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Actrapid (human insulin) – Resumo das características do medicamento - A10AB01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

Actrapid 40 unidades internacionais/ml solução injetável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 frasco para injetáveis contém 10 ml equivalentes a 400 unidades internacionais. 1 ml de solução contém 40 unidades internacionais de insulina humana* (equivalentes a 1,4 mg).

*A insulina humana é produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido:

Actrapid contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, Actrapid é basicamente ‘isento de sódio’.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

A solução é transparente, incolor e aquosa.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Actrapid está indicado no tratamento da diabetes mellitus.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A potência da insulina humana é expressa em unidades internacionais.

A dose de Actrapid é individual, sendo determinada de acordo com as necessidades do doente. Pode ser utilizada individualmente ou em combinação com insulina de ação intermédia ou lenta antes de uma refeição completa ou ligeira.

As necessidades individuais de insulina situam-se, geralmente, entre 0,3 e 1,0 unidades internacionais/kg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose se os doentes aumentarem a atividade física, alterarem a sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

Actrapid pode ser utilizado em doentes idosos.

Nos doentes idosos deverá intensificar-se a monitorização da glucose e ajustar-se a posologia da insulina a nível individual.

Compromisso renal e hepático

O compromisso renal ou hepático pode reduzir as necessidades de insulina do doente.

Nos doentes com compromisso renal ou hepático, a monitorização da glicemia deve ser intensificada e

a posologia de insulina humana deve ser ajustada individualmente.

População pediátrica

Actrapid pode ser utilizado em crianças e adolescentes.

Transferência de outras insulinas

Ao transferir um doente de outros tipos de insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de Actrapid e da dose de insulina basal.

É recomendada a monitorização cuidadosa da glicemia durante a transferência e nas primeiras semanas após a mesma (ver secção 4.4).

Modo de administração

Actrapid é uma insulina humana de ação rápida e pode ser utilizada em conjunto com insulinas de ação intermédia ou lenta.

Actrapid é administrada por injeção subcutânea na parede abdominal, na coxa, na região glútea ou na região deltóide. A injeção numa prega da pele minimiza o risco da injeção intramuscular não intencional. A agulha deve permanecer sob a pele durante pelo menos 6 segundos, para se assegurar de que injetou toda a dose. Os locais de injeção deverão ser sempre alternados dentro da mesma região a fim de reduzir o risco de lipodistrofia. A injeção subcutânea na parede abdominal assegura uma absorção mais rápida do que noutros locais de injeção. A duração da ação irá variar de acordo com a dose, o local da injeção, o fluxo sanguíneo, a temperatura e o nível de atividade física.

Nos 30 minutos que se seguem a uma injeção deve fazer-se uma refeição completa ou ligeira contendo hidratos de carbono.

Devido ao risco de precipitação nos cateteres de bombas, Actrapid não deve ser utilizado em bombas de insulina para a perfusão subcutânea contínua de insulina.

Administração com uma seringa

Os frascos para injetáveis de Actrapid destinam-se a ser utilizados com seringas de insulina com a correspondente escala de unidades. Quando se misturam dois tipos de insulina, deve-se misturar sempre as insulinas na mesma sequência.

O frasco para injetáveis de Actrapid contém um folheto informativo com instruções para utilização que devem ser seguidas.

Utilização por via intravenosa

Se necessário, Actrapid pode ser administrado por via intravenosa. Isto deverá ser feito por profissionais de saúde.

Na administração por via intravenosa, os sistemas de perfusão com Actrapid, em concentrações de 0,05 unidades internacionais/ml a 1,0 unidades internacional/ml de insulina humana nos seguintes fluidos de perfusão: cloreto de sódio a 0,9%, dextrose a 5% e dextrose a 10%, incluindo cloreto de potássio a 40 mmol/l, utilizados em bolsas de perfusão em polipropileno, são estáveis à temperatura ambiente durante 24 horas. Embora seja estável ao longo do tempo, inicialmente alguma insulina será adsorvida pelo material da bolsa de perfusão. Durante a perfusão de insulina é necessário monitorizar a glucose sanguínea.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de efetuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das refeições.

Hiperglicemia

Uma dose inadequada ou uma suspensão do tratamento, especialmente na diabetes tipo 1, pode conduzir a hiperglicemia e cetoacidose diabética. Os primeiros sintomas de hiperglicemia desenvolvem-se normalmente de forma gradual, num período de horas ou dias. Podem incluir sede, aumento da frequência urinária, náuseas, vómitos, tonturas, pele seca e avermelhada, boca seca, perda de apetite, bem como hálito cetónico. Na diabetes tipo 1, episódios hiperglicémicos não tratados podem conduzir eventualmente a uma cetoacidose diabética que é potencialmente letal.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico enérgico não planeado pode conduzir a uma hipoglicemia.

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina exceder as necessidades. Em caso de hipoglicemia ou suspeita de hipoglicemia, Actrapid não deve ser injetado. Após a estabilização da glicemia do doente, deverá ser ponderado o ajuste da dose (ver secções 4.8 e 4.9).

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto. Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

As doenças concomitantes, especialmente infeções e estados febris, aumentam normalmente as necessidades de insulina do doente. Doenças concomitantes do rim, fígado ou que afetem as glândulas suprarrenais, pituitária ou tiroideia, podem requerer alterações da dose de insulina.

Quando os doentes são transferidos de diversos tipos de insulinas, os sintomas iniciais de aviso de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados que os sentidos com a insulina utilizada anteriormente.

Transferência de outras insulinas

A transferência de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa supervisão médica. As alterações na concentração, marca (fabricante), tipo, origem (insulina animal, insulina humana ou análogo de insulina) e/ou do método de fabrico (ADN recombinante versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de uma alteração de dose. Os doentes transferidos de outro tipo de insulina para Actrapid poderão necessitar de aumentar o número de injeções diárias ou de uma alteração para uma dose diferente da que usavam com as suas insulinas habituais. Se for necessário um ajuste, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.

Reações no local de injeção

Tal como acontece em qualquer insulinoterapia, podem ocorrer reações no local de injeção, as quais incluem dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido. A alternância contínua do local de injeção numa determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações. De um modo geral, as reações desaparecem após alguns dias ou algumas semanas. Em ocasiões raras, as reações no local de injeção podem obrigar à interrupção do tratamento com

Actrapid.

Associação de Actrapid com pioglitazona

Foram comunicados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi utilizada em associação com a insulina, especialmente em doentes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Esta situação deverá ser tida em conta quando o tratamento com a associação de pioglitazona com Actrapid for considerado. Se esta associação for usada, os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada caso ocorra qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que existem alguns medicamentos que podem interagir com o metabolismo da glucose.

As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina do doente:

Medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina do doente:

Contracetivos orais, tiazidas, glucocorticoides, hormonas da tiróide, simpaticomiméticos, hormona do crescimento e danazol.

Os beta-bloqueadores podem encobrir os sintomas de hipoglicemia.

O octreótido/lanreótido tanto pode aumentar como reduzir as necessidades de insulina.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicémico da insulina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem restrições no tratamento da diabetes com insulina durante a gravidez dado que a insulina não atravessa a barreira placentária.

Tanto a hipoglicemia como a hiperglicemia, que podem ocorrer numa terapêutica da diabetes mal controlada, reforçam o risco de malformações e morte no útero. Recomenda-se uma intensificação do controlo da glicemia e da monitorização nas mulheres grávidas com diabetes durante toda a gravidez, bem como nas que tencionam engravidar. As necessidades de insulina diminuem geralmente durante o primeiro trimestre da gravidez, aumentando subsequentemente no segundo e no terceiro trimestres. Após o parto, as necessidades de insulina normalmente voltam rapidamente aos valores pré-gravidez.

Amamentação

Não há restrições para o tratamento com Actrapid durante a amamentação.

O tratamento com insulina na mãe lactante não apresenta riscos para o bebé. No entanto, a dose de Actrapid poderá ter de ser ajustada.

Fertilidade

Os estudos de reprodução em animais com insulina humana não revelaram qualquer efeito adverso na fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A hipoglicemia poderá condicionar a capacidade de concentração e de reação do doente. Este facto pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades sejam de especial importância (por exemplo, conduzir um automóvel ou utilizar máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de modo a evitar a hipoglicemia durante a condução, tornando-se particularmente importante para os doentes que têm uma perceção reduzida ou que não têm consciência dos sinais de aviso de uma hipoglicemia, ou que sofrem de hipoglicemias frequentes. Nestas circunstâncias deverá avaliar-se se é aconselhável conduzir.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada mais frequentemente durante o tratamento é a hipoglicemia. As frequências de hipoglicemia variam com a população de doentes, regimes posológicos e o nível de controlo glicémico, ver Descrição de reações adversas selecionadas abaixo.

No início do tratamento com insulina, podem ocorrer anomalias de refração, edema e reações no local de injeção (dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido no local de injeção). Estas reações são, geralmente, de natureza transitória. A rápida melhoria do controlo da glicemia pode estar associada a neuropatia aguda dolorosa, a qual é, de uma forma geral, reversível. A intensificação da insulinoterapia com uma melhoria brusca do controlo glicémico pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, enquanto a melhoria do controlo glicémico prolongado diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas descritas abaixo baseiam-se em dados de ensaios clínicos e são classificadas de acordo com a frequência MedDRA e as Classes de Sistemas de Orgãos. As categorias de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes – Urticária, erupção cutânea

 

 

 

Muito raras – Reações anafiláticas*

 

 

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes – Hipoglicemia*

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes – Neuropatia periférica (neuropatia

 

dolorosa)

 

 

Afeções oculares

Pouco frequentes – Anomalias de refração

 

 

 

Muito raras – Retinopatia diabética

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos

Pouco frequentes – Lipodistrofia*

e subcutâneos

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes – Reações no local de injeção

alterações no local de

 

administração

 

 

Pouco frequentes – Edema

 

 

* ver Descrição de reações adversas selecionadas

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações anafiláticas

A ocorrência de reações de hipersensibilidade generalizada (incluindo erupção cutânea generalizada, prurido, sudação, desconforto gastrointestinal, edema angioneurótico, dificuldade respiratória, palpitações e descida da tensão arterial) é muito rara, mas pode ser potencialmente perigosa.

Hipoglicemia

A reação adversa notificada mais frequentemente é a hipoglicemia. Pode ocorrer se a dose de insulina for superior à dose que é necessária. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em lesões temporárias ou permanentes da função cerebral ou mesmo morte. Normalmente, os sintomas de hipoglicemia ocorrem subitamente. Podem incluir suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, sensação invulgar de cansaço ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações.

Nos ensaios clínicos, a frequência da hipoglicemia variou com a população de doentes, os regimes posológicos e o nível de controlo glicémico.

Lipodistrofia

A lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local de injeção. A rotação contínua dos locais de injeção dentro de uma determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações.

População pediátrica

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas na população pediátrica não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Outras populações especiais

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas nos doentes idosos e nos doentes com compromisso renal ou hepático não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não é possível definir uma sobredosagem específica de insulina; contudo, uma hipoglicemia pode desenvolver-se em várias etapas sequenciais se forem administradas doses demasiado elevadas relativamente à necessidade do doente:

As hipoglicemias ligeiras podem ser tratadas pela administração oral de glucose ou produtos açucarados. Assim, recomenda-se que os diabéticos tragam sempre consigo alimentos açucarados.

As hipoglicemias graves, em que o doente perde a consciência, podem ser tratadas com glucagom (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea, por uma pessoa treinada, ou com glucose administrada por via intravenosa por um profissional de saúde. A glucose deverá ser administrada por via intravenosa se o doente não responder ao glucagom num espaço de tempo de 10 a 15 minutos.

Depois do doente ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes. Insulinas e análogos injetáveis, ação rápida, insulina (humana). Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O efeito de descida da glucose sanguínea provocado pela insulina deve-se à fácil assimilação da glucose após a ligação da insulina aos receptores dos músculos e das células de gordura e à inibição simultânea da produção de glucose pelo fígado.

Um ensaio clínico efetuado numa única unidade de cuidados intensivos com tratamento da hiperglicemia (glucose no sangue acima dos 10 mmol/l) em 204 doentes diabéticos e 1344 doentes não diabéticos submetidos a grande cirurgia mostrou que a normoglicemia (glucose no sangue 4,4 –

6,1 mmol/l) induzida por Actrapid intravenoso reduziu a mortalidade em 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid é uma insulina de ação rápida.

O início da ação dá-se dentro de ½ hora, atinge o efeito máximo dentro de 1,5 a 3,5 horas e a duração de ação total é de aproximadamente 7 a 8 horas.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A insulina na corrente sanguínea tem uma semivida de alguns minutos. Por este motivo, o perfil tempo-ação de uma preparação de insulina é determinado unicamente pelas suas características de absorção.

Este processo é influenciado por diversos fatores (por exemplo, dose de insulina, via e local da injeção, espessura da gordura subcutânea, tipo de diabetes). A farmacocinética das insulinas é portanto afetada por variações significativas intra e inter-indivíduo.

Absorção

A concentração plasmática máxima é atingida no prazo de 1,5 a 2,5 horas após administração subcutânea.

Distribuição

Não foi observada qualquer ligação profunda às proteínas do plasma, exceto aos anticorpos da insulina circulante (quando presentes).

Metabolismo

Foi referido que a insulina humana é degradada pela insulina protease ou por enzimas de degradação da insulina e, possivelmente, por dissulfeto de proteína isomerase. Foram propostos vários locais de clivagem (hidrólise) na molécula de insulina humana; nenhum dos metabolitos formados após a clivagem são ativos.

Eliminação

A semivida terminal é determinada pela taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo. A semivida terminal (t½) é portanto uma medida da absorção e não da eliminação propriamente dita da insulina do

plasma (a insulina na corrente sanguínea tem uma t½ de alguns minutos). Os ensaios referiram uma t½ de cerca de 2 a 5 horas.

População pediátrica

O perfil farmacocinético de Actrapid foi estudado num pequeno número (n=18) de crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos) e adolescentes (com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos) diabéticos. Os dados são limitados mas sugerem que o perfil farmacocinético em crianças e adolescentes poderá ter sido semelhante ao observado nos adultos. No entanto, registaram- se diferenças entre os grupos relativamente à Cmax, o que sublinha a importância da titulação da dose individual.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de zinco Glicerol Metacresol

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

As insulinas só devem ser adicionadas a componentes que sejam compatíveis com as mesmas.

Os medicamentos adicionados à solução de insulina podem causar degradação da mesma, por exemplo se contiverem tióis ou sulfitos.

6.3Prazo de validade

Antes da abertura inicial: 30 meses.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: O medicamento pode ser guardado durante um máximo de 4 semanas. Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

6.4Precauções especiais de conservação

Antes da abertura inicial: Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: Conservar a temperatura inferior a 25°C. Não refrigerar nem congelar.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis (vidro tipo 1) fechado com um disco (borracha de bromobutilo/poli-isopropeno) e tampa protetora inviolável de plástico, contendo 10 ml de solução.

Embalagens com 1 e 5 frascos para injetáveis de 10 ml ou uma embalagem múltipla de 5 embalagens de 1 frasco para injetáveis de 10 ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As agulhas e seringas não devem ser partilhadas.

Não utilizar este medicamento se a solução não tiver um aspeto límpido, incolor e aquoso.

Actrapid que tiver sido congelado não pode ser utilizado.

O doente deverá ser aconselhado a rejeitar a agulha e a seringa depois de cada injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/230/001

EU/1/02/230/002

EU/1/02/230/016

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 de Outubro 2002

Data da última renovação: 18 de Setembro 2007

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Actrapid 100 unidades internacionais/ml solução injetável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 frasco para injetáveis contém 10 ml equivalentes a 1.000 unidades internacionais. 1 ml de solução contém 100 unidades internacionais de insulina humana* (equivalentes a 3,5 mg).

*A insulina humana é produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido:

Actrapid contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, Actrapid é basicamente ‘isento de sódio’.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

A solução é transparente, incolor e aquosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Actrapid está indicado no tratamento da diabetes mellitus.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A potência da insulina humana é expressa em unidades internacionais.

A dose de Actrapid é individual, sendo determinada de acordo com as necessidades do doente. Pode ser utilizada individualmente ou em combinação com insulina de ação intermédia ou lenta antes de uma refeição completa ou ligeira.

As necessidades individuais de insulina situam-se, geralmente, entre 0,3 e 1,0 unidades internacionais/kg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose se os doentes aumentarem a atividade física, alterarem a sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

Actrapid pode ser utilizado em doentes idosos.

Nos doentes idosos deverá intensificar-se a monitorização da glucose e ajustar-se a posologia da insulina a nível individual.

Compromisso renal e hepático

O compromisso renal ou hepático pode reduzir as necessidades de insulina do doente.

Nos doentes com compromisso renal ou hepático, a monitorização da glicemia deve ser intensificada e

a posologia de insulina humana deve ser ajustada individualmente.

População pediátrica

Actrapid pode ser utilizado em crianças e adolescentes.

Transferência de outras insulinas

Ao transferir um doente de outros tipos de insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de Actrapid e da dose de insulina basal.

É recomendada a monitorização cuidadosa da glicemia durante a transferência e nas primeiras semanas após a mesma (ver secção 4.4).

Modo de administração

Actrapid é uma insulina humana de ação rápida e pode ser utilizada em conjunto com insulinas de ação intermédia ou lenta.

Actrapid é administrada por injeção subcutânea na parede abdominal, na coxa, na região glútea ou na região deltóide. A injeção numa prega da pele minimiza o risco da injeção intramuscular não intencional. A agulha deve permanecer sob a pele durante pelo menos 6 segundos, para se assegurar de que injetou toda a dose. Os locais de injeção deverão ser alternados sempre dentro da mesma região a fim de reduzir o risco de lipodistrofia. A injeção subcutânea na parede abdominal assegura uma absorção mais rápida do que noutros locais de injeção. A duração da ação irá variar de acordo com a dose, o local da injeção, o fluxo sanguíneo, a temperatura e o nível de atividade física.

Nos 30 minutos que se seguem a uma injeção deve fazer-se uma refeição completa ou ligeira contendo hidratos de carbono.

Devido ao risco de precipitação nos cateteres de bombas, Actrapid não deve ser utilizado em bombas de insulina para a perfusão subcutânea contínua de insulina.

Administração com uma seringa

Os frascos para injetáveis de Actrapid destinam-se a ser utilizados com seringas de insulina com a correspondente escala de unidades. Quando se misturam dois tipos de insulina, deve-se misturar sempre as insulinas na mesma sequência.

O frasco para injetáveis de Actrapid contém um folheto informativo com instruções para utilização que devem ser seguidas.

Utilização por via intravenosa

Se necessário, Actrapid pode ser administrado por via intravenosa. Isto deverá ser feito por profissionais de saúde.

Na administração por via intravenosa, os sistemas de perfusão com Actrapid, em concentrações de 0,05 unidades internacionais/ml a 1,0 unidade internacional/ml de insulina humana nos seguintes fluidos de perfusão: cloreto de sódio a 0,9%, dextrose a 5% ou dextrose a 10%, incluindo cloreto de potássio a 40 mmol/l, utilizados em bolsas de perfusão em polipropileno, são estáveis à temperatura ambiente durante 24 horas. Embora seja estável ao longo do tempo, inicialmente alguma insulina será adsorvida pelo material da bolsa de perfusão. Durante a perfusão de insulina é necessário monitorizar a glucose sanguínea.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de efetuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das refeições.

Hiperglicemia

Uma dose inadequada ou uma suspensão do tratamento, especialmente na diabetes tipo 1, pode conduzir a hiperglicemia e cetoacidose diabética. Os primeiros sintomas de hiperglicemia desenvolvem-se normalmente de forma gradual, num período de horas ou dias. Podem incluir sede, aumento da frequência urinária, náuseas, vómitos, tonturas, pele seca e avermelhada, boca seca, perda de apetite, bem como hálito cetónico. Na diabetes tipo 1, episódios hiperglicémicos não tratados podem conduzir eventualmente a uma cetoacidose diabética que é potencialmente letal.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico enérgico não planeado pode conduzir a uma hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina exceder as necessidades. Em caso de hipoglicemia ou suspeita de hipoglicemia, Actrapid não deve ser injetado. Após a estabilização da glicemia do doente, deverá ser ponderado o ajuste da dose (ver secções 4.8 e 4.9).

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto. Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

As doenças concomitantes, especialmente infeções e estados febris, aumentam normalmente as necessidades de insulina do doente. Doenças concomitantes do rim, fígado ou que afetem as glândulas suprarrenais, pituitária ou tiroideia, podem requerer alterações da dose de insulina.

Quando os doentes são transferidos de diversos tipos de insulinas, os sintomas iniciais de aviso de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados que os sentidos com a insulina utilizada anteriormente.

Transferência de outras insulinas

A transferência de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa supervisão médica. As alterações na concentração, marca (fabricante), tipo, origem (insulina animal, insulina humana ou análogo de insulina) e/ou do método de fabrico (ADN recombinante versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de uma alteração de dose. Os doentes transferidos de outro tipo de insulina para Actrapid poderão necessitar de aumentar o número de injeções diárias ou de uma alteração para uma dose diferente da que usavam com as suas insulinas habituais. Se for necessário um ajuste, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.

Reações no local de injeção

Tal como acontece em qualquer insulinoterapia, podem ocorrer reações no local de injeção, as quais incluem dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido. A alternância contínua do local de injeção numa determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações. De um modo geral, as reações desaparecem após alguns dias ou algumas semanas. Em ocasiões raras, as reações no local de injeção podem obrigar à interrupção do tratamento com

Actrapid.

Associação de Actrapid com pioglitazona

Foram comunicados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi utilizada em associação com a insulina, especialmente em doentes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Esta situação deverá ser tida em conta quando o tratamento com a associação de pioglitazona com Actrapid for considerado. Se esta associação for usada, os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada caso ocorra qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que existem alguns medicamentos que podem interagir com o metabolismo da glucose.

As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina do doente:

Medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina do doente:

Contracetivos orais, tiazidas, glucocorticoides, hormonas da tiróide, simpaticomiméticos, hormona do crescimento e danazol.

Os beta-bloqueadores podem encobrir os sintomas de hipoglicemia.

O octreótido/lanreótido tanto pode aumentar como reduzir as necessidades de insulina.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicémico da insulina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem restrições no tratamento da diabetes com insulina durante a gravidez dado que a insulina não atravessa a barreira placentária.

Tanto a hipoglicemia como a hiperglicemia, que podem ocorrer numa terapêutica da diabetes mal controlada, reforçam o risco de malformações e morte no útero. Recomenda-se uma intensificação do controlo da glicemia e da monitorização nas mulheres grávidas com diabetes durante toda a gravidez, bem como nas que tencionam engravidar. As necessidades de insulina diminuem geralmente durante o primeiro trimestre da gravidez, aumentando subsequentemente no segundo e no terceiro trimestres. Após o parto, as necessidades de insulina normalmente voltam rapidamente aos valores pré-gravidez.

Amamentação

Não há restrições para o tratamento com Actrapid durante a amamentação. O tratamento com insulina na mãe lactante não apresenta riscos para o bebé. No entanto, a dose de Actrapid poderá ter de ser ajustada.

Fertilidade

Os estudos de reprodução em animais com insulina humana não revelaram qualquer efeito adverso na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A hipoglicemia poderá condicionar a capacidade de concentração e de reação do doente. Este facto pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades sejam de especial importância (por exemplo, conduzir um automóvel ou utilizar máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de modo a evitar a hipoglicemia durante a condução, tornando-se particularmente importante para os doentes que têm uma perceção reduzida ou que não têm consciência dos sinais de aviso de uma hipoglicemia, ou que sofrem de hipoglicemias frequentes. Nestas circunstâncias deverá avaliar-se se é aconselhável conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada mais frequentemente durante o tratamento é a hipoglicemia. As frequências de hipoglicemia variam com a população de doentes, regimes posológicos e o nível de controlo glicémico, ver Descrição de reações adversas selecionadas abaixo.

No início do tratamento com insulina, podem ocorrer anomalias de refração, edema e reações no local de injeção (dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido no local de injeção). Estas reações são, geralmente, de natureza transitória. A rápida melhoria do controlo da glicemia pode estar associada a neuropatia aguda dolorosa, a qual é, de uma forma geral, reversível. A intensificação da insulinoterapia com uma melhoria brusca do controlo glicémico pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, enquanto a melhoria do controlo glicémico prolongado diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas descritas abaixo baseiam-se em dados de ensaios clínicos e são classificadas de acordo com a frequência MedDRA e as Classes de Sistemas de Orgãos. As categorias de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes – Urticária, erupção cutânea

 

 

 

Muito raras – Reações anafiláticas*

 

 

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes – Hipoglicemia*

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes – Neuropatia periférica (neuropatia

 

dolorosa)

 

 

Afeções oculares

Pouco frequentes – Anomalias de refração

 

 

 

Muito raras – Retinopatia diabética

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos

Pouco frequentes – Lipodistrofia*

e subcutâneos

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes – Reações no local de injeção

alterações no local de

 

administração

 

 

Pouco frequentes – Edema

 

 

* ver Descrição de reações adversas selecionadas

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações anafiláticas

A ocorrência de reações de hipersensibilidade generalizada (incluindo erupção cutânea generalizada, prurido, sudação, desconforto gastrointestinal, edema angioneurótico, dificuldade respiratória, palpitações e descida da tensão arterial) é muito rara, mas pode ser potencialmente perigosa.

Hipoglicemia

A reação adversa notificada mais frequentemente é a hipoglicemia. Pode ocorrer se a dose de insulina for superior à dose que é necessária. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em lesões temporárias ou permanentes da função cerebral ou mesmo morte. Normalmente, os sintomas de hipoglicemia ocorrem subitamente. Podem incluir suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, sensação invulgar de cansaço ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações.

Nos ensaios clínicos, a frequência da hipoglicemia variou com a população de doentes, os regimes posológicos e o nível de controlo glicémico.

Lipodistrofia

A lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local de injeção. A rotação contínua dos locais de injeção dentro de uma determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações.

População pediátrica

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas na população pediátrica não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Outras populações especiais

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas nos doentes idosos e nos doentes com compromisso renal ou hepático não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não é possível definir uma sobredosagem específica de insulina; contudo, uma hipoglicemia pode desenvolver-se em várias etapas sequenciais se forem administradas doses demasiado elevadas relativamente à necessidade do doente:

As hipoglicemias ligeiras podem ser tratadas pela administração oral de glucose ou produtos açucarados. Assim, recomenda-se que os diabéticos tragam sempre consigo alimentos açucarados.

As hipoglicemias graves, em que o doente perde a consciência, podem ser tratadas com glucagom (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea, por uma pessoa treinada, ou com glucose administrada por via intravenosa por um profissional de saúde. A glucose deverá ser administrada por via intravenosa se o doente não responder ao glucagom num espaço de tempo de 10 a 15 minutos.

Depois do doente ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes. Insulinas e análogos injetáveis, ação rápida, insulina (humana). Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O efeito de descida da glucose sanguínea provocado pela insulina deve-se à fácil assimilação da glucose após a ligação da insulina aos receptores dos músculos e das células de gordura e à inibição simultânea da produção de glucose pelo fígado.

Um ensaio clínico efetuado numa única unidade de cuidados intensivos com tratamento da hiperglicemia (glucose no sangue acima dos 10 mmol/l) em 204 doentes diabéticos e 1344 doentes não diabéticos submetidos a grande cirurgia mostrou que a normoglicemia (glucose no sangue 4,4 –

6,1 mmol/l) induzida por Actrapid intravenoso reduziu a mortalidade em 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid é uma insulina de ação rápida.

O início da ação dá-se dentro de ½ hora, atinge o efeito máximo dentro de 1,5 a 3,5 horas e a duração de ação total é de aproximadamente 7 a 8 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A insulina na corrente sanguínea tem uma semivida de alguns minutos. Por este motivo, o perfil tempo-ação de uma preparação de insulina é determinado unicamente pelas suas características de absorção.

Este processo é influenciado por diversos fatores (por exemplo, dose de insulina, via e local da injeção, espessura da gordura subcutânea, tipo de diabetes). A farmacocinética das insulinas é portanto afetada por variações significativas intra e inter-indivíduo.

Absorção

A concentração plasmática máxima é atingida no prazo de 1,5 a 2,5 horas após administração subcutânea.

Distribuição

Não foi observada qualquer ligação profunda às proteínas do plasma, exceto aos anticorpos da insulina circulante (quando presentes).

Metabolismo

Foi referido que a insulina humana é degradada pela insulina protease ou por enzimas de degradação da insulina e, possivelmente, por dissulfeto de proteína isomerase. Foram propostos vários locais de clivagem (hidrólise) na molécula de insulina humana; nenhum dos metabolitos formados após a clivagem são ativos.

Eliminação

A semivida terminal é determinada pela taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo. A semivida terminal (t½) é portanto uma medida da absorção e não da eliminação propriamente dita da insulina do

plasma (a insulina na corrente sanguínea tem uma t½ de alguns minutos). Os ensaios referiram uma t½ de cerca de 2 a 5 horas.

População pediátrica

O perfil farmacocinético de Actrapid foi estudado num pequeno número (n=18) de crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos) e adolescentes (com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos) diabéticos. Os dados são limitados mas sugerem que o perfil farmacocinético em crianças e adolescentes poderá ter sido semelhante ao observado nos adultos. No entanto, registaram- se diferenças entre os grupos relativamente à Cmax, o que sublinha a importância da titulação da dose individual.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de zinco Glicerol Metacresol

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

As insulinas só devem ser adicionadas a componentes que sejam compatíveis com as mesmas.

Os medicamentos adicionados à solução de insulina podem causar degradação da mesma, por exemplo se contiverem tióis ou sulfitos.

6.3 Prazo de validade

Antes da abertura inicial: 30 meses.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: O medicamento pode ser guardado durante um máximo de 6 semanas. Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da abertura inicial: Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: Conservar a temperatura inferior a 25°C. Não refrigerar nem congelar.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis (vidro tipo 1) fechado com um disco (borracha de bromobutilo/poli-isopropeno) e tampa protetora inviolável de plástico, contendo 10 ml de solução.

Embalagens com 1 e 5 frascos para injetáveis de 10 ml ou uma embalagem múltipla de 5 embalagens de 1 frasco para injetáveis de 10 ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As agulhas e seringas não devem ser partilhadas.

Não utilizar este medicamento se a solução não tiver um aspeto límpido, incolor e aquoso.

Actrapid que tiver sido congelado não pode ser utilizado.

O doente deverá ser aconselhado a rejeitar a agulha e a seringa depois de cada injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/230/003

EU/1/02/230/004

EU/1/02/230/017

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 de Outubro 2002

Data da última renovação: 18 de Setembro 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Actrapid Penfill 100 unidades internacionais/ml solução injetável num cartucho.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 cartucho contém 3 ml equivalentes a 300 unidades internacionais. 1 ml de solução contém 100 unidades internacionais de insulina humana* (equivalentes a 3,5 mg).

*A insulina humana é produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido:

Actrapid contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, Actrapid é basicamente ‘isento de sódio’.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

A solução é transparente, incolor e aquosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Actrapid está indicado no tratamento da diabetes mellitus.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A potência da insulina humana é expressa em unidades internacionais.

A dose de Actrapid é individual, sendo determinada de acordo com as necessidades do doente. Pode ser utilizada individualmente ou em combinação com insulina de ação intermédia ou lenta antes de uma refeição completa ou ligeira.

As necessidades individuais de insulina situam-se, geralmente, entre 0,3 e 1,0 unidades internacionais/kg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose se os doentes aumentarem a atividade física, alterarem a sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

Actrapid pode ser utilizado em doentes idosos.

Nos doentes idosos deverá intensificar-se a monitorização da glucose e ajustar-se a posologia da insulina a nível individual.

Compromisso renal e hepático

O compromisso renal ou hepático pode reduzir as necessidades de insulina do doente.

Nos doentes com compromisso renal ou hepático, a monitorização da glicemia deve ser intensificada e

a posologia de insulina humana deve ser ajustada individualmente.

População pediátrica

Actrapid pode ser utilizado em crianças e adolescentes.

Transferência de outras insulinas

Ao transferir um doente de outros tipos de insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de Actrapid e da dose de insulina basal.

É recomendada a monitorização cuidadosa da glicemia durante a transferência e nas primeiras semanas após a mesma (ver secção 4.4).

Modo de administração

Actrapid é uma insulina humana de ação rápida e pode ser utilizada em conjunto com insulinas de ação intermédia ou lenta.

Actrapid é administrada por injeção subcutânea na parede abdominal, na coxa, na região glútea ou na região deltóide. A injeção numa prega da pele minimiza o risco da injeção intramuscular não intencional. A agulha deve permanecer sob a pele durante pelo menos 6 segundos, para se assegurar de que injetou toda a dose. Os locais de injeção deverão ser alternados sempre dentro da mesma região a fim de reduzir o risco de lipodistrofia. A injeção subcutânea na parede abdominal assegura uma absorção mais rápida do que a injeção dada noutros locais de injeção. A duração da ação irá variar de acordo com a dose, o local da injeção, o fluxo sanguíneo, a temperatura e o nível de atividade física.

Nos 30 minutos que se seguem a uma injeção deve fazer-se uma refeição completa ou ligeira contendo hidratos de carbono.

Devido ao risco de precipitação nos cateteres de bombas, Actrapid não deve ser utilizado em bombas de insulina para a perfusão subcutânea contínua de insulina.

Administração com um sistema de administração de insulina

Actrapid Penfill foi concebido para ser usado com os sistemas de administração de insulina da Novo Nordisk e com as agulhas NovoFine ou NovoTwist.

Actrapid Penfill contém um folheto informativo com instruções para utilização que devem ser seguidas.

Utilização por via intravenosa

Se necessário, Actrapid pode ser administrado por via intravenosa. Isto deverá ser feito por profissionais de saúde.

Na administração por via intravenosa, os sistemas de perfusão com Actrapid, em concentrações de 0,05 unidades internacionais/ml a 1,0 unidade internacional/ml de insulina humana nos seguintes fluidos de perfusão: cloreto de sódio a 0,9%, dextrose a 5% ou dextrose a 10%, incluindo cloreto de potássio a 40 mmol/l, utilizados em bolsas de perfusão em polipropileno, são estáveis à temperatura ambiente durante 24 horas. Embora seja estável ao longo do tempo, inicialmente alguma insulina será adsorvida pelo material da bolsa de perfusão. Durante a perfusão de insulina é necessário monitorizar a glucose sanguínea.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de efetuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das refeições.

Hiperglicemia

Uma dose inadequada ou uma suspensão do tratamento, especialmente na diabetes tipo 1, pode conduzir a hiperglicemia e cetoacidose diabética. Os primeiros sintomas de hiperglicemia desenvolvem-se normalmente de forma gradual, num período de horas ou dias. Podem incluir sede, aumento da frequência urinária, náuseas, vómitos, tonturas, pele seca e avermelhada, boca seca, perda de apetite, bem como hálito cetónico. Na diabetes tipo 1, episódios hiperglicémicos não tratados podem conduzir eventualmente a uma cetoacidose diabética que é potencialmente letal.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico enérgico não planeado pode conduzir a uma hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina exceder as necessidades. Em caso de hipoglicemia ou suspeita de hipoglicemia, Actrapid não deve ser injetado. Após a estabilização da glicemia do doente, deverá ser ponderado o ajuste da dose (ver secções 4.8 e 4.9).

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto. Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

As doenças concomitantes, especialmente infeções e estados febris, aumentam normalmente as necessidades de insulina do doente. Doenças concomitantes do rim, fígado ou que afetem as glândulas suprarrenais, pituitária ou tiroideia, podem requerer alterações da dose de insulina.

Quando os doentes são transferidos de diversos tipos de insulinas, os sintomas iniciais de aviso de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados que os sentidos com a insulina utilizada anteriormente.

Transferência de outras insulinas

A transferência de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa supervisão médica. As alterações na concentração, marca (fabricante), tipo, origem (insulina animal, insulina humana ou análogo de insulina) e/ou do método de fabrico (ADN recombinante versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de uma alteração de dose. Os doentes transferidos de outro tipo de insulina para Actrapid poderão necessitar de aumentar o número de injeções diárias ou de uma alteração para uma dose diferente da que usavam com as suas insulinas habituais. Se for necessário um ajuste, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.

Reações no local de injeção

Tal como acontece em qualquer insulinoterapia, podem ocorrer reações no local de injeção, as quais incluem dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido. A alternância contínua do local de injeção numa determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações. De um modo geral, as reações desaparecem após alguns dias ou algumas semanas. Em ocasiões raras, as reações no local de injeção podem obrigar à interrupção do tratamento com Actrapid.

Associação de Actrapid com pioglitazona

Foram comunicados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi utilizada em associação com a insulina, especialmente em doentes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Esta situação deverá ser tida em conta quando o tratamento com a associação de pioglitazona com Actrapid for considerado. Se esta associação for usada, os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada caso ocorra qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que existem alguns medicamentos que podem interagir com o metabolismo da glucose.

As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina do doente:

Medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina do doente:

Contracetivos orais, tiazidas, glucocorticoides, hormonas da tiróide, simpaticomiméticos, hormona do crescimento e danazol.

Os beta-bloqueadores podem encobrir os sintomas de hipoglicemia.

O octreótido/lanreótido tanto pode aumentar como reduzir as necessidades de insulina.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicémico da insulina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem restrições no tratamento da diabetes com insulina durante a gravidez dado que a insulina não atravessa a barreira placentária.

Tanto a hipoglicemia como a hiperglicemia, que podem ocorrer numa terapêutica da diabetes mal controlada, reforçam o risco de malformações e morte no útero. Recomenda-se uma intensificação do controlo da glicemia e da monitorização nas mulheres grávidas com diabetes durante toda a gravidez, bem como nas que tencionam engravidar. As necessidades de insulina diminuem geralmente durante o primeiro trimestre da gravidez, aumentando subsequentemente no segundo e no terceiro trimestres. Após o parto, as necessidades de insulina voltam normalmente rapidamente aos valores pré-gravidez.

Amamentação

Não há restrições para o tratamento com Actrapid durante a amamentação. O tratamento com insulina na mãe lactante não apresenta riscos para o bebé. No entanto, a dose de Actrapid poderá ter de ser ajustada.

Fertilidade

Os estudos de reprodução em animais com insulina humana não revelaram qualquer efeito adverso na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A hipoglicemia poderá condicionar a capacidade de concentração e de reação do doente. Este facto

pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades sejam de especial importância (por exemplo, conduzir um automóvel ou utilizar máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de modo a evitar a hipoglicemia durante a condução, tornando-se particularmente importante para os doentes que têm uma perceção reduzida ou que não têm consciência dos sinais de aviso de uma hipoglicemia, ou que sofrem de hipoglicemias frequentes. Nestas circunstâncias deverá avaliar-se se é aconselhável conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada mais frequentemente durante o tratamento é a hipoglicemia. As frequências de hipoglicemia variam com a população de doentes, regimes posológicos e o nível de controlo glicémico, ver Descrição de reações adversas selecionadas abaixo.

No início do tratamento com insulina, podem ocorrer anomalias de refração, edema e reações no local de injeção (dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido no local de injeção). Estas reações são, geralmente, de natureza transitória. A rápida melhoria do controlo da glicemia pode estar associada a neuropatia aguda dolorosa, a qual é, de uma forma geral, reversível. A intensificação da insulinoterapia com uma melhoria brusca do controlo glicémico pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, enquanto a melhoria do controlo glicémico prolongado diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas descritas abaixo baseiam-se em dados de ensaios clínicos e são classificadas de acordo com a frequência MedDRA e as Classes de Sistemas de Orgãos. As categorias de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes – Urticária, erupção cutânea

 

 

 

Muito raras – Reações anafiláticas*

 

 

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes – Hipoglicemia*

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes – Neuropatia periférica (neuropatia

 

dolorosa)

 

 

Afeções oculares

Pouco frequentes – Anomalias de refração

 

 

 

Muito raras – Retinopatia diabética

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos

Pouco frequentes – Lipodistrofia*

e subcutâneos

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes – Reações no local de injeção

alterações no local de

 

administração

 

 

Pouco frequentes – Edema

 

 

* ver Descrição de reações adversas selecionadas

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações anafiláticas

A ocorrência de reações de hipersensibilidade generalizada (incluindo erupção cutânea generalizada, prurido, sudação, desconforto gastrointestinal, edema angioneurótico, dificuldade respiratória, palpitações e descida da tensão arterial) é muito rara, mas pode ser potencialmente perigosa.

Hipoglicemia

A reação adversa notificada mais frequentemente é a hipoglicemia. Pode ocorrer se a dose de insulina for superior à dose que é necessária. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em lesões temporárias ou permanentes da função cerebral ou mesmo morte. Normalmente, os sintomas de hipoglicemia ocorrem subitamente. Podem incluir suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, sensação invulgar de cansaço ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações.

Nos ensaios clínicos, a frequência da hipoglicemia variou com a população de doentes, os regimes posológicos e o nível de controlo glicémico.

Lipodistrofia

A lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local de injeção. A rotação contínua dos locais de injeção dentro de uma determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações.

População pediátrica

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas na população pediátrica não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Outras populações especiais

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas nos doentes idosos e nos doentes com compromisso renal ou hepático não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não é possível definir uma sobredosagem específica de insulina; contudo, uma hipoglicemia pode desenvolver-se em várias etapas sequenciais se forem administradas doses demasiado elevadas relativamente à necessidade do doente:

As hipoglicemias ligeiras podem ser tratadas pela administração oral de glucose ou produtos açucarados. Assim, recomenda-se que os diabéticos tragam sempre consigo alimentos açucarados.

As hipoglicemias graves, em que o doente perde a consciência, podem ser tratadas com glucagom (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea, por uma pessoa treinada, ou com glucose administrada por via intravenosa por um profissional de saúde. A glucose deverá ser administrada por via intravenosa se o doente não responder ao glucagom num espaço de tempo de 10 a 15 minutos.

Depois do doente ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes. Insulinas e análogos injetáveis, ação rápida, insulina (humana). Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O efeito de descida da glucose sanguínea provocado pela insulina deve-se à fácil assimilação da glucose após a ligação da insulina aos receptores dos músculos e das células de gordura e à inibição simultânea da produção de glucose pelo fígado.

Um ensaio clínico efetuado numa única unidade de cuidados intensivos com tratamento da hiperglicemia (glucose no sangue acima dos 10 mmol/l) em 204 doentes diabéticos e 1344 doentes não diabéticos submetidos a grande cirurgia mostrou que a normoglicemia (glucose no sangue 4,4 –

6,1 mmol/l) induzida por Actrapid intravenoso reduziu a mortalidade em 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid é uma insulina de ação rápida.

O início da ação dá-se dentro de ½ hora, atinge o efeito máximo dentro de 1,5 a 3,5 horas e a duração de ação total é de aproximadamente 7 a 8 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A insulina na corrente sanguínea tem uma semivida de alguns minutos. Por este motivo, o perfil tempo-ação de uma preparação de insulina é determinado unicamente pelas suas características de absorção.

Este processo é influenciado por diversos fatores (por exemplo, dose de insulina, via e local da injeção, espessura da gordura subcutânea, tipo de diabetes). A farmacocinética das insulinas é portanto afetada por variações significativas intra e inter-indivíduo.

Absorção

A concentração plasmática máxima é atingida no prazo de 1,5 a 2,5 horas após administração subcutânea.

Distribuição

Não foi observada qualquer ligação profunda às proteínas do plasma, exceto aos anticorpos da insulina circulante (quando presentes).

Metabolismo

Foi referido que a insulina humana é degradada pela insulina protease ou por enzimas de degradação da insulina e, possivelmente, por dissulfeto de proteína isomerase. Foram propostos vários locais de clivagem (hidrólise) na molécula de insulina humana; nenhum dos metabolitos formados após a clivagem são ativos.

Eliminação

A semivida terminal é determinada pela taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo. A semivida terminal (t½) é portanto uma medida da absorção e não da eliminação propriamente dita da insulina do

plasma (a insulina na corrente sanguínea tem uma t½ de alguns minutos). Os ensaios referiram uma t½ de cerca de 2 a 5 horas.

População pediátrica

O perfil farmacocinético de Actrapid foi estudado num pequeno número (n=18) de crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos) e adolescentes (com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos) diabéticos. Os dados são limitados mas sugerem que o perfil farmacocinético em crianças e adolescentes poderá ter sido semelhante ao observado nos adultos. No entanto, registaram- se diferenças entre os grupos relativamente à Cmax, o que sublinha a importância da titulação da dose individual.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de zinco Glicerol Metacresol

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

As insulinas só devem ser adicionadas a componentes que sejam compatíveis com as mesmas.

Os medicamentos adicionados à solução de insulina podem causar degradação da mesma, por exemplo se contiverem tióis ou sulfitos.

6.3 Prazo de validade

Antes da abertura inicial: 30 meses.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: O medicamento pode ser guardado durante um máximo de 6 semanas. Conservar a temperatura inferior a 30ºC).

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da abertura inicial: Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: Conservar a temperatura inferior a 30°C. Não refrigerar nem congelar.

Manter o cartucho dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho (vidro tipo 1) com um êmbolo (bromobutilo) e um fecho de borracha (bromobutilo/poli- isopreno), contendo 3 ml de solução.

Embalagens com 1, 5 e 10 cartuchos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As agulhas e Actrapid Penfill não devem ser partilhados. O cartucho não deve ser enchido novamente.

Não utilizar este medicamento se a solução não tiver um aspeto límpido, incolor e aquoso.

Actrapid que tiver sido congelado não pode ser utilizado.

O doente deverá ser aconselhado a rejeitar a agulha depois de cada injeção.

Em caso de emergência nos atuais utilizadores de Actrapid (hospitalização ou mau funcionamento da caneta de administração de insulina), Actrapid pode ser recolhido de um cartucho com uma seringa de insulina de U100.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/230/005

EU/1/02/230/006

EU/1/02/230/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 de Outubro 2002

Data da última renovação: 18 de Setembro 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Actrapid InnoLet 100 unidades internacionais/ml solução injetável numa caneta pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 caneta pré-cheia contém 3 ml equivalentes a 300 unidades internacionais. 1 ml de solução contém 100 unidades internacionais de insulina humana* (equivalentes a 3,5 mg).

*A insulina humana é produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido:

Actrapid contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, Actrapid é basicamente ‘isento de sódio’.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

A solução é transparente, incolor e aquosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Actrapid está indicado no tratamento da diabetes mellitus.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A potência da insulina humana é expressa em unidades internacionais.

A dose de Actrapid é individual, sendo determinada de acordo com as necessidades do doente. Pode ser utilizada individualmente ou em combinação com insulina de ação intermédia ou lenta antes de uma refeição completa ou ligeira.

As necessidades individuais de insulina situam-se, geralmente, entre 0,3 e 1,0 unidades internacionais/kg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose se os doentes aumentarem a atividade física, alterarem a sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

Actrapid pode ser utilizado em doentes idosos.

Nos doentes idosos deverá intensificar-se a monitorização da glucose e ajustar-se a posologia da insulina a nível individual.

Compromisso renal e hepático

O compromisso renal ou hepático pode reduzir as necessidades de insulina do doente.

Nos doentes com compromisso renal ou hepático, a monitorização da glicemia deve ser intensificada e a posologia de insulina humana deve ser ajustada individualmente.

População pediátrica

Actrapid pode ser utilizado em crianças e adolescentes.

Transferência de outras insulinas

Ao transferir um doente de outros tipos de insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de Actrapid e da dose de insulina basal.

É recomendada a monitorização cuidadosa da glicemia durante a transferência e nas primeiras semanas após a mesma (ver secção 4.4).

Modo de administração

Actrapid é uma insulina humana de ação rápida e pode ser utilizada em conjunto com insulinas de ação intermédia ou lenta.

Actrapid é administrada por injeção subcutânea na parede abdominal, na coxa, na região glútea ou na região deltóide. A injeção numa prega da pele minimiza o risco da injeção intramuscular não intencional. A agulha deve permanecer sob a pele durante pelo menos 6 segundos, para se assegurar de que injetou toda a dose. Os locais de injeção deverão ser alternados sempre dentro da mesma região a fim de reduzir o risco de lipodistrofia. A injeção subcutânea na parede abdominal assegura uma absorção mais rápida do que a injeção dada noutros locais de injeção. A duração da ação irá variar de acordo com a dose, o local da injeção, o fluxo sanguíneo, a temperatura e o nível de atividade física.

Nos 30 minutos que se seguem a uma injeção deve fazer-se uma refeição completa ou ligeira contendo hidratos de carbono.

Devido ao risco de precipitação nos cateteres de bombas, Actrapid não deve ser utilizado em bombas de insulina para a perfusão subcutânea contínua de insulina.

Administração com InnoLet

Actrapid InnoLet é uma caneta pré-cheia, concebida para ser usada com as agulhas descartáveis NovoFine ou NovoTwist até 8 mm de comprimento. A InnoLet administra 1 a 50 unidades com aumentos de 1 unidade.

Actrapid InnoLet contém um folheto informativo com instruções para utilização que devem ser seguidas.

Utilização por via intravenosa

Se necessário, Actrapid pode ser administrado por via intravenosa. Isto deverá ser feito por profissionais de saúde.

Na administração por via intravenosa, os sistemas de perfusão com Actrapid, em concentrações de 0,05 unidades internacionais/ml a 1,0 unidade internacional/ml de insulina humana nos seguintes fluidos de perfusão: cloreto de sódio a 0,9%, dextrose a 5% ou dextrose a 10%, incluindo cloreto de potássio a 40 mmol/l, utilizados em bolsas de perfusão em polipropileno, são estáveis à temperatura ambiente durante 24 horas. Embora seja estável ao longo do tempo, inicialmente alguma insulina será adsorvida pelo material da bolsa de perfusão. Durante a perfusão de insulina é necessário monitorizar a glucose sanguínea.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de efetuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das refeições.

Hiperglicemia

Uma dose inadequada ou uma suspensão do tratamento, especialmente na diabetes tipo 1, pode conduzir a hiperglicemia e cetoacidose diabética. Os primeiros sintomas de hiperglicemia desenvolvem-se normalmente de forma gradual, num período de horas ou dias. Podem incluir sede, aumento da frequência urinária, náuseas, vómitos, tonturas, pele seca e avermelhada, boca seca, perda de apetite, bem como hálito cetónico. Na diabetes tipo 1, episódios hiperglicémicos não tratados podem conduzir eventualmente a uma cetoacidose diabética que é potencialmente letal.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico enérgico não planeado pode conduzir a uma hipoglicemia.

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina exceder as necessidades. Em caso de hipoglicemia ou suspeita de hipoglicemia, Actrapid não deve ser injetado. Após a estabilização da glicemia do doente, deverá ser ponderado o ajuste da dose (ver secções 4.8 e 4.9).

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto. Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

As doenças concomitantes, especialmente infeções e estados febris, aumentam normalmente as necessidades de insulina do doente. Doenças concomitantes do rim, fígado ou que afetem as glândulas suprarrenais, pituitária ou tiroideia, podem requerer alterações da dose de insulina.

Quando os doentes são transferidos de diversos tipos de insulinas, os sintomas iniciais de aviso de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados que os sentidos com a insulina utilizada anteriormente.

Transferência de outras insulinas

A transferência de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa supervisão médica. As alterações na concentração, marca (fabricante), tipo, origem (insulina animal, insulina humana ou análogo de insulina) e/ou do método de fabrico (ADN recombinante versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de uma alteração de dose. Os doentes transferidos de outro tipo de insulina para Actrapid poderão necessitar de aumentar o número de injeções diárias ou de uma alteração para uma dose diferente da que usavam com as suas insulinas habituais. Se for necessário um ajuste, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.

Reações no local de injeção

Tal como acontece em qualquer insulinoterapia, podem ocorrer reações no local de injeção, as quais incluem dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido. A alternância contínua do local de injeção numa determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações. De um modo geral, as reações desaparecem após alguns dias ou algumas semanas. Em

ocasiões raras, as reações no local de injeção podem obrigar à interrupção do tratamento com Actrapid.

Associação de Actrapid com pioglitazona

Foram comunicados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi utilizada em associação com a insulina, especialmente em doentes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Esta situação deverá ser tida em conta quando o tratamento com a associação de pioglitazona com Actrapid for considerado. Se esta associação for usada, os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada caso ocorra qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que existem alguns medicamentos que podem interagir com o metabolismo da glucose.

As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina do doente:

Medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina do doente:

Contracetivos orais, tiazidas, glucocorticoides, hormonas da tiróide, simpaticomiméticos, hormona do crescimento e danazol.

Os beta-bloqueadores podem encobrir os sintomas de hipoglicemia.

O octreótido/lanreótido tanto pode aumentar como reduzir as necessidades de insulina.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicémico da insulina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem restrições no tratamento da diabetes com insulina durante a gravidez dado que a insulina não atravessa a barreira placentária.

Tanto a hipoglicemia como a hiperglicemia, que podem ocorrer numa terapêutica da diabetes mal controlada, reforçam o risco de malformações e morte no útero. Recomenda-se uma intensificação do controlo da glicemia e da monitorização nas mulheres grávidas com diabetes durante toda a gravidez, bem como nas que tencionam engravidar. As necessidades de insulina diminuem geralmente durante o primeiro trimestre da gravidez, aumentando subsequentemente no segundo e no terceiro trimestres. Após o parto, as necessidades de insulina normalmente voltam rapidamente aos valores pré-gravidez.

Amamentação

Não há restrições para o tratamento com Actrapid durante a amamentação. O tratamento com insulina na mãe lactante não apresenta riscos para o bebé. No entanto, a dose de Actrapid poderá ter de ser ajustada.

Fertilidade

Os estudos de reprodução em animais com insulina humana não revelaram qualquer efeito adverso na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A hipoglicemia poderá condicionar a capacidade de concentração e de reação do doente. Este facto pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades sejam de especial importância (por exemplo, conduzir um automóvel ou utilizar máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de modo a evitar a hipoglicemia durante a condução, tornando-se particularmente importante para os doentes que têm uma perceção reduzida ou que não têm consciência dos sinais de aviso de uma hipoglicemia, ou que sofrem de hipoglicemias frequentes. Nestas circunstâncias deverá avaliar-se se é aconselhável conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada mais frequentemente durante o tratamento é a hipoglicemia. As frequências de hipoglicemia variam com a população de doentes, regimes posológicos e o nível de controlo glicémico, ver Descrição de reações adversas selecionadas abaixo.

No início do tratamento com insulina, podem ocorrer anomalias de refração, edema e reações no local de injeção (dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido no local de injeção). Estas reações são, geralmente, de natureza transitória. A rápida melhoria do controlo da glicemia pode estar associada a neuropatia aguda dolorosa, a qual é, de uma forma geral, reversível. A intensificação da insulinoterapia com uma melhoria brusca do controlo glicémico pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, enquanto a melhoria do controlo glicémico prolongado diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas descritas abaixo baseiam-se em dados de ensaios clínicos e são classificadas de acordo com a frequência MedDRA e as Classes de Sistemas de Orgãos. As categorias de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes – Urticária, erupção cutânea

 

 

 

Muito raras – Reações anafiláticas*

 

 

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes – Hipoglicemia*

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes – Neuropatia periférica (neuropatia

 

dolorosa)

 

 

Afeções oculares

Pouco frequentes – Anomalias de refração

 

 

 

Muito raras – Retinopatia diabética

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos

Pouco frequentes – Lipodistrofia*

e subcutâneos

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes – Reações no local de injeção

alterações no local de

 

administração

 

 

Pouco frequentes – Edema

 

 

* ver Descrição de reações adversas selecionadas

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações anafiláticas

A ocorrência de reações de hipersensibilidade generalizada (incluindo erupção cutânea generalizada, prurido, sudação, desconforto gastrointestinal, edema angioneurótico, dificuldade respiratória, palpitações e descida da tensão arterial) é muito rara, mas pode ser potencialmente perigosa.

Hipoglicemia

A reação adversa notificada mais frequentemente é a hipoglicemia. Pode ocorrer se a dose de insulina for superior à dose que é necessária. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em lesões temporárias ou permanentes da função cerebral ou mesmo morte. Normalmente, os sintomas de hipoglicemia ocorrem subitamente. Podem incluir suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, sensação invulgar de cansaço ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações.

Nos ensaios clínicos, a frequência da hipoglicemia variou com a população de doentes, dos regimes posológicos e o nível de controlo glicémico.

Lipodistrofia

A lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local de injeção. A rotação contínua dos locais de injeção dentro de uma determinada área reduzir o risco de desenvolver estas reações.

População pediátrica

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas na população pediátrica não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Outras populações especiais

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas nos doentes idosos e nos doentes com compromisso renal ou hepático não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não é possível definir uma sobredosagem específica de insulina; contudo, uma hipoglicemia pode desenvolver-se em várias etapas sequenciais se forem administradas doses demasiado elevadas relativamente à necessidade do doente:

As hipoglicemias ligeiras podem ser tratadas pela administração oral de glucose ou produtos açucarados. Assim, recomenda-se que os diabéticos tragam sempre consigo alimentos açucarados.

As hipoglicemias graves, em que o doente perde a consciência, podem ser tratadas com glucagom (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea, por uma pessoa treinada, ou com glucose administrada por via intravenosa por um profissional de saúde. A glucose deverá ser administrada por via intravenosa se o doente não responder ao glucagom

num espaço de tempo de 10 a 15 minutos.

Depois do doente ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes. Insulinas e análogos injetáveis, ação rápida, insulina (humana). Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O efeito de descida da glucose sanguínea provocado pela insulina deve-se à fácil assimilação da glucose após a ligação da insulina aos receptores dos músculos e das células de gordura e à inibição simultânea da produção de glucose pelo fígado.

Um ensaio clínico efetuado numa única unidade de cuidados intensivos com tratamento da hiperglicemia (glucose no sangue acima dos 10 mmol/l) em 204 doentes diabéticos e 1344 doentes não diabéticos submetidos a grande cirurgia mostrou que a normoglicemia (glucose no sangue 4,4 –

6,1 mmol/l) induzida por Actrapid intravenoso reduziu a mortalidade em 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid é uma insulina de ação rápida.

O início da ação dá-se dentro de ½ hora, atinge o efeito máximo dentro de 1,5 a 3,5 horas e a duração de ação total é de aproximadamente 7 a 8 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A insulina na corrente sanguínea tem uma semivida de alguns minutos. Por este motivo, o perfil tempo-ação de uma preparação de insulina é determinado unicamente pelas suas características de absorção.

Este processo é influenciado por diversos fatores (por exemplo, dose de insulina, via e local da injeção, espessura da gordura subcutânea, tipo de diabetes). A farmacocinética das insulinas é portanto afetada por variações significativas intra e inter-indivíduo.

Absorção

A concentração plasmática máxima é atingida no prazo de 1,5 a 2,5 horas após administração subcutânea.

Distribuição

Não foi observada qualquer ligação profunda às proteínas do plasma, exceto aos anticorpos da insulina circulante (quando presentes).

Metabolismo

Foi referido que a insulina humana é degradada pela insulina protease ou por enzimas de degradação da insulina e, possivelmente, por dissulfeto de proteína isomerase. Foram propostos vários locais de clivagem (hidrólise) na molécula de insulina humana; nenhum dos metabolitos formados após a clivagem são ativos.

Eliminação

A semivida terminal é determinada pela taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo. A semivida

terminal (t½) é portanto uma medida da absorção e não da eliminação propriamente dita da insulina do plasma (a insulina na corrente sanguínea tem uma t½ de alguns minutos). Os ensaios referiram uma t½ de cerca de 2 a 5 horas.

População pediátrica

O perfil farmacocinético de Actrapid foi estudado num pequeno número (n=18) de crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos) e adolescentes (com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos) diabéticos. Os dados são limitados mas sugerem que o perfil farmacocinético em crianças e adolescentes poderá ter sido semelhante ao observado nos adultos. No entanto, registaram- se diferenças entre os grupos relativamente à Cmax, o que sublinha a importância da titulação da dose individual.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de zinco Glicerol Metacresol

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

As insulinas só devem ser adicionadas a componentes que sejam compatíveis com as mesmas.

Os medicamentos adicionados à solução de insulina podem causar degradação da mesma, por exemplo se contiverem tióis ou sulfitos.

6.3 Prazo de validade

Antes da abertura inicial: 30 meses.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: O medicamento pode ser guardado durante um máximo de 6 semanas. Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da abertura inicial: Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: Conservar a temperatura inferior a 30°C. Não refrigerar nem congelar.

Manter a tampa da caneta colocada na InnoLet para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho (vidro tipo 1), com um êmbolo (bromobutilo) e um fecho de borracha (bromobutilo/poli- isopreno), contendo 3 ml de solução numa caneta multidose pré-cheia descartável em polipropileno.

Embalagens com 1, 5 e 10 canetas pré-cheia. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As agulhas e Actrapid InnoLet não devem ser partilhadas. O cartucho não deve ser enchido novamente.

Não utilizar este medicamento se a solução não tiver um aspeto límpido, incolor e aquoso.

Actrapid que tiver sido congelado não pode ser utilizado.

O doente deverá ser aconselhado a rejeitar a agulha depois de cada injeção.

Em caso de emergência nos atuais utilizadores de Actrapid (hospitalização ou mau funcionamento da caneta de administração de insulina), Actrapid pode ser recolhido de uma InnoLet com uma seringa de insulina de U100.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/230/010

EU/1/02/230/011

EU/1/02/230/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 de Outubro 2002

Data da última renovação: 18 de Setembro 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Actrapid FlexPen 100 unidades internacionais/ml solução injetável numa caneta pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 caneta pré-cheia contém 3 ml equivalentes a 300 unidades internacionais. 1 ml de solução contém 100 unidades internacionais de insulina humana* (equivalentes a 3,5 mg).

*A insulina humana é produzida em Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido:

Actrapid contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, Actrapid é basicamente ‘isento de sódio’.

Lista completa de excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

A solução é transparente, incolor e aquosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Actrapid está indicado no tratamento da diabetes mellitus.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A potência da insulina humana é expressa em unidades internacionais.

A dose de Actrapid é individual, sendo determinada de acordo com as necessidades do doente. Pode ser utilizada individualmente ou em combinação com insulina de ação intermédia ou lenta antes de uma refeição completa ou ligeira.

As necessidades individuais de insulina situam-se, geralmente, entre 0,3 e 1,0 unidades internacionais/kg/dia. Pode ser necessário um ajuste da dose se os doentes aumentarem a atividade física, alterarem a sua dieta habitual ou durante uma doença concomitante.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

Actrapid pode ser utilizado em doentes idosos.

Nos doentes idosos deverá intensificar-se a monitorização da glucose e ajustar-se a posologia da insulina a nível individual.

Compromisso renal e hepático

O compromisso renal ou hepático pode reduzir as necessidades de insulina do doente.

Nos doentes com compromisso renal ou hepático, a monitorização da glicemia deve ser intensificada e a posologia de insulina humana deve ser ajustada individualmente.

População pediátrica

Actrapid pode ser utilizado em crianças e adolescentes.

Transferência de outras insulinas

Ao transferir um doente de outros tipos de insulina, pode ser necessário um ajuste da dose de Actrapid e da dose de insulina basal.

É recomendada a monitorização cuidadosa da glicemia durante a transferência e nas primeiras semanas após a mesma (ver secção 4.4).

Modo de administração

Actrapid é uma insulina humana de ação rápida e pode ser utilizada em conjunto com insulinas de ação intermédia ou lenta.

Actrapid é administrada por injeção subcutânea na parede abdominal, na coxa, na região glútea ou na região deltóide. A injeção numa prega da pele minimiza o risco da injeção intramuscular não intencional. A agulha deve permanecer sob a pele durante pelo menos 6 segundos, para se assegurar de que injetou toda a dose. Os locais de injeção deverão ser alternados sempre dentro da mesma região a fim de reduzir o risco de lipodistrofia. A injeção subcutânea na parede abdominal assegura uma absorção mais rápida do que a injeção dada noutros locais de injeção. A duração da ação irá variar de acordo com a dose, o local da injeção, o fluxo sanguíneo, a temperatura e o nível de atividade física.

Nos 30 minutos que se seguem a uma injeção deve fazer-se uma refeição completa ou ligeira contendo hidratos de carbono.

Devido ao risco de precipitação nos cateteres de bombas, Actrapid não deve ser utilizado em bombas de insulina para a perfusão subcutânea contínua de insulina.

Administração com FlexPen

Actrapid FlexPen é uma caneta pré-cheia concebida para ser usada com agulhas descartáveis NovoFine ou NovoTwist até 8 mm de comprimento. FlexPen fornece 1 a 60 unidades com aumentos de 1 unidade.

Actrapid FlexPen contém um folheto informativo com instruções para utilização que devem ser seguidas.

Utilização por via intravenosa

Se necessário, Actrapid pode ser administrado por via intravenosa. Isto deverá ser feito por profissionais de saúde.

Na administração por via intravenosa, os sistemas de perfusão com Actrapid, em concentrações 0,05 unidades internacionais/ml a 1,0 unidade internacional/ml de insulina humana nos seguintes fluidos de perfusão: cloreto de sódio a 0,9%, dextrose a 5% ou dextrose a 10%, incluindo cloreto de potássio a 40 mmol/l, utilizados em bolsas de perfusão em polipropileno, são estáveis à temperatura

ambiente durante 24 horas. Embora seja estável ao longo do tempo, inicialmente alguma insulina será adsorvida pelo material da bolsa de perfusão. Durante a perfusão de insulina é necessário monitorizar a glucose sanguínea.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de efetuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das refeições.

Hiperglicemia

Uma dose inadequada ou uma suspensão do tratamento, especialmente na diabetes tipo 1, pode conduzir a hiperglicemia e cetoacidose diabética. Os primeiros sintomas de hiperglicemia desenvolvem-se normalmente de forma gradual, num período de horas ou dias. Podem incluir sede, aumento da frequência urinária, náuseas, vómitos, tonturas, pele seca e avermelhada, boca seca, perda de apetite, bem como hálito cetónico. Na diabetes tipo 1, episódios hiperglicémicos não tratados podem conduzir eventualmente a uma cetoacidose diabética que é potencialmente letal.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico enérgico não planeado pode conduzir a uma hipoglicemia.

Pode ocorrer hipoglicemia se a dose de insulina exceder as necessidades. Em caso de hipoglicemia ou suspeita de hipoglicemia, Actrapid não deve ser injetado. Após a estabilização da glicemia do doente, deverá ser ponderado o ajuste da dose (ver secções 4.8 e 4.9).

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto. Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

As doenças concomitantes, especialmente infeções e estados febris, aumentam normalmente as necessidades de insulina do doente. Doenças concomitantes do rim, fígado ou que afetem as glândulas suprarrenais, pituitária ou tiroideia, podem requerer alterações da dose de insulina.

Quando os doentes são transferidos de diversos tipos de insulinas, os sintomas iniciais de aviso de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados que os sentidos com a insulina utilizada anteriormente.

Transferência de outras insulinas

A transferência de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa supervisão médica. As alterações na concentração, marca (fabricante), tipo, origem (insulina animal, insulina humana ou análogo de insulina) e/ou do método de fabrico (ADN recombinante versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de uma alteração de dose. Os doentes transferidos de outro tipo de insulina para Actrapid poderão necessitar de aumentar o número de injeções diárias ou de uma alteração para uma dose diferente da que usavam com as suas insulinas habituais. Se for necessário um ajuste, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.

Reações no local de injeção

Tal como acontece em qualquer insulinoterapia, podem ocorrer reações no local de injeção, as quais incluem dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido. A alternância contínua do local de injeção numa determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações. De um modo geral, as reações desaparecem após alguns dias ou algumas semanas. Em

ocasiões raras, as reações no local de injeção podem obrigar à interrupção do tratamento com Actrapid.

Associação de Actrapid com pioglitazona

Foram comunicados casos de insuficiência cardíaca quando a pioglitazona foi utilizada em associação com a insulina, especialmente em doentes com fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Esta situação deverá ser tida em conta quando o tratamento com a associação de pioglitazona com Actrapid for considerado. Se esta associação for usada, os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema. A pioglitazona deve ser descontinuada caso ocorra qualquer deterioração dos sintomas cardíacos.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sabe-se que existem alguns medicamentos que podem interagir com o metabolismo da glucose.

As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina do doente:

Medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina do doente:

Contracetivos orais, tiazidas, glucocorticoides, hormonas da tiróide, simpaticomiméticos, hormona do crescimento e danazol.

Os beta-bloqueadores podem encobrir os sintomas de hipoglicemia.

O octreótido/lanreótido tanto pode aumentar como reduzir as necessidades de insulina.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicémico da insulina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem restrições no tratamento da diabetes com insulina durante a gravidez dado que a insulina não atravessa a barreira placentária.

Tanto a hipoglicemia como a hiperglicemia, que podem ocorrer numa terapêutica da diabetes mal controlada, reforçam o risco de malformações e morte no útero. Recomenda-se uma intensificação do controlo da glicemia e da monitorização nas mulheres grávidas com diabetes durante toda a gravidez, bem como nas que tencionam engravidar. As necessidades de insulina diminuem geralmente durante o primeiro trimestre da gravidez, aumentando subsequentemente no segundo e no terceiro trimestres. Após o parto, as necessidades de insulina normalmente voltam rapidamente aos valores pré-gravidez.

Amamentação

Não há restrições para o tratamento com Actrapid durante a amamentação. O tratamento com insulina na mãe lactante não apresenta riscos para o bebé. No entanto, a dose de Actrapid poderá ter de ser ajustada.

Fertilidade

Os estudos de reprodução em animais com insulina humana não revelaram qualquer efeito adverso na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A hipoglicemia poderá condicionar a capacidade de concentração e de reação do doente. Este facto pode constituir um fator de risco em situações nas quais estas capacidades sejam de especial importância (por exemplo, conduzir um automóvel ou utilizar máquinas).

Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de modo a evitar a hipoglicemia durante a condução, tornando-se particularmente importante para os doentes que têm uma perceção reduzida ou que não têm consciência dos sinais de aviso de uma hipoglicemia, ou que sofrem de hipoglicemias frequentes. Nestas circunstâncias deverá avaliar-se se é aconselhável conduzir.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada mais frequentemente durante o tratamento é a hipoglicemia. As frequências de hipoglicemia variam com a população de doentes, regimes posológicos e o nível de controlo glicémico, ver Descrição de reações adversas selecionadas abaixo.

No início do tratamento com insulina, podem ocorrer anomalias de refração, edema e reações no local de injeção (dor, rubor, erupção cutânea com comichão, inflamação, equimose, tumefação e prurido no local de injeção). Estas reações são, geralmente, de natureza transitória. A rápida melhoria do controlo da glicemia pode estar associada a neuropatia aguda dolorosa, a qual é, de uma forma geral, reversível. A intensificação da insulinoterapia com uma melhoria brusca do controlo glicémico pode estar associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, enquanto a melhoria do controlo glicémico prolongado diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas descritas abaixo baseiam-se em dados de ensaios clínicos e são classificadas de acordo com a frequência MedDRA e as Classes de Sistemas de Orgãos. As categorias de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes – Urticária, erupção cutânea

 

 

 

Muito raras – Reações anafiláticas*

 

 

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes – Hipoglicemia*

nutrição

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes – Neuropatia periférica (neuropatia

 

dolorosa)

 

 

Afeções oculares

Pouco frequentes – Anomalias de refração

 

 

 

Muito raras – Retinopatia diabética

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos

Pouco frequentes – Lipodistrofia*

e subcutâneos

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes – Reações no local de injeção

alterações no local de

 

administração

 

 

Pouco frequentes – local de injeção, edema

 

 

* ver Descrição de reações adversas selecionadas

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações anafiláticas

A ocorrência de reações de hipersensibilidade generalizada (incluindo erupção cutânea generalizada, prurido, sudação, desconforto gastrointestinal, edema angioneurótico, dificuldade respiratória, palpitações e descida da tensão arterial) é muito rara, mas pode ser potencialmente perigosa.

Hipoglicemia

A reação adversa notificada mais frequentemente é a hipoglicemia. Pode ocorrer se a dose de insulina for superior à dose que é necessária. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar em lesões temporárias ou permanentes da função cerebral ou mesmo morte. Normalmente, os sintomas de hipoglicemia ocorrem subitamente. Podem incluir suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, sensação invulgar de cansaço ou fraqueza, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações.

Nos ensaios clínicos, a frequência da hipoglicemia variou com a população de doentes, os regimes posológicos e o nível de controlo glicémico.

Lipodistrofia

A lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia, lipoatrofia) pode ocorrer no local de injeção. A rotação contínua dos locais de injeção dentro de uma determinada área reduz o risco de desenvolver estas reações.

População pediátrica

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas na população pediátrica não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Outras populações especiais

Com base nas fontes de informação da pós-comercialização e nos ensaios clínicos, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas nos doentes idosos e nos doentes com compromisso renal ou hepático não indicam quaisquer diferenças relativamente à experiência de utilização na população geral.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não é possível definir uma sobredosagem específica de insulina; contudo, uma hipoglicemia pode desenvolver-se em várias etapas sequenciais se forem administradas doses demasiado elevadas relativamente à necessidade do doente:

As hipoglicemias ligeiras podem ser tratadas pela administração oral de glucose ou produtos açucarados. Assim, recomenda-se que os diabéticos tragam sempre consigo alimentos açucarados.

As hipoglicemias graves, em que o doente perde a consciência, podem ser tratadas com glucagom (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea, por uma pessoa treinada, ou com glucose administrada por via intravenosa por um profissional de saúde. A glucose deverá ser administrada por via intravenosa se o doente não responder ao glucagom

num espaço de tempo de 10 a 15 minutos.

Depois do doente ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes. Insulinas e análogos injetáveis, ação rápida, insulina (humana). Código ATC: A10AB01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O efeito de descida da glucose sanguínea provocado pela insulina deve-se à fácil assimilação da glucose após a ligação da insulina aos receptores dos músculos e das células de gordura e à inibição simultânea da produção de glucose pelo fígado.

Um ensaio clínico efetuado numa única unidade de cuidados intensivos com tratamento da hiperglicemia (glucose no sangue acima dos 10 mmol/l) em 204 doentes diabéticos e 1344 doentes não diabéticos submetidos a grande cirurgia mostrou que a normoglicemia (glucose no sangue 4,4 –

6,1 mmol/l) induzida por Actrapid intravenoso reduziu a mortalidade em 42% (8% versus 4,6%).

Actrapid é uma insulina de ação rápida.

O início da ação dá-se dentro de ½ hora, atinge o efeito máximo dentro de 1,5 a 3,5 horas e a duração de ação total é de aproximadamente 7 a 8 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A insulina na corrente sanguínea tem uma semivida de alguns minutos. Por este motivo, o perfil tempo-ação de uma preparação de insulina é determinado unicamente pelas suas características de absorção.

Este processo é influenciado por diversos fatores (por exemplo, dose de insulina, via e local da injeção, espessura da gordura subcutânea, tipo de diabetes). A farmacocinética das insulinas é portanto afetada por variações significativas intra e inter-indivíduo.

Absorção

A concentração plasmática máxima é atingida no prazo de 1,5 a 2,5 horas após administração subcutânea.

Distribuição

Não foi observada qualquer ligação profunda às proteínas do plasma, exceto aos anticorpos da insulina circulante (quando presentes).

Metabolismo

Foi referido que a insulina humana é degradada pela insulina protease ou por enzimas de degradação da insulina e, possivelmente, por dissulfeto de proteína isomerase. Foram propostos vários locais de clivagem (hidrólise) na molécula de insulina humana; nenhum dos metabolitos formados após a clivagem são ativos.

Eliminação

A semivida terminal é determinada pela taxa de absorção a partir do tecido subcutâneo. A semivida

terminal (t½) é portanto uma medida da absorção e não da eliminação propriamente dita da insulina do plasma (a insulina na corrente sanguínea tem uma t½ de alguns minutos). Os ensaios referiram uma t½ de cerca de 2 a 5 horas.

População pediátrica

O perfil farmacocinético de Actrapid foi estudado num pequeno número (n=18) de crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos) e adolescentes (com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos) diabéticos. Os dados são limitados mas sugerem que o perfil farmacocinético em crianças e adolescentes poderá ter sido semelhante ao observado nos adultos. No entanto, registaram- se diferenças entre os grupos relativamente à Cmax, o que sublinha a importância da titulação da dose individual.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de zinco Glicerol Metacresol

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

As insulinas só devem ser adicionadas a componentes que sejam compatíveis com as mesmas.

Os medicamentos adicionados à solução de insulina podem causar degradação da mesma, por exemplo se contiverem tióis ou sulfitos.

6.3 Prazo de validade

Antes da abertura inicial: 30 meses.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: O medicamento pode ser guardado durante um máximo de 6 semanas. Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da abertura inicial: conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Não congelar.

Durante a utilização ou quando transportado como sobressalente: Conservar a temperatura inferior a 30°C. Não refrigerar nem congelar.

Manter a tampa da caneta colocada na FlexPen para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho (vidro tipo 1), com um êmbolo (bromobutilo) e um fecho de borracha (bromobutilo/poli- isopreno), contendo 3 ml de solução numa caneta multidose pré-cheia descartável em polipropileno.

Embalagens com 1, 5 e 10 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As agulhas e Actrapid FlexPen não devem ser partilhadas. O cartucho não deve ser enchido novamente.

Não utilizar este medicamento se a solução não tiver um aspeto límpido, incolor e aquoso.

Actrapid que tiver sido congelado não pode ser utilizado.

O doente deverá ser aconselhado a rejeitar a agulha depois de cada injeção.

Em caso de emergência nos atuais utilizadores de Actrapid (hospitalização ou mau funcionamento da caneta de administração de insulina), Actrapid pode ser recolhido de uma FlexPen com uma seringa de insulina de U100.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/230/013

EU/1/02/230/014

EU/1/02/230/015

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 de Outubro 2002

Data da última renovação: 18 de Setembro 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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