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Adasuve (loxapine) – Resumo das características do medicamento - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

ADASUVE 4,5 mg pó para inalação em recipiente unidose

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada inalador de dose única contém 5 mg de loxapina e administra 4,5 mg de loxapina.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação em recipiente unidose (pó para inalação).

Dispositivo branco com um aplicador bucal numa extremidade e uma patilha saliente na outra extremidade.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O ADASUVE está indicado para o controlo rápido da agitação ligeira a moderada em doentes adultos com esquizofrenia ou perturbação bipolar. Os doentes devem receber um tratamento regular imediatamente após o controlo dos sintomas de agitação aguda.

4.2Posologia e modo de administração

O ADASUVE deve ser administrado em ambiente hospitalar, sob a supervisão de um profissional de saúde.

Deve estar disponível tratamento com broncodilatadores agonistas beta de curta duração para o controlo de possíveis efeitos secundários respiratórios graves (broncospasmo) .

Posologia

A dose inicial recomendada do ADASUVE é de 9,1 mg. Se necessário, pode ser administrada uma segunda dose passadas 2 horas. Não devem ser administradas mais de duas doses.

Se a dose de 9,1 mg não foi previamente tolerada pelo doente ou se o médico decidir que é mais adequada uma dose inferior, pode ser administrada uma dose inferior de 4,5 mg.

O doente deve ser observado durante a primeira hora após a administração de cada dose para a deteção de sinais e sintomas de broncospasmo.

Idosos

A segurança e eficácia de ADASUVE em doentes com idade superior a 65 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Compromisso renal e/ou hepático

Não foram realizados estudos com o ADASUVE em doentes com compromisso renal ou hepático. Não existem dados disponíveis.

População pediátrica

A segurança e eficácia de ADASUVE em crianças (com idade inferior a 18 anos) não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via inalatória. O produto está acondicionado numa bolsa selada. Importante: o produto deve ser mantido na bolsa até estar pronto para ser utilizado.

Quando necessário, o produto é retirado da bolsa. Após a remoção da patilha, acende-se uma luz verde, que indica que o produto está pronto para ser utilizado (nota: o produto deve ser utilizado no espaço de 15 minutos depois de a patilha ser puxada). Para a administração do medicamento, o doente inala pelo aplicador bucal com uma inspiração profunda e regular. No final da inalação, o doente retira o aplicador bucal da boca e sustém a respiração por alguns segundos. Considera-se que o medicamento já foi administrado quando a luz verde se apaga. A parte exterior do dispositivo pode ficar quente durante o uso. Este é um fenómeno normal.

Para obter instruções de utilização completas para o ADASUVE, consulte a secção de informações para o profissional de saúde do folheto informativo.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou à amoxapina.

Os doentes com sinais/sintomas respiratórios agudos (por exemplo, sibilos (pieira)) ou com doença ativa das vias respiratórias (como doentes com asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC]) (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

É importante um uso correto do ADASUVE para garantir a administração da dose completa de loxapina. Os profissionais de saúde devem garantir que o doente utilizará o inalador de forma adequada.

O ADASUVE pode ter uma eficácia limitada quando os doentes estão a ser tratados com medicamentos concomitantes, essencialmente outros antipsicóticos.

Broncospasmo

Em ensaios clínicos controlados por placebo em indivíduos com asma ou DPOC, o broncospasmo foi observado com bastante frequência. Quando ocorreu, foi habitualmente comunicado no espaço de 25 minutos após a administração. Por conseguinte, os doentes a receberem o ADASUVE devem ser observados conforme adequado após a administração. O ADASUVE não foi estudado em doentes com outras formas de doença pulmonar. No caso da ocorrência de broncospasmo após o tratamento com ADASUVE, o mesmo pode ser tratado com um broncodilatador agonista beta de curta duração de ação como, por exemplo, salbutamol (ver secções 4.2 e 4.8). O ADASUVE não deve ser readministrado a doentes que desenvolvam eventuais sinais/sintomas respiratórios (ver secção 4.3).

Hipoventilação

Considerando os efeitos principais da loxapina no sistema nervoso central (SNC), o ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes com respiração comprometida, tais como doentes hipovigilantes ou doentes com depressão do SNC devido a álcool ou outros medicamentos com ação central, incluindo ansiolíticos, a maioria dos antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. (ver secção 4.5).

Doentes idosos com psicose ligada a demência

O ADASUVE não foi estudado em doentes idosos, incluindo doentes com psicose ligada a demência. Estudos clínicos realizados com medicamentos antipsicóticos tanto atípicos como convencionais demonstraram que os doentes idosos com psicose ligada a demência apresentam um risco maior de mortalidade em comparação com placebo. O ADASUVE não está indicado para o tratamento de doentes com psicose ligada a demência.

Sintomas extrapiramidais

Os sintomas extrapiramidais (incluindo distonia aguda) são efeitos de classe conhecidos dos antipsicóticos. O ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes com antecedentes conhecidos de sintomas extrapiramidais.

Discinesia tardia

No caso do surgimento de sinais e sintomas de discinesia tardia num doente em tratamento com loxapina, a descontinuação deve ser considerada. Estes sintomas podem sofrer um agravamento temporário ou podem até surgir após a descontinuação do tratamento.

Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)

As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autónoma (pulso ou tensão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Os sinais adicionais podem incluir aumento da creatina fosfocinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e compromisso renal agudo. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN, ou apresentar febre alta inexplicada sem manifestações clínicas adicionais de SMN, é necessário suspender a toma de ADASUVE.

Hipotensão

Foi comunicada a ocorrência de hipotensão ligeira em ensaios de curta duração (24 horas) controlados por placebo em doentes agitados que receberam o ADASUVE. No caso de ser necessária terapêutica com vasopressores, a noradrenalina ou a fenilefrina é a substância preferencial. Considerando que a estimulação por adrenoceptores beta pode agravar a hipotensão no quadro de um bloqueio parcial dos adrenoceptores alfa induzido por loxapina, a adrenalina não deve ser utilizada (ver secção 4.5).

Cardiovascular

Não existem dados disponíveis relativos à utilização do ADASUVE em doentes com doenças cardiovasculares subjacentes. O ADASUVE não é recomendado em populações de doentes com doença cardiovascular conhecida (antecedentes de enfarte do miocárdio ou doença isquémica cardíaca, insuficiência cardíaca ou anomalias de condução), doença vascular cerebral ou patologias que predisponham os doentes para a hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensores).

Intervalo QT

O prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT não aparenta estar associado a dose única ou doses repetidas de ADASUVE. Devem ser tomadas precauções ao administrar o ADASUVE a doentes com doença cardiovascular conhecida ou história familiar de prolongamento do intervalo QT e na utilização concomitante com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT. Desconhece-se o potencial risco de prolongamento do intervalo QTc por interação com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc.

Crises convulsivas/convulsões

A loxapina deve ser utilizada com precaução nos doentes com antecedentes de distúrbios convulsivos dado que baixa o limiar convulsivo. Foi comunicada a ocorrência de crises convulsivas em doentes a receberem loxapina oral em níveis de dose antipsicóticos, podendo mesmo ocorrer em doentes epiléticos mantidos numa base de rotina com terapêutica medicamentosa anticonvulsivante (ver secção 4.5).

Atividade anticolinérgica

Devido à ação anticolinérgica, o ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes com glaucoma ou tendência para a retenção urinária, sobretudo com a administração concomitante de medicamentos antiparkinsonianos do tipo anticolinérgico.

Intoxicação ou doença física (delírio)

A segurança e eficácia do ADASUVE não foram avaliadas em doentes com agitação devido a intoxicação ou doença física (delírio). O ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes que estão intoxicados ou delirantes (ver secção 4.5).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

A administração concomitante das benzodiazepinas ou outros hipnosedativos ou depressores respiratórios pode estar associada a sedação excessiva e depressão respiratória ou insuficiência respiratória. Se a terapêutica com benzodiazepinas for considerada necessária além da loxapina, os doentes devem ser monitorizados para deteção de sedação excessiva e hipotensão ortostática.

Um estudo de loxapina inalada em combinação com 1mg de lorazepam intramuscular, demonstrou não haver efeitos significativos na taxa respiratória, oximetria de pulso, pressão arterial ou frequência cardíaca, comparativamente a cada um dos fármacos administrados isoladamente. Doses mais elevadas de lorazepam não foram estudadas. Os efeitos da combinação na sedação aparentam ser aditivos.

Potencial para o ADASUVE afetar outros medicamentos

Não se espera que a loxapina cause interações farmacocinéticas clinicamente relevantes com medicamentos que são ou metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP450) ou glucuronidadas pelas uridina 5’-difosfoglucuronosil transferases (UGTs) humanas.

Aconselha-se precaução se a loxapina for associada a outros medicamentos conhecidos por diminuírem o limiar convulsivante como, por exemplo, fenotiazinas ou butirofenonas, clozapina, tricíclicos ou inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), tramadol e mefloquina (ver secção 4.4).

Estudos in vitro indicaram que a loxapina não foi um substrato para a P-glicoproteína (P-gp) mas inibe a P-gp. Contudo, em concentrações terapêuticas, não se prevê que iniba o transporte mediado pela P-gp de outros medicamentos de forma clinicamente significativa.

Considerando os efeitos principais da loxapina no SNC, o ADASUVE deve ser utilizado com precaução em associação com álcool ou outros medicamentos com ação central como, por exemplo, ansiolíticos, a maioria dos antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. Não foi avaliada a utilização da loxapina em doentes com intoxicação por álcool ou medicamentos (prescritos ou ilícitos). A loxapina pode causar depressão respiratória grave se associada a outros depressores do SNC (ver secção 4.4).

Potencial para outros medicamentos afetarem o ADASUVE

A loxapina é um substrato para as mono-oxigenases contendo flavina (FMO) e para diversas isoenzimas CYP450 (ver secção 5.2). Por conseguinte, é limitado o risco de interações metabólicas causadas por um efeito numa isoforma individual. Devem ser tomadas precauções nos doentes a receber tratamento concomitante com outros medicamentos que sejam inibidores ou indutores dessas enzimas, sobretudo se o medicamento concomitante for conhecido por inibir ou induzir várias das enzimas envolvidas no

metabolismo da loxapina. Esses medicamentos podem modificar a eficácia e segurança do ADASUVE de forma irregular. Se possível, deve ser evitada a utilização concomitante de inibidores de CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina, propranolol e refecoxib).

Adrenalina

A coadministração de loxapina e adrenalina pode causar um agravamento da hipotensão (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os recém-nascidos expostos de forma repetida a antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez estão em risco de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência, os quais podem variar em termos de gravidade e duração após o parto. Foi comunicada a ocorrência de agitação, hipertonia, hipotonia, tremores, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbio de alimentação. Consequentemente, deve ser ponderada a monitorização dos recém-nascidos. O ADASUVE só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Amamentação

A extensão da excreção da loxapina ou respetivos metabolitos no leite humano é desconhecida. Contudo, foi demonstrado que a loxapina e os respetivos metabolitos são transportados para o leite de cadelas lactantes. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentarem por um período de 48 horas depois de receberem a loxapina e a eliminarem o leite produzido durante esse tempo.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados específicos sobre os efeitos da loxapina a nível da fertilidade dos seres humanos. Sabe-se que, nos seres humanos, o tratamento a longo prazo com antipsicóticos pode levar a perda de libido e amenorreia. Em ratos fêmea, observaram-se efeitos na reprodução (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos da loxapina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido ao potencial de sedação/sonolência, fadiga ou tonturas, os doentes não devem operar máquinas perigosas, incluindo veículos motorizados, até terem uma certeza razoável de que a loxapina não os afetou de forma adversa (ver secção 4.8). Os efeitos de ADASUVE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A avaliação das reações adversas a partir dos dados de estudo clínico baseia-se em dois ensaios clínicos controlados por placebo e de curta duração, dois de Fase 3 e um de Fase 2A, que incluíram 524 doentes adultos com agitação associada a esquizofrenia (incluindo 27 doentes com perturbação esquizoafetiva) ou perturbação bipolar, tratados com ADASUVE 4,5 mg (265 doentes) ou ADASUVE 9,1 mg (259 doentes).

Em estudos realizados em doentes agitados, o broncospasmo foi comunicado como uma reação adversa pouco frequente mas grave, ao passo que, nos indivíduos com doença ativa das vias respiratórias, o broncospasmo foi comunicado com frequência, tendo muitas vezes implicado um tratamento com um broncodilatador agonista beta de curta duração de ação. As reações adversas comunicadas com mais frequência durante o tratamento com o ADASUVE incluíram disgeusia, sedação/sonolência e tonturas (as tonturas foram mais frequentes após o tratamento com placebo do que após o tratamento com loxapina).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas enumeradas abaixo são categorizadas com base na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e muito raras (< 1/10 000).

Tabela 1: Reações adversas

Classificação dos sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: sedação/sonolência Frequentes: tonturas

Pouco frequentes: distonia, discinesia, crises oculogíricas, tremores, acatisia/agitação

Vasculopatias

Pouco frequentes: hipotensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: irritação da garganta

Pouco frequentes: broncospasmo (incluindo dispneia (falta de ar))

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: disgeusia

Frequentes: boca seca

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: fadiga

Descrição de reações adversas selecionadas

Broncospasmo

Em ensaios de curta duração (24 horas) controlados por placebo, em doentes com agitação associada a esquizofrenia ou perturbação bipolar sem doença ativa das vias respiratórias, o broncospasmo (que inclui notificação de sibilos (pieira), dispneia ou tosse) foi pouco frequente nos doentes tratados com o ADASUVE. Contudo, em ensaios clínicos controlados por placebo em indivíduos com asma persistente ligeira a moderada ou DPOC moderada a grave, as reações adversas do broncospasmo foram comunicadas com muita frequência. Na maioria dos casos, estes acontecimentos ocorreram no espaço de 25 minutos após a administração, apresentaram uma gravidade ligeira a moderada e um broncodilatador inalado proporcionou alívio.

Reações adversas observadas com a utilização oral crónica da loxapina

Com a administração oral crónica da loxapina, as reações adversas comunicadas incluem sedação e sonolência, sintomas extrapiramidais (por exemplo, tremores, acatisia, rigidez e distonia), efeitos cardiovasculares (por exemplo, taquicardia, hipotensão, hipertensão, hipotensão ortostática, sensação de cabeça vazia e síncope) e efeitos anticolinérgicos (por exemplo, olhos secos, visão turva e retenção urinária).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram notificados casos de sobredosagem do ADASUVE em estudos clínicos.

Na eventualidade de sobredosagem acidental, os sinais e sintomas dependerão do número de unidades tomadas e da tolerância individual de cada doente. Como seria de esperar das ações farmacológicas da

loxapina, os achados clínicos podem variar desde depressão ligeira do SNC e do sistema cardiovascular até hipotensão profunda, depressão respiratória e perda de consciência (ver secção 4.4). Não deve ser esquecida a possibilidade de ocorrência de sintomas extrapiramidais e/ou crises convulsivas. Foi também notificada a ocorrência de compromisso renal após a sobredosagem oral de loxapina.

O tratamento da sobredosagem é essencialmente sintomático e de suporte. É de esperar que a hipotensão grave responda à administração de noradrenalina ou fenilefrina. Considerando que pode baixar ainda mais a tensão arterial, a adrenalina não deve ser utilizada num doente com bloqueio adrenérgico parcial (ver secções 4.4 e 4.5). As reações extrapiramidais graves devem ser tratadas com agentes antiparkinsonianos anticolinérgicos ou cloridrato de difenidramina, devendo a terapêutica anticonvulsivante ser iniciada conforme indicado. As medidas adicionais incluem oxigénio e fluidos intravenosos.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, antipsicóticos; código ATC: N05AH01

Aparentemente, a eficácia da loxapina é mediada através do antagonismo por alta afinidade dos recetores D2 da dopamina e recetores 5-HT2A da serotonina. A loxapina liga-se aos recetores noradrenérgicos, histaminérgicos e colinérgicos, sendo que a sua interação com estes sistemas pode influenciar o espectro dos seus efeitos farmacológicos.

Observaram-se alterações do nível de excitabilidade das áreas subcorticais inibitórias em diversas espécies animais, as quais foram associadas a efeitos calmantes e à supressão de comportamento agressivo.

Eficácia clínica

Nos dois estudos de Fase 3, foram incluídos doentes com agitação aguda com, pelo menos, um nível moderado (14 ou mais alto no componente PEC (Excited Component) da escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (fraco controlo dos impulsos, tensão, hostilidade, ausência de colaboração e excitação)). A inclusão no Estudo 004-301 implicou um diagnóstico de esquizofrenia. A inclusão no Estudo 004-302 implicou um diagnóstico de perturbação bipolar (atual episódio maníaco ou misto). Os doentes sofriam de doença psiquiátrica significativa e de longa duração (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4.ª edição (DSM-IV)), baseada no número de anos desde o diagnóstico e internamentos anteriores. Os doentes foram atribuídos aleatoriamente para placebo, ADASUVE 4,5 mg e ADASUVE 9,1 mg.

A média de idades dos doentes atribuídos aleatoriamente foi de 43,1 anos no Estudo 004-301 e de 40,8 anos no Estudo 004-302: os jovens adultos (18 a 25 anos de idade) estiveram escassamente representados (7,3%) em ambos os ensaios. As mulheres estiveram escassamente representadas no ensaio de esquizofrenia (26,5%) e cerca de metade dos doentes eram do sexo masculino (49,7%) no Estudo 004-302. Cerca de 35% dos doentes com esquizofrenia estavam a tomar antipsicóticos concomitantes no momento da administração, ao passo que cerca de 13% dos doentes com perturbação bipolar estavam a tomar esses medicamentos. A maioria dos doentes em ambos os estudos de Fase 3 eram fumadores: cerca de 82% dos doentes com esquizofrenia e 74% dos doentes com perturbação bipolar fumavam.

Após a primeira dose, foi administrada uma segunda dose pelo menos 2 horas mais tarde no caso de a agitação não ter desaparecido o suficiente. Procedeu-se à administração de uma terceira dose, se necessário, pelo menos 4 horas após a dose 2. A medicação de emergência (lorazepam por via intramuscular) foi administrada quando se tornou indispensável em termos clínicos. O parâmetro de avaliação final principal foi a alteração absoluta na classificação PEC, desde o valor inicial do estudo até duas horas após a Dose 1, no caso de ambas as doses do ADASUVE, em comparação com placebo. Os outros parâmetros de avaliação final incluíram o número de doentes com resposta na PEC e na escala CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement – Impressão Clínica Global – Melhoria) 2 horas após a dose 1, e o número total de doentes por

grupo que recebeu 1, 2 ou 3 doses da medicação do estudo, com e sem medicação de emergência. Foram considerados doentes com resposta os que apresentaram uma diminuição ≥40% na classificação total da escala PEC desde o início do estudo ou os doentes com classificação na escala CGI-I de 1 (melhoria muito significativa) ou 2 (melhoria significativa).

A diminuição da agitação tornou-se clara 10 minutos após a Dose 1, o primeiro momento da avaliação, e em todas as avaliações subsequentes durante o período de avaliação de 24 horas, para ambas as doses de 4,5 mg e 9,1 mg, tanto nos doentes esquizofrénicos como nos doentes bipolares.

A análise dos subconjuntos populacionais (idade, etnia e género) não revelou qualquer resposta diferencial com base nestes subagrupamentos.

Os resultados principais são apresentados na tabela abaixo.

Resultados principais dos estudos essenciais da eficácia: comparações entre ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg e placebo

 

 

 

Doentes do

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

estudo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esquizofrenia

 

Perturbação bipolar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratamento

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

 

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

N

 

 

 

 

 

Nível no

17,4

 

17,8

17,6

 

17,7

17,4

17,3

 

 

 

início do

 

 

 

Alteração

PEC

estudo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração às 2

-5,5

 

-8,1+

-8,6*

 

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

h pós-dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DP

4,9

 

5,2

4,4

 

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respondedo res PEC

30 min. pós-

27,8%

 

46,6%

57,1%

 

23,8%

59,6%

61,9%

 

dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 h pós-dose

38,3%

 

62,9%

69,6%

 

27,6%

62,5%

73,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responded ores -CGII

%

35,7%

 

57,4%

67,0%

 

27,6%

66,3%

74,3%

 

 

 

Respondedore

 

 

 

 

 

s CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uma

46,1%

 

54,4%

60,9%

 

26,7%

41,3%

61,5%

 

DosesN.º

Necessárias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duas

29,6%

 

30,7%

26,4%

 

41,0%

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Três

8,7%

 

8,8%

7,3%

 

11,4%

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emergência

15,6%

 

6,1%

5,4%

 

21,0%

8,6%

8,6%

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

Respondedores PEC = alteração da PEC > 40% desde o início do estudo;

 

 

 

Respondedores CGI-I = pontuação de 1 (melhoria muito significativa) ou 2 (melhoria significativa)

PBO = placebo

DP = desvio-padrão

 

 

 

 

 

 

 

 

Num estudo de suporte de dose única de Fase 2 que incluiu um total de 129 doentes com esquizofrenia e perturbação esquizoafetiva, a diminuição na alteração da PEC ao fim de 2 horas foi de -5,0 para o placebo, - 6,7 para ADASUVE 4,5 mg e -8,6 (p<0,001) para ADASUVE 9,1 mg. A medicação de emergência foi administrada em, respetivamente, 32,6%, 11,1 % e 14,6 % dos doentes.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADASUVE no subgrupo da população pediátrica desde o nascimento até menos de 12 anos de idade para o tratamento da esquizofrenia e no subgrupo da população pediátrica desde o nascimento até menos de 10 anos de idade para o tratamento da perturbação bipolar (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADASUVE no subgrupo da população pediátrica desde os 12 até menos de 18 anos de idade para o tratamento da esquizofrenia e no subgrupo desde os 10 anos até menos de 18 anos de idade na perturbação bipolar (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A administração do ADASUVE resultou numa absorção rápida da loxapina, com um tempo mediano de concentração plasmática máxima (Tmax) de 2 minutos. A exposição à loxapina nas 2 primeiras horas após a administração (AUC0-2h, uma medida da exposição precoce que é relevante para o início do efeito terapêutico) correspondeu a 25,6 ng*h/ml na dose de 4,5 mg e a 66,7 ng*h/ml na dose de 9,1 mg em indivíduos saudáveis.

Os parâmetros farmacocinéticos da loxapina foram determinados em doentes a seguirem regimes crónicos e estáveis com antipsicóticos após a administração repetida do ADASUVE de 4 em 4 horas, num total de 3 doses (4,5 mg ou 9,1 mg). As concentrações plasmáticas de pico médias foram semelhantes após a primeira e a terceira dose de ADASUVE, o que é indicativo de uma acumulação mínima durante o intervalo posológico de 4 horas.

Distribuição

A loxapina é eliminada rapidamente do plasma e distribuída nos tecidos. Estudos em animais após a administração oral sugerem uma distribuição inicial preferencial nos pulmões, cérebro, baço, coração e rins. A loxapina apresenta uma ligação de 96,6% às proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformação

A loxapina é extensivamente metabolizada no fígado, com a formação de vários metabolitos. As principais vias metabólicas incluem a hidroxilação para formar 8-OH-loxapina e 7-OH-loxapina, a N-oxidação para formar N-óxido de loxapina, e a desmetilação para formar amoxapina. No caso do ADASUVE, a ordem dos metabolitos observada nos seres humanos (com base na exposição sistémica) foi 8-OH-loxapina >> N-óxido de loxapina > 7-OH-loxapina > amoxapina, com níveis plasmáticos de 8-OH-loxapina semelhantes ao composto principal. A 8-OH-loxapina não se apresenta farmacologicamente ativa no recetor D2, ao passo que o metabolito menor, 7-OH-loxapina, tem uma afinidade de ligação elevada pelos recetores D2.

A loxapina é um substrato para diversas isoenzimas CYP450; estudos in vitro demonstraram que a 7-OH- loxapina é formada essencialmente pelas CYP 3A4 e 2D6, a 8-OH-loxapina é formada essencialmente pela CYP1A2, a amoxapina é formada essencialmente pela CYP3A4, 2C19 e 2C8, e o N-óxido de loxapina é formado por FMO.

O potencial para a loxapina e respetivos metabolitos (amoxapina, 7-OH loxapina, 8-OH-loxapina e loxapina- N-óxido) inibirem o metabolismo medicamentoso mediado pela CYP450 foi estudado in vitro para as isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Não se observou uma inibição significativa. Estudos in vitro sugerem que a loxapina e a 8-OH-loxapina não são indutores das enzimas CYP 1A2, 2B6 ou 3A4 a concentrações clínicas relevantes. Adicionalmente, estudos in vitro sugerem que a loxapina e a 8-OH-loxapina não são inibidores da UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 e 2B15.

Eliminação

A excreção da loxapina ocorre essencialmente nas primeiras 24 horas. Os metabolitos são excretados na urina sob a forma de conjugados e nas fezes sob a forma não conjugada. A semivida de eliminação terminal (T½) variou de 6 a 8 horas.

Linearidade/não linearidade

As concentrações plasmáticas médias de loxapina após a administração de ADASUVE foram lineares no intervalo posológico clínico. A AUC0-2h, a AUCinf e a Cmax aumentaram de forma dependente da dose.

Farmacocinética em populações especiais de doentes

Fumadores

Uma análise farmacocinética populacional que comparou as exposições em fumadores versus não fumadores indicou que o tabaco, que induz a CYP1A2, teve um efeito mínimo na exposição ao ADASUVE. Não foi recomendado qualquer ajuste de dose para fumadores.

Nas mulheres fumadoras, a exposição (AUCinf) ao ADASUVE e respetivo metabolito ativo 7-OH-loxapina é mais baixa do que nas mulheres não fumadoras (84% versus 109% na relação 7-OH-loxapina/loxapina), provavelmente devido a um aumento da depuração da loxapina nas fumadoras.

Dados demográficos

Não se observaram diferenças importantes a nível da exposição ou disposição da loxapina após a administração de ADASUVE devido à idade, género, etnia, peso ou índice de massa corporal (IMC).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade, exceto relativamente às alterações nos tecidos reprodutores ligados à farmacologia alargada da loxapina. São conhecidas alterações semelhantes (por exemplo, ginecomastia) nos seres humanos, mas apenas após a administração a longo prazo de medicamentos causadores de hiperprolactinemia.

Os ratos fêmea não acasalaram devido a diestro persistente após o tratamento oral com loxapina. Os estudos perinatais e de desenvolvimento embrio/fetal apresentaram indicações de atraso no desenvolvimento (pesos reduzidos, ossificação retardada, hidronefrose, hidrouréter e/ou pélvis renal distendida com papilas reduzidas ou ausentes), além de aumento do número de mortes perinatais e neonatais em crias de ratos tratados a partir de meados da gestação, com doses orais inferiores à dose humana máxima recomendada para o ADASUVE, numa base de mg/m2 (ver secção 4.6).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Não existentes.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na bolsa de origem até o inalador estar pronto para ser utilizado para proteger da luz e da humidade.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O ADASUVE é fornecido numa bolsa de alumínio multilaminada e selada. ADASUVE 4,5 mg é fornecido numa embalagem exterior de 1 ou 5 unidades.

O inalador branco (armação) é moldado a partir de policarbonato de grau médico.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Espanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/823/001 (5 inaladores de dose única)

EU/1/13/828/003 (1 inalador de dose única)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de Fevereiro de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADASUVE 9,1 mg pó para inalação em recipiente unidose

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada inalador de dose única contém 10 mg de loxapina e administra 9,1 mg de loxapina.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação em recipiente unidose (pó para inalação).

Dispositivo branco com um aplicador bucal numa extremidade e uma patilha saliente na outra extremidade.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O ADASUVE está indicado para o controlo rápido da agitação ligeira a moderada em doentes adultos com esquizofrenia ou perturbação bipolar. Os doentes devem receber um tratamento regular imediatamente após o controlo dos sintomas de agitação aguda.

4.2 Posologia e modo de administração

O ADASUVE deve ser administrado em ambiente hospitalar, sob a supervisão de um profissional de saúde.

Deve estar disponível tratamento com broncodilatadores agonistas beta de curta duração para o controlo de possíveis efeitos secundários respiratórios graves (broncospasmo) .

Posologia

A dose inicial recomendada do ADASUVE é de 9,1 mg. Se necessário, pode ser administrada uma segunda dose passadas 2 horas. Não devem ser administradas mais de duas doses.

Se a dose de 9,1 mg não foi previamente tolerada pelo doente ou se o médico decidir que é mais adequada uma dose inferior, pode ser administrada uma dose inferior de 4,5 mg.

O doente deve ser observado durante a primeira hora após a administração de cada dose para a deteção de sinais e sintomas de broncospasmo.

Idosos

A segurança e eficácia de ADASUVE em doentes com idade superior a 65 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Compromisso renal e/ou hepático

Não foram realizados estudos com o ADASUVE em doentes com compromisso renal ou hepático. Não existem dados disponíveis.

População pediátrica

A segurança e eficácia de ADASUVE em crianças (com idade inferior a 18 anos) não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via inalatória. O produto está acondicionado numa bolsa selada. Importante: o produto deve ser mantido na bolsa até estar pronto para ser utilizado.

Quando necessário, o produto é retirado da bolsa. Após a remoção da patilha, acende-se uma luz verde, que indica que o produto está pronto para ser utilizado (nota: o produto deve ser utilizado no espaço de 15 minutos depois de a patilha ser puxada). Para a administração do medicamento, o doente inala pelo aplicador bucal com uma inspiração profunda e regular. No final da inalação, o doente retira o aplicador bucal da boca e sustém a respiração por alguns segundos. Considera-se que o medicamento já foi administrado quando a luz verde se apaga. A parte exterior do dispositivo pode ficar quente durante o uso. Este é um fenómeno normal.

Para obter instruções de utilização completas para o ADASUVE, consulte a secção de informações para o profissional de saúde do folheto informativo.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou à amoxapina.

Os doentes com sinais/sintomas respiratórios agudos (por exemplo, sibilos (pieira)) ou com doença ativa das vias respiratórias (como doentes com asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC]) (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

É importante um uso correto do ADASUVE para garantir a administração da dose completa de loxapina. Os profissionais de saúde devem garantir que o doente utilizará o inalador de forma adequada.

O ADASUVE pode ter uma eficácia limitada quando os doentes estão a ser tratados com medicamentos concomitantes, essencialmente outros antipsicóticos.

Broncospasmo

Em ensaios clínicos controlados por placebo em indivíduos com asma ou DPOC, o broncospasmo foi observado com bastante frequência. Quando ocorreu, foi habitualmente comunicado no espaço de 25 minutos após a administração. Por conseguinte, os doentes a receberem o ADASUVE devem ser observados conforme adequado após a administração. O ADASUVE não foi estudado em doentes com outras formas de doença pulmonar. No caso da ocorrência de broncospasmo após o tratamento com ADASUVE, o mesmo pode ser tratado com um broncodilatador agonista beta de curta duração de ação como, por exemplo, salbutamol (ver secções 4.2 e 4.8). O ADASUVE não deve ser readministrado a doentes que desenvolvam eventuais sinais/sintomas respiratórios (ver secção 4.3).

Hipoventilação

Considerando os efeitos principais da loxapina no sistema nervoso central (SNC), o ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes com respiração comprometida, tais como doentes hipovigilantes ou doentes com depressão do SNC devido a álcool ou outros medicamentos com ação central, incluindo ansiolíticos, a maioria dos antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. (ver secção 4.5).

Doentes idosos com psicose ligada a demência

O ADASUVE não foi estudado em doentes idosos, incluindo doentes com psicose ligada a demência. Estudos clínicos realizados com medicamentos antipsicóticos tanto atípicos como convencionais demonstraram que os doentes idosos com psicose ligada a demência apresentam um risco maior de mortalidade em comparação com placebo. O ADASUVE não está indicado para o tratamento de doentes com psicose ligada a demência.

Sintomas extrapiramidais

Os sintomas extrapiramidais (incluindo distonia aguda) são efeitos de classe conhecidos dos antipsicóticos. O ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes com antecedentes conhecidos de sintomas extrapiramidais.

Discinesia tardia

No caso do surgimento de sinais e sintomas de discinesia tardia num doente em tratamento com loxapina, a descontinuação deve ser considerada. Estes sintomas podem sofrer um agravamento temporário ou podem até surgir após a descontinuação do tratamento.

Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)

As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autónoma (pulso ou tensão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Os sinais adicionais podem incluir aumento da creatina fosfocinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e compromisso renal agudo. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN, ou apresentar febre alta inexplicada sem manifestações clínicas adicionais de SMN, é necessário suspender a toma de ADASUVE.

Hipotensão

Foi comunicada a ocorrência de hipotensão ligeira em ensaios de curta duração (24 horas) controlados por placebo em doentes agitados que receberam o ADASUVE. No caso de ser necessária terapêutica com vasopressores, a noradrenalina ou a fenilefrina é a substância preferencial. Considerando que a estimulação por adrenoceptores beta pode agravar a hipotensão no quadro de um bloqueio parcial dos adrenoceptores alfa induzido por loxapina, a adrenalina não deve ser utilizada (ver secção 4.5).

Cardiovascular

Não existem dados disponíveis relativos à utilização do ADASUVE em doentes com doenças cardiovasculares subjacentes. O ADASUVE não é recomendado em populações de doentes com doença cardiovascular conhecida (antecedentes de enfarte do miocárdio ou doença isquémica cardíaca, insuficiência cardíaca ou anomalias de condução), doença vascular cerebral ou patologias que predisponham os doentes para a hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensores).

Intervalo QT

O prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT não aparenta estar associado a dose única ou doses repetidas de ADASUVE. Devem ser tomadas precauções ao administrar o ADASUVE a doentes com doença cardiovascular conhecida ou história familiar de prolongamento do intervalo QT e na utilização concomitante com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT. Desconhece-se o potencial risco de prolongamento do intervalo QTc por interação com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc.

Crises convulsivas/convulsões

A loxapina deve ser utilizada com precaução nos doentes com antecedentes de distúrbios convulsivos uma vez que baixa o limiar convulsivo. Foi comunicada a ocorrência de crises convulsivas em doentes a receberem loxapina oral em níveis de dose antipsicóticos, podendo mesmo ocorrer em doentes epiléticos mantidos numa base de rotina com terapêutica medicamentosa anticonvulsivante (ver secção 4.5).

Atividade anticolinérgica

Devido à ação anticolinérgica, o ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes com glaucoma ou tendência para a retenção urinária, sobretudo com a administração concomitante de medicamentos antiparkinsonianos do tipo anticolinérgico.

Intoxicação ou doença física (delírio)

A segurança e eficácia do ADASUVE não foram avaliadas em doentes com agitação devido a intoxicação ou doença física (delírio). O ADASUVE deve ser utilizado com precaução nos doentes que estão intoxicados ou delirantes (ver secção 4.5).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Um estudo de loxapina inalada em combinação com 1 mg lorazepam intramuscular, demonstrou não haver efei A administração concomitante das benzodiazepinas ou outros hipnosedativos ou depressores respiratórios pode estar associada a sedação excessiva e depressão respiratória ou insuficiência respiratória. Se a terapêutica com benzodiazepinas for considerada necessária além da loxapina, os doentes devem ser monitorizados para deteção de sedação excessiva e hipotensão ortostática.

tos significativos na taxa respiratória, oximetria de pulso, pressão arterial ou frequência cardíaca, comparativamente a cada um dos fármacos administrados isoladamente. Doses mais elevadas de lorazepam não foram estudadas. Os efeitos da combinação na sedação aparentam ser aditivos.

Potencial para o ADASUVE afetar outros medicamentos

Não se espera que a loxapina cause interações farmacocinéticas clinicamente relevantes com medicamentos que são ou metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP450) ou glucuronidadas pelas uridina 5’-difosfoglucuronosil transferases (UGTs) humanas.

Aconselha-se precaução se a loxapina for associada a outros medicamentos conhecidos por diminuírem o limiar convulsivante como, por exemplo, fenotiazinas ou butirofenonas, clozapina, tricíclicos ou inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), tramadol e mefloquina (ver secção 4.4).

Estudos in vitro indicaram que a loxapina não foi um substrato para a P-glicoproteína (P-gp) mas inibe a P-gp. Contudo, em concentrações terapêuticas, não se prevê que iniba o transporte mediado pela P-gp de outros medicamentos de forma clinicamente significativa.

Considerando os efeitos principais da loxapina no SNC, o ADASUVE deve ser utilizado com precaução em associação com álcool ou outros medicamentos com ação central como, por exemplo, ansiolíticos, a maioria dos antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. Não foi avaliada a utilização da loxapina em doentes com intoxicação por álcool ou medicamentos (prescritos ou ilícitos). A loxapina pode causar depressão respiratória grave se associada a outros depressores do SNC (ver secção 4.4).

Potencial para outros medicamentos afetarem o ADASUVE

A loxapina é um substrato para as mono-oxigenases contendo flavina (FMO) e para diversas isoenzimas CYP450 (ver secção 5.2). Por conseguinte, é limitado o risco de interações metabólicas causadas por um efeito numa isoforma individual. Devem ser tomadas precauções nos doentes a receber tratamento concomitante com outros medicamentos que sejam inibidores ou indutores dessas enzimas, sobretudo se o medicamento concomitante for conhecido por inibir ou induzir várias das enzimas envolvidas no

metabolismo da loxapina. Esses medicamentos podem modificar a eficácia e segurança do ADASUVE de forma irregular. Se possível, deve ser evitada a utilização concomitante de inibidores de CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina, propranolol e refecoxib).

Adrenalina

A coadministração de loxapina e adrenalina pode causar um agravamento da hipotensão (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os recém-nascidos expostos de forma repetida a antipsicóticos durante o terceiro trimestre da gravidez estão em risco de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência, os quais podem variar em termos de gravidade e duração após o parto. Foi comunicada a ocorrência de agitação, hipertonia, hipotonia, tremores, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbio de alimentação. Consequentemente, deve ser ponderada a monitorização dos recém-nascidos. O ADASUVE só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Amamentação

A extensão da excreção da loxapina ou respetivos metabolitos no leite humano é desconhecida. Contudo, foi demonstrado que a loxapina e os respetivos metabolitos são transportados para o leite de cadelas lactantes. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentarem por um período de 48 horas depois de receberem a loxapina e a eliminarem o leite produzido durante esse tempo.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados específicos sobre os efeitos da loxapina a nível da fertilidade dos seres humanos. Sabe-se que, nos seres humanos, o tratamento a longo prazo com antipsicóticos pode levar a perda de libido e amenorreia. Em ratos fêmea, observaram-se efeitos na reprodução (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos da loxapina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido ao potencial de sedação/sonolência, fadiga ou tonturas, os doentes não devem operar máquinas perigosas, incluindo veículos motorizados, até terem uma certeza razoável de que a loxapina não os afetou de forma adversa (ver secção 4.8). Os efeitos de ADASUVE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A avaliação das reações adversas a partir dos dados de estudo clínico baseia-se em dois ensaios clínicos controlados por placebo e de curta duração, dois de Fase 3 e um de Fase 2A, que incluíram 524 doentes adultos com agitação associada a esquizofrenia (incluindo 27 doentes com perturbação esquizoafetiva) ou perturbação bipolar, tratados com ADASUVE 4,5 mg (265 doentes) ou ADASUVE 9,1 mg (259 doentes).

Em estudos realizados em doentes agitados, o broncospasmo foi comunicado como uma reação adversa pouco frequente mas grave, ao passo que, nos indivíduos com doença ativa das vias respiratórias, o broncospasmo foi comunicado com frequência, tendo muitas vezes implicado um tratamento com um broncodilatador agonista beta de curta duração de ação. As reações adversas comunicadas com mais frequência durante o tratamento com o ADASUVE incluíram disgeusia, sedação/sonolência e tonturas (as tonturas foram mais frequentes após o tratamento com placebo do que após o tratamento com loxapina).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas enumeradas abaixo são categorizadas com base na seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e muito raras (< 1/10 000).

Tabela 1: Reações adversas

Classificação dos sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: sedação/sonolência Frequentes: tonturas

Pouco frequentes: distonia, discinesia, crises oculogíricas, tremores, acatisia/agitação

Vasculopatias

Pouco frequentes: hipotensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: irritação da garganta

Pouco frequentes: broncospasmo (incluindo dispneia (falta de ar))

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: disgeusia

Frequentes: boca seca

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: fadiga

Descrição de reações adversas selecionadas

Broncospasmo

Em ensaios de curta duração (24 horas) controlados por placebo, em doentes com agitação associada a esquizofrenia ou perturbação bipolar sem doença ativa das vias respiratórias, o broncospasmo (que inclui notificação de sibilos (pieira), dispneia ou tosse) foi pouco frequente nos doentes tratados com o ADASUVE. Contudo, em ensaios clínicos controlados por placebo em indivíduos com asma persistente ligeira a moderada ou DPOC moderada a grave, as reações adversas do broncospasmo foram comunicadas com muita frequência. Na maioria dos casos, estes acontecimentos ocorreram no espaço de 25 minutos após a administração, apresentaram uma gravidade ligeira a moderada e um broncodilatador inalado proporcionou alívio.

Reações adversas observadas com a utilização oral crónica da loxapina

Com a administração oral crónica da loxapina, as reações adversas comunicadas incluem sedação e sonolência, sintomas extrapiramidais (por exemplo, tremores, acatisia, rigidez e distonia), efeitos cardiovasculares (por exemplo, taquicardia, hipotensão, hipertensão, hipotensão ortostática, sensação de cabeça vazia e síncope) e efeitos anticolinérgicos (por exemplo, olhos secos, visão turva e retenção urinária).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram notificados casos de sobredosagem do ADASUVE em estudos clínicos.

Na eventualidade de sobredosagem acidental, os sinais e sintomas dependerão do número de unidades tomadas e da tolerância individual de cada doente. Como seria de esperar das ações farmacológicas da

loxapina, os achados clínicos podem variar desde depressão ligeira do SNC e do sistema cardiovascular até hipotensão profunda, depressão respiratória e perda de consciência (ver secção 4.4). Não deve ser esquecida a possibilidade de ocorrência de sintomas extrapiramidais e/ou crises convulsivas. Foi também notificada a ocorrência de compromisso renal após a sobredosagem oral de loxapina.

O tratamento da sobredosagem é essencialmente sintomático e de suporte. É de esperar que a hipotensão grave responda à administração de noradrenalina ou fenilefrina. Considerando que pode baixar ainda mais a tensão arterial, a adrenalina não deve ser utilizada num doente com bloqueio adrenérgico parcial (ver secções 4.4 e 4.5). As reações extrapiramidais graves devem ser tratadas com agentes antiparkinsonianos anticolinérgicos ou cloridrato de difenidramina, devendo a terapêutica anticonvulsivante ser iniciada conforme indicado. As medidas adicionais incluem oxigénio e fluidos intravenosos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, antipsicóticos; código ATC: N05AH01

Aparentemente, a eficácia da loxapina é mediada através do antagonismo por alta afinidade dos recetores D2 da dopamina e recetores 5-HT2A da serotonina. A loxapina liga-se aos recetores noradrenérgicos, histaminérgicos e colinérgicos, sendo que a sua interação com estes sistemas pode influenciar o espectro dos seus efeitos farmacológicos.

Observaram-se alterações do nível de excitabilidade das áreas subcorticais inibitórias em diversas espécies animais, as quais foram associadas a efeitos calmantes e à supressão de comportamento agressivo.

Eficácia clínica

Nos dois estudos de Fase 3, foram incluídos doentes com agitação aguda com, pelo menos, um nível moderado (14 ou mais alto no componente PEC (Excited Component) da escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (fraco controlo dos impulsos, tensão, hostilidade, ausência de colaboração e excitação)). A inclusão no Estudo 004-301 implicou um diagnóstico de esquizofrenia. A inclusão no Estudo 004-302 implicou um diagnóstico de perturbação bipolar (atual episódio maníaco ou misto). Os doentes sofriam de doença psiquiátrica significativa e de longa duração (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4.ª edição (DSM-IV)), baseada no número de anos desde o diagnóstico e internamentos anteriores. Os doentes foram atribuídos aleatoriamente para placebo, ADASUVE 4,5 mg e ADASUVE 9,1 mg.

A média de idades dos doentes atribuídos aleatoriamente foi de 43,1 anos no Estudo 004-301 e de 40,8 anos no Estudo 004-302: os jovens adultos (18 a 25 anos de idade) estiveram escassamente representados (7,3%) em ambos os ensaios. As mulheres estiveram escassamente representadas no ensaio de esquizofrenia (26,5%) e cerca de metade dos doentes eram do sexo masculino (49,7%) no Estudo 004-302. Cerca de 35% dos doentes com esquizofrenia estavam a tomar antipsicóticos concomitantes no momento da administração, ao passo que cerca de 13% dos doentes com perturbação bipolar estavam a tomar esses medicamentos. A maioria dos doentes em ambos os estudos de Fase 3 eram fumadores: cerca de 82% dos doentes com esquizofrenia e 74% dos doentes com perturbação bipolar fumavam.

Após a primeira dose, foi administrada uma segunda dose pelo menos 2 horas mais tarde no caso de a agitação não ter desaparecido o suficiente. Procedeu-se à administração de uma terceira dose, se necessário, pelo menos 4 horas após a dose 2. A medicação de emergência (lorazepam por via intramuscular) foi administrada quando se tornou indispensável em termos clínicos. O parâmetro de avaliação final principal foi a alteração absoluta na classificação PEC, desde o valor inicial do estudo até duas horas após a Dose 1, no caso de ambas as doses do ADASUVE, em comparação com placebo. Os outros parâmetros de avaliação final incluíram o número de doentes com resposta na PEC e na escala CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement – Impressão Clínica Global – Melhoria) 2 horas após a dose 1, e o número total de doentes por

grupo que recebeu 1, 2 ou 3 doses da medicação do estudo, com e sem medicação de emergência. Foram considerados doentes com resposta os que apresentaram uma diminuição ≥40% na classificação total da escala PEC desde o início do estudo ou os doentes com classificação na escala CGI-I de 1 (melhoria muito significativa) ou 2 (melhoria significativa).

A diminuição da agitação tornou-se clara 10 minutos após a Dose 1, o primeiro momento da avaliação, e em todas as avaliações subsequentes durante o período de avaliação de 24 horas, para ambas as doses de 4,5 mg e 9,1 mg, tanto nos doentes esquizofrénicos como nos doentes bipolares.

A análise dos subconjuntos populacionais (idade, etnia e género) não revelou qualquer resposta diferencial com base nestes subagrupamentos.

Os resultados principais são apresentados na tabela abaixo.

Resultados principais dos estudos essenciais da eficácia: comparações entre ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg e placebo

 

 

 

Doentes do

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

estudo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esquizofrenia

 

Perturbação bipolar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratamento

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

 

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

N

 

 

 

 

 

Nível no

17,4

 

17,8

17,6

 

17,7

17,4

17,3

 

 

 

início do

 

 

 

Alteração

PEC

estudo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração às 2

-5,5

 

-8,1+

-8,6*

 

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

h pós-dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DP

4,9

 

5,2

4,4

 

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respondedo res PEC

30 min. pós-

27,8%

 

46,6%

57,1%

 

23,8%

59,6%

61,9%

 

dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 h pós-dose

38,3%

 

62,9%

69,6%

 

27,6%

62,5%

73,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responded ores -CGII

%

35,7%

 

57,4%

67,0%

 

27,6%

66,3%

74,3%

 

 

 

Respondedore

 

 

 

 

 

s CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uma

46,1%

 

54,4%

60,9%

 

26,7%

41,3%

61,5%

 

DosesN.º

Necessárias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duas

29,6%

 

30,7%

26,4%

 

41,0%

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Três

8,7%

 

8,8%

7,3%

 

11,4%

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emergência

15,6%

 

6,1%

5,4%

 

21,0%

8,6%

8,6%

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

Respondedores PEC = alteração da PEC > 40% desde o início do estudo;

 

 

 

Respondedores CGI-I = pontuação de 1 (melhoria muito significativa) ou 2 (melhoria significativa)

PBO = placebo

DP = desvio-padrão

 

 

 

 

 

 

 

 

Num estudo de suporte de dose única de Fase 2 que incluiu um total de 129 doentes com esquizofrenia e perturbação esquizoafetiva, a diminuição na alteração da PEC ao fim de 2 horas foi de -5,0 para o placebo, - 6,7 para ADASUVE 4,5 mg e -8,6 (p<0,001) para ADASUVE 9,1 mg. A medicação de emergência foi administrada em, respetivamente, 32,6%, 11,1 % e 14,6 % dos doentes.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADASUVE no subgrupo da população pediátrica desde o nascimento até menos de 12 anos de idade para o tratamento da esquizofrenia e no subgrupo da população pediátrica desde o nascimento até menos de 10 anos de idade para o tratamento da perturbação bipolar (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADASUVE no subgrupo da população pediátrica desde os 12 até menos de 18 anos de idade para o tratamento da esquizofrenia e no subgrupo desde os 10 anos até menos de 18 anos de idade na perturbação bipolar (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A administração do ADASUVE resultou numa absorção rápida da loxapina, com um tempo mediano de concentração plasmática máxima (Tmax) de 2 minutos. A exposição à loxapina nas 2 primeiras horas após a administração (AUC0-2h, uma medida da exposição precoce que é relevante para o início do efeito terapêutico) correspondeu a 25,6 ng*h/ml na dose de 4,5 mg e a 66,7 ng*h/ml na dose de 9,1 mg em indivíduos saudáveis.

Os parâmetros farmacocinéticos da loxapina foram determinados em doentes a seguirem regimes crónicos e estáveis com antipsicóticos após a administração repetida do ADASUVE de 4 em 4 horas, num total de 3 doses (4,5 mg ou 9,1 mg). As concentrações plasmáticas de pico médias foram semelhantes após a primeira e a terceira dose de ADASUVE, o que é indicativo de uma acumulação mínima durante o intervalo posológico de 4 horas.

Distribuição

A loxapina é eliminada rapidamente do plasma e distribuída nos tecidos. Estudos em animais após a administração oral sugerem uma distribuição inicial preferencial nos pulmões, cérebro, baço, coração e rins. A loxapina apresenta uma ligação de 96,6% às proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformação

A loxapina é extensivamente metabolizada no fígado, com a formação de vários metabolitos. As principais vias metabólicas incluem a hidroxilação para formar 8-OH-loxapina e 7-OH-loxapina, a N-oxidação para formar N-óxido de loxapina, e a desmetilação para formar amoxapina. No caso do ADASUVE, a ordem dos metabolitos observada nos seres humanos (com base na exposição sistémica) foi 8-OH-loxapina >> N-óxido de loxapina > 7-OH-loxapina > amoxapina, com níveis plasmáticos de 8-OH-loxapina semelhantes ao composto principal. A 8-OH-loxapina não se apresenta farmacologicamente ativa no recetor D2, ao passo que o metabolito menor, 7-OH-loxapina, tem uma afinidade de ligação elevada pelos recetores D2.

A loxapina é um substrato para diversas isoenzimas CYP450; estudos in vitro demonstraram que a 7-OH- loxapina é formada essencialmente pelas CYP 3A4 e 2D6, a 8-OH-loxapina é formada essencialmente pela CYP1A2, a amoxapina é formada essencialmente pela CYP3A4, 2C19 e 2C8, e o N-óxido de loxapina é formado por FMO.

O potencial para a loxapina e respetivos metabolitos (amoxapina, 7-OH loxapina, 8-OH-loxapina e loxapina- N-óxido) inibirem o metabolismo medicamentoso mediado pela CYP450 foi estudado in vitro para as isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Não se observou uma inibição significativa. Estudos in vitro sugerem que a loxapina e a 8-OH-loxapina não são indutores das enzimas CYP 1A2, 2B6 ou 3A4 a concentrações clínicas relevantes. Adicionalmente, estudos in vitro sugerem que a loxapina e a 8-OH-loxapina não são inibidores da UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 e 2B15.

Eliminação

A excreção da loxapina ocorre essencialmente nas primeiras 24 horas. Os metabolitos são excretados na urina sob a forma de conjugados e nas fezes sob a forma não conjugada. A semivida de eliminação terminal (T½) variou de 6 a 8 horas.

Linearidade/não linearidade

As concentrações plasmáticas médias de loxapina após a administração de ADASUVE foram lineares no intervalo posológico clínico. A AUC0-2h, a AUCinf e a Cmax aumentaram de forma dependente da dose.

Farmacocinética em populações especiais de doentes

Fumadores

Uma análise farmacocinética populacional que comparou as exposições em fumadores versus não fumadores indicou que o tabaco, que induz a CYP1A2, teve um efeito mínimo na exposição ao ADASUVE. Não foi recomendado qualquer ajuste de dose para fumadores.

Nas mulheres fumadoras, a exposição (AUCinf) ao ADASUVE e respetivo metabolito ativo 7-OH-loxapina é mais baixa do que nas mulheres não fumadoras (84% versus 109% na relação 7-OH-loxapina/loxapina), provavelmente devido a um aumento da depuração da loxapina nas fumadoras.

Dados demográficos

Não se observaram diferenças importantes a nível da exposição ou disposição da loxapina após a administração de ADASUVE devido à idade, género, etnia, peso ou índice de massa corporal (IMC).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade, exceto relativamente às alterações nos tecidos reprodutores ligados à farmacologia alargada da loxapina. São conhecidas alterações semelhantes (por exemplo, ginecomastia) nos seres humanos, mas apenas após a administração a longo prazo de medicamentos causadores de hiperprolactinemia.

Os ratos fêmea não acasalaram devido a diestro persistente após o tratamento oral com loxapina. Os estudos perinatais e de desenvolvimento embrio/fetal apresentaram indicações de atraso no desenvolvimento (pesos reduzidos, ossificação retardada, hidronefrose, hidrouréter e/ou pélvis renal distendida com papilas reduzidas ou ausentes), além de aumento do número de mortes perinatais e neonatais em crias de ratos tratados a partir de meados da gestação, com doses orais inferiores à dose humana máxima recomendada para o ADASUVE, numa base de mg/m2 (ver secção 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Não existentes.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

4 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na bolsa de origem até o inalador estar pronto para ser utilizado para proteger da luz e da humidade.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O ADASUVE é fornecido numa bolsa de alumínio multilaminada e selada. ADASUVE 9,1 mg é fornecido numa embalagem exterior de 1 ou 5 unidades.

O inalador branco (armação) é moldado a partir de policarbonato de grau médico.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/823/002 (5 inaladores de dose única)

EU/1/13/828/004 (1 inalador de dose única)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de Fevereiro de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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