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Actelsar HCT (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Resumo das características do medicamento - C09DA07

Updated on site: 11-Jul-2017

Nome do medicamentoActelsar HCT
Código ATCC09DA07
Substânciatelmisartan / hydrochlorothiazide
FabricanteActavis Group hf

1.NOME DO MEDICAMENTO

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 40 mg de telmisartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma Farmacêutica

Comprimido.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimidos, são brancos ou quase brancos, com 6,55 x 13,6 mm, de forma oval e biconvexos marcados com, “TH“ num dos lados.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Como combinação de dose fixa (40 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazida), Actelsar HCT está indicado em adultos cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com telmisartan em monoterapia.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Actelsar HCT deverá ser administrado em doentes cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com telmisartan em monoterapia. Em casos individuais, poder-se-á recomendar o acerto da dose de cada um dos componentes antes de se alterar o tratamento para a combinação de dose fixa. Quando clinicamente adequado, poder-se-á considerar uma passagem direta da monoterapia para a combinação fixa.

-Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg pode ser administrado uma vez por dia em doentes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada por telmisartan 40 mg

Actelsar HCT está também disponível nas doses de 80 mg/12,5 mg e 80 mg/25 mg.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Aconselha-se uma monitorização periódica da função renal (ver secção 4.4).

Doentes com afeção hepática

Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada, a posologia não deverá ultrapassar Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg uma vez por dia. Actelsar HCT não está indicado em doentes que apresentem afeção hepática grave. Os tiazídicos deverão ser usados com precaução em doentes com função hepática deficiente (ver secção 4.4).

Doentes idosos

Não é necessário proceder a qualquer ajuste de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Actelsar HCT em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Os comprimidos de Actelsar HCT são para administração oral uma vez por dia e devem ser tomados com líquido, com ou sem alimentos.

4.3Contraindicaçõess

-Hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Hipersensibilidade a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada das sulfonamidas).

-Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

-Colestase e perturbações obstrutivas biliares.

-Afeção hepática grave.

-Compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min).

-Hipocaliemia refratária, hipercalcemia.

O uso concomitante de Actelsar HCT com medicamentos que contêm aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG <60 ml/min/1.73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidez

Os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver

secções 4.3. e 4.6.).

Afeção hepática

Actelsar HCT não deve ser administrado a doentes com colestase, doenças obstructivas biliares ou afeção hepática grave (ver secção 4.3), uma vez que o telmisartan sofre eliminação predominantemente biliar. Poderá prever-se uma diminuição da depuração hepática do telmisartan nestes doentes.

Adicionalmente, Actelsar HCT deverá ser usado com precaução em doentes com compromisso da função hepática ou doença hepática progressiva, dado que alterações discretas do equilíbrio hidroelectrolítico poderão precipitar um coma hepático. Não se dispõe de qualquer experiência clínica com Actelsar HCT em doentes que apresentem afeção hepática.

Hipertensão renovascular

Existe um aumento do risco para o desenvolvimento de hipotensão grave e compromisso renal quando se procede ao tratamento de doentes com estenose bilateral das artérias renais ou com estenose da artéria que irriga um rim único funcionante com fármacos que influenciam o sistema renina angiotensina-aldosterona.

Compromisso renal e transplante renal

Actelsar HCT não deverá ser usado em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.3). Não se dispõe de qualquer experiência relativa à administração de telmisartan/hidroclorotiazida em doentes com transplante renal recente. A experiência de que se dispõe com telmisartan/hidroclorotiazida em doentes com compromisso renal ligeira a moderada é modesta, pelo que se recomenda a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Em doentes com perturbações da função renal, poderá ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos.

Hipovolemia intravascular

Poderá desenvolver-se hipotensão sintomática, especialmente depois da primeira toma, em doentes com depleção de sódio e/ou de volume decorrente de uma terapêutica diurética vigorosa, restrição de sal na dieta, diarreia ou vómitos. Estas situações deverão ser corrigidas antes da administração de Actelsar HCT.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Nos doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (como, por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), a terapêutica com fármacos que influenciam este sistema foi associada a hipotensão aguda, hiperazotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda (ver secção 4.8).

Aldosteronismo primário

Os doentes que apresentam aldosteronismo primário não respondem habitualmente a fármacos anti- hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Por conseguinte, não se recomenda a utilização de Actelsar HCT.

Estenose da válvula aórtica e mitral, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva

À semelhança do que sucede com outros vasodilatadores, está indicada precaução especial em doentes que apresentam estenose aórtica ou mitral ou miocardiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos e endócrinos

A terapêutica com tiazídicos pode diminuir a tolerância à glucose, mas pode ocorrer hipoglicemia em doentes diabéticos tratados com insulina ou terapêutica antidiabética e tratamento com telmisartan. Assim, nestes doentes, deve ser considerada a monitorização da glucose sanguínea; ajuste de dose da insulina ou dos antidiabéticos pode ser necessário, quando indicado. A diabetes mellitus oculta poderá tornar-se manifesta durante a terapêutica com tiazídicos.

Um aumento dos níveis de colesterol e de triglicéridos foi associado à terapêutica com diuréticos tiazídicos; todavia, com a posologia de 12,5 mg, presente em Actelsar HCT, foram notificados apenas efeitos mínimos ou nulos. Nalguns doentes submetidos a terapêutica com tiazídicos poderá ocorrer hiperuricemia ou precipitação de crises de gota.

Desequilíbrio eletrolítico

À semelhança do que sucede com qualquer doente submetido a terapêutica com diuréticos, deverá efetuar-se uma determinação periódica dos níveis dos eletrólitos no soro.

Os tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hidroelectrolítico (incluindo hipocaliemia, hiponatremia, e alcalose hipoclorémica). Os sinais de aviso de desequilíbrio hidroelectrolítico consistem em xerostomia, sede, astenia, letargia, sonolência, agitação, mialgias ou câimbras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrintestinais tais como náuseas ou vómitos (ver secção 4.8).

-Hipocaliemia

Embora se possa desenvolver hipocaliemia com a administração de diuréticos tiazídicos, a terapêutica simultânea com telmisartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com diurese abundante, em doentes com ingestão oral inadequada de eletrólitos e em doentes submetidos concomitantemente a terapêutica com corticoides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secção 4.5).

-Hipercaliemia

Reciprocamente, e devido ao antagonismo dos recetores da angiotensina II (AT1) pelo constituinte telmisartan de Actelsar HCT, poderá ocorrer hipercaliemia. Embora não tenham sido documentados casos de hipercaliemia clinicamente significativa com Actelsar HCT, entre os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem-se insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Deverá usar-se de precaução quando se proceder à administração simultânea de Actelsar HCT e diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio (ver secção 4.5).

-Hiponatremia e alcalose hipoclorémica

Não existem quaisquer dados que indiquem que Actelsar HCT reduza ou previna a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice de cloretos é habitualmente discreto e, na maior parte dos casos, não exige tratamento.

-Hipercalcemia

Os tiazídicos podem reduzir a excreção de cálcio na urina e provocar um aumento discreto e intermitente dos níveis séricos de cálcio na ausência de doenças conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode ser sinal de hiperparatiroidismo oculto. Deverá proceder-se à suspensão da terapêutica com tiazídicos antes de se efetuarem análises para avaliação da função da paratiroide.

-Hipomagnesemia

Comprovou-se que os tiazídicos aumentam a excreção de magnésio na urina, o que pode provocar hipomagnesemia (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas

Como com outros antagonistas dos recetores da angiotensina II, o telmisartan é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra do que em não negros, possivelmente devido à maior prevalência de baixos níveis de renina na população negra hipertensa.

Outro

À semelhança do que sucede com qualquer agente anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou com doença cardiovascular isquémica poderá provocar um enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Geral

As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou de asma brônquica, mas são mais prováveis em doentes com este tipo de história.

Foram notificados casos de exacerbação ou ativação de lupus eritematoso sistémico com o uso de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida.

Têm sido notificados casos de reações de fotosensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver

secção 4.8). Se a reação de fotosensibilidade ocorrer durante o tratamento, é recomendada a paragem do tratamento. Se a readministração do diurético for considerada necessária, é recomendada a proteção das áreas expostas ao sol ou raios UVA artificiais.

Miopia aguda e Glaucoma de Angulo-fechado

A hidroclorotiazída, uma sulfonamida, pode causar uma reação isiossincrática, resultado numa miopia transitória aguda e glaucoma de ângulo-fechado agudo. Os sintomas incluem um início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre tipicamente horas a semanas após a administração do medicamento. O glaucoma de ângulo-fechado agudo não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário consiste na interrupção da hidroclorotiazída o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamento médico imediato ou cirúrgico, caso a pressão intraocular se mantenha incontrolável. Os fatores de risco para o desenvolvimento do glaucoma de ângulo-fechado agudo podem incluir antecedentes de alergia às sulfonamidas ou às penicilinas.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Litio

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Também foram notificados casos raros com os antagonistas dos recetores da angiotensina II (incluindo telmisartan/hidroclorotiazida). A administração concomitante de lítio e Actelsar HCT não é recomendada. No caso de esta associação ser considerada essencial, aconselha-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante a administração concomitante.

Medicamentos associados a perda de potássio e hipocaliemia (como, por exemplo, outros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroídes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico e derivados)

Se estes fármacos forem prescritos com a combinação telmisartan-hidroclorotiazida, é aconselhável proceder-se à monitorização dos níveis séricos de potássio. Estes fármacos podem potenciar o efeito da hidroclorotiazida no potássio sérico (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio ou induzir hipercaliemia (como, por exemplo, IECAs, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, ciclosporina ou outros fármacos como a heparina de sódio).

Se estes fármacos forem prescritos com a associação telmisartan-hidroclorotiazida, recomenda-se a monitorização dos níveis de potássio no soro. Com base na experiência obtida com outros fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante dos fármacos acima mencionados pode conduzir a um aumento do potássio sérico pelo que, não é recomendado (ver secção 4.4).

Medicamentos influenciados pelos distúrbios de potássio sérico

Recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e ECG quando se procede à administração de Actelsar HCT com estes medicamentos influenciados por distúrbios do potássio sérico (por exemplo, glicósidos digitálicos, antiarrítmicos) e os seguintes medicamentos indutores de torsades de pointes (que incluem alguns antiarrítmicos), quando a hipocaliemia é um fator predisponente a torsades de pointes:

-Antiarrítmicos classe Ia (por exemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida)

-Antiarrítmicos classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

-Alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina, cloropromazina, levomepromazina, rifluoperazina, ciememazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-Outros: (por exemplo, bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadina, vincamina IV)

Glicósidos digitálicos

A hipomagnesemia ou a hipocaliemia induzida por fármacos tiazídicos favorece o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos (ver secção 4.4).

Digoxina

Quando o telmisartan foi co-administrado com digoxina, foram observados aumentos médios do pico de concentração plasmática (49%) e de concentração mínima (20 %) da digoxina. Ao iniciar, ajustar e suspender telmisartan, os níveis de digoxina devem ser monitorizados de forma a manter os níveis dentro da janela terapêutica.

Outros agentes antihipertensivos

Telmisartan pode aumentar os efeitos hipotensores de outros agentes anti-hipertensores.

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina)

Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico dos medicamentos antidiabéticos (ver secção 4.4).

Metformina

A metformina deve ser utilizada com precaução: risco de acidose láctica induzida por uma possível insuficiência renal funcional associada à hidroclorotiazida.

Colestiramina e resinas do colestipol

A absorção de hidroclorotiazida diminui na presença de resinas de troca aniónica.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides

Os AINEs (isto é, ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) podem reduzir os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos e o efeito anti-hipertensor dos antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Em alguns doentes com compromisso da função renal (por exemplo, doentes desidratados ou doentes idosos com compromisso da função renal), a administração concomitante de antagonistas dos recetores da angiotensina II e agentes que inibem a ciclo-oxigenase pode resultar na posterior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, a qual é geralmente reversível. Deste modo, a referida associação deverá ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes deverão ser adequadamente hidratados e recomenda-se a monitorização da função renal no início e periodicamente durante a terapêutica combinada.

Num estudo clínico, a administração concomitante de telmisartan e ramipril conduziu a um aumento da AUC0-24 e Cmax do ramipril e ramiprilato até 2,5 vezes. A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Aminas vasopressoras (como, por exemplo, noradrenalina)

O efeito das aminas vasopressoras pode ser atenuado.

Relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético (como, por exemplo, tubocurarina)

O efeito dos relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético pode ser potenciado pela hidroclorotiazida.

Fármacos utilizados na terapêutica da gota (por exemplo, probenecid, sulfinpirazona e alopurinol)

Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico dos fármacos uricosúricos, dado que hidroclorotiazida pode aumentar os níveis de ácido úrico no soro. Pode ser necessário um aumento da posologia de probenecid ou de sulfinpirazona. A administração simultânea de tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Sais de cálcio

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio no soro por redução da excreção deste mineral. Caso seja necessário prescrever suplementos de cálcio, deverá proceder-se à monitorização dos níveis de cálcio no soro e ajustar a dose do suplemento em conformidade.

Beta-Bloqueadores e diazoxida

O efeito hiperglicémico dos bloqueadores-beta e diazoxida pode ser potenciado pelos tiazídicos.

Agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos por diminuição da motilidade gastrintestinal e do ritmo de esvaziamento gástrico.

Amantadina

Os tiazídicos podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantidina.

Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Os tiazídicos podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielosupressivos.

Com base nas suas propriedades farmacológicas, pode-se esperar que os seguintes medicamentos

potenciem os efeitos hipotensivos de todos os antihipertensores incluindo o telmisartan: Baclofeno, amifostina.

Adicionalmente, a hipotensão ortostática pode ser agravada pelo álcool, barbituratos, narcóticos ou antidepressivos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Actelsar HCT em mulheres grávidas. Estudos efetuados em animais demonstraram toxicidade reproductiva (ver secção 5.3).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso de a exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Lactentes cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos recetores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

A experiência com a hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no mecanismo de ação farmacológica da hidroclorotiazida, o seu uso durante o segundo e terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais como icterícia, perturbação do equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada para o edema gestacional, hipertensão gestacional ou préeclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeito benéfico no curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser usada para a hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto em situações raras nas quais não pode ser utilizado nenhum outro tratamento.

Amamentação

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de telmisartan durante o aleitamento, a terapêutica com Actelsar HCT não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém nascidos ou prematuros.

A hidroclorotiazida é excretada no leite materno em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas, causando diurese intensa, podem inibir a produção de leite. A utilização de hidroclorotiazida

durante a amamentação não é recomendada. Se o Actelsar HCT for utilizado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas tão baixas quanto possível.

Fertilidade

Em estudos pré-clínicos, não foram observados quaisquer efeitos do telmisartan e da hidroclorotiazida na fertilidade de machos e fémeas.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Quando se conduzem veículos ou se operam máquinas, é necessário levar em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas e sonolência por via da terapêutica anti-hipertensora, tal como Actelsar HCT.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efeito indesejável mais frequentemente notificado são tonturas. Raramente pode ocorrer angioedema grave (≥1/10.000 a <1/1.000).

A incidência global de reações adversas notificadas com telmisartan/hidroclorotiazída foi comparável à descrita com telmisartan em monoterapia em estudos clínicos aleatórios controlados envolvendo 1471 doentes, randomizados para receber telmisartan e hidroclorotiazida (835) ou telmisartan em monoterapia (636). A incidência de reações adversas relacionados com a dose não foi estabelecida e não se demonstrou qualquer correlação entre estes e o sexo, a idade ou a raça dos doentes.

Resumo em forma tabelar das reações adversas

As reações adversas notificadas em todos os ensaios clínicos e que ocorrem mais frequentemente

(p <0,05) em doentes tratados com telmisartan mais hidroclorotiazida do que com placebo encontram- se descritas na tabela seguinte de acordo com as classes de sistemas de órgãos. As reações adversas esperadas com cada um dos componentes administrado individualmente mas que não foram observadas em ensaios clínicos podem ocorrer durante o tratamento com Actelsar HCT.

As reações adversas foram organizadas em classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infeções e infestações

 

Raros:

Bronquite, faringite, sinusite

Doenças do sistema imunitário

 

Raros:

Exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso

 

sistémico1

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Pouco frequentes:

Hipocaliemia

Raros:

Hiperuricemia, hiponatremia

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

Ansiedade

 

Raros:

Depressão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

Tonturas

Pouco frequentes:

Síncope, parestesia

Raros:

Insónia, perturbação do sono

Afeções oculares

 

Raros:

Alteração da visão, visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Pouco frequentes:

Vertigens

Cardiopatias

 

Pouco frequentes:

Taquicardia, arritmias

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipotensão, hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do

mediastino

Pouco frequentes:

Dispneia

Raros:

Dificuldade respiratória (incluindo pneumonite e

 

edema pulmonar)

Doenças gastrointestinais

 

Pouco frequentes:

Diarreia, xerostomia, flatulência

Raros:

Dor abdominal, obstipação, dispepsia, vómito, gastrite

Afeções hepatobiliares

Alteração da função hepática/perturbação hepática2

Raros:

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros:

Angioedema (também com resultado fatal), eritema,

 

prurido, erupção cutânea, hiperidrose, urticária

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Pouco frequentes:

Dor nas costas, espasmos musculares, mialgia

Raros:

Artralgia, cãibras musculares, dor nos membros

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes:

Disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Dor no peito

Raros:

Doença do tipo gripal, dor

Exames complementares de diagnóstico

Pouco frequentes:

Aumento do ácido úrico sérico

Raros:

Aumento da creatinina sérica, aumento da creatinina

 

fosfoquinase sérica, aumento das enzimas hépaticas

1Com base na experiência pós-comercialização

2Para descrições adicionais, ver sub-secçãoDescrição das reações adversas selecionadas

Informação adicional sobre os constituintes individuais

As reações adversas previamente notificadas com cada um dos componentes individuais poderão ser potenciais reações adversas de Actelsar HCT, mesmo não tendo sido observados em estudos clínicos.

Telmisartan

As reações adversas ocorreram com frequência similar em doentes tratados com telmisartan e com placebo.

A incidência global de reações adversas notificadas com telmisartan (41,4%) foi geralmente comparável ao placebo (43,9%) em ensaios controlados com placebo. As seguintes reações adversas listadas abaixo, foram recolhidas através de ensaios clínicos em doentes tratados com telmisartan para a hipertensão ou doentes com 50 anos ou mais com elevado risco de acontecimentos cardiovasculares.

Infeções e infestações

 

Pouco frequentes:

Infeção do trato respiratório superior, infeção do trato

 

urinário incluindo cistite

Raros:

Sepsis incluindo resultado fatal3

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Pouco frequentes:

Anemia

Raros:

Eosinofilia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

 

Raros:

Hipersensibilidade, reações anafiláticas

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Pouco frequentes:

Hipercaliemia

Raros:

Hipoglicemia (em doentes diabéticos)

Cardiopatias

 

Pouco frequentes:

Bradicardia

Doenças do sistema nervoso

 

Raros:

Sonolência

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes: Muito raros:

Tosse Doença pulmonar intersticial3

Doenças gastrointestinais

Raros:

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros:

Desconforto gástrico

Eczema, erupção causada pelo fármaco, erupção cutânea tóxica

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso:

Raros:Artroses, dor nos tendões

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes:Compromisso renal (incluindo insuficiência renal aguda)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Astenia

Exames complementares de diagnóstico

Raros:

Diminuição da hemoglobina

3 Para descrições adicionais, ver sub-secçãoDescrição das reações adversas selecionadas”

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida pode causar ou exacerbar hipovolemia, o que pode conduzir a desiquilíbrio eletrolítico (ver secção 4.4).

As reações adversas de frequência desconhecida notificadas com o uso de hidroclorotiazida em monoterapia incluem:

Infeções e infestações Desconhecido:

Doenças do sangue e sistema linfático Desconhecido:

Doenças do sistema imunitário Desconhecido:

Doenças endócrinas

Desconhecido:

Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido:

Perturbações do foro psiquiátrico Desconhecido:

Doenças do sistema nervoso Desconhecido:

Afeções oculares Desconhecido:

Vasculopatias

Desconhecido:

Doenças gastrointestinais

Desconhecido:

Afeções hepatobiliares

Desconhecido:

Sialoadenite

Anemia aplástica, anemia hemolítica, insuficiência da medula óssea, leucopenia, neutropenia, agranulocitose,

trombocitopenia

Reações anafiláticas, hipersensibilidade

Controlo inadequado da diabetes mellitus

Anorexia, diminuição do apetite, desequilíbrio eletrólito, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipovolemia

Irrequietude

Tontura ligeira

Xantopsia, mipia aguda, glaucoma de ângulo-fechado agudo

Vasculite necrosante

Pancreatite, desconforto gástrico

Icterícia hepatocelular, icterícia colestática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Desconhecido:Síndrome de Lúpus, reações de fotosensibilidade, vasculite cutânea, necrólise epidérmica tóxica

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Desconhecido:

Fraqueza

Doenças renais e urinárias

 

Desconhecido:

Nefrite intersticial, disfunção renal, glicosúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido:

Pirexia

Exames complementares de diagnóstico

 

Desconhecido:

Aumento dos triglicéridos

Descrição das reações adversas selecionadas

Alteração da função hepática / perturbação hepática

A maior parte dos casos de alteração da função hepática / perturbação hepática resultantes da experiência pós-comercialização ocorreram em doentes Japoneses. Os doentes Japoneses são mais suscetíveis de sofrer estas reações adversas.

Sepsis

No ensaio PRoFESS, foi observada uma incidência de sepsis aumentada com o telmisartan, comparativamente ao placebo. O acontecimento pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo atualmente desconhecido (ver secção 5.1).

Doença pulmonar intersticial

Foram notificados, a partir de experiência pós-comercialização, casos de doença pulmonar intersticial em associação temporária com a toma de telmisartan. Não foi, no entanto, estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Dispõe-se de informação limitada relativa à sobredosagem com telmisartan no homem. O grau de remoção de hidroclorotiazida por hemodiálise não se encontra estabelecido.

Sintomas

As manifestações mais proeminentes de uma sobredosagem com telmisartan consistem em hipotensão e taquicardia; também foram notificadas bradicardia, vertigem, vómitos, aumento da creatinina sérica e insuficiência renal aguda. A sobredosagem com hidroclorotiazida é associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia) e hipovolemia, decorrentes de uma diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais frequentes de sobredosagem consistem em náuseas e sonolência. A hipocaliemia poderá induzir espasmos musculares e/ou agravamento de arritmias cardíacas associadas à administração concomitante de glicósidos digitálicos ou de alguns medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

O telmisartan não é removido por hemodiálise. O doente deverá ser objeto de uma monitorização rigorosa e a terapêutica deverá ser sintomática e de suporte. A abordagem depende do período de tempo desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. Entre as medidas sugeridas incluem-se a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e os níveis de creatinina deverão ser monitorizados com frequência. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser deitado em decúbito dorsal, procedendo-se à administração rápida de suplementos de sal e volume.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antagonistas dos recetores da angiotensina II e diuréticos, código ATC: C09DA07.

Actelsar HCT é uma combinação entre um antagonista dos recetores da angiotensina II, telmisartan, e um diurético tiazídico, hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias apresenta um efeito anti- hipertensor aditivo, proporcionando uma redução dos níveis da pressão arterial em maior grau do que qualquer dos componentes em monoterapia. Actelsar HCT em toma única diária induz reduções eficazes e suaves dos níveis de pressão arterial ao longo do intervalo posológico terapêutico.

Telmisartan é um antagonista eficaz e específico dos recetores da angiotensina II subtipo 1 por via oral. Telmisartan desloca a angiotensina II com elevada afinidade do seu local de ligação ao recetor do subtipo AT1, que é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. Telmisartan não apresenta nenhuma atividade agonista parcial sobre o recetor AT1. Telmisartan liga-se seletivamente ao recetor AT1. A ligação é prolongada. Telmisartan não revela afinidade para outros recetores, incluindo o AT2 e outros recetores AT menos caracterizados. O papel funcional destes recetores não é conhecido, nem o efeito da sua possível sobrestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados por telmisartan. Os níveis plasmáticos da aldosterona são diminuídos por telmisartan. Telmisartan não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia os canais iónicos. Telmisartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase II), a enzima que também degrada a bradiquinina. Assim, não se espera que potencie os efeitos adversos mediados pela bradiquinina.

Uma dose de 80 mg de telmisartan administrada a voluntários saudáveis inibe quase completamente o aumento da pressão arterial provocado pela angiotensina II. O efeito inibitório mantém-se durante

24 horas e ainda se pode medir até às 48 horas.

Após a administração da primeira dose de telmisartan, o início da atividade anti-hipertensora ocorre gradualmente no decurso de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é geralmente atingida 4- 8 semanas após o início do tratamento, mantendo-se durante a terapêutica prolongada. O efeito anti- hipertensor permanece ao longo de 24 horas após a administração e inclui as últimas 4 horas antes da toma seguinte, como demonstram as medições da pressão arterial efetuadas em ambulatório. Tal é confirmado por medições efetuadas no momento de efeito máximo e imediatamente antes da toma

seguinte (rácios entre o vale e o pico consistentemente acima de 80 %, observados após tomas de 40 e 80 mg de telmisartan em estudos clínicos controlados por placebo).

Em doentes com hipertensão arterial, telmisartan reduz a pressão arterial sistólica e diastólica sem afetar a taxa de pulso. A eficácia anti-hipertensora do telmisartan é comparável à de agentes representativos de outras classes de medicamentos anti-hipertensores (demonstrado em ensaios clínicos comparando telmisartan com amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida e lisinopril).

Após interrupção abrupta da terapêutica com telmisartan, a pressão arterial volta gradualmente aos valores anteriores ao tratamento ao longo de um período de vários dias, sem sinais de hipertensão rebound. Em ensaios clínicos que comparam diretamente as duas terapêuticas anti-hipertensoras, a incidência de tosse seca foi significativamente menor em doentes tratados com telmisartan do que nos tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina.

Prevenção cardiovascular

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparou os efeitos do telmisartan, ramipril e da associação de telmisartan e ramipril nos outcomes cardiovasculares, numa população de risco para eventos cardiovasculares constituída por 25.620 doentes com idade igual ou superior a 55 anos com histórico de doença arterial coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, doença arterial periférica ou diabetes mellitus tipo 2 com evidência de lesão em órgãos-alvo (por exemplo, retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria).

Os doentes foram aleatorizados num dos seguintes três grupos de tratamento: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ou associação telmisartan 80 mg com ramipril 10 mg (n = 8502), e foram seguidos durante um período médio de observação de 4,5 anos.

O telmisartan mostrou um efeito semelhante ao ramipril na redução do endpoint primário composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. A incidência do endpoint primário foi semelhante nos grupos com telmisartan (16,7%) e com ramipril (16,5%). O risco relativo para o telmisartan vs ramipril foi de 1,01 (97,5% IC 0,93 - 1,10, p (não-inferioridade) = 0,0019, com uma margem de 1,13). A taxa de mortalidade por todas as causas foi de 11,6% e de 11,8 % entre os doentes tratados com telmisartan e ramipril, respetivamente.

Telmisartan apresentou uma eficácia semelhante ao ramipril no endpoint secundário pré-especificado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não-fatal e AVC não fatal [0,99 (97,5% IC 0,90- 1,08), p (não-inferioridade) = 0,0004], o endpoint primário do estudo de referência HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) que investigou o efeito do ramipril vs placebo.

O estudo TRANSCEND aleatorizou doentes intolerantes a IECA, em tudo o resto com critérios de inclusão semelhantes ao ONTARGET, para telmisartan 80 mg (n=2954) ou placebo (n=2972), ambos administrados adicionalmente ao tratamento padrão. O período médio de seguimento foi de 4 anos e 8 meses. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na incidência do endpoint primário composto (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) [15,7% no telmisartan e 17,0% no grupo placebo, com um risco relativo de 0,92 (IC 95% 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Houve evidência de um benefício de telmisartan comparativamente ao placebo no endpoint secundário composto pré- especificado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e AVC não fatal [0,87 (IC 95% 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Não houve nenhuma evidência de benefício na mortalidade cardiovascular (risco relativo de 1,03, IC 95% 0,85 - 1,24).

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

A tosse e o angioedema foram reportados menos frequentemente nos doentes tratados com telmisartan do que nos doentes tratados com ramipril, enquanto que a hipotensão foi reportada mais frequentemente com telmisartan.

A associação de telmisartan com ramipril não acrescentou benefício adicional sobre ramipril ou telmisartan isoladamente. A mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas foram numericamente superiores com a associação. Adicionalmente, verificou-se uma incidência significativamente superior de hipercaliemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope no braço de tratamento com a associação. Por conseguinte, a utilização de uma associação de telmisartan e ramipril não é recomendada nesta população.

No ensaio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”(PRoFESS), em doentes com 50 anos ou mais, que sofreram recentemente um AVC, foi observada uma incidência aumentada de sepsis com o telmisartan comparativamente ao placebo, 0,70% vs 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confiança a 95%: 1,00-2,06)]; a incidência de casos de sepsis fatais foi aumentada para doentes a tomar telmisartan (0,33%) vs doentes a tomar placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confiança a 95%: 1,14-3,76)]. O aumento observado na taxa de ocorrência de sepsis associada com o uso de telmisartan pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo atualmente desconhecido.

Hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo subjacente ao efeito anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos não se encontra completamente esclarecido. Os tiazídicos atuam sobre os mecanismos tubulares renais de reabsorção eletrolítica, aumentando diretamente a excreção de sódio e de cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética de hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina no plasma e aumenta a secreção de aldosterona, com aumentos consequentes do potássio na urina e da perda de bicarbonatos, e diminuições do potássio sérico. Presumivelmente graças a um bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a administração simultânea de telmisartan tende a inverter a perda de potássio associada a estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre decorridas 2 horas, e o efeito de pico é registado decorridas cerca de 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a 12 horas. Estudos epidemiológicos mostraram que a terapêutica prolongada com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

Os efeitos da combinação de dose fixa telmisartan/hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são presentemente desconhecidos.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e telmisartan em voluntários saudáveis não parece exercer qualquer efeito sobre a farmacocinética individual de cada fármaco.

Absorção

Telmisartan: Após administração por via oral, as concentrações de pico de telmisartan são atingidas num período entre 30 minutos e 1,5 h depois da toma. A biodisponibilidade absoluta de telmisartan a 40 mg e 160 mg foi de 42% e 58%, respetivamente. Os alimentos reduzem ligeiramente a biodisponibilidade de telmisartan, com uma redução da área debaixo da curva de tempo-concentração plasmática (AUC) de cerca de 6% com o comprimido de 40 mg e de aproximadamente 19 % após uma dose de 160 mg. Decorridas 3 horas após a administração, as concentrações plasmáticas são semelhantes, independentemente de telmisartan ser administrado em jejum ou com os alimentos. Não se prevê que a discreta redução da AUC provoque uma redução da eficácia terapêutica. A farmacocinética de telmisartan administrado por via oral não é linear ao longo de posologias de 20 a 160 mg, com aumentos mais do que proporcionais das concentrações plasmáticas (Cmax e AUC) com o aumento da posologia. Telmisartan não sofre uma acumulação significativa no plasma após administração repetida.

Hidroclorotiazida: Após administração por via oral de telmisartan/hidroclorotiazida, as concentrações de pico de hidroclorotiazida são atingidas num período entre 1 e 3 horas depois da toma. Com base na

excreção renal cumulativa de hidroclorotiazida, a sua biodisponibilidade absoluta foi de aproximadamente 60%.

Distribuição

Telmisartan liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição médio aparente de equilíbrio de telmisartan é de aproximadamente 500 litros, indicando ligação tecidular adicional.

Hidroclorotiazida apresenta uma ligação de 68% às proteínas plasmáticas, e o seu volume de distribuição aparente é de 0,83 a 1,14 l/kg.

Biotransformação

Telmisartan é metabolizado por conjugação, dando origem a um acil-glucorónido.farmacologicamente inativo. O glucorónido do composto principal é o único metabolito identificado no homem. Após administração de uma dose única de telmisartan marcado com 14C , o glucorónido representa aproximadamente 11% da radioatividade medida no plasma. As isoenzimas do citocromo P450 não se encontram envolvidas no metabolismo de telmisartan.

Hidroclorotiazida não é metabolizada no homem.

Eliminação

Telmisartan: Após administração de telmisartan marcado com 14C por via intravenosa ou oral, a maior parte da dose administrada (> 97%) foi eliminada nas fezes por excreção biliar. Só se detetaram quantidades mínimas na urina. A depuração plasmática total de telmisartan após administração por via oral foi > 1500 ml/min. A semivida de eliminação terminal foi > 20 horas.

A hidroclorotiazida é excretada quase completamente como fármaco inalterado na urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada decorridas 48 horas. A depuração renal é de aproximadamente 250 a 300 ml/min. A semivida de eliminação terminal de hidroclorotiazida é de 10–15 horas.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do telmisartan não difere entre o idoso e os doentes com menos de 65 anos de idade.

Género

As concentrações plasmáticas de telmisartan são habitualmente 2 a 3 vezes mais elevadas na mulher do que no homem. Todavia, nos ensaios clínicos realizados não se registou qualquer aumento significativo da resposta da pressão arterial ou da incidência de hipotensão ortostática na mulher. Não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Observou-se uma tendência para concentrações plasmáticas mais elevadas de hidroclorotiazida na mulher do que no homem. Não se considera que tal apresente significado clínico.

Compromisso renal

A excreção renal não contribui para a depuração de telmisartan. Com base na modesta experiência obtida em doentes apresentando compromisso renal ligeiro a moderado (depuração de creatinina de 30–60 ml/min, média de cerca de 50 ml/min), não se torna necessário proceder a nenhum ajuste posológico em doentes com diminuição da função renal. Telmisartan não é removido do sangue por hemodiálise. Em doentes com perturbação da função renal, a taxa de eliminação de hidroclorotiazida diminui. Num estudo típico efetuado com doentes apresentando uma depuração de creatinina média de 90 ml/min, a semivida de eliminação de hidroclorotiazida aumentou. Em doentes funcionalmente anéfricos, a semivida de eliminação é de cerca de 34 horas.

Afeção hepática

Estudos farmacocinéticos efetuados em doentes com afeção hepática demonstraram um aumento da biodisponibilidade absoluta até perto de 100%. A semivida de eliminação não se altera em doentes com afeção hepática.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de segurança pré-clínica efetuados com a administração simultânea de telmisartan e hidroclorotiazida em ratos e cães normotensos, as doses que produziram uma exposição comparável à conferida pelo intervalo terapêutico clínico não se associaram a quaisquer resultados adicionais que não tivessem sido já observados com a administração de qualquer das substâncias em monoterapia. Não se registaram quaisquer resultados toxicológicos relevantes para o uso terapêutico no homem.

Os resultados toxicológicos já conhecidos com base nos estudos pré-clínicos efetuados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com antagonistas dos recetores da angiotensina II foram os seguintes: uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), alterações da hemodinâmica renal (aumento da ureia nitrogenada e creatinina), aumento da atividade da renina plasmática, hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares e lesão da mucosa gástrica. Foi possível prevenir/melhorar as lesões gástricas com suplementos orais salinos e alojamento em grupo dos animais. No cão, foi observada dilatação e atrofia dos túbulos renais. Considera-se que estes resultados se devem à atividade farmacológica de telmisartan.

Não foi encontrada uma evidência clara de efeito teratogénico, no entanto, com doses tóxicas de telmisartan, foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal da descendência, tais como baixo peso corporal e atraso na abertura do olho.

Telmisartan não mostrou qualquer sinal de mutagenicidade e de atividade clastogénica significativa em estudos efetuados in vitro, nem qualquer evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos. Os estudos efetuados com hidroclorotiazida mostraram sinais equívocos a favor de um efeito genotóxico ou carcinogénico nalguns modelos experimentais. Todavia, a ampla experiência humana disponível no que diz respeito à hidroclorotiazida não mostra uma associação entre a sua administração e um aumento da incidência de neoplasias.

Relativamente ao potencial fetotóxico da combinação telmisartan/hidroclorotiazida, ver secção 4.6.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Estearato de magnésio (E470b)

Hidróxido de potássio

Meglumina

Povidona

Carboximetilamido sódico (type A)

Celulose microcristalina

Manitol (E421)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Para os blisters Alu/Alu e recipiente para comprimidos de HDPE: 2 anos.

Para os blisters Alu/PVC/PVDC: 1 ano.

6.4Precauções especiais de conservação

Para os blisters Alu/Alu e recipiente para comprimidos de HDPE:

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Para os blisters AluPVC/PVDC:

Não conservar acima dos 30ºC.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu/Alu, blisters de Alu/PVC/PVDC e recipiente para comprimidos de HDPE com cápsula de fecho de LDPE e excicante de HDPE com enchimento de sílica.

Blisters Alu/Alu: 14, 28, 30, 56, 84, 90 e 98 comprimidos.

Blisters Alu/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 e 98 comprimidos

Recipiente para comprimidos: 30, 90 e 250 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islândia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 80 mg de telmisartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma Farmacêutica

Comprimido.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg em comprimidos, são brancos a quase brancos, com 9,0 x 17,0 mm, de forma capsular marcados com “TH 12.5” em ambos os lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Como combinação de dose fixa (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazida), Actelsar HCT está indicado em adultos cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com telmisartan em monoterapia.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Actelsar HCT deverá ser administrado em doentes cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com telmisartan em monoterapia. Em casos individuais, poder-se-á recomendar o acerto da dose de cada um dos componentes antes de se alterar o tratamento para a combinação de dose fixa. Quando clinicamente adequado, poder-se-á considerar uma passagem direta da monoterapia para a combinação fixa.

-Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg pode ser administrado uma vez por dia em doentes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com telmisartan 80 mg

Actelsar HCT está também disponível nas doses de 40 mg/12,5 mg e 80 mg/25 mg.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Aconselha-se uma monitorização periódica da função renal (ver secção 4.4).

Doentes com afeção hepática

Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada, a posologia não deverá ultrapassar Actelsar HCT

40 mg/12,5 mg uma vez por dia. Actelsar HCT não está indicado em doentes que apresentem afeção hepática grave. Os tiazídicos deverão ser usados com precaução em doentes com função hepática deficiente (ver secção 4.4).

Doentes idosos

Não é necessário proceder a qualquer ajuste de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Actelsar HCT em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Os comprimidos de Actelsar HCT são para administração oral uma vez por dia e devem ser tomados com líquido, com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicaçõess

-Hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Hipersensibilidade a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada das sulfonamidas).

-Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

-Colestase e perturbações obstrutivas biliares.

-Afeção hepática grave.

-Compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min).

-Hipocaliemia refratária, hipercalcemia.

O uso concomitante de Actelsar HCT com medicamentos que contêm aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG <60 ml/min/1.73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidez

Os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver

secções 4.3. e 4.6.).

Afeção hepática

Actelsar HCT não deve ser administrado a doentes com colestase, doenças obstructivas biliares ou afeção hepática grave (ver secção 4.3), uma vez que o telmisartan sofre eliminação predominantemente biliar. Poderá prever-se uma diminuição da depuração hepática do telmisartan nestes doentes.

Adicionalmente, Actelsar HCT deverá ser usado com precaução em doentes com compromisso da função hepática ou doença hepática progressiva, dado que alterações discretas do equilíbrio hidroelectrolítico poderão precipitar um coma hepático. Não se dispõe de qualquer experiência clínica com Actelsar HCT em doentes que apresentem afeção hepática.

Hipertensão renovascular

Existe um aumento do risco para o desenvolvimento de hipotensão grave e compromisso renal quando se procede ao tratamento de doentes com estenose bilateral das artérias renais ou com estenose da artéria que irriga um rim único funcionante com fármacos que influenciam o sistema renina angiotensina-aldosterona.

Compromisso renal e transplante renal

Actelsar HCT não deverá ser usado em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.3). Não se dispõe de qualquer experiência relativa à administração de telmisartan/hidroclorotiazida em doentes com transplante renal recente. A experiência de que se dispõe com telmisartan/hidroclorotiazida em doentes com compromisso renal ligeira a moderada é modesta, pelo que se recomenda a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Em doentes com perturbações da função renal, poderá ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos.

Hipovolemia intravascular

Poderá desenvolver-se hipotensão sintomática, especialmente depois da primeira toma, em doentes com depleção de sódio e/ou de volume decorrente de uma terapêutica diurética vigorosa, restrição de sal na dieta, diarreia ou vómitos. Estas situações deverão ser corrigidas antes da administração de Actelsar HCT.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Nos doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (como, por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), a terapêutica com fármacos que influenciam este sistema foi associada a hipotensão aguda, hiperazotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda (ver secção 4.8).

Aldosteronismo primário

Os doentes que apresentam aldosteronismo primário não respondem habitualmente a fármacos anti- hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Por conseguinte, não se recomenda a utilização de Actelsar HCT.

Estenose da válvula aórtica e mitral, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva

À semelhança do que sucede com outros vasodilatadores, está indicada precaução especial em doentes que apresentam estenose aórtica ou mitral ou miocardiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos e endócrinos

A terapêutica com tiazídicos pode diminuir a tolerância à glucose, mas pode ocorrer hipoglicemia em doentes diabéticos tratados com insulina ou terapêutica antidiabética e tratamento com telmisartan. Assim, nestes doentes, deve ser considerada a monitorização da glucose sanguínea; ajuste de dose da insulina ou dos antidiabéticos pode ser necessário, quando indicado. A diabetes mellitus oculta poderá tornar-se manifesta durante a terapêutica com tiazídicos.

Um aumento dos níveis de colesterol e de triglicéridos foi associado à terapêutica com diuréticos tiazídicos; todavia, com a posologia de 12,5 mg, presente em Actelsar HCT, foram notificados apenas efeitos mínimos ou nulos. Nalguns doentes submetidos a terapêutica com tiazídicos poderá ocorrer hiperuricemia ou precipitação de crises de gota.

Desequilíbrio eletrolítico

À semelhança do que sucede com qualquer doente submetido a terapêutica com diuréticos, deverá efetuar-se uma determinação periódica dos níveis dos eletrólitos no soro.

Os tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hidroelectrolítico (incluindo hipocaliemia, hiponatremia, e alcalose hipoclorémica). Os sinais de aviso de desequilíbrio hidroelectrolítico consistem em xerostomia, sede, astenia, letargia, sonolência, agitação, mialgias ou câimbras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrintestinais tais como náuseas ou vómitos (ver secção 4.8).

-Hipocaliemia

Embora se possa desenvolver hipocaliemia com a administração de diuréticos tiazídicos, a terapêutica simultânea com telmisartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com diurese abundante, em doentes com ingestão oral inadequada de eletrólitos e em doentes submetidos concomitantemente a terapêutica com corticoides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secção 4.5).

-Hipercaliemia

Reciprocamente, e devido ao antagonismo dos recetores da angiotensina II (AT1) pelo constituinte telmisartan de Actelsar HCT, poderá ocorrer hipercaliemia. Embora não tenham sido documentados casos de hipercaliemia clinicamente significativa com Actelsar HCT, entre os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem-se insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Deverá usar-se de precaução quando se proceder à administração simultânea de Actelsar HCT e diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio (ver secção 4.5).

-Hiponatremia e alcalose hipoclorémica

Não existem quaisquer dados que indiquem que Actelsar HCT reduza ou previna a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice de cloretos é habitualmente discreto e, na maior parte dos casos, não exige tratamento.

-Hipercalcemia

Os tiazídicos podem reduzir a excreção de cálcio na urina e provocar um aumento discreto e intermitente dos níveis séricos de cálcio na ausência de doenças conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode ser sinal de hiperparatiroidismo oculto. Deverá proceder-se à suspensão da terapêutica com tiazídicos antes de se efetuarem análises para avaliação da função da paratiroide.

-Hipomagnesemia

Comprovou-se que os tiazídicos aumentam a excreção de magnésio na urina, o que pode provocar hipomagnesemia (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas

Como com outros antagonistas dos recetores da angiotensina II, o telmisartan é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra do que em não negros, possivelmente devido à maior prevalência de baixos níveis de renina na população negra hipertensa.

Outro

À semelhança do que sucede com qualquer agente anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou com doença cardiovascular isquémica poderá provocar um enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Geral

As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou de asma brônquica, mas são mais prováveis em doentes com este tipo de história.

Foram notificados casos de exacerbação ou ativação de lupus eritematoso sistémico com o uso de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida.

Têm sido notificados casos de reações de fotosensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver

secção 4.8). Se a reação de fotosensibilidade ocorrer durante o tratamento, é recomendada a paragem do tratamento. Se a readministração do diurético for considerada necessária, é recomendada a proteção das áreas expostas ao sol ou raios UVA artificiais.

Miopia aguda e Glaucoma de Angulo-fechado

A hidroclorotiazída, uma sulfonamida, pode causar uma reação isiossincrática, resultado numa miopia transitória aguda e glaucoma de ângulo-fechado agudo. Os sintomas incluem um início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre tipicamente horas a semanas após a administração do medicamento. O glaucoma de ângulo-fechado agudo não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário consiste na interrupção da hidroclorotiazída o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamento médico imediato ou cirúrgico, caso a pressão intraocular se mantenha incontrolável. Os fatores de risco para o desenvolvimento do glaucoma de ângulo-fechado agudo podem incluir antecedentes de alergia às sulfonamidas ou às penicilinas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Litio

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Também foram notificados casos raros com os antagonistas dos recetores da angiotensina II (incluindo telmisartan/hidroclorotiazida). A administração concomitante de lítio e Actelsar HCT não é recomendada. No caso de esta associação ser considerada essencial, aconselha-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante a administração concomitante.

Medicamentos associados a perda de potássio e hipocaliemia (como, por exemplo, outros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroídes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico e derivados)

Se estes fármacos forem prescritos com a combinação telmisartan-hidroclorotiazida, é aconselhável proceder-se à monitorização dos níveis séricos de potássio. Estes fármacos podem potenciar o efeito da hidroclorotiazida no potássio sérico (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio ou induzir hipercaliemia (como, por exemplo, IECAs, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, ciclosporina ou outros fármacos como a heparina de sódio).

Se estes fármacos forem prescritos com a associação telmisartan-hidroclorotiazida, recomenda-se a monitorização dos níveis de potássio no soro. Com base na experiência obtida com outros fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante dos fármacos acima mencionados pode conduzir a um aumento do potássio sérico pelo que, não é recomendado (ver secção 4.4).

Medicamentos influenciados pelos distúrbios de potássio sérico

Recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e ECG quando se procede à administração de Actelsar HCT com estes medicamentos influenciados por distúrbios do potássio sérico (por exemplo, glicósidos digitálicos, antiarrítmicos) e os seguintes medicamentos indutores de torsades de pointes (que incluem alguns antiarrítmicos), quando a hipocaliemia é um fator predisponente a torsades de pointes:

-Antiarrítmicos classe Ia (por exemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida)

-Antiarrítmicos classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

-Alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina, cloropromazina, levomepromazina, rifluoperazina, ciememazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-Outros: (por exemplo, bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadina, vincamina IV)

Glicósidos digitálicos

A hipomagnesemia ou a hipocaliemia induzida por fármacos tiazídicos favorece o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos (ver secção 4.4).

Digoxina

Quando o telmisartan foi co-administrado com digoxina, foram observados aumentos médios do pico de concentração plasmática (49%) e de concentração mínima (20 %) da digoxina. Ao iniciar, ajustar e suspender telmisartan, os níveis de digoxina devem ser monitorizados de forma a manter os níveis dentro da janela terapêutica.

Outros agentes antihipertensivos

Telmisartan pode aumentar os efeitos hipotensores de outros agentes anti-hipertensores.

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina)

Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico dos medicamentos antidiabéticos (ver secção 4.4).

Metformina

A metformina deve ser utilizada com precaução: risco de acidose láctica induzida por uma possível insuficiência renal funcional associada à hidroclorotiazida.

Colestiramina e resinas do colestipol

A absorção de hidroclorotiazida diminui na presença de resinas de troca aniónica.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides

Os AINEs (isto é, ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) podem reduzir os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos e o efeito anti-hipertensor dos antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Em alguns doentes com compromisso da função renal (por exemplo, doentes desidratados ou doentes idosos com compromisso da função renal), a administração concomitante de antagonistas dos recetores da angiotensina II e agentes que inibem a ciclo-oxigenase pode resultar na posterior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, a qual é geralmente reversível. Deste modo, a referida associação deverá ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes deverão ser adequadamente hidratados e recomenda-se a monitorização da função renal no início e periodicamente durante a terapêutica combinada.

Num estudo clínico, a administração concomitante de telmisartan e ramipril conduziu a um aumento da AUC0-24 e Cmax do ramipril e ramiprilato até 2,5 vezes. A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Aminas vasopressoras (como, por exemplo, noradrenalina)

O efeito das aminas vasopressoras pode ser atenuado.

Relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético (como, por exemplo, tubocurarina)

O efeito dos relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético pode ser potenciado pela hidroclorotiazida.

Fármacos utilizados na terapêutica da gota (por exemplo, probenecid, sulfinpirazona e alopurinol)

Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico dos fármacos uricosúricos, dado que hidroclorotiazida pode aumentar os níveis de ácido úrico no soro. Pode ser necessário um aumento da posologia de probenecid ou de sulfinpirazona. A administração simultânea de tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Sais de cálcio

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio no soro por redução da excreção deste mineral. Caso seja necessário prescrever suplementos de cálcio, deverá proceder-se à monitorização dos níveis de cálcio no soro e ajustar a dose do suplemento em conformidade.

Beta-Bloqueadores e diazoxida

O efeito hiperglicémico dos bloqueadores-beta e diazoxida pode ser potenciado pelos tiazídicos.

Agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos por diminuição da motilidade gastrintestinal e do ritmo de esvaziamento gástrico.

Amantadina

Os tiazídicos podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantidina.

Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Os tiazídicos podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielosupressivos.

Com base nas suas propriedades farmacológicas, pode-se esperar que os seguintes medicamentos

potenciem os efeitos hipotensivos de todos os antihipertensores incluindo o telmisartan: Baclofeno, amifostina.

Adicionalmente, a hipotensão ortostática pode ser agravada pelo álcool, barbituratos, narcóticos ou antidepressivos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Actelsar HCT em mulheres grávidas. Estudos efetuados em animais demonstraram toxicidade reproductiva (ver secção 5.3).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso de a exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Lactentes cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos recetores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

A experiência com a hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no mecanismo de ação farmacológica da hidroclorotiazida, o seu uso durante o segundo e terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais como icterícia, perturbação do equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada para o edema gestacional, hipertensão gestacional ou préeclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeito benéfico no curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser usada para a hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto em situações raras nas quais não pode ser utilizado nenhum outro tratamento.

Amamentação

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de telmisartan durante o aleitamento, a terapêutica com Actelsar HCT não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém nascidos ou prematuros.

A hidroclorotiazida é excretada no leite materno em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas, causando diurese intensa, podem inibir a produção de leite. A utilização de hidroclorotiazida

durante a amamentação não é recomendada. Se o Actelsar HCT for utilizado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas tão baixas quanto possível.

Fertilidade

Em estudos pré-clínicos, não foram observados quaisquer efeitos do telmisartan e da hidroclorotiazida na fertilidade de machos e fémeas.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Quando se conduzem veículos ou se operam máquinas, é necessário levar em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas e sonolência por via da terapêutica anti-hipertensora, tal como Actelsar HCT.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efeito indesejável mais frequentemente notificado são tonturas. Raramente pode ocorrer angioedema grave (≥1/10.000 a <1/1.000).

A incidência global de reações adversas notificadas com telmisartan/hidroclorotiazída foi comparável à descrita com telmisartan em monoterapia em estudos clínicos aleatórios controlados envolvendo 1471 doentes, randomizados para receber telmisartan e hidroclorotiazida (835) ou telmisartan em monoterapia (636). A incidência de reações adversas relacionados com a dose não foi estabelecida e não se demonstrou qualquer correlação entre estes e o sexo, a idade ou a raça dos doentes.

Resumo em forma tabelar das reações adversas

As reações adversas notificadas em todos os ensaios clínicos e que ocorrem mais frequentemente

(p <0,05) em doentes tratados com telmisartan mais hidroclorotiazida do que com placebo encontram- se descritas na tabela seguinte de acordo com as classes de sistemas de órgãos. As reações adversas esperadas com cada um dos componentes administrado individualmente mas que não foram observadas em ensaios clínicos podem ocorrer durante o tratamento com Actelsar HCT.

As reações adversas foram organizadas em classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infeções e infestações

 

Raros:

Bronquite, faringite, sinusite

Doenças do sistema imunitário

 

Raros:

Exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso

 

sistémico1

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Pouco frequentes:

Hipocaliemia

Raros:

Hiperuricemia, hiponatremia

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

Ansiedade

 

Raros:

Doenças do sistema nervoso Frequentes:

Pouco frequentes: Raros:

Afeções oculares Raros:

Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes:

Cardiopatias Pouco frequentes:

Vasculopatias

Pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do Pouco frequentes:

Raros:

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes:

Raros:

Afeções hepatobiliares

Raros:

Depressão

Tonturas

Síncope, parestesia

Insónia, perturbação do sono

Alteração da visão, visão turva

Vertigens

Taquicardia, arritmias

Hipotensão, hipotensão ortostática

mediastino Dispneia

Dificuldade respiratória (incluindo pneumonite e edema pulmonar)

Diarreia, xerostomia, flatulência

Dor abdominal, obstipação, dispepsia, vómito, gastrite

Alteração da função hepática/perturbação hepática2

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros:Angioedema (também com resultado fatal), eritema, prurido, erupção cutânea, hiperidrose, urticária

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Pouco frequentes:

Dor nas costas, espasmos musculares, mialgia

Raros:

Artralgia, cãibras musculares, dor nos membros

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

Disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Dor no peito

Raros:

Doença do tipo gripal, dor

Exames complementares de diagnóstico

 

Pouco frequentes:

Aumento do ácido úrico sérico

Raros:

Aumento da creatinina sérica, aumento da creatinina

 

fosfoquinase sérica, aumento das enzimas hépaticas

1Com base na experiência pós-comercialização

2Para descrições adicionais, ver sub-secçãoDescrição das reações adversas selecionadas

Informação adicional sobre os constituintes individuais

As reações adversas previamente notificadas com cada um dos componentes individuais poderão ser potenciais reações adversas de Actelsar HCT, mesmo não tendo sido observados em estudos clínicos.

Telmisartan

As reações adversas ocorreram com frequência similar em doentes tratados com telmisartan e com placebo.

A incidência global de reações adversas notificadas com telmisartan (41,4%) foi geralmente comparável ao placebo (43,9%) em ensaios controlados com placebo. As seguintes reações adversas listadas abaixo, foram recolhidas através de ensaios clínicos em doentes tratados com telmisartan para a hipertensão ou doentes com 50 anos ou mais com elevado risco de acontecimentos cardiovasculares.

Infeções e infestações

 

Pouco frequentes:

Infeção do trato respiratório superior, infeção do trato

 

urinário incluindo cistite

Raros:

Sepsis incluindo resultado fatal3

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Pouco frequentes:

Anemia

Raros:

Eosinofilia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

 

Raros:

Hipersensibilidade, reações anafiláticas

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Pouco frequentes:

Hipercaliemia

Raros:

Hipoglicemia (em doentes diabéticos)

Cardiopatias

 

Pouco frequentes:

Bradicardia

Doenças do sistema nervoso

 

Raros:

Sonolência

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes: Muito raros:

Tosse Doença pulmonar intersticial3

Doenças gastrointestinais

Raros:

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros:

Desconforto gástrico

Eczema, erupção causada pelo fármaco, erupção cutânea tóxica

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso:

Raros:Artroses, dor nos tendões

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes:Compromisso renal (incluindo insuficiência renal aguda)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Astenia

Exames complementares de diagnóstico

Raros:

Diminuição da hemoglobina

3 Para descrições adicionais, ver sub-secçãoDescrição das reações adversas selecionadas”

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida pode causar ou exacerbar hipovolemia, o que pode conduzir a desiquilíbrio eletrolítico (ver secção 4.4).

As reações adversas de frequência desconhecida notificadas com o uso de hidroclorotiazida em monoterapia incluem:

Infeções e infestações Desconhecido:

Doenças do sangue e sistema linfático Desconhecido:

Doenças do sistema imunitário Desconhecido:

Doenças endócrinas

Desconhecido:

Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido:

Perturbações do foro psiquiátrico Desconhecido:

Doenças do sistema nervoso Desconhecido:

Afeções oculares Desconhecido:

Vasculopatias

Desconhecido:

Doenças gastrointestinais

Desconhecido:

Afeções hepatobiliares

Desconhecido:

Sialoadenite

Anemia aplástica, anemia hemolítica, insuficiência da medula óssea, leucopenia, neutropenia, agranulocitose,

trombocitopenia

Reações anafiláticas, hipersensibilidade

Controlo inadequado da diabetes mellitus

Anorexia, diminuição do apetite, desequilíbrio eletrólito, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipovolemia

Irrequietude

Tontura ligeira

Xantopsia, miopia aguda, glaucoma de ângulo-fechado agudo

Vasculite necrosante

Pancreatite, desconforto gástrico

Icterícia hepatocelular, icterícia colestática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Desconhecido:Síndrome de Lúpus, reações de fotosensibilidade, vasculite cutânea, necrólise epidérmica tóxica

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Desconhecido:

Fraqueza

Doenças renais e urinárias

 

Desconhecido:

Nefrite intersticial, disfunção renal, glicosúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido:Pirexia

Exames complementares de diagnóstico

 

Desconhecido:

Aumento dos triglicéridos

Descrição das reações adversas selecionadas

Alteração da função hepática / perturbação hepática

A maior parte dos casos de alteração da função hepática / perturbação hepática resultantes da experiência pós-comercialização ocorreram em doentes Japoneses. Os doentes Japoneses são mais suscetíveis de sofrer estas reações adversas.

Sepsis

No ensaio PRoFESS, foi observada uma incidência de sepsis aumentada com o telmisartan, comparativamente ao placebo. O acontecimento pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo atualmente desconhecido (ver secção 5.1).

Doença pulmonar intersticial

Foram notificados, a partir de experiência pós-comercialização, casos de doença pulmonar intersticial em associação temporária com a toma de telmisartan. Não foi, no entanto, estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Dispõe-se de informação limitada relativa à sobredosagem com telmisartan no homem. O grau de remoção de hidroclorotiazida por hemodiálise não se encontra estabelecido.

Sintomas

As manifestações mais proeminentes de uma sobredosagem com telmisartan consistem em hipotensão e taquicardia; também foram notificadas bradicardia, vertigem, vómitos, aumento da creatinina sérica e insuficiência renal aguda. A sobredosagem com hidroclorotiazida é associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia) e hipovolemia, decorrentes de uma diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais frequentes de sobredosagem consistem em náuseas e sonolência. A hipocaliemia poderá induzir espasmos musculares e/ou agravamento de arritmias cardíacas associadas à administração concomitante de glicósidos digitálicos ou de alguns medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

O telmisartan não é removido por hemodiálise. O doente deverá ser objeto de uma monitorização rigorosa e a terapêutica deverá ser sintomática e de suporte. A abordagem depende do período de tempo desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. Entre as medidas sugeridas incluem-se a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e os níveis de creatinina deverão ser monitorizados com frequência. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser deitado em decúbito dorsal, procedendo-se à administração rápida de suplementos de sal e volume.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antagonistas dos recetores da angiotensina II e diuréticos, código ATC: C09DA07.

Actelsar HCT é uma combinação entre um antagonista dos recetores da angiotensina II, telmisartan, e um diurético tiazídico, hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias apresenta um efeito anti- hipertensor aditivo, proporcionando uma redução dos níveis da pressão arterial em maior grau do que qualquer dos componentes em monoterapia. Actelsar HCT em toma única diária induz reduções eficazes e suaves dos níveis de pressão arterial ao longo do intervalo posológico terapêutico.

Telmisartan é um antagonista eficaz e específico dos recetores da angiotensina II subtipo 1 por via oral. Telmisartan desloca a angiotensina II com elevada afinidade do seu local de ligação ao recetor do subtipo AT1, que é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. Telmisartan não apresenta nenhuma atividade agonista parcial sobre o recetor AT1. Telmisartan liga-se seletivamente ao recetor AT1. A ligação é prolongada. Telmisartan não revela afinidade para outros recetores, incluindo o AT2 e outros recetores AT menos caracterizados. O papel funcional destes recetores não é conhecido, nem o efeito da sua possível sobrestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados por telmisartan. Os níveis plasmáticos da aldosterona são diminuídos por telmisartan. Telmisartan não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia os canais iónicos. Telmisartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase II), a enzima que também degrada a bradiquinina. Assim, não se espera que potencie os efeitos adversos mediados pela bradiquinina.

Uma dose de 80 mg de telmisartan administrada a voluntários saudáveis inibe quase completamente o aumento da pressão arterial provocado pela angiotensina II. O efeito inibitório mantém-se durante

24 horas e ainda se pode medir até às 48 horas.

Após a administração da primeira dose de telmisartan, o início da atividade anti-hipertensora ocorre gradualmente no decurso de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é geralmente atingida 4- 8 semanas após o início do tratamento, mantendo-se durante a terapêutica prolongada. O efeito anti- hipertensor permanece ao longo de 24 horas após a administração e inclui as últimas 4 horas antes da toma seguinte, como demonstram as medições da pressão arterial efetuadas em ambulatório. Tal é confirmado por medições efetuadas no momento de efeito máximo e imediatamente antes da toma

seguinte (rácios entre o vale e o pico consistentemente acima de 80 %, observados após tomas de 40 e 80 mg de telmisartan em estudos clínicos controlados por placebo).

Em doentes com hipertensão arterial, telmisartan reduz a pressão arterial sistólica e diastólica sem afetar a taxa de pulso. A eficácia anti-hipertensora do telmisartan é comparável à de agentes representativos de outras classes de medicamentos anti-hipertensores (demonstrado em ensaios clínicos comparando telmisartan com amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida e lisinopril).

Após interrupção abrupta da terapêutica com telmisartan, a pressão arterial volta gradualmente aos valores anteriores ao tratamento ao longo de um período de vários dias, sem sinais de hipertensão rebound. Em ensaios clínicos que comparam diretamente as duas terapêuticas anti-hipertensoras, a incidência de tosse seca foi significativamente menor em doentes tratados com telmisartan do que nos tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina.

Prevenção cardiovascular

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparou os efeitos do telmisartan, ramipril e da associação de telmisartan e ramipril nos outcomes cardiovasculares, numa população de risco para eventos cardiovasculares constituída por 25.620 doentes com idade igual ou superior a 55 anos com histórico de doença arterial coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, doença arterial periférica ou diabetes mellitus tipo 2 com evidência de lesão em órgãos-alvo (por exemplo, retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria).

Os doentes foram aleatorizados num dos seguintes três grupos de tratamento: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ou associação telmisartan 80 mg com ramipril 10 mg (n = 8502), e foram seguidos durante um período médio de observação de 4,5 anos.

O telmisartan mostrou um efeito semelhante ao ramipril na redução do endpoint primário composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. A incidência do endpoint primário foi semelhante nos grupos com telmisartan (16,7%) e com ramipril (16,5%). O risco relativo para o telmisartan vs ramipril foi de 1,01 (97,5% IC 0,93 - 1,10, p (não-inferioridade) = 0,0019, com uma margem de 1,13). A taxa de mortalidade por todas as causas foi de 11,6% e de 11,8 % entre os doentes tratados com telmisartan e ramipril, respetivamente.

Telmisartan apresentou uma eficácia semelhante ao ramipril no endpoint secundário pré-especificado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não-fatal e AVC não fatal [0,99 (97,5% IC 0,90- 1,08), p (não-inferioridade) = 0,0004], o endpoint primário do estudo de referência HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) que investigou o efeito do ramipril vs placebo.

O estudo TRANSCEND aleatorizou doentes intolerantes a IECA, em tudo o resto com critérios de inclusão semelhantes ao ONTARGET, para telmisartan 80 mg (n=2954) ou placebo (n=2972), ambos administrados adicionalmente ao tratamento padrão. O período médio de seguimento foi de 4 anos e 8 meses. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na incidência do endpoint primário composto (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) [15,7% no telmisartan e 17,0% no grupo placebo, com um risco relativo de 0,92 (IC 95% 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Houve evidência de um benefício de telmisartan comparativamente ao placebo no endpoint secundário composto pré- especificado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e AVC não fatal [0,87 (IC 95% 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Não houve nenhuma evidência de benefício na mortalidade cardiovascular (risco relativo de 1,03, IC 95% 0,85 - 1,24).

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

A tosse e o angioedema foram reportados menos frequentemente nos doentes tratados com telmisartan do que nos doentes tratados com ramipril, enquanto que a hipotensão foi reportada mais frequentemente com telmisartan.

A associação de telmisartan com ramipril não acrescentou benefício adicional sobre ramipril ou telmisartan isoladamente. A mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas foram numericamente superiores com a associação. Adicionalmente, verificou-se uma incidência significativamente superior de hipercaliemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope no braço de tratamento com a associação. Por conseguinte, a utilização de uma associação de telmisartan e ramipril não é recomendada nesta população.

No ensaio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”(PRoFESS), em doentes com 50 anos ou mais, que sofreram recentemente um AVC, foi observada uma incidência aumentada de sepsis com o telmisartan comparativamente ao placebo, 0,70% vs 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confiança a 95%: 1,00-2,06)]; a incidência de casos de sepsis fatais foi aumentada para doentes a tomar telmisartan (0,33%) vs doentes a tomar placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confiança a 95%: 1,14-3,76)]. O aumento observado na taxa de ocorrência de sepsis associada com o uso de telmisartan pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo atualmente desconhecido.

Hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo subjacente ao efeito anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos não se encontra completamente esclarecido. Os tiazídicos atuam sobre os mecanismos tubulares renais de reabsorção eletrolítica, aumentando diretamente a excreção de sódio e de cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética de hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina no plasma e aumenta a secreção de aldosterona, com aumentos consequentes do potássio na urina e da perda de bicarbonatos, e diminuições do potássio sérico. Presumivelmente graças a um bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a administração simultânea de telmisartan tende a inverter a perda de potássio associada a estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre decorridas 2 horas, e o efeito de pico é registado decorridas cerca de 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a 12 horas. Estudos epidemiológicos mostraram que a terapêutica prolongada com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

Os efeitos da combinação de dose fixa telmisartan/hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são presentemente desconhecidos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e telmisartan em voluntários saudáveis não parece exercer qualquer efeito sobre a farmacocinética individual de cada fármaco.

Absorção

Telmisartan: Após administração por via oral, as concentrações de pico de telmisartan são atingidas num período entre 30 minutos e 1,5 h depois da toma. A biodisponibilidade absoluta de telmisartan a 40 mg e 160 mg foi de 42% e 58%, respetivamente. Os alimentos reduzem ligeiramente a biodisponibilidade de telmisartan, com uma redução da área debaixo da curva de tempo-concentração plasmática (AUC) de cerca de 6% com o comprimido de 40 mg e de aproximadamente 19 % após uma dose de 160 mg. Decorridas 3 horas após a administração, as concentrações plasmáticas são semelhantes, independentemente de telmisartan ser administrado em jejum ou com os alimentos. Não se prevê que a discreta redução da AUC provoque uma redução da eficácia terapêutica. A farmacocinética de telmisartan administrado por via oral não é linear ao longo de posologias de 20 a 160 mg, com aumentos mais do que proporcionais das concentrações plasmáticas (Cmax e AUC) com o aumento da posologia. Telmisartan não sofre uma acumulação significativa no plasma após administração repetida.

Hidroclorotiazida: Após administração por via oral de telmisartan/hidroclorotiazida, as concentrações de pico de hidroclorotiazida são atingidas num período entre 1 e 3 horas depois da toma. Com base na

excreção renal cumulativa de hidroclorotiazida, a sua biodisponibilidade absoluta foi de aproximadamente 60%.

Distribuição

Telmisartan liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição médio aparente de equilíbrio de telmisartan é de aproximadamente 500 litros, indicando ligação tecidular adicional.

Hidroclorotiazida apresenta uma ligação de 68% às proteínas plasmáticas, e o seu volume de distribuição aparente é de 0,83 a 1,14 l/kg.

Biotransformação

Telmisartan é metabolizado por conjugação, dando origem a um acil-glucorónido.farmacologicamente inativo. O glucorónido do composto principal é o único metabolito identificado no homem. Após administração de uma dose única de telmisartan marcado com 14C , o glucorónido representa aproximadamente 11% da radioatividade medida no plasma. As isoenzimas do citocromo P450 não se encontram envolvidas no metabolismo de telmisartan.

Hidroclorotiazida não é metabolizada no homem.

Eliminação

Telmisartan: Após administração de telmisartan marcado com 14C por via intravenosa ou oral, a maior parte da dose administrada (> 97%) foi eliminada nas fezes por excreção biliar. Só se detetaram quantidades mínimas na urina. A depuração plasmática total de telmisartan após administração por via oral foi > 1500 ml/min. A semivida de eliminação terminal foi > 20 horas.

A hidroclorotiazida é excretada quase completamente como fármaco inalterado na urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada decorridas 48 horas. A depuração renal é de aproximadamente 250 a 300 ml/min. A semivida de eliminação terminal de hidroclorotiazida é de 10–15 horas.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do telmisartan não difere entre o idoso e os doentes com menos de 65 anos de idade.

Género

As concentrações plasmáticas de telmisartan são habitualmente 2 a 3 vezes mais elevadas na mulher do que no homem. Todavia, nos ensaios clínicos realizados não se registou qualquer aumento significativo da resposta da pressão arterial ou da incidência de hipotensão ortostática na mulher. Não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Observou-se uma tendência para concentrações plasmáticas mais elevadas de hidroclorotiazida na mulher do que no homem. Não se considera que tal apresente significado clínico.

Compromisso renal

A excreção renal não contribui para a depuração de telmisartan. Com base na modesta experiência obtida em doentes apresentando compromisso renal ligeiro a moderado (depuração de creatinina de 30–60 ml/min, média de cerca de 50 ml/min), não se torna necessário proceder a nenhum ajuste posológico em doentes com diminuição da função renal. Telmisartan não é removido do sangue por hemodiálise. Em doentes com perturbação da função renal, a taxa de eliminação de hidroclorotiazida diminui. Num estudo típico efetuado com doentes apresentando uma depuração de creatinina média de 90 ml/min, a semivida de eliminação de hidroclorotiazida aumentou. Em doentes funcionalmente anéfricos, a semivida de eliminação é de cerca de 34 horas.

Afeção hepática

Estudos farmacocinéticos efetuados em doentes com afeção hepática demonstraram um aumento da biodisponibilidade absoluta até perto de 100%. A semivida de eliminação não se altera em doentes com afeção hepática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de segurança pré-clínica efetuados com a administração simultânea de telmisartan e hidroclorotiazida em ratos e cães normotensos, as doses que produziram uma exposição comparável à conferida pelo intervalo terapêutico clínico não se associaram a quaisquer resultados adicionais que não tivessem sido já observados com a administração de qualquer das substâncias em monoterapia. Não se registaram quaisquer resultados toxicológicos relevantes para o uso terapêutico no homem.

Os resultados toxicológicos já conhecidos com base nos estudos pré-clínicos efetuados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com antagonistas dos recetores da angiotensina II foram os seguintes: uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), alterações da hemodinâmica renal (aumento da ureia nitrogenada e creatinina), aumento da atividade da renina plasmática, hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares e lesão da mucosa gástrica. Foi possível prevenir/melhorar as lesões gástricas com suplementos orais salinos e alojamento em grupo dos animais. No cão, foi observada dilatação e atrofia dos túbulos renais. Considera-se que estes resultados se devem à atividade farmacológica de telmisartan.

Não foi encontrada uma evidência clara de efeito teratogénico, no entanto, com doses tóxicas de telmisartan, foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal da descendência, tais como baixo peso corporal e atraso na abertura do olho.

Telmisartan não mostrou qualquer sinal de mutagenicidade e de atividade clastogénica significativa em estudos efetuados in vitro, nem qualquer evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos. Os estudos efetuados com hidroclorotiazida mostraram sinais equívocos a favor de um efeito genotóxico ou carcinogénico nalguns modelos experimentais. Todavia, a ampla experiência humana disponível no que diz respeito à hidroclorotiazida não mostra uma associação entre a sua administração e um aumento da incidência de neoplasias.

Relativamente ao potencial fetotóxico da combinação telmisartan/hidroclorotiazida, ver secção 4.6.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Estearato de magnésio (E470b)

Hidróxido de potássio

Meglumina

Povidona

Carboximetilamido sódico (type A)

Celulose microcristalina

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

Para os blisters Alu/Alu e recipiente para comprimidos de HDPE: 2 anos.

Para os blisters Alu/PVC/PVDC: 1 ano.

6.4 Precauções especiais de conservação

Para os blisters Alu/Alu e recipiente para comprimidos de HDPE:

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Para os blisters Alu/PVC/PVDC:

Não conservar acima dos 30ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu/Alu, blisters de Alu/PVC/PVDC e recipiente para comprimidos de HDPE com cápsula de fecho de LDPE e excicante de HDPE com enchimento de sílica.

Blisters Alu/Alu: 14, 28, 30, 56, 84, 90 e 98 comprimidos.

Blister Alu/PVC/PVDC: 14, 28, 56, 84, 90 e 98 comprimidos

Recipiente para comprimidos: 30, 90 e 250 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islândia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Actelsar HCT 80 mg/25 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 80 mg de telmisartan e 25 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma Farmacêutica

Comprimido.

Actelsar HCT 80 mg/25 mg em comprimidos, são brancos a quase brancos, com 9,0 x 17,0 mm de forma oval e biconvexos marcados com “TH” num dos lados e “25” no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Como combinação de dose fixa (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazida), Actelsar HCT está indicado em adultos cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg (80 mg de telmisartan/12,5 mg de hidroclorotiazida) ou adultos que tenham sido estabilizados previamente com telmisartan e hidroclorotiazida administrados em separado.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Actelsar HCT deverá ser administrado em doentes cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com telmisartan em monoterapia. Em casos individuais, poder-se-á recomendar o acerto da dose de cada um dos componentes antes de se alterar o tratamento para a combinação de dose fixa. Quando clinicamente adequado, poder-se-á considerar uma passagem direta da monoterapia para a combinação fixa.

-Actelsar HCT 80 mg/25 mg pode ser administrado uma vez por dia em doentes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg ou em doentes que tenham sido estabilizados previamente com telmisartan e hidroclorotiazida administrados em separado.

Actelsar HCT está também disponível nas doses de 40 mg/12,5 mg e 80 mg/12,5 mg.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Aconselha-se uma monitorização periódica da função renal (ver secção 4.4).

Doentes com afeção hepática

Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada, a posologia não deverá ultrapassar Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg uma vez por dia. Actelsar HCT não está indicado em doentes que apresentem afeção hepática grave. Os tiazídicos deverão ser usados com precaução em doentes com função hepática deficiente (ver secção 4.4).

Doentes idosos

Não é necessário proceder a qualquer ajuste de dose.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Actelsar HCT em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Os comprimidos de Actelsar HCT são para administração oral uma vez por dia e devem ser tomados com líquido, com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicaçõess

-Hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Hipersensibilidade a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada das sulfonamidas).

-Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

-Colestase e perturbações obstrutivas biliares.

-Afeção hepática grave.

-Compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min).

-Hipocaliemia refratária, hipercalcemia.

O uso concomitante de Actelsar HCT com medicamentos que contêm aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG <60 ml/min/1.73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidez

Os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver

secções 4.3. e 4.6.).

Afeção hepática

Actelsar HCT não deve ser administrado a doentes com colestase, doenças obstructivas biliares ou afeção hepática grave (ver secção 4.3), uma vez que o telmisartan sofre eliminação predominantemente biliar. Poderá prever-se uma diminuição da depuração hepática do telmisartan nestes doentes.

Adicionalmente, Actelsar HCT deverá ser usado com precaução em doentes com compromisso da

função hepática ou doença hepática progressiva, dado que alterações discretas do equilíbrio hidroelectrolítico poderão precipitar um coma hepático. Não se dispõe de qualquer experiência clínica com Actelsar HCT em doentes que apresentem afeção hepática.

Hipertensão renovascular

Existe um aumento do risco para o desenvolvimento de hipotensão grave e compromisso renal quando se procede ao tratamento de doentes com estenose bilateral das artérias renais ou com estenose da artéria que irriga um rim único funcionante com fármacos que influenciam o sistema renina angiotensina-aldosterona.

Compromisso renal e transplante renal

Actelsar HCT não deverá ser usado em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.3). Não se dispõe de qualquer experiência relativa à administração de telmisartan/hidroclorotiazida em doentes com transplante renal recente. A experiência de que se dispõe com telmisartan/hidroclorotiazida em doentes com compromisso renal ligeira a moderada é modesta, pelo que se recomenda a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Em doentes com perturbações da função renal, poderá ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos.

Hipovolemia intravascular

Poderá desenvolver-se hipotensão sintomática, especialmente depois da primeira toma, em doentes com depleção de sódio e/ou de volume decorrente de uma terapêutica diurética vigorosa, restrição de sal na dieta, diarreia ou vómitos. Estas situações deverão ser corrigidas antes da administração de Actelsar HCT.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Nos doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (como, por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), a terapêutica com fármacos que influenciam este sistema foi associada a hipotensão aguda, hiperazotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda (ver secção 4.8).

Aldosteronismo primário

Os doentes que apresentam aldosteronismo primário não respondem habitualmente a fármacos anti- hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Por conseguinte, não se recomenda a utilização de Actelsar HCT.

Estenose da válvula aórtica e mitral, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva

À semelhança do que sucede com outros vasodilatadores, está indicada precaução especial em doentes que apresentam estenose aórtica ou mitral ou miocardiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos e endócrinos

A terapêutica com tiazídicos pode diminuir a tolerância à glucose, mas pode ocorrer hipoglicemia em doentes diabéticos tratados com insulina ou terapêutica antidiabética e tratamento com telmisartan. Assim, nestes doentes, deve ser considerada a monitorização da glucose sanguínea; ajuste de dose da insulina ou dos antidiabéticos pode ser necessário, quando indicado. A diabetes mellitus oculta poderá tornar-se manifesta durante a terapêutica com tiazídicos.

Um aumento dos níveis de colesterol e de triglicéridos foi associado à terapêutica com diuréticos tiazídicos; todavia, com a posologia de 12,5 mg, presente em Actelsar HCT, foram notificados apenas efeitos mínimos ou nulos. Nalguns doentes submetidos a terapêutica com tiazídicos poderá ocorrer hiperuricemia ou precipitação de crises de gota.

Desequilíbrio eletrolítico

À semelhança do que sucede com qualquer doente submetido a terapêutica com diuréticos, deverá efetuar-se uma determinação periódica dos níveis dos eletrólitos no soro.

Os tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hidroelectrolítico (incluindo hipocaliemia, hiponatremia, e alcalose hipoclorémica). Os sinais de aviso de desequilíbrio hidroelectrolítico consistem em xerostomia, sede, astenia, letargia, sonolência, agitação, mialgias ou câimbras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrintestinais tais como náuseas ou vómitos (ver secção 4.8).

-Hipocaliemia

Embora se possa desenvolver hipocaliemia com a administração de diuréticos tiazídicos, a terapêutica simultânea com telmisartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com diurese abundante, em doentes com ingestão oral inadequada de eletrólitos e em doentes submetidos concomitantemente a terapêutica com corticoides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secção 4.5).

-Hipercaliemia

Reciprocamente, e devido ao antagonismo dos recetores da angiotensina II (AT1) pelo constituinte telmisartan de Actelsar HCT, poderá ocorrer hipercaliemia. Embora não tenham sido documentados casos de hipercaliemia clinicamente significativa com Actelsar HCT, entre os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem-se insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Deverá usar-se de precaução quando se proceder à administração simultânea de Actelsar HCT e diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio (ver secção 4.5).

-Hiponatremia e alcalose hipoclorémica

Não existem quaisquer dados que indiquem que Actelsar HCT reduza ou previna a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice de cloretos é habitualmente discreto e, na maior parte dos casos, não exige tratamento.

-Hipercalcemia

Os tiazídicos podem reduzir a excreção de cálcio na urina e provocar um aumento discreto e intermitente dos níveis séricos de cálcio na ausência de doenças conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode ser sinal de hiperparatiroidismo oculto. Deverá proceder-se à suspensão da terapêutica com tiazídicos antes de se efetuarem análises para avaliação da função da paratiroide.

-Hipomagnesemia

Comprovou-se que os tiazídicos aumentam a excreção de magnésio na urina, o que pode provocar hipomagnesemia (ver secção 4.5).

Diferenças étnicas

Como com outros antagonistas dos recetores da angiotensina II, o telmisartan é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra do que em não negros, possivelmente devido à maior prevalência de baixos níveis de renina na população negra hipertensa.

Outro

À semelhança do que sucede com qualquer agente anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou com doença cardiovascular isquémica poderá provocar um enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Geral

As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou de asma brônquica, mas são mais prováveis em doentes com este tipo de história.

Foram notificados casos de exacerbação ou ativação de lupus eritematoso sistémico com o uso de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida.

Têm sido notificados casos de reações de fotosensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver

secção 4.8). Se a reação de fotosensibilidade ocorrer durante o tratamento, é recomendada a paragem do tratamento. Se a readministração do diurético for considerada necessária, é recomendada a proteção das áreas expostas ao sol ou raios UVA artificiais.

Miopia aguda e Glaucoma de Angulo-fechado

A hidroclorotiazída, uma sulfonamida, pode causar uma reação isiossincrática, resultado numa miopia transitória aguda e glaucoma de ângulo-fechado agudo. Os sintomas incluem um início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre tipicamente horas a semanas após a administração do medicamento. O glaucoma de ângulo-fechado agudo não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário consiste na interrupção da hidroclorotiazída o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamento médico imediato ou cirúrgico, caso a pressão intraocular se mantenha incontrolável. Os fatores de risco para o desenvolvimento do glaucoma de ângulo-fechado agudo podem incluir antecedentes de alergia às sulfonamidas ou às penicilinas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Litio

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Também foram notificados casos raros com os antagonistas dos recetores da angiotensina II (incluindo telmisartan/hidroclorotiazida). A administração concomitante de lítio e Actelsar HCT não é recomendada. No caso de esta associação ser considerada essencial, aconselha-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante a administração concomitante.

Medicamentos associados a perda de potássio e hipocaliemia (como, por exemplo, outros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroídes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico e derivados)

Se estes fármacos forem prescritos com a combinação telmisartan-hidroclorotiazida, é aconselhável proceder-se à monitorização dos níveis séricos de potássio. Estes fármacos podem potenciar o efeito da hidroclorotiazida no potássio sérico (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio ou induzir hipercaliemia (como, por exemplo, IECAs, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, ciclosporina ou outros fármacos como a heparina de sódio).

Se estes fármacos forem prescritos com a associação telmisartan-hidroclorotiazida, recomenda-se a monitorização dos níveis de potássio no soro. Com base na experiência obtida com outros fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante dos fármacos acima mencionados pode conduzir a um aumento do potássio sérico pelo que, não é recomendado (ver secção 4.4).

Medicamentos influenciados pelos distúrbios de potássio sérico

Recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e ECG quando se procede à administração de Actelsar HCT com estes medicamentos influenciados por distúrbios do potássio sérico (por exemplo, glicósidos digitálicos, antiarrítmicos) e os seguintes medicamentos indutores de torsades de pointes (que incluem alguns antiarrítmicos), quando a hipocaliemia é um fator predisponente a torsades de pointes:

-Antiarrítmicos classe Ia (por exemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida)

-Antiarrítmicos classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

-Alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina, cloropromazina, levomepromazina, rifluoperazina, ciememazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-Outros: (por exemplo, bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadina, vincamina IV)

Glicósidos digitálicos

A hipomagnesemia ou a hipocaliemia induzida por fármacos tiazídicos favorece o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos (ver secção 4.4).

Digoxina

Quando o telmisartan foi co-administrado com digoxina, foram observados aumentos médios do pico de concentração plasmática (49%) e de concentração mínima (20 %) da digoxina. Ao iniciar, ajustar e suspender telmisartan, os níveis de digoxina devem ser monitorizados de forma a manter os níveis dentro da janela terapêutica.

Outros agentes antihipertensivos

Telmisartan pode aumentar os efeitos hipotensores de outros agentes anti-hipertensores.

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina)

Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico dos medicamentos antidiabéticos (ver secção 4.4).

Metformina

A metformina deve ser utilizada com precaução: risco de acidose láctica induzida por uma possível insuficiência renal funcional associada à hidroclorotiazida.

Colestiramina e resinas do colestipol

A absorção de hidroclorotiazida diminui na presença de resinas de troca aniónica.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides

Os AINEs (isto é, ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) podem reduzir os efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos e o efeito anti-hipertensor dos antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Em alguns doentes com compromisso da função renal (por exemplo, doentes desidratados ou doentes idosos com compromisso da função renal), a administração concomitante de antagonistas dos recetores da angiotensina II e agentes que inibem a ciclo-oxigenase pode resultar na posterior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, a qual é geralmente reversível. Deste modo, a referida associação deverá ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes deverão ser adequadamente hidratados e recomenda-se a monitorização da função renal no início e periodicamente durante a terapêutica combinada.

Num estudo clínico, a administração concomitante de telmisartan e ramipril conduziu a um aumento da AUC0-24 e Cmax do ramipril e ramiprilato até 2,5 vezes. A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Aminas vasopressoras (como, por exemplo, noradrenalina)

O efeito das aminas vasopressoras pode ser atenuado.

Relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético (como, por exemplo, tubocurarina)

O efeito dos relaxantes não despolarizantes do músculo esquelético pode ser potenciado pela hidroclorotiazida.

Fármacos utilizados na terapêutica da gota (por exemplo, probenecid, sulfinpirazona e alopurinol)

Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico dos fármacos uricosúricos, dado que hidroclorotiazida pode aumentar os níveis de ácido úrico no soro. Pode ser necessário um aumento da posologia de probenecid ou de sulfinpirazona. A administração simultânea de tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Sais de cálcio

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio no soro por redução da excreção deste mineral. Caso seja necessário prescrever suplementos de cálcio, deverá proceder-se à monitorização dos níveis de cálcio no soro e ajustar a dose do suplemento em conformidade.

Beta-Bloqueadores e diazoxida

O efeito hiperglicémico dos bloqueadores-beta e diazoxida pode ser potenciado pelos tiazídicos.

Agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos por diminuição da motilidade gastrintestinal e do ritmo de esvaziamento gástrico.

Amantadina

Os tiazídicos podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantidina.

Agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Os tiazídicos podem diminuir a excreção renal de medicamentos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielosupressivos.

Com base nas suas propriedades farmacológicas, pode-se esperar que os seguintes medicamentos potenciem os efeitos hipotensivos de todos os antihipertensores incluindo o telmisartan: Baclofeno, amifostina.

Adicionalmente, a hipotensão ortostática pode ser agravada pelo álcool, barbituratos, narcóticos ou antidepressivos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Actelsar HCT em mulheres grávidas. Estudos efetuados em animais demonstraram toxicidade reproductiva (ver secção 5.3).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso de a exposição a antagonistas dos recetores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Lactentes cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos recetores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.).

A experiência com a hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no mecanismo de ação farmacológica da hidroclorotiazida, o seu uso durante o segundo e terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais como icterícia, perturbação do equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada para o edema gestacional, hipertensão gestacional ou préeclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeito benéfico no curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser usada para a hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto em situações raras nas quais não pode ser utilizado nenhum outro tratamento.

Amamentação

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de telmisartan durante o aleitamento, a terapêutica com Actelsar HCT não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém nascidos ou prematuros.

A hidroclorotiazida é excretada no leite materno em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas, causando diurese intensa, podem inibir a produção de leite. A utilização de hidroclorotiazida durante a amamentação não é recomendada. Se o Actelsar HCT for utilizado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas tão baixas quanto possível.

Fertilidade

Em estudos pré-clínicos, não foram observados quaisquer efeitos do telmisartan e da hidroclorotiazida na fertilidade de machos e fémeas.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Quando se conduzem veículos ou se operam máquinas, é necessário levar em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas e sonolência por via da terapêutica anti-hipertensora, tal como Actelsar HCT.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efeito indesejável mais frequentemente notificado são tonturas. Raramente pode ocorrer angioedema grave (≥1/10.000 a <1/1.000).

A incidência global de reações adversas notificados com telmisartan/hidroclorotiazída 80 mg/25 mg foi comparável com telmisartan/hidroclorotiazída 80 mg/12,5 mg. A incidência de reações adversas relacionadas com a dose não foi estabelecida e não se demonstrou qualquer correlação entre estes e o sexo, a idade ou a raça dos doentes.

Resumo em forma tabelar das reações adversas

As reações adversas notificadas em todos os ensaios clínicos e que ocorrem mais frequentemente

(p <0,05) em doentes tratados com telmisartan mais hidroclorotiazida do que com placebo encontram- se descritas na tabela seguinte de acordo com as classes de sistemas de órgãos. As reações adversas esperadas com cada um dos componentes administrado individualmente mas que não foram observadas em ensaios clínicos podem ocorrer durante o tratamento com Actelsar HCT.

As reações adversas foram organizadas em classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infeções e infestações

 

Raros:

Bronquite, faringite, sinusite

Doenças do sistema imunitário

 

Raros:

Exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso

 

sistémico1

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Pouco frequentes:

Hipocaliemia

Raros:

Hiperuricemia, hiponatremia

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

Ansiedade

 

Raros:

Depressão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

Tonturas

Pouco frequentes:

Síncope, parestesia

Raros:

Insónia, perturbação do sono

Afeções oculares

 

Raros:

Alteração da visão, visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Pouco frequentes:

Vertigens

Cardiopatias

 

Pouco frequentes:

Taquicardia, arritmias

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipotensão, hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do

mediastino

Pouco frequentes:

Dispneia

Raros:

Dificuldade respiratória (incluindo pneumonite e

 

edema pulmonar)

Doenças gastrointestinais

 

Pouco frequentes:

Diarreia, xerostomia, flatulência

Raros:

Dor abdominal, obstipação, dispepsia, vómito, gastrite

Afeções hepatobiliares

Alteração da função hepática/perturbação hepática2

Raros:

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros:

Angioedema (também com resultado fatal), eritema,

 

prurido, erupção cutânea, hiperidrose, urticária

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Pouco frequentes:

Dor nas costas, espasmos musculares, mialgia

Raros:

Artralgia, cãibras musculares, dor nos membros

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes:

Disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Dor no peito

Raros:

Doença do tipo gripal, dor

Exames complementares de diagnóstico

Pouco frequentes:

Aumento do ácido úrico sérico

Raros:

Aumento da creatinina sérica, aumento da creatinina

 

fosfoquinase sérica, aumento das enzimas hépaticas

1Com base na experiência pós-comercialização

2Para descrições adicionais, ver sub-secçãoDescrição das reações adversas selecionadas

Informação adicional sobre os constituintes individuais

As reações adversas previamente notificadas com cada um dos componentes individuais poderão ser potenciais reações adversas de Actelsar HCT, mesmo não tendo sido observados em estudos clínicos.

Telmisartan

As reações adversas ocorreram com frequência similar em doentes tratados com telmisartan e com placebo.

A incidência global de reações adversas notificadas com telmisartan (41,4%) foi geralmente comparável ao placebo (43,9%) em ensaios controlados com placebo. As seguintes reações adversas listadas abaixo, foram recolhidas através de ensaios clínicos em doentes tratados com telmisartan para a hipertensão ou doentes com 50 anos ou mais com elevado risco de acontecimentos cardiovasculares.

Infeções e infestações

 

Pouco frequentes:

Infeção do trato respiratório superior, infeção do trato

 

urinário incluindo cistite

Raros:

Sepsis incluindo resultado fatal3

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Pouco frequentes:

Anemia

Raros:

Eosinofilia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

 

Raros:

Hipersensibilidade, reações anafiláticas

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Pouco frequentes:

Hipercaliemia

Raros:

Hipoglicemia (em doentes diabéticos)

Cardiopatias

 

Pouco frequentes:

Bradicardia

Doenças do sistema nervoso

 

Raros:

Sonolência

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes: Muito raros:

Tosse Doença pulmonar intersticial3

Doenças gastrointestinais

Raros:

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros:

Desconforto gástrico

Eczema, erupção causada pelo fármaco, erupção cutânea tóxica

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso:

Raros:Artroses, dor nos tendões

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes:Compromisso renal (incluindo insuficiência renal aguda)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes:

Astenia

Exames complementares de diagnóstico

Raros:

Diminuição da hemoglobina

3 Para descrições adicionais, ver sub-secçãoDescrição das reações adversas selecionadas”

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida pode causar ou exacerbar hipovolemia, o que pode conduzir a desiquilíbrio eletrolítico (ver secção 4.4).

As reações adversas de frequência desconhecida notificadas com o uso de hidroclorotiazida em monoterapia incluem:

Infeções e infestações Desconhecido:

Doenças do sangue e sistema linfático Desconhecido:

Doenças do sistema imunitário Desconhecido:

Doenças endócrinas

Desconhecido:

Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido:

Perturbações do foro psiquiátrico Desconhecido:

Doenças do sistema nervoso Desconhecido:

Afeções oculares Desconhecido:

Vasculopatias

Desconhecido:

Doenças gastrointestinais

Desconhecido:

Afeções hepatobiliares

Desconhecido:

Sialoadenite

Anemia aplástica, anemia hemolítica, insuficiência da medula óssea, leucopenia, neutropenia, agranulocitose,

trombocitopenia

Reações anafiláticas, hipersensibilidade

Controlo inadequado da diabetes mellitus

Anorexia, diminuição do apetite, desequilíbrio eletrólito, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipovolemia

Irrequietude

Tontura ligeira

Xantopsia, miopia aguda, glaucoma de ângulo-fechado agudo

Vasculite necrosante

Pancreatite, desconforto gástrico

Icterícia hepatocelular, icterícia colestática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Desconhecido:Síndrome de Lúpus, reações de fotosensibilidade, vasculite cutânea, necrólise epidérmica tóxica

Afeções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e do osso

Desconhecido:

Fraqueza

Doenças renais e urinárias

 

Desconhecido:

Nefrite intersticial, disfunção renal, glicosúria

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido:

Pirexia

Exames complementares de diagnóstico

 

Desconhecido:

Aumento dos triglicéridos

Descrição das reações adversas selecionadas

Alteração da função hepática / perturbação hepática

A maior parte dos casos de alteração da função hepática / perturbação hepática resultantes da experiência pós-comercialização ocorreram em doentes Japoneses. Os doentes Japoneses são mais suscetíveis de sofrer estas reações adversas.

Sepsis

No ensaio PRoFESS, foi observada uma incidência de sepsis aumentada com o telmisartan, comparativamente ao placebo. O acontecimento pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo atualmente desconhecido (ver secção 5.1).

Doença pulmonar intersticial

Foram notificados, a partir de experiência pós-comercialização, casos de doença pulmonar intersticial em associação temporária com a toma de telmisartan. Não foi, no entanto, estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Dispõe-se de informação limitada relativa à sobredosagem com telmisartan no homem. O grau de remoção de hidroclorotiazida por hemodiálise não se encontra estabelecido.

Sintomas

As manifestações mais proeminentes de uma sobredosagem com telmisartan consistem em hipotensão e taquicardia; também foram notificadas bradicardia, vertigem, vómitos, aumento da creatinina sérica e insuficiência renal aguda. A sobredosagem com hidroclorotiazida é associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia) e hipovolemia, decorrentes de uma diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais frequentes de sobredosagem consistem em náuseas e sonolência. A hipocaliemia poderá induzir espasmos musculares e/ou agravamento de arritmias cardíacas associadas à administração concomitante de glicósidos digitálicos ou de alguns medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

O telmisartan não é removido por hemodiálise. O doente deverá ser objeto de uma monitorização rigorosa e a terapêutica deverá ser sintomática e de suporte. A abordagem depende do período de tempo desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. Entre as medidas sugeridas incluem-se a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e os níveis de creatinina deverão ser monitorizados com frequência. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser deitado em decúbito dorsal, procedendo-se à administração rápida de suplementos de sal e volume.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antagonistas dos recetores da angiotensina II e diuréticos, código ATC: C09DA07.

Actelsar HCT é uma combinação entre um antagonista dos recetores da angiotensina II, telmisartan, e um diurético tiazídico, hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias apresenta um efeito anti- hipertensor aditivo, proporcionando uma redução dos níveis da pressão arterial em maior grau do que qualquer dos componentes em monoterapia. Actelsar HCT em toma única diária induz reduções eficazes e suaves dos níveis de pressão arterial ao longo do intervalo posológico terapêutico.

Telmisartan é um antagonista eficaz e específico dos recetores da angiotensina II subtipo 1 por via oral. Telmisartan desloca a angiotensina II com elevada afinidade do seu local de ligação ao recetor do subtipo AT1, que é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. Telmisartan não apresenta nenhuma atividade agonista parcial sobre o recetor AT1. Telmisartan liga-se seletivamente ao recetor AT1. A ligação é prolongada. Telmisartan não revela afinidade para outros recetores, incluindo o AT2 e outros recetores AT menos caracterizados. O papel funcional destes recetores não é conhecido, nem o efeito da sua possível sobrestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados por telmisartan. Os níveis plasmáticos da aldosterona são diminuídos por telmisartan. Telmisartan não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia os canais iónicos. Telmisartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase II), a enzima que também degrada a bradiquinina. Assim, não se espera que potencie os efeitos adversos mediados pela bradiquinina.

Uma dose de 80 mg de telmisartan administrada a voluntários saudáveis inibe quase completamente o aumento da pressão arterial provocado pela angiotensina II. O efeito inibitório mantém-se durante

24 horas e ainda se pode medir até às 48 horas.

Após a administração da primeira dose de telmisartan, o início da atividade anti-hipertensora ocorre gradualmente no decurso de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é geralmente atingida 4- 8 semanas após o início do tratamento, mantendo-se durante a terapêutica prolongada. O efeito anti- hipertensor permanece ao longo de 24 horas após a administração e inclui as últimas 4 horas antes da toma seguinte, como demonstram as medições da pressão arterial efetuadas em ambulatório. Tal é confirmado por medições efetuadas no momento de efeito máximo e imediatamente antes da toma

seguinte (rácios entre o vale e o pico consistentemente acima de 80 %, observados após tomas de 40 e 80 mg de telmisartan em estudos clínicos controlados por placebo).

Em doentes com hipertensão arterial, telmisartan reduz a pressão arterial sistólica e diastólica sem afetar a taxa de pulso. A eficácia anti-hipertensora do telmisartan é comparável à de agentes representativos de outras classes de medicamentos anti-hipertensores (demonstrado em ensaios clínicos comparando telmisartan com amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida e lisinopril).

Num ensaio clínico controlado duplamente cego (eficácia avaliada em 687 doentes), foi demonstrado um efeito significativo na diminuição da pressão arterial em 2,7/1,6 mmHg (PAS/PAD) com a combinação 80 mg/25 mg comparativamente ao tratamento continuado com a combinação

80 mg/12,5 mg, em doentes que não respondiam à combinação 80 mg/12,5 mg (diferença das médias ajustadas desde o valor basal). Num ensaio de seguimento com a combinação 80 mg/25 mg, a pressão arterial diminuiu ainda mais (resultando numa redução total de 11,5/9,9 mmHg (PAS/PAD).

Numa análise combinada de dois ensaios clínicos semelhantes, com duração de 8 semanas, duplamente cegos, controlados por placebo vs. valsartan/hidroclorotiazida 160 mg/25 mg (eficácia avaliada em 2121 doentes) foi demonstrado um efeito significativamente superior da diminuição da pressão arterial em 2,2/1,2 mmHg (PAS/PAD) (diferença das médias ajustadas desde o valor basal, respetivamente) a favor da combinação telmisartan/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg.

Após interrupção abrupta da terapêutica com telmisartan, a pressão arterial volta gradualmente aos valores anteriores ao tratamento ao longo de um período de vários dias, sem sinais de hipertensão

rebound. Em ensaios clínicos que comparam diretamente as duas terapêuticas anti-hipertensoras, a incidência de tosse seca foi significativamente menor em doentes tratados com telmisartan do que nos tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina.

Prevenção cardiovascular

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparou os efeitos do telmisartan, ramipril e da associação de telmisartan e ramipril nos outcomes cardiovasculares, numa população de risco para eventos cardiovasculares constituída por 25.620 doentes com idade igual ou superior a 55 anos com histórico de doença arterial coronária, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, doença arterial periférica ou diabetes mellitus tipo 2 com evidência de lesão em órgãos-alvo (por exemplo, retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria).

Os doentes foram aleatorizados num dos seguintes três grupos de tratamento: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ou associação telmisartan 80 mg com ramipril 10 mg (n = 8502), e foram seguidos durante um período médio de observação de 4,5 anos.

O telmisartan mostrou um efeito semelhante ao ramipril na redução do endpoint primário composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. A incidência do endpoint primário foi semelhante nos grupos com telmisartan (16,7%) e com ramipril (16,5%). O risco relativo para o telmisartan vs ramipril foi de 1,01 (97,5% IC 0,93 - 1,10, p (não-inferioridade) = 0,0019, com uma margem de 1,13). A taxa de mortalidade por todas as causas foi de 11,6% e de 11,8 % entre os doentes tratados com telmisartan e ramipril, respetivamente.

Telmisartan apresentou uma eficácia semelhante ao ramipril no endpoint secundário pré-especificado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não-fatal e AVC não fatal [0,99 (97,5% IC 0,90- 1,08), p (não-inferioridade) = 0,0004], o endpoint primário do estudo de referência HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) que investigou o efeito do ramipril vs placebo.

O estudo TRANSCEND aleatorizou doentes intolerantes a IECA, em tudo o resto com critérios de inclusão semelhantes ao ONTARGET, para telmisartan 80 mg (n=2954) ou placebo (n=2972), ambos administrados adicionalmente ao tratamento padrão. O período médio de seguimento foi de 4 anos e 8 meses. Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na incidência do endpoint primário composto (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) [15,7% no telmisartan e 17,0% no grupo placebo, com um risco relativo de 0,92 (IC 95% 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Houve evidência de um benefício de telmisartan comparativamente ao placebo no endpoint secundário composto pré- especificado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e AVC não fatal [0,87 (IC 95% 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Não houve nenhuma evidência de benefício na mortalidade cardiovascular (risco relativo de 1,03, IC 95% 0,85 - 1,24).

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

A tosse e o angioedema foram reportados menos frequentemente nos doentes tratados com telmisartan do que nos doentes tratados com ramipril, enquanto que a hipotensão foi reportada mais frequentemente com telmisartan.

A associação de telmisartan com ramipril não acrescentou benefício adicional sobre ramipril ou telmisartan isoladamente. A mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas foram numericamente superiores com a associação. Adicionalmente, verificou-se uma incidência significativamente superior de hipercaliemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope no braço de tratamento com a associação. Por conseguinte, a utilização de uma associação de telmisartan e ramipril não é recomendada nesta população.

No ensaio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”(PRoFESS), em doentes com 50 anos ou mais, que sofreram recentemente um AVC, foi observada uma incidência aumentada de sepsis com o telmisartan comparativamente ao placebo, 0,70% vs 0,49% [RR 1,43 (intervalo de confiança a 95%: 1,00-2,06)]; a incidência de casos de sepsis fatais foi aumentada para doentes a tomar telmisartan (0,33%) vs doentes a tomar placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervalo de confiança a 95%: 1,14-3,76)]. O aumento observado na taxa de ocorrência de sepsis associada com o uso de telmisartan pode tratar-se de um resultado ocasional ou estar relacionado com um mecanismo atualmente desconhecido.

Hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo subjacente ao efeito anti-hipertensor dos diuréticos tiazídicos não se encontra completamente esclarecido. Os tiazídicos atuam sobre os mecanismos tubulares renais de reabsorção eletrolítica, aumentando diretamente a excreção de sódio e de cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética de hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina no plasma e aumenta a secreção de aldosterona, com aumentos consequentes do potássio na urina e da perda de bicarbonatos, e diminuições do potássio sérico. Presumivelmente graças a um bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a administração simultânea de telmisartan tende a inverter a perda de potássio associada a estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre decorridas 2 horas, e o efeito de pico é registado decorridas cerca de 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a 12 horas. Estudos epidemiológicos mostraram que a terapêutica prolongada com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

Os efeitos da combinação de dose fixa telmisartan/hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são presentemente desconhecidos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e telmisartan em voluntários saudáveis não parece exercer qualquer efeito sobre a farmacocinética individual de cada fármaco.

Absorção

Telmisartan: Após administração por via oral, as concentrações de pico de telmisartan são atingidas num período entre 30 minutos e 1,5 h depois da toma. A biodisponibilidade absoluta de telmisartan a 40 mg e 160 mg foi de 42% e 58%, respetivamente. Os alimentos reduzem ligeiramente a biodisponibilidade de telmisartan, com uma redução da área debaixo da curva de tempo-concentração

plasmática (AUC) de cerca de 6% com o comprimido de 40 mg e de aproximadamente 19 % após uma dose de 160 mg. Decorridas 3 horas após a administração, as concentrações plasmáticas são semelhantes, independentemente de telmisartan ser administrado em jejum ou com os alimentos. Não se prevê que a discreta redução da AUC provoque uma redução da eficácia terapêutica. A farmacocinética de telmisartan administrado por via oral não é linear ao longo de posologias de 20 a 160 mg, com aumentos mais do que proporcionais das concentrações plasmáticas (Cmax e AUC) com o aumento da posologia. Telmisartan não sofre uma acumulação significativa no plasma após administração repetida.

Hidroclorotiazida: Após administração por via oral de telmisartan/hidroclorotiazida, as concentrações de pico de hidroclorotiazida são atingidas num período entre 1 e 3 horas depois da toma. Com base na excreção renal cumulativa de hidroclorotiazida, a sua biodisponibilidade absoluta foi de aproximadamente 60%.

Distribuição

Telmisartan liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição médio aparente de equilíbrio de telmisartan é de aproximadamente 500 litros, indicando ligação tecidular adicional.

Hidroclorotiazida apresenta uma ligação de 68% às proteínas plasmáticas, e o seu volume de distribuição aparente é de 0,83 a 1,14 l/kg.

Biotransformação

Telmisartan é metabolizado por conjugação, dando origem a um acil-glucorónido.farmacologicamente inativo. O glucorónido do composto principal é o único metabolito identificado no homem. Após administração de uma dose única de telmisartan marcado com 14C , o glucorónido representa aproximadamente 11% da radioatividade medida no plasma. As isoenzimas do citocromo P450 não se encontram envolvidas no metabolismo de telmisartan.

Hidroclorotiazida não é metabolizada no homem.

Eliminação

Telmisartan: Após administração de telmisartan marcado com 14C por via intravenosa ou oral, a maior parte da dose administrada (> 97%) foi eliminada nas fezes por excreção biliar. Só se detetaram quantidades mínimas na urina. A depuração plasmática total de telmisartan após administração por via oral foi > 1500 ml/min. A semivida de eliminação terminal foi > 20 horas.

A hidroclorotiazida é excretada quase completamente como fármaco inalterado na urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada decorridas 48 horas. A depuração renal é de aproximadamente 250 a 300 ml/min. A semivida de eliminação terminal de hidroclorotiazida é de 10–15 horas.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do telmisartan não difere entre o idoso e os doentes com menos de 65 anos de idade.

Género

As concentrações plasmáticas de telmisartan são habitualmente 2 a 3 vezes mais elevadas na mulher do que no homem. Todavia, nos ensaios clínicos realizados não se registou qualquer aumento significativo da resposta da pressão arterial ou da incidência de hipotensão ortostática na mulher. Não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Observou-se uma tendência para concentrações plasmáticas mais elevadas de hidroclorotiazida na mulher do que no homem. Não se considera que tal apresente significado clínico.

Compromisso renal

A excreção renal não contribui para a depuração de telmisartan. Com base na modesta experiência obtida em doentes apresentando compromisso renal ligeiro a moderado (depuração de creatinina de 30–60 ml/min, média de cerca de 50 ml/min), não se torna necessário proceder a nenhum ajuste posológico em doentes com diminuição da função renal. Telmisartan não é removido do sangue por hemodiálise. Em doentes com perturbação da função renal, a taxa de eliminação de hidroclorotiazida diminui. Num estudo típico efetuado com doentes apresentando uma depuração de creatinina média de 90 ml/min, a semivida de eliminação de hidroclorotiazida aumentou. Em doentes funcionalmente anéfricos, a semivida de eliminação é de cerca de 34 horas.

Afeção hepática

Estudos farmacocinéticos efetuados em doentes com afeção hepática demonstraram um aumento da biodisponibilidade absoluta até perto de 100%. A semivida de eliminação não se altera em doentes com afeção hepática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de segurança pré-clínica efetuados com a administração simultânea de telmisartan e hidroclorotiazida em ratos e cães normotensos, as doses que produziram uma exposição comparável à conferida pelo intervalo terapêutico clínico não se associaram a quaisquer resultados adicionais que não tivessem sido já observados com a administração de qualquer das substâncias em monoterapia. Não se registaram quaisquer resultados toxicológicos relevantes para o uso terapêutico no homem.

Não foram realizados estudos pré-clínicos adicionais com a combinação de dose fixa 80 mg/25 mg. Estudos prévios de segurança pré-clínica, efetuados com a administração simultânea de telmisartan e hidroclorotiazida em ratos e cães normotensos, com doses que produziram uma exposição comparável à conferida pelo intervalo terapêutico clínico, não se associaram a quaisquer resultados adicionais que não tivessem sido já observados com a administração de qualquer das substâncias em monoterapia. Não se registaram quaisquer resultados toxicológicos relevantes para o uso terapêutico no homem.

Os resultados toxicológicos já conhecidos com base nos estudos pré-clínicos efetuados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com antagonistas dos recetores da angiotensina II foram os seguintes: uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), alterações da hemodinâmica renal (aumento da ureia nitrogenada e creatinina), aumento da atividade da renina plasmática, hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares e lesão da mucosa gástrica. Foi possível prevenir/melhorar as lesões gástricas com suplementos orais salinos e alojamento em grupo dos animais. No cão, foi observada dilatação e atrofia dos túbulos renais. Considera-se que estes resultados se devem à atividade farmacológica de telmisartan.

Não foi encontrada uma evidência clara de efeito teratogénico, no entanto, com doses tóxicas de telmisartan, foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal da descendência, tais como baixo peso corporal e atraso na abertura do olho.

Telmisartan não mostrou qualquer sinal de mutagenicidade e de atividade clastogénica significativa em estudos efetuados in vitro, nem qualquer evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos. Os estudos efetuados com hidroclorotiazida mostraram sinais equívocos a favor de um efeito genotóxico ou carcinogénico nalguns modelos experimentais. Todavia, a ampla experiência humana disponível no que diz respeito à hidroclorotiazida não mostra uma associação entre a sua administração e um aumento da incidência de neoplasias.

Relativamente ao potencial fetotóxico da combinação telmisartan/hidroclorotiazida, ver secção 4.6.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Estearato de magnésio (E470b)

Hidróxido de potássio

Meglumina

Povidona

Carboximetilamido sódico (type A)

Celulose microcristalina

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

Para os blisters Alu/Alu e recipiente para comprimidos de HDPE: 2 anos.

Para os blisters Alu/PVC/PVDC: 1 ano.

6.4 Precauções especiais de conservação

Para os blisters Alu/Alu e recipiente para comprimidos de HDPE:

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Para os blisters Alu/PVC/PVDC:

Não conservar acima dos 30ºC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu/Alu, blisters de Alu/PVC/PVDC e recipiente para comprimidos de HDPE com cápsula de fecho de LDPE e excicante de HDPE com enchimento de sílica.

Blisters Alu/Alu: 14, 28, 30, 56, 84, 90 e 98 comprimidos

Blister Alu/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 e 98 comprimidos

Recipiente para comprimidos: 30, 90 e 250 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islândia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

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