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Actos (pioglitazone hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - A10BG03

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoActos
Código ATCA10BG03
Substânciapioglitazone hydrochloride
FabricanteTakeda Pharma A/S

1.NOME DO MEDICAMENTO

Actos 15 mg comprimidos

Actos 30 mg comprimidos

Actos 45 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Actos 15 mg comprimidos

Cada comprimido contém 15 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 92,87 mg de lactose mono-hidratada (ver secção 4.4).

Actos 30 mg comprimidos

Cada comprimido contém 30 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 76,34 mg de lactose mono-hidratada (ver secção 4.4).

Actos 45 mg comprimidos

Cada comprimido contém 45 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 114,51 mg de lactose mono-hidratada (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Actos 15 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, convexos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘15’ numa face e ACTOS’ na outra face.

Actos 30 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, planos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘30’ numa face e ACTOS’ na outra face.

Actos 45 mg comprimidos

Os comprimidos são redondos, planos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘45’ numa face e ACTOS’ na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

A pioglitazona está indicada como tratamento de segunda ou terceira linha da diabetes mellitus tipo 2, conforme descrito abaixo:

Em monoterapia

em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) inadequadamente controlados através de dieta e exercício, para os quais a metformina não é adequada devido a contraindicações ou a intolerância.

Em terapêutica oral dupla em combinação com

metformina, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da dose máxima tolerada de metformina em monoterapia.

uma sulfonilureia, apenas nos doentes adultos com intolerância à metformina ou para os quais a metformina está contraindicada, com controlo insuficiente da glicemia apesar da dose máxima tolerada de uma sulfonilureia em monoterapia.

Em terapêutica oral tripla em combinação com

-metformina e uma sulfonilureia, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica oral dupla.

-A pioglitazona também está indicada em combinação com insulina no tratamento de doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2, com controlo insuficiente da glicemia com insulina e para os quais a metformina não é adequada devido a contraindicações ou a intolerância (ver secção 4.4).

Após o início da terapêutica com pioglitazona, os doentes deverão ser reavaliados após 3 a 6 meses para avaliar a adequação da resposta ao tratamento (por exemplo: HbA1c diminuída). Em doentes que não revelam uma resposta adequada, a pioglitazona deve ser descontinuada. Com base nos potenciais riscos associados à terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar que o benefício da pioglitazona é mantido através de avaliações de rotina subsequentes (ver secção 4.4).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

O tratamento com pioglitazona pode ser iniciado em doses de 15 mg ou de 30 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada progressivamente até 45 mg uma vez por dia.

Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com pioglitazona. Se os doentes relatarem hipoglicemia, a dose de insulina deverá ser diminuída.

População especial

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos (ver secção 5.2). Os médicos devem iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose de forma progressiva, principalmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver secção 4.4 Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca).

Compromisso Renal

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com função renal comprometida (depuração da creatinina > 4 ml/min) (ver secção 5.2). Como não se encontram disponíveis informações de doentes dialisados, a pioglitazona não deve ser utilizada nesses doentes.

Compromisso Hepático

A pioglitazona não deve ser utilizada em doentes com compromisso hepático (ver secção 4.3 e 4.4).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Actos em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Os comprimidos de pioglitazona são tomados oralmente uma vez ao dia com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.

4.3Contraindicações

A pioglitazona está contraindicada em doentes com:

-hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

-insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (NYHA graus I a IV)

-compromisso hepático

-cetoacidose diabética

-cancro da bexiga ou história prévia de cancro da bexiga

-hematúria macroscópica não investigada.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca

A pioglitazona pode causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um fator de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i.e., enfarte de miocárdio anterior ou doença arterial coronária sintomática ou os idosos), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar depois a dose gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema, principalmente aqueles com uma reserva cardíaca reduzida. Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós-comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca; os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema quando a pioglitazona for utilizada em combinação com insulina. Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão ambas associadas com a retenção de fluidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Foram também notificados, após a comercialização, casos de edema periférico e insuficiência cardíaca, em doentes a utilizar concomitantemente pioglitazona e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores seletivos da COX-2. A pioglitazona deve ser interrompida se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.

Foi efetuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovasculares da pioglitazona em doentes com menos de 75 anos com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente. Foram adicionados às terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes pioglitazona ou placebo durante 3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência cardíaca, sem acarretar contudo, um aumento da mortalidade.

Idosos

A combinação com insulina deve ser considerada com precaução nos idosos devido ao risco aumentado de insuficiência cardíaca grave.

Tendo em conta os riscos associados à idade (principalmente cancro da bexiga, fraturas e insuficiência cardíaca), o balanço dos benefícios e dos riscos deve ser cuidadosamente considerado tanto antes como durante o tratamento nos idosos.

Cancro da bexiga

Foram notificados casos de cancro da bexiga com maior frequência na meta-análise dos ensaios clínicos controlados com pioglitazona (19 casos em 12.506 doentes, 0,15%) do que nos grupos controlo (7 casos em 10.212 doentes, 0,07%) Taxa de Risco (TR)=2,64 (95% Intervalo de Confiança (IC) 1,11-6,31, p=0,029). Após a exclusão de doentes cuja exposição ao fármaco em estudo, aquando do diagnóstico de cancro da bexiga, foi inferior a um ano, o número de casos ocorridos foi de 7 (0,06%) com pioglitazona e 2 (0,02%) nos grupos controlo. Estudos epidemiológicos sugeriram também um pequeno aumento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com pioglitazona, embora nem todos os estudos tenham identificado um aumento estatisticamente significativo do risco.

Os fatores de risco do cancro da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com pioglitazona (os riscos incluem idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais ou de quimioterapia, por ex. ciclofosfamida ou tratamento prévio com radiação na região pélvica). Toda a hematúria macroscópica deve ser investigada antes de começar o tratamento com pioglitazona.

Os doentes devem ser aconselhados a consultar rapidamente o seu médico se desenvolverem hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência em urinar, durante o tratamento.

Monitorização da função hepática

Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepato- celular (ver secção 4.8). Recomenda-se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes. A terapêutica com pioglitazona não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5x o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.

No seguimento do início da terapêutica com pioglitazona, recomenda-se que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT aumentarem para 3x o limite superior do normal durante a terapêutica com pioglitazona, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3x o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com pioglitazona deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.

Aumento de peso

Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso, dependente da dose, que pode dever-se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos. Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, devendo por isso o peso ser vigiado regularmente. Parte do tratamento da diabetes é um controlo da dieta. Os doentes devem ser aconselhados a cumprir rigorosamente uma dieta com controlo calórico.

Hematologia

Durante o tratamento com pioglitazona verificou-se uma pequena redução na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativa), consistente com hemodiluição. Verificaram-se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3–4% e hematócrito 3,6–4,1% de reduções relativas) e duma forma menos extensa nos doentes tratados com

sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1–2% e hematócrito 1–3,2% de reduções relativas), em ensaios comparativos e controlados, com pioglitazona.

Hipoglicemia

Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina, os doentes a tomarem pioglitazona em terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulfonilureia, ou em terapêutica oral dupla com insulina, podem estar em risco de hipoglicemia relacionada com a dose e pode ser necessário reduzir a dose de sulfonilureia ou de insulina.

Afeções oculares

Em relatórios de pós-comercialização, foram notificados novos casos ou agravamento de casos de edema macular do diabético com diminuição da acuidade visual, com tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona. Muitos destes doentes notificaram edema periférico concomitante. Não ficou claro se existe ou não uma relação direta entre a pioglitazona e o edema macular, mas os prescritores devem estar atentos à possibilidade da ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações na acuidade visual; recomenda-se uma avaliação apropriada realizada por oftalmologista.

Outros

Numa análise efetuada às reações adversas notificadas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios clínicos, aleatorizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes com pioglitazona e

7.400 doentes com comparador em tratamento até 3,5 anos, observou-se um aumento da incidência de fraturas ósseas nas mulheres.

Observaram-se fraturas em 2,6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1,7% de mulheres tratadas com comparador. Não se observou um aumento nos índices de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).

A incidência de fraturas calculada foi de 1,9 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador. O excesso de risco de fraturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de dados, é por isso de 0,8 fraturas por 100 doentes ano de utilização.

No estudo de 3,5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas,

comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

Alguns estudos epidemiológicos indicaram um elevado um risco de fratura semelhante em homens e mulheres.

O risco de fraturas deve ser considerado no acompanhamento a longo prazo de doentes tratados com pioglitazona (ver secção 4.8).

Como consequência da ação aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em doentes com síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Estas doentes podem estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de engravidar e se uma doente pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.6).

A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a administração concomitante de inibidores (p.ex. gemfibrozil) ou indutores (p.ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico

deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser considerado o ajuste de dose de pioglitazona dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes (ver secção 4.5).

Os comprimidos de Actos contêm lactose monoidratada e por isso não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactase.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina. A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da sulfonilureia. Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450. Não se prevêem interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA reductase.

A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de 3 vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose-dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4). A coadministração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados em seres humanos que determinem a segurança da pioglitazona durante a gravidez. Em estudos em animais com pioglitazona, ocorreram casos de diminuição do crescimento fetal. Este efeito pode ser atribuído à ação da pioglitazona por diminuição da hiperinsulinemia materna e à resistência aumentada à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos para o crescimento fetal. A relevância deste tipo de mecanismo no ser humano não está esclarecida, não devendo a pioglitazona ser utilizada na gravidez.

Amamentação

Demonstrou-se que a pioglitazona se encontra presente no leite de ratos fêmeas em fase de aleitamento. Não se sabe se a pioglitazona é excretada no leite humano. A pioglitazona não deve, por isso, ser administrada a mulheres que se encontram a amamentar.

Fertilidade

Nos estudos de fertilidade em animais não houve efeito no índice de ejaculação, fecundação ou na fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Actos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Contudo, os doentes que relataram distúrbios visuais devem ser cuidadosos quando conduzem ou utilizam máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Lista tabular de reações adversas

As reações adversas notificadas em número superior ao placebo ( 0,5%) e em mais do que um caso isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos duplamente cegos estão listadas abaixo, por termo preferencial MedDRA, por classe de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a 1/100); raros (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raros ( 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são apresentadas por ordem de incidência decrescente seguida de gravidade decrescente.

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

terapia

metformina

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

nilureia

e sulfo-

 

 

 

 

 

nilureia

 

Infeções e

 

 

 

 

 

infestações

 

 

 

 

 

infeção do aparelho

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

respiratório superior

 

 

 

 

 

bronquite

 

 

 

 

frequentes

sinusite

pouco

pouco

pouco

pouco

pouco

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

Neoplasias

 

 

 

 

 

benignas malignas e

 

 

 

 

 

não especificadas

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

cancro da bexiga

pouco

pouco

pouco

pouco

pouco

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

Doenças do sangue

 

 

 

 

 

e do sistema

 

 

 

 

 

linfático

 

 

 

 

 

anemia

 

frequentes

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

hipersensibilidade e

desconheci-

desconheci-

desconhecid

desconheci-

desconhecid

reações alérgicas1

da

da

a

da

a

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

terapia

metformina

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

nilureia

e sulfo-

 

 

 

 

 

nilureia

 

Doenças do

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

hipoglicemia

 

 

pouco

muito

frequentes

 

 

 

frequentes

frequentes

 

aumento de apetite

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

hipoestesia

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

cefaleia

 

frequentes

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

tontura

 

 

frequentes

 

 

insónia

pouco

pouco

pouco

pouco

pouco

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

Afeções oculares

 

 

 

 

 

distúrbios visuais2

frequentes

frequentes

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

edema macular

desconheci-

desconheci-

desconheci-

desconheci-

desconhecid

 

da

da

da

da

a

Afeções do ouvido e

 

 

 

 

 

do labirinto

 

 

 

 

 

vertigens

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

frequentes

cardíaca3

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

dispneia

 

 

 

 

frequentes

Doenças

 

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

flatulência

 

pouco

frequentes

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Afeções dos tecidos

 

 

 

 

 

cutâneos e

 

 

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

 

sudação

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

terapia

metformina

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

nilureia

e sulfo-

 

 

 

 

 

nilureia

 

Afeções

 

 

 

 

 

musculosqueléticas

 

 

 

 

 

e dos tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

fratura óssea4

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

artralgia

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

lombalgia

 

 

 

 

frequentes

Doenças renais e

 

 

 

 

 

urinárias

 

 

 

 

 

hematúria

 

frequentes

 

 

 

glicosúria

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

proteinuria

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

Doenças dos órgãos

 

 

 

 

 

genitais e da mama

 

 

 

 

 

disfunção eréctil

 

frequentes

 

 

 

Perturbações gerais

 

 

 

 

 

e alterações no

 

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

edema5

 

 

 

 

muito

 

 

 

 

 

frequentes

fadiga

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

Exames

 

 

 

 

 

complementares de

 

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

aumento de peso6

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

aumento da

 

 

 

frequentes

 

creatinina

 

 

 

 

 

fosfoquinase

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

 

desidrogenase láctica

 

 

pouco

 

 

aumentada

 

 

frequentes

 

 

alanina

desconheci-

desconheci-

desconhecid

desconheci-

desconhecid

aminotransferase

da

da

a

da

a

aumentada7

 

 

 

 

 

Descrição das reações adversas assinaladas

1Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade em doentes tratados com pioglitazona após a comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e urticária.

2Foram notificadas afeções oculares principalmente no princípio do tratamento, relacionadas com alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índice de refração do

cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.

3Em ensaios clínicos controlados, a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num ensaio em doentes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1,6% mais elevada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a terapêutica que incluía insulina. No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo. Neste estudo em doentes que receberam pioglitazona e insulina, foi observada uma maior percentagem de doentes com insuficiência cardíaca nos doentes com idade ≥ 65 anos, em comparação com os de idade inferior a 65 anos (9,7% em comparação com 4,0%). Em doentes a tomar insulina sem pioglitazona, a incidência de insuficiência cardíaca foi de 8,2% nos doentes ≥ 65 anos, em comparação a 4,0% em doentes com menos de 65 anos. Foi notificada insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, e mais frequentemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca.

4Foi efetuada uma análise dos efeitos adversos notificados de fraturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, aleatorizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador até 3,5 anos. Observou-se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%). No estudo de 3,5 anos, PROactive, 44/870 (5,1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas, comparativamente com 23/905 (2,5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%). Após a comercialização, foram notificados casos de fraturas ósseas em doentes de ambos os sexos, masculino e feminino (ver secção 4.4).

5Foi notificado edema em 6–9% dos doentes tratados com pioglitazona durante um ano, em ensaios clínicos controlados. As taxas de edema nos grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram 2– 5%. Os edemas notificados foram geralmente ligeiros a moderados e habitualmente não exigiram a suspensão do tratamento.

6Em ensaios clínicos controlados com comparador ativo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Isto é semelhante ao verificado no grupo do comparador ativo, sulfonilureia. Em ensaios clínicos de combinação a pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,5 kg, durante um ano e adicionada à sulfonilureia de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia numa média de perda de peso de 1,0 kg.

7Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT três vezes superiores ao limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram pós-comercialização. Embora em casos muito raros tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Em estudos clínicos, houve doentes que tomaram doses mais elevadas de pioglitazona do que a dose mais alta recomendada de 45 mg por dia. A dose mais alta notificada de 120 mg/dia durante quatro dias, seguida por 180 mg/dia durante sete dias, não esteve associada a quaisquer sintomas.

Pode ocorrer hipoglicemia em combinação com as sulfonilureias ou insulina. Devem ser tomadas medidas sintomáticas ou de suporte geral em caso de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes. Hipoglicemiantes orais; excluindo insulinas; Código ATC: A10BG03.

Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina. A pioglitazona parece atuar através da ativação de recetores nucleares específicos (gama recetor ativado pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das células hepáticas, adiposas e do músculo-esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento com pioglitazona reduz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no caso de resistência à insulina.

O controlo glicémico pós-prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática pós-prandial e em jejum. Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia, foi alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo aparecimento de HbA1c 8,0% após os primeiros seis meses de tratamento). A análise Kaplan-Meier mostrou um menor período de tempo até à falência do tratamento em doentes tratados com gliclazida, comparativamente com pioglitazona. Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como HbA1c

8,0%) manteve-se em 69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com 50% de doentes tratados com gliclazida. Num ensaio clínico de terapêutica de combinação, com a duração de dois anos em que se comparou a pioglitazona com a gliclazida como adjuvante da metformina, o controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA1c, foi semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração de HbA1c durante o segundo ano foi menor com pioglitazona do que com gliclazida.

Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum período de otimização de três meses com insulina, foram aleatorizados para pioglitazona ou placebo durante 12 meses. Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA1c de 0,45% comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.

A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste efeito.

Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente, uma redução estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina comparativamente com o valor basal.

O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi avaliado num pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2. À pioglitazona foi associada um aumento de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto a gordura extra-abdominal aumentou.

Alterações similares na distribuição da gordura corporal com pioglitazona foram acompanhadas de uma

melhoria de sensibilidade para a insulina. Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos gordos livres e aumento nos níveis de colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente significativo dos níveis de colesterol LDL.

Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com metformina e gliclazida. Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os triglicéridos em jejum, reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente. Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatístico, significativamente diferentes da glibenclamida.

No ensaio cardiovascular PROactive, 5.238 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente foram aleatorizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3,5 anos. A população do estudo tinha uma média de 62 anos; a duração média da diabetes era 9,5 anos. Aproximadamente um terço dos doentes estavam a receber insulina em combinação com metformina e/ou uma sulfonilureia. A fim de serem doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica. Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um acidente vascular cerebral. Aproximadamente metade da população do ensaio tinha, pelo menos, duas histórias cardiovasculares como critério de entrada. Quase todos os indivíduos (95%) estavam a receber medicação cardiovascular (beta bloqueadores, inibidores de ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objetivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona. No entanto, aumentaram as incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca. Não se observou aumento na mortalidade devido a insuficiência cardíaca.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Actos em todos os subgrupos da população pediátrica da Diabetes Mellitus Tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida, e o pico das concentrações plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração. Foram observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg. O estado de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias. A dosagem repetida não resulta em acumulação do composto ou metabolitos. A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.

Distribuição

O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0,25 l/kg.

A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos estão extensamente ligados às proteínas plasmáticas (> 99%).

Biotransformação

A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos metilenoalifáticos. Esta metabolização faz-se predominantemente através do citocromo P450 2C8 embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau. Três dos seis metabolitos identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV). Quando a atividade, concentrações e ligação às proteínas são tomadas em consideração, a pioglitazona e o metabolito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de qualquer subtipo do citocromo P450. Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis do P450 no ser humano, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina. A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição, respetivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4.5).

Eliminação

Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%). Nos animais, apenas é possível detetar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes. A semivida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o respetivo total de metabolitos ativos 16 a 23 horas.

Idosos

A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e nos indivíduos jovens.

Compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respetivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal, mas a depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém-se inalterada.

Compromisso Hepático

A concentração plasmática total de pioglitazona mantém-se inalterada, mas com um volume de distribuição aumentado. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fração superior de pioglitazona não ligada.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses repetidas em ratinhos, ratos, cães e macacos. Além disso, observou-se um aumento da deposição e infiltração de gordura. Estes resultados foram observados em várias espécies em concentrações plasmáticas a 4 vezes a exposição clínica. A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona. Este facto foi atribuído à ação da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos no crescimento fetal.

A pioglitazona não teve potencial genotóxico num número exaustivo de ensaios de genotoxicidade in vitro e in vivo. Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores (machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de

2 anos.

A formação e presença de cálculos renais com subsequente irritação e hiperplasia foi documentada como sendo o mecanismo de base para a resposta tumorigénica observada no rato macho. Um estudo mecanicista de 24 meses em ratos machos demonstrou que a administração de pioglitazona resultou num aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta diminuiu significativamente a incidência de tumores, mas não a eliminou. A presença de microcristais exacerbou a resposta hiperplásica, não tendo sido, contudo, considerada a causa primária das alterações hiperplásicas. A relevância para o ser humano destes resultados tumorigénicos no rato macho não pode ser excluída.

Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos. Não foi observada hiperplasia da bexiga em cães ou macacos tratados com pioglitazona durante um período máximo de 12 meses.

Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinedionas, aumentou a multiplicidade de tumores no cólon. Desconhece-se a relevância destes achados.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA)

Não é esperado nenhum impacto ambiental do uso clínico da pioglitazona.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Carmelose cálcica

Hidroxipropilcelulose

Lactose monoidratada

Estearato de magnésio.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de alumínio/alumínio, embalagens de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 e 196 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Dinamarca

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/150/001

EU/1/00/150/002

EU/1/00/150/003

EU/1/00/150/004

EU/1/00/150/005

EU/1/00/150/006

EU/1/00/150/007

EU/1/00/150/008

EU/1/00/150/009

EU/1/00/150/010

EU/1/00/150/011

EU/1/00/150/012

EU/1/00/150/013

EU/1/00/150/014

EU/1/00/150/015

EU/1/00/150/016

EU/1/00/150/017

EU/1/00/150/018

EU/1/00/150/019

EU/1/00/150/020

EU/1/00/150/021

EU/1/00/150/022

EU/1/00/150/023

EU/1/00/150/024

EU/1/00/150/025

EU/1/00/150/026

EU/1/00/150/027

EU/1/00/150/028

EU/1/00/150/029

EU/1/00/150/030

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13/10/2000

Data da última renovação: 31/08/2010

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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