e 5.2).

Pediatria:

ACOMPLIA não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Aleitamento.

Doença depressiva major concomitante e/ou a receber tratamento antidepressivo (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doenças depressivas

Doenças depressivas ou alterações de humor com sintomas depressivos foram notificados até 10%, e ideação suicida em até 1%, em doentes tratados com rimonabant (ver secção 4.8). Em doentes com

ideação suicida presente e/ou com história de ideação suicida e doenças depressivas, o rimonabant não

deverá ser utilizado a não ser que o benefício do tratamento seja superior ao risco num doente

específico. (ver secção 4.3 e 4.8)

autorizado

 

A obesidade é uma condição que pode estar associada a doenças depressivas. As doenças depressivas podem estar associadas a um aumento do risco de pensamentos suicidas, auto-mutilação e suicídio. O prescritor deverá investigar cuidadosamente se o doente teve no passado alguma doença depressiva no sentido de avaliar os potenciais riscos de tratamento com rimonabant.

As reacções depressivas podem ocorrer em doentes que não têm factores de risco óbvios, além da obesidade em si. Na experiência pós-comercialização, mais de metade dos doentes que desenvolveram estas reacções fizeram-no aparentemente no primeiro mês após o início do tratamento e cerca de 80% nos primeiros 3 meses.

Os doentes devem ser activamente monitorizados para sinais e sintomas de perturbações do foro psiquiátrico, especialmente a depressão, após o início do tratamento. Caso seja diagnosticada depressão durante o tratamento com rimonabant, o tratamento deverá ser parado. O doente deve ser monitorizado e tratado de forma adequada.

 

Os doentes, em especial os que têm história de doençasnãodepressivas/alterações do humor, (e familiares,

ou outras pessoas relevantes) devem ser alertados para a necessidade de monitorizar o aparecimento

destes sintomas e procurar aconselhamento médico de imediato no caso destes ocorrerem.

Medicamento

 

Outras condições psiquiátricas

 

Não se recomenda o tratamento com rimonabant em doentes com doença psiquiátrica não controlada. Caso seja diagnosticada doença psiquiátrica durante o tratamento com rimonabant, o tratamento deverá ser parado.

Convulsões

O rimonabant não foi estudado em doentes a receber tratamento para a epilepsia. Nos ensaios clínicos não foi observada diferença na incidência de convulsões em doentes que receberam rimonabant ou placebo. Contudo, rimonabant deverá ser utilizado com precaução nestes doentes, ver também secção 5.3.

Compromisso hepático

O rimonabant é metabolizado no fígado, pelo que se recomenda precaução no uso do medicamento em doentes com compromisso hepático moderado. A farmacocinética e segurança do rimonabant não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave; o seu uso nestes doentes não está recomendado.

Compromisso renal

Os dados em doentes com compromisso renal moderado são limitados e em doentes com compromisso renal grave são inexistentes. O rimonabant não deverá ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.2 e 5.2).

• Idosos

A eficácia e segurança do tratamento de rimonabant em doentes com mais de 75 anos de idade não foi suficientemente estabelecida, pelo que rimonabant deverá ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2).

• Raça

O efeito clínico (perda de peso) de rimonabant em doentes de raça negra foi menor que nos Caucasianos. Isto poderá ser causado por uma maior depuração de rimonabant em doentes de raça negra do que em Caucasianos o que origina uma exposição menor (ver secção 5.2).

• Doentes diabéticos

Devido ao efeito do rimonabant no nível de glucose no sangue, pode ocorrer hipoglicemia quando este

é administrado em doentes diabéticos (ver secção 4.8). Recomenda-se a monitorização dos níveis de glucose no sangue nestes doentes.

• Interacções medicamentosas

Rimonabant deverá ser utilizado com precaução quando associado a inibidores potentes de CYP3A4

(tais como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) (ver secção 4.5).

• Lactose

Dado que os comprimidos de ACOMPLIA contém na sua composição lactose, os doentes com

problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lactase Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não deverão tomar este medicamento.

autorizado

Os doentes devem ser instruídos para não aumentar a dose de ACOMPLIA.

Doentes que tiveram problemas cardiovasculares (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral,

 

etc.) há menos de 6 meses, foram excluídos dos ensaiosnãoque decorreram com rimonabant.

Medicamento

 

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Rimonabant é metabolizado quer pela via do CYP3A quer pela via hidrolase amido (predominantemente hepática) in vitro. A administração concomitante de inibidores de CYP3A4 conduz ao aumento da exposição a rimonabant, enquanto que o efeito esperado no caso da administração concomitante de indutores de CYP3A4 com rimonabant é de diminuir a exposição a este último.

Potencial de outros medicamentos em afectar rimonabant:

A administração concomitante de cetoconazol (um forte inibidor do CYP3A4) aumenta em 104 % a AUC do rimonabant (95 % intervalo previsível: 40 % - 197 %). Um aumento similar na exposição é esperada com outros inibidores fortes do CYP3A4. Recomenda-se precaução durante o uso concomitante de ACOMPLIA e inibidores fortes do CYP3A4 (tais como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona).

Apesar de não ter sido estudado o efeito do uso concomitante de indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipericão), espera-se que ocorra diminuição das concentrações plasmáticas de rimonabant, o que poderá resultar na perda de eficácia.

A administração concomitante de orlistato, etanol ou lorazepam não afectou significativamente os níveis plasmáticos de rimonabant.

4.8 Efeitos indesejáveis

Potencial de rimonabant em afectar outros medicamentos:

O efeito inibitório in vivo no CYP2C8 não foi estudado. Contudo, in vitro, o rimonabant demonstrou um efeito inibitório ligeiro no CYP2C8. O potencial para inibição do CYP2C8 in vivo é aparentemente baixo. Rimonabant não inibe ou induz outras enzimas do CYP ou P-glicoproteína (P-gp) in vitro. Isto foi confirmado clinicamente com estudos de sonda específica utilizando midazolam (substrato CYP3A4), varfarina (substrato CYP2C9) e digoxina (substrato P-gp).

O estado estacionário da farmacocinética de um contraceptivo oral de combinação de etinilestradiol/levonorgestrel não foi significativamente alterado pelo uso concomitante de rimonabant.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. Os dados nos animais são inconclusivos mas sugerem possíveis efeitos nocivos no desenvolvimentoautorizadoembrionário/fetal (ver

secção 5.3). O risco potencial no ser humano é desconhecido, pelo que o seu uso durante a gravidez não é recomendado. Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento com ACOMPLIA, o médico deverá ser informado.

O rimonabant foi detectado no leite de ratos fêmeas lactantes e poderá inibir o reflexo de amamentação. Desconhece-se se o rimonabant é excretado no leite materno, pelo que ACOMPLIA está contra-indicado durante o aleitamento (ver secção 4.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade denãoconduzir e utilizar máquinas.

Investigações cognitivas nos estudos clínicos farmacológicos demonstraram que o rimonabant não tem qualquer efeito cognitivo ou sedativo significativo.

a taxa de interrupção devido a reacções adversas foi de 15,7 % para doentes tratados com rimonabant. As reacções adversas mais frequentes que originaram interrupção do medicamento foram: náuseas, alterações do humor com sintomas depressivos, perturbações depressivas, ansiedade e vertigens.

ACOMPLIA 20 mg foi avaliado com segurança emaproximadamente 2500 doentes incluídos em estudos que examinaramMedicamentoos efeitos metabólicos e perda de peso em doentes com excesso de peso ou obesos e em aproximadamente 3800 doentes noutras indicações. Em ensaios controlados com placebo

Foram observadas perturbações depressivas em 3,2 % dos doentes obesos ou doentes com excesso de peso com factor(es) de risco associado, tratados com rimonabant 20 mg. Estas foram normalmente ligeiras a moderadas em termos de gravidade, e todos os casos recuperaram quer após tratamento correctivo quer após a descontinuação do rimonabant, e não apresentaram nenhuma característica diferenciada quando comparados com os casos notificados nos grupos de controlo.

A seguinte tabela (tabela 1) mostra todas as reacções adversas emergentes do tratamento, de ensaios controlados com placebo em doentes tratados para perda de peso e alterações metabólicas associadas, quando estes incidentes foram, estatisticamente, significativamente maiores do que a taxa de placebo correspondente (para acontecimentos ≥ 1 %) ou considerados clinicamente relevantes (para efeitos < 1 %).

Classificação da frequência esperada de efeitos indesejáveis:

Muito frequentes (≥ 10 %); Frequentes (≥ 1, < 10 %); Pouco frequentes (0,1, < 1 %); Raros (0.01, < 0,1 %); Muito raros (< 0,01 %), Desconhecidos (não podem ser estimados de acordo com a informação disponível).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1:

Classe de sistemas

Muito

Frequentes

 

Pouco

Raros

de órgãos

frequentes

 

 

 

Frequentes

 

 

 

 

 

 

 

Infecções e

Infecção do trato

Gastroenterite

 

 

 

infestações

respiratório

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

Hipoglicemia*

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

Perturbações

 

Sintomas de

Alucinações

foro psiquiátrico

 

depressivas

 

autorizado

 

 

 

pânico

 

 

 

Alterações do

 

Raiva

 

 

 

humor com

 

Disforia

 

 

 

sintomas

 

Perturbações

 

 

 

depressivos

 

emocionais

 

 

 

Ansiedade

 

Ideação suicida

 

 

 

Irritabilidade

 

Agressividade

 

 

 

Nervosismo

 

Comportamento

 

 

 

Perturbações no

 

agressivo

 

 

 

sono

 

 

 

 

 

 

Insónia

 

 

 

 

 

Parassonia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Perda de

 

Letargia

 

nervoso

 

memória

 

Tremor

 

 

 

Vertigens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipostesianão

 

 

 

 

Medicamento

Ciática

 

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Rubor facial

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

Soluços

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

Doenças

Náuseas

Diarreia

 

 

 

gastrointestinais

 

Vómitos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecções dos

 

Prurido

 

Suores nocturnos

 

tecidos cutâneos e

 

Hiperidrose

 

 

 

subcutâneas

 

 

 

 

 

 

Afecções

 

Tendinite

 

 

 

musculosqueléticas

 

Cãimbras

 

 

 

e dos tecidos

 

Espasmos

 

 

 

conjuntivos

 

musculares

 

 

 

Perturbações gerais

 

Astenia/fadiga

 

 

 

 

 

Gripe

 

 

 

Complicações de

 

Queda

 

 

 

intervenções

 

Contusão

 

 

 

relacionadas com

 

Luxação

 

 

 

lesões e

 

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

 

* a frequência é baseada apenas em notificações em doentes diabéticos obesos ou com excesso de peso

4.9 Sobredosagem

Em ensaios clínicos para outras indicações, as seguintes reacções adversas adicionais foram frequentemente notificadas:

-infecções e infestações: sinusite

-doenças do metabolismo e da nutrição: anorexia, diminuição do apetite

-doenças gastrointestinais: desconforto gástrico, xerostomia

Pós-comercialização

As seguintes reacções adversas adicionais foram notificadas durante o pós-comercialização

(frequência desconhecida):

 

-

Perturbações do foro psiquiátrico: alterações psicóticas incluindo alucinações, delírio e

 

paranóia.

 

-

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: erupção cutânea

-

 

autorizado

Doenças do sistema nervoso: convulsões, alterações na atenção, cefaleia

-

Doenças gastrointestinais: dor abdominal

 

Efeitos adversos laboratoriais:

ACOMPLIA não demonstrou alterar os valores dos testes laboratoriais.

A experiência de sobredosagem com rimonabant é limitada. Num ensaio de tolerabilidade de dose única foram administradas doses até 300 mg a um número limitado de indivíduos e só foram notificados sintomas menores. Estes incluiram cefaleias, euforia, fadiga e insónia. O perfil farmacocinético demonstra que o plateau de exposição é atingido com a dose de 180 mg. Não existe antídoto específico para rimonabant, pelo que medidas gerais de suporte deverão ser iniciadas em caso

Grupo farmacoterapêutico: Agente anti-obesidade

Código ATC: A08AX01

de sobredosagem. O tratamento deve consistir em medidas gerais utilizadas no tratamento de casos de

sobredosagem, tais como manter as vias respiratórias desobstruídas, monitorização da função

cardiovascular e medidas gerais sintomáticas e de suporte.

 

não

5.

 

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

 

Resultados dos ensaiosMedicamentoclínicos

 

Rimonabant é um antagonista selectivo dos receptores canabinóide-1 (CB1) que inibe os efeitos farmacológicos dos agonistas canabinóides in vitro e in vivo.

O sistema endocanabinóide é um sistema fisiológico presente no cerebro e nos tecidos periféricos (incluindo adipócitos) que afecta o balanço energético, o metabolismo lipidíco, glucídico e o peso corporal, e que regula nos neurónios do sistema mesolímbico a ingestão de alimentos altamente saborosos, açucarados ou gorduras.

Controlo do peso:

No total, mais de 6800 doentes foram incluídos em ensaios clínicos de Fase 2 e Fase 3. Os doentes incluídos nos estudos de fase 3 seguiram uma dieta restritiva durante o ensaio prescrito por um nutricionista e foram aconselhados a aumentar a sua actividade física. Os doentes tinham um IMC ≥ 30 Kg/m2 ou IMC > 27 Kg/m2 e sofriam de hipertensão e/ou dislipidemia na altura em que foram incluídos nos ensaios. Aproximadamente 80% da população eram mulheres, sendo 87% Caucasianas e 9% de raça negra. A experiência em doentes com mais de 75 anos e em Orientais/Asiáticos foi limitada.

Foi demonstrado ao fim de um ano, uma redução significativa no peso médio a partir da baseline em 3 estudos conduzidos em doentes não diabéticos, com ACOMPLIA 20 mg versus placebo. Uma perda de peso médio de 6,5 Kg a partir de baseline foi demonstrado para ACOMPLIA 20 mg versus uma perda de peso médio de 1,6 Kg para o placebo, ao fim de um ano (diferença –4,9 Kg Cl95% -5,3; -4,4, p<0,001).
A percentagem de doentes que perdeu 5 % e 10 % do seu peso corporal inicial e após 1 ano de tratamento estão descritos na tabela 2:
Tabela 2:

 

Estudos em não diabéticos

Estudos em diabéticos

 

Placebo

ACOMPLIA

Placebo

ACOMPLIA

 

 

20 mg

 

20 mg

nITT

Peso na baseline (kg)

Indivíduos com 5 %

19,7 %

50,8 %

14,5 %

49,4 %

de redução de peso

 

 

 

 

Diferença (CI 95%)

31,1 % (28 %; 34 %)

34,9 % (28 %; 41 %)

Indivíduos com 10%

7,8 %

27.0 %

2,0%

16,2 %

de redução de peso

 

 

autorizado

 

Diferença (CI 95%)

19,2 % (17 %; 22 %)

 

14,2 % (10 %; 19 %)

A maior parte da perda de peso ocorrida foi obtida durantenão os primeiros nove meses de tratamento. ACOMPLIA 20 mg foi eficaz em manter o peso perdido até 2 anos. A perda de peso até 2 anos foi de 5,1 Kg para doentes que tomaram ACOMPLIA 20 mg e de 1,2 Kg para os doentes com placebo

(diferença –3,8Kg; CI 95%

-4.4, -3,3; p<0.001).

Rimonabant 20 mg reduziuMedicamentoo risco de aumento de peso. Doentes que tomaram ACOMPLIA 20 mg durante um ano foram re-randomizados para ACOMPLIA 20 mg ou placebo. Aos dois anos os

doentes que continuavam com rimonabant tinham uma perda total de peso médio de 7,5 Kg, durante os dois anos, enquanto que os doentes re-randomizados para o grupo placebo, durante o segundo ano, tiveram uma perda total de peso médio de 3,1 Kg. Ao fim de dois anos a diferença, em perda de peso total, entre os grupos de ACOMPLIA 20 mg e placebo foi de –4,2 Kg (CI 95% -5,0;-3,4, p<0.001).

O tratamento com rimonabant foi associado à redução significativa de perímetro abdominal, a saber, um conhecido marcador de gordura intra-abdominal.

Os efeitos no peso corporal parecem ser consistentes entre homens e mulheres. No grupo limitado de doentes de raça negra a perda de peso foi menos pronunciada (diferença média para placebo de –

2,9 Kg). Não se podem retirar conclusões no que concerne os efeitos nos doentes com mais de 75 anos ou em doentes Asiáticos/Orientais devido ao número baixo de doentes envolvidos.

Gestão do peso e factores de risco adicionais:

Nos estudos com não diabéticos que incluiram uma população mista com/sem (tratada) dislipidemia observou-se (num ano) um aumento nas HDL-C e uma diminuição nos triglicéridos. Verificou-se um aumento médio de 16,4 % para as HDL-C para rimonabant 20 mg (valor basal HDL-C 1,24 mmol/l) quando comparado a um aumento de 8,9 % para o placebo (valor basal HDL-C 1,21 mmol/l). A diferença foi estatisticamente significativa (diferença 7,9 % CI 95% 6,6%; 9,2 %, p<0.001). Para os triglicéridos uma diminuição média de 6,9% foi observado para rimonabant 20 mg (valor basal TG 1,65 mmol/l). A diferença foi estatisticamente significativa (diferença –13,3 % CI 95% -16,5;-10,2 %, p<0.001). Estima-se que aproximadamente metade do efeito de melhoria em HDL-C e triglicéridos em doentes que tomaram rimonabant 20 mg foi para além do esperado só com a perda de peso. No geral, ACOMPLIA 20 mg não teve efeito significativo nos níveis de Colestrol total ou LDL-C.

No ensaio com diabéticos tipo 2 (RIO-Diabetes) com excesso de peso ou obesos tratados com

rimonabant 20 mg e -0,3 para placebo (Diferença -0,51 Cl95%autorizado-0,78;-0,24 p<0.001). A percentagem de doentes que atingiram HbA1c <7% foi 51% no grupo rimonabant e 35% no grupo placebo. A

metformina ou sulfonilureia observaram-se melhorias na HbA1c e no peso corporal. A alteração

absoluta em HbA1c, num ano, foi -0,6 para o rimonabant 20 mg (valor basal 7,3 %) e +0,1 no placebo

(valor basal 7,2 %). As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas (Diferença –

0,7 %, CI 95% -0,80;-0,5, p<0,001).

Ao fim de um ano verificou-se uma de perda de peso média de 5,3 Kg para ACOMPLIA 20 mg versus

uma perda de 1,4 Kg no placebo (Diferença -3,9 Kg Cl95% -4,6;-3,3 p<0.001). A percentagem de

doentes que perderam 5% e 10% do seu peso corporal inicial após um ano são descritos na tabela 2. Um segundo ensaio clínico feito em diabéticos tipo 2 obesos não tratados (Serenade), a alteração

absoluta na HbA1c (com um valor basal de 7,9% para ambos os grupos) aos seis meses foi -0,8 para

diferença na variação de peso corporal média entre os grupos de 20 mg e placebo foi 3,8 Kg (Cl95%- 0,5, -2,6 p<0,001).

As alterações em HDL-C e triglicéridos nesta população foram similares às da população não

5.2 Propriedades farmacocinéticas

diabética. Estima-se que aproximadamente metade da média de melhoria em HbA1c em doentes

tratados com rimonabant 20 mg foi para além do esperado só com a perda de peso.

não

 

Absorção:

A farmacocinética do rimonabantMedicamentoé proporcional à dose até aos 20 mg. O aumento da AUC é menor em proporção à dose acima dos 20 mg.

O rimonabant exibe elevada permeabilidade in vitro e não é um substrato da glicoproteína P. A biodisponibilidade absoluta de rimonabant não foi determinada. Após administração de tomas únicas diárias de 20 mg a indivíduos saudáveis em jejum, as concentrações plasmáticas máximas de rimonabant são alcançadas em aproximadamente 2 horas, sendo que os níveis plasmáticos no estado

estacionário se atingem em 13 dias (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml: Ctrough = 91,6 ± 14,1 ng/ml: AUC0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml). A exposição no estado estacionário a rimonabant são 3.3 vezes superiores aos

observados após a primeira dose. A análise farmacocinética à população demonstra menos flutuações no pico do que concentração plasmática, mas sem diferenças na AUC no estado estacionário à medida

que o peso aumenta. À medida que o peso aumenta de 65 para 200 Kg, espera-se que a Cmax diminua 24 % e a Ctrough aumente em 5 %. O tempo para atingir o estado estacionário é maior em doentes obesos (25 dias) como consequência do maior volume de distribuição nestes doentes. A análise

farmacocinética à população demonstra que a farmacocinética do rimonabant é similar entre indivíduos não fumadores saudáveis e fumadores.

Efeito dos alimentos:

A administração de rimonabant em indivíduos saudáveis em jejum ou com uma refeição rica em gordura demonstrou que a Cmax e AUC aumentaram em 67 % e 48 % respectivamente, durante a refeição. Durante os ensaios clínicos ACOMPLIA 20 mg foi tomado de manhã, normalmente antes do pequeno almoço.

Distribuição:

In vitro a ligação de rimonabant às proteínas plasmáticas humanas é elevada (>99,9 %) e não saturável num intervalo largo de concentrações. O volume de distribuição periférico aparente do rimonabant parece estar relacionado com o peso corporal, com os doentes obesos a demonstrarem um volume de distribuição maior do que os indivíduos com peso normal.

Biotransformação:

O rimonabant é metabolizado quer pela via do CYP3A quer pela via hidrolase amido (predominantemente hepática) in vitro. Os metabolitos circulantes não contribuem para a sua actividade farmacológica.

Eliminação:

O rimonabant é maioritariamente eliminado por metabolização e subsequentemente excreção biliar dos metabolitos. Apenas aproximadamente 3 % da dose de rimonabant é eliminada na urina, enquanto que aproximadamente 86 % da dose é excretada nas fezes como fármaco inalterado ou metabolitos. O tempo de semi-vida de eliminação é maior (cerca de 16 dias) em doentes obesos do que em doentes não obesos (cerca de 9 dias), devido ao maior volume de distribuição.

Populações especiais:

Raça:

Em ensaios de dose dose única ou dose repetida, a Cmax e AUC do rimonabant foram similares em indivíduos saudáveis Japoneses e Caucasianos, enquanto que a semi-vida de eliminação foi menor nos Japoneses (3-4 dias) quando comparados com os Caucasianos (cerca de 9 dias). A diferença na semi-

vida foi devida a diferenças no volume de distribuição periférico como consequência do menor peso

dos Japoneses.

não

autorizado

 

Doentes de raça negra poderão ter uma Cmax até 31 % menor e uma AUC 43 %, do que doentes de outras raças.

Género:

 

A farmacocinética de rimonabant é similar entre doentes do sexo feminino ou masculino.

Idosos:Medicamento

Doentes idosos sofrem uma exposição ligeiramente maior do que doentes mais novos. Tendo por base a análise farmacocinética da população (intervalo de idades 18-81 anos), estima-se que um doente com

75 anos de idade tenha uma Cmax 21 % maior e uma AUC maior em 27 % do que um doente com 40 anos.

Doentes com compromisso da função hepática:

O compromisso hepático ligeiro não altera a exposição ao rimonabant. Os dados disponíveis são insuficientes para retirar conclusões relacionadas com farmacocinética em doentes com compromisso hepático moderado. Doentes com compromisso hepático grave não foram avaliados.

Doentes com compromisso renal:

O efeito da função renal na farmacocinética do rimonabant não foi estudada especificamente. Baseado nos dados retirados dos estudos farmacocinéticos populacionais, o compromisso renal ligeiro não parece afectar a farmacocinética do rimonabant. Dados limitados sugerem um aumento da exposição em doentes com compromisso renal moderado (aumento de 40% na AUC). Não existem dados disponíveis no compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

Reacções adversas não observadas nos ensaios clínicos, mas observadas em animais sujeitos a níveis de exposição similares aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico são como se descrevem:

Observaram-se esporadicamente convulsões em estudos em roedores e macacos. Não foram observadas convulsões em cães durante um estudo que decorreu durante 3 meses. Em alguns casos, mas não em todos, o ínicio das convulsões pareceu estar associado a stress processual como o manuseamento de animais. Uma actividade proconvulsiva de rimonabant foi detectada em um de dois estudos de segurança farmacológica. Não foram observados efeitos adversos no padrão do EEG em ratos tratados com rimonabant.

Foi observado, nos estudos com roedores, aumento da incidência e/ou gravidade de sinais clinicos

rimonabant. Considerando parametros reprodutivos, com dosesautorizadode 30 mg/Kg não se observaram diferenças entre animais tratados e grupos de controlo, mas com 60 mg/Kg os efeitos ainda se

sugestivos de aumento da hiperestesia táctil. Um efeito directo de rimonabant não pode ser excluído.

Observou-se esteatose hepática e aumento da necrose centrolobular relacionado com a dose , em estudos a longo prazo no rato. Um efeito directo de rimonabant não pode ser excluído.

Em estudos padrão de fertilidade em ratos fêmeas (tratados durante 2 semanas antes do acasalamento)

verificou-se um ciclo sexual anormal e uma diminuição no corpo lúteo e no índice de fertilidade com

doses de rimonabant que induziram toxicidade materna (30 e 60 mg/kg/dia). Não se observaram

efeitos adversos na fertilidade ou no ciclo sexual, após administração do tratamento por um período

mais prolongado antes do acasalamento (9 semanas) que permitiu recuperar dos efeitos iniciais de

observam (diminuição do número de corpos lúteos, das implantações totais e dos fetos viáveis).

Em estudos de toxicidade embriofetais em coelhos foram observadas malformações esporádicas

exposições comparáveis à exposição clínica. Apesar de se ter verificado toxicidade materna a estas

(anencefalia, microftalmia, ventriculos cerebrais alargados e onfalocele) com doses que originaram

não

doses, a relação com o tratamento não pode ser excluída. Não foram observadas malformações em ratos, relacionadas com Medicamentoo tratamento.

Os efeitos de rimonabant no desenvolvimento pre- e post-natal foram estimados em ratos a doses até 10 mg/Kg/dia. Ocorreu um aumento na mortalidade de crias no período de pré-desmame relacionado com o tratamento. O aumento na mortalidade de crias pode ser atribuída à falha da mãe em amamentar ou à ingestão de rimonabant no leite e/ou inibição do reflexo de amamentação que está descrita na literatura para iniciar em ratos neonatos pelo sinal endocanabinóide via receptores CB1. Existe informação na literatura que, quer nos roedores quer nos seres humanos, a distribuição espacial e densidade de receptores CB1 no cérebro altera durante o desenvolvimento. A relevância potencial para isto na administração de antagonistas dos CB1 é desconhecida. Nos estudos em ratos de desenvolvimento pré- e pós-natal, a exposição a rimonabant no útero e via lactação não produziram alterações na aprendizagem ou memória, mas efeitos questionáveis na actividade motora e resposta com sobressalto auditivo foram observados em crias como resultado à exposição a rimonabant.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: amido de milho

lactose mono-hidratada, povidona K 30 (E1201) croscarmelose sódica (E468) laurilsulfato de sódio (E487) celulose microcristalina (E460) esterarato de magnésio.

Revestimento do comprimido:

 

 

autorizado

 

 

 

lactose mono-hidratada

 

 

 

hipromelose 15 mPa.s (E464)

 

 

 

dióxido de titânio (E171)

 

 

 

macrogol 3000

 

 

 

Polimento do comprimido:

 

 

 

Cera de carnaúba (E903)

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

não

 

Não aplicável.

 

 

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

3 anos

 

 

 

 

 

6.4 Precauções especiais de conservação

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens com blisters de PVC-alumínio contendo 14, 28, 30, 56, 84, 90 e 98 comprimidos revestidos por película.

Embalagens de 70 x 1 comprimido revestido por película em blisters de PVC-alumínio unidose. Frascos de HDPE branco opaco contendo 28, 98 e 500 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

sanofi-aventis

174 avenue de France F-75013 Paris França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/01/06/344/001-011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 de Junho de 2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

 

autorizado

 

 

 

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

 

não

 

Medicamento

 

 

 

 

 

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