Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Resumo das características do medicamento - C02KX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoAdempas
Código ATCC02KX05
Substânciariociguat
FabricanteBayer AG

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Adempas 0,5 mg comprimidos revestidos por película

Adempas 1 mg comprimidos revestidos por película

Adempas 1,5 mg comprimidos revestidos por película

Adempas 2 mg comprimidos revestidos por película

Adempas 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Adempas 0,5 mg: Cada comprimido revestido por película contém 0,5 mg de riociguat. Adempas 1 mg: Cada comprimido revestido por película contém 1 mg de riociguat. Adempas 1,5 mg: Cada comprimido revestido por película contém 1,5 mg de riociguat. Adempas 2 mg: Cada comprimido revestido por película contém 2 mg de riociguat. Adempas 2,5 mg: Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de riociguat.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película de 0,5 mg contém 37,8 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 1 mg contém 37,2 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 1,5 mg contém 36,8 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 2 mg contém 36,3 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 2,5 mg contém 35,8 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Ver secção 4.4.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Adempas é um comprimido revestido por película:

Comprimido de 0,5 mg: comprimidos brancos, redondos, biconvexos, de 6 mm, marcados com a cruz Bayer num dos lados e com 0,5 e um “R” no outro lado.

Comprimido de 1 mg: comprimidos amarelos pálidos, redondos, biconvexos, de 6 mm, marcados com a cruz Bayer num dos lados e com 1 e um “R” no outro lado.

Comprimido de 1,5 mg: comprimidos amarelos alaranjados, redondos, biconvexos, de 6 mm, marcados com a cruz Bayer num dos lados e com 1,5 e um “R” no outro lado.

Comprimido de 2 mg: comprimidos cor de laranja pálido, redondos, biconvexos, de 6 mm, marcados com a cruz Bayer num dos lados e com 2 e um “R” no outro lado.

Comprimido de 2,5 mg: comprimidos vermelhos alaranjados, redondos, biconvexos, de 6 mm, marcados com a cruz Bayer num dos lados e com 2,5 e um “R” no outro lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

Adempas é indicado para o tratamento de doentes adultos com Classes Funcionais (CF) II e III da OMS com

HPTEC inoperável,

HPTEC persistente ou recorrente após tratamento cirúrgico, para melhorar a capacidade de exercício (ver secção 5.1).

Hipertensão arterial pulmonar (HAP)

Adempas, em monoterapia ou em associação com antagonistas dos recetores da endotelina, é indicado para o tratamento de doentes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) com as Classes Funcionais (CF) II e III da OMS para melhorar a capacidade de exercício.

A eficácia foi demonstrada numa população com HAP incluindo etiologias de HAP idiopática ou hereditária ou de HAP associada a doença do tecido conjuntivo (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento só deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da HPTEC e da HAP.

Posologia

Titulação da dose

A dose inicial recomendada é de 1 mg três vezes por dia durante 2 semanas. Os comprimidos devem ser tomados três vezes por dia em intervalos de aproximadamente 6 a 8 horas (ver secção 5.2).

A dose deve ser aumentada em 0,5 mg três vezes por dia a cada duas semanas até um máximo de 2,5 mg três vezes por dia, se a pressão arterial sistólica for ≥ 95 mmHg e o doente não apresentar

sinais ou sintomas de hipotensão. Em alguns doentes com HAP, pode obter-se uma resposta adequada no teste de marcha de 6 minutos (TM6M) numa dose de 1,5 mg três vezes por dia (ver secção 5.1). Se a pressão arterial sistólica descer abaixo de 95 mmHg, a dose deve ser mantida desde que o doente não apresente sinais ou sintomas de hipotensão. Se, em qualquer altura durante a fase crescente de titulação da dose, a pressão arterial sistólica diminuir para menos de 95 mmHg e o doente apresentar sinais ou sintomas de hipotensão, deve diminuir-se a dose corrente em 0,5 mg três vezes por dia.

Dose de manutenção

A dose individual estabelecida deverá ser mantida, a menos que ocorram sinais ou sintomas de hipotensão. A dose diária total máxima é de 7,5 mg, isto é, 2,5 mg 3 vezes ao dia. No caso de esquecimento de uma dose, o tratamento deve continuar com a dose seguinte conforme planeado. Se não for tolerada, deverá considerar-se a redução da dose em qualquer altura.

Alimentos

Os comprimidos podem em geral ser tomados com ou sem alimentos. Para os doentes com tendência para hipotensão, como medida de prevenção, a toma alternada com alimentos ou em jejum, de Adempas não é recomendada, uma vez que as concentrações plasmáticas máximas de riociguat aumentam no jejum em comparação com a ingestão de alimentos (ver secção 5.2).

Descontinuação do tratamento

No caso do tratamento ter de ser interrompido durante 3 dias ou mais, reiniciar o tratamento na dose de 1 mg três vezes por dia durante 2 semanas e continuar o tratamento com o regime de titulação da dose acima descrito.

Populações especiais

A titulação da dose individual no início do tratamento permite o ajuste da dose de acordo com as necessidades do doente.

População pediátrica

A segurança e eficácia de riociguat em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados clínicos disponíveis. Dados não clínicos revelam um efeito adverso sobre o osso em crescimento (ver secção 5.3). Até se conhecer melhor as implicações destas observações, a utilização de riociguat em crianças e em adolescentes em crescimento deve ser evitada (ver secção 4.4).

População idosa

Em doentes idosos (65 anos ou mais de idade) existe um maior risco de hipotensão e, por conseguinte, deve tomar-se especial cuidado durante a titulação da dose individual (ver secção 5.2).

Afeção hepática

Não foram realizados estudos em doentes com afeção hepática grave (Child Pugh C) e, por conseguinte, a utilização de Adempas é contraindicada nestes doentes (ver secção 4.3). Doentes com afeção hepática moderada (Child Pugh B) apresentaram uma exposição mais elevada a este medicamento (ver secção 5.2). Deve tomar-se especial cuidado durante a titulação da dose individual.

Compromisso renal

Os dados em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) são limitados e não existem dados em doentes submetidos a diálise. Por conseguinte, a utilização de Adempas não é recomendada nestes doentes (ver secção 4.4).

Doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de < 50-30 ml/min) apresentaram uma exposição mais elevada a este medicamento (ver secção 5.2). Existe um maior risco de hipotensão em doentes com compromisso renal, por conseguinte, deve tomar-se especial cuidado durante a titulação da dose individual.

Fumadores

Os fumadores ativos devem ser aconselhados a parar de fumar devido ao risco de uma resposta inferior. As concentrações plasmáticas de riociguat em fumadores estão diminuídas em comparação com não fumadores. Pode ser necessário o aumento da dose para a dose diária máxima de 2,5 mg três vezes por dia em doentes que são fumadores ou que começaram a fumar durante o tratamento (ver secção 4.5 e 5.2).

Pode ser necessária a diminuição da dose em doentes que param de fumar.

Modo de administração

Via oral.

Comprimidos esmagados

No caso de doentes que não sejam capazes de engolir comprimidos inteiros, os comprimidos de Adempas podem ser esmagados e misturados com água ou alimentos moles, como por exemplo puré de maçã, imediatamente antes de utilizar, e administrados por via oral (ver secção 5.2).

4.3Contraindicações

-Coadministração com inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE 5) (tais como sildenafil, tadalafil, vardenafil) (ver secção 4.5).

-Afeção hepática grave (Child Pugh C).

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Gravidez (ver secções 4.4, 4.5, e 4.6).

-Coadministração com nitratos ou com dadores de óxido nítrico (tais como o nitrito de amilo) em qualquer forma, incluindo drogas recreativas chamadas “poppers” (ver secção 4.5).

-Doentes com uma pressão arterial sistólica < 95 mmHg no início do tratamento.

-Doentes com hipertensão pulmonar associada a pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII) (ver secção 5.1).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Na hipertensão arterial pulmonar, foram realizados estudos com riociguat principalmente nas formas relacionadas com HAP idiopática ou hereditária e com HAP associada a doença do tecido conjuntivo. A utilização de riociguat noutras formas de HAP não estudadas não é recomendada (ver secção 5.1). Na hipertensão arterial tromboembólica crónica, a endarterectomia pulmonar é o tratamento indicado uma vez que é uma opção potencialmente curativa. De acordo com a prática clínica corrente, a operabilidade deverá ser avaliada por um especialista antes de se iniciar o tratamento com riociguat.

Doença pulmonar venoclusiva

Os vasodilatadores pulmonares podem agravar de forma significativa o estado cardiovascular de doentes com doença pulmonar venoclusiva (DPVO). Por conseguinte, a administração de riociguat nestes doentes não é recomendada. No caso de ocorrência de sinais de edema pulmonar, deverá considerar-se a possibilidade de DPVO associada e descontinuar o tratamento com riociguat.

Hemorragia das vias respiratórias

Em doentes com hipertensão pulmonar existe maior probabilidade de hemorragia das vias respiratórias, especialmente em doentes submetidos a terapêutica anticoagulante. Recomenda-se a monitorização cuidadosa de doentes medicados com anticoagulantes, de acordo com a prática clínica corrente.

O risco de hemorragia grave e fatal das vias respiratórias poderá ser maior sob tratamento com riociguat, especialmente na presença de fatores de risco, tais como episódios recentes de hemoptise grave, incluindo os que foram tratados por embolização arterial brônquica. O riociguat deve ser evitado em doentes com antecedentes de hemoptise grave ou que foram submetidos previamente a embolização arterial brônquica. No caso de hemorragia das vias respiratórias, o prescritor deverá avaliar regularmente a relação benefício-risco da continuação do tratamento.

Ocorreu hemorragia grave em 2,4% (12/490) dos doentes medicados com riociguat em comparação com 0/214 dos doentes em placebo. Ocorreu hemoptise grave em 1% (5/490) dos doentes medicados com riociguat em comparação com 0/214 dos doentes a tomar placebo, incluindo um acontecimento com desfecho fatal. Eventos hemorrágicos graves incluíram também 2 doentes com hemorragia vaginal, 2 hemorragias no local do cateter, e 1 doente com hematoma subdural, 1 com hematemesis e outro com hemorragia intra-abdominal.

Hipotensão

O riociguat possui propriedades vasodilatadoras que podem resultar na diminuição da pressão arterial. Antes de prescrever riociguat, os médicos devem considerar cuidadosamente se os doentes com certas patologias subjacentes, poderão ser adversamente afetados por efeitos vasodilatadores (p. ex., doentes submetidos a terapêutica anti-hipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolemia, obstrução grave do fluxo de saída ventricular esquerdo ou disfunção autónoma).

O riociguat não pode ser utilizado em doentes com pressão arterial sistólica inferior a 95 mmHg (ver secção 4.3). Doentes com mais de 65 anos estão em risco acrescido de hipotensão. Por conseguinte, devem tomar-se precauções quando se administra riociguat a estes doentes.

Compromisso renal

Os dados em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) são limitados e não existem dados em doentes submetidos a diálise. Por conseguinte, a utilização de riociguat não é recomendada nestes doentes.

Doentes com compromisso renal ligeiro e moderado foram incluídos nos estudos de referência. Nestes doentes existe um aumento da exposição ao riociguat (ver secção 5.2). Existe um maior risco de hipotensão nestes doentes, por conseguinte, deve tomar-se especial cuidado durante a titulação da dose individual.

Afeção hepática

Não existe experiência em doentes com afeção hepática grave (Child Pugh C); o riociguat é contraindicado nestes doentes (ver secção 4.3). Os dados farmacocinéticos demonstram que foi observada uma exposição mais elevada ao riociguat em doentes com afeção hepática moderada (Child Pugh B) (ver secção 5.2). Deve tomar-se especial cuidado durante a titulação da dose individual.

Não existe experiência clínica com o riociguat em doentes com as aminotransferases hepáticas elevadas (> 3 vezes o Limite Superior dos Valores Normais [LSN]) ou com bilirrubina direta elevada (> 2 x LSN) antes do início do tratamento; o riociguat não é recomendado nestes doentes.

Gravidez/contraceção

Adempas é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3). Portanto, mulheres doentes com potencial risco de engravidar devem utilizar um método contracetivo eficaz. São recomendados testes de gravidez mensais.

Fumadores

As concentrações plasmáticas de riociguat em fumadores são inferiores quando comparadas com não fumadores. O ajuste da dose pode ser necessário em doentes que comecem ou parem de fumar durante o tratamento com riociguat (ver secção 4.2 e 5.2).

Utilização concomitante com outros medicamentos

A utilização concomitante de riociguat com inibidores potentes das múltiplas vias mediadas pelo citocromo P450 (CYP) e pela glicoproteína P (P-gp)/proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP – breast cancer resistance protein) tais como os antifúngicos azólicos (p. ex., cetoconazol, itraconazol) ou os inibidores da protease do VIH (p. ex., ritonavir), não é recomendada devido ao aumento acentuado da exposição ao riociguat (ver secção 4.5 e 5.2).

A utilização concomitante de riociguat com inibidores potentes da CYP1A1, como o inibidor da tirosina cinase erlotinib, e com os inibidores potentes das glicoproteína P (P-gp)/proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), tais como o imunossupressor ciclosporina A, pode aumentar a exposição ao riociguat (ver seçcão 4.5 e 5.2). Estes medicamentos devem ser utilizados com precaução. A pressão arterial deve ser monitorizada e deve ser considerada a redução da dose de riociguat.

População pediátrica:

A segurança e eficácia de riociguat em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados clínicos disponíveis. Dados não clínicos revelam um efeito adverso sobre o osso em crescimento (ver secção 5.3). Até se terem mais conhecimentos sobre as implicações destas observações, a utilização de riociguat em crianças e em adolescentes em crescimento deve ser evitada.

Informação sobre excipientes

Cada comprimido revestido por película de 0,5 mg contém 37,8 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 1 mg contém 37,2 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 1,5 mg contém 36,8 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 2 mg contém 36,3 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Cada comprimido revestido por película de 2,5 mg contém 35,8 mg de lactose (na forma mono- hidratada).

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Nitratos

Num estudo clínico, a dose mais elevada de Adempas (comprimidos de 2,5 mg três vezes por dia) potenciou o efeito de diminuição da pressão arterial da nitroglicerina sublingual (0,4 mg), tomada 4 e 8 horas após a ingestão. Portanto, a coadministração de Adempas com nitratos ou dadores de óxido nítrico (como o nitrito de amilo) em qualquer forma, incluindo drogas recreativas chamadas “poppers”, é contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da PDE 5

Estudos pré-clínicos em modelos animais revelaram um efeito aditivo de diminuição da pressão arterial sistémica quando o riociguat foi associado ao sildenafil ou ao vardenafil. Com doses mais elevadas, observou-se, em alguns casos, um excesso dos efeitos aditivos sobre a pressão arterial sistémica.

Num estudo exploratório de interação realizado em 7 doentes com HAP em tratamento estável com sildenafil (20 mg três vezes por dia), doses únicas de riociguat (0,5 mg e 1 mg em sequência) revelaram efeitos hemodinâmicos aditivos. Neste estudo não foram investigadas doses de riociguat superiores a 1 mg.

Foi realizado um estudo de associação durante 12 semanas em 18 doentes com HAP em tratamento estável com sildenafil (20 mg três vezes por dia) e riociguat (1,0 mg a 2,5 mg três vezes por dia) em comparação com sildenafil isolado. Na extensão a longo prazo deste estudo (não controlado), a utilização concomitante de sildenafil e riociguat resultou numa taxa elevada de descontinuação, predominantemente devida a hipotensão. Não se observou qualquer evidência de um efeito clínico favorável resultante da associação na população estudada.

A utilização concomitante de riociguat com inibidores da PDE 5 (como o sildenafil, tadalafil, vardenafil) é contraindicada (ver secção 4.3).

Varfarina/fenprocumom

O tratamento concomitante de riociguat e varfarina não alterou o tempo de protrombina induzido pelo anticoagulante. Também não é de prever que a utilização concomitante de riociguat com outros derivados cumarínicos (p. ex., fenprocumom) altere o tempo de protrombina.

A ausência de interações farmacocinéticas entre o riociguat e o substrato da CYP2C9, varfarina, foi demonstrada in vivo.

Ácido acetilsalicílico

O riociguat não potenciou o tempo de hemorragia causado pelo ácido acetilsalicílico nem afetou a agregação plaquetária no ser humano.

Efeitos de outros medicamentos sobre o riociguat

O riociguat é eliminado principalmente através de metabolismo oxidativo mediado pelo

citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), por excreção direta biliar/fecal do riociguat inalterado e por excreção renal do riociguat inalterado através de filtração glomerular.

Demonstrou-se, in vitro, que o cetoconazol, classificado como um inibidor potente da CYP3A4 e da glicoproteína P (P-gp), é um inibidor das múltiplas vias mediadas por CYP e P-gp/proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP-breast cancer resistance protein) do metabolismo e excreção do riociguat (ver secção 5.2). A administração concomitante de 400 mg uma vez por dia de cetoconazol produziu um aumento de 150% (intervalo até 370%) da AUC média do riociguat e um aumento de 46% da Cmax média. A semivida terminal aumentou de 7,3 para 9,2 horas e a depuração corporal total diminuiu de 6,1 para 2,4 l/h.

Portanto, a utilização concomitante com inibidores potentes das múltiplas vias mediadas por CYP e P-gp/BCRP tais como os antimicóticos azólicos (p. ex., cetoconazol, itraconazol) ou com inibidores da protease do VIH (p. ex., ritonavir) não é recomendada (ver secção 4.4).

Medicamentos que são inibidores potentes das P-gp/BCRP, tais como o imunossupressor ciclosporina A, devem ser utilizados com precaução (ver secções 4.4 e 5.2).

Inibidores da UDP-Glicosiltransferases (UGT) 1A1 e 1A9 podem potencialmente aumentar a exposição ao metabolito M1 do riociguat, que é farmacologicamente ativo (atividade farmacológica: 1/10 a 1/3 do riociguat).

Das isoformas recombinantes CYP investigadas in vitro, a CYP1A1 catalisou mais eficazmente a formação do metabolito principal do riociguat. A classe de inibidores da tirosina cinase foi identificada como uma classe de inibidores potentes da CYP1A1, dos quais o erlotinib e o gefitinib exibiram a potência inibidora mais elevada in vitro. Por conseguinte, as interações medicamentosas por inibição da CYP1A1 poderão resultar na exposição aumentada ao riociguat, especialmente em fumadores (ver secção 5.2). Os inibidores potentes da CYP1A1 devem ser utilizados com precaução (ver secção 4.4).

O riociguat apresenta uma solubilidade menor num meio com pH neutro vs. um meio acídico. A comedicação de medicamentos que aumentam o pH do trato gastrointestinal superior pode causar uma menor biodisponibilidade oral.

A coadministração do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio diminuiu a AUC média em 34% e a Cmax média em 56% (ver secção 4.2). Os antiácidos devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou 1 hora após a administração de riociguat.

O bosentano, citado como um indutor moderado da CYP3A4, causou uma diminuição de 27% das concentrações plasmáticas de riociguat no estado de equilíbrio estacionário em doentes com HAP (ver secções 4.1 e 5.1).

A utilização concomitante de riociguat com indutores potentes da CYP3A4 (p. ex., fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona ou hipericão) pode causar também uma diminuição da concentração plasmática de riociguat.

Tabagismo

Em fumadores de cigarros, a exposição ao riociguat diminui em 50-60% (ver secção 5.2). Portanto, os doentes são aconselhados a parar de fumar (ver secção 4.2).

Efeitos do riociguat sobre outras substâncias

O riociguat e o seu metabolito principal não são inibidores ou indutores das principais isoformas CYP (incluindo a CYP3A4) ou de transportadores (p. ex., P-gp/BCRP) in vitro nas concentrações plasmáticas terapêuticas.

As doentes não devem engravidar durante a terapêutica com Adempas (ver secção 4.3). Riociguat (2,5 mg três vezes ao dia) não teve um efeito clinicamente significativo nos níveis plasmáticos de contracetivos orais combinados contendo levonorgestrel e etinilestradiol quando administrados concomitantemente a mulheres saudáveis. Com base neste estudo e tendo em conta que o riociguat não é um indutor de nenhuma das enzimas metabolizadoras relevantes, também não é expectável uma interação farmacocinética com outros contracetivos orais.

O riociguat e o seu metabolito principal são inibidores potentes da CYP1A1 in vitro. Portanto, não se podem excluir interações medicamentosas clinicamente relevantes com comedicações que são eliminadas de forma significativa por biotransformação mediada pela CYP1A1, tais como o erlotinib ou o granissetrom.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de riociguat em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva e passagem através da barreira placentária (ver secção 5.3). Por conseguinte, Adempas é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3). É recomendado a realização mensal de teste de gravidez.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Adempas.

Amamentação

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de riociguat em mulheres a amamentar. Os dados obtidos em animais indicam que o riociguat é excretado no leite. Devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes, Adempas não deve ser utilizado durante a amamentação. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com este medicamento.

Fertilidade

Não se realizaram estudos específicos com riociguat no ser humano para avaliar os efeitos sobre a fertilidade. Num estudo de toxicidade reprodutiva em ratos, observou-se diminuição do peso dos testículos, mas não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade (ver secção 5.3). Desconhece-se qual é a relevância desta observação para o ser humano.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Adempas sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados. Foram notificadas tonturas e estas podem ter efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8). Os doentes devem estar cientes do modo como reagem a este medicamento antes de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Adempas foi avaliada em estudos de fase III de 681 doentes com HPTEC e HAP tratados com pelo menos uma dose de riociguat (ver secção 5.1).

A maior parte das reações adversas são causadas pelo relaxamento das células dos músculos lisos do sistema vascular ou do trato gastrointestinal.

As reações adversas notificadas com mais frequência, que ocorreram em ≥ 10% dos doentes submetidos a tratamento com Adempas (até 2,5 mg três vezes por dia), consistiram em cefaleias, tonturas, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarreia e vómitos.

Hemoptise e hemorragia pulmonar graves, incluindo casos com evolução fatal, foram observadas em doentes com HPTEC ou com HAP tratados com Adempas (ver secção 4.4).

O perfil de segurança de Adempas em doentes com HPTEC ou com HAP pareceram ser semelhantes, portanto, as reações adversas identificadas em estudos clínicos de 12 e 16 semanas, controlados com placebo, são apresentadas como frequência agrupada no quadro abaixo indicado (ver quadro 1).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas notificadas com Adempas são indicadas no quadro abaixo por classe de sistemas de órgãos MedDRA e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100).

Quadro 1: Reações adversas notificadas com Adempas nos estudos de fase III

Classe de Sistemas

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

de Órgãos MedDRA

 

 

 

Infeções e

 

Gastroenterite

 

infestações

 

 

 

Doenças do sangue e

 

Anemia (incl. os

 

do sistema linfático

 

respetivos parâmetros

 

 

 

laboratoriais)

 

Doenças do sistema

Tonturas,

 

 

nervoso

Cefaleias

 

 

Cardiopatias

 

Palpitações

 

Vasculopatias

 

Hipotensão

 

Doenças

 

Hemoptise,

Hemorragia pulmonar*

respiratórias,

 

Epistaxe,

 

torácicas e do

 

Congestão nasal

 

mediastino

 

 

 

Doenças

Dispepsia,

Gastrite,

 

gastrointestinais

Diarreia,

Doença do refluxo

 

 

Náuseas,

gastroesofágico,

 

 

Vómitos

Disfagia,

 

 

 

Dor gastrointestinal e

 

 

 

abdominal,

 

 

 

Obstipação,

 

 

 

Distensão abdominal

 

Perturbações gerais e

Edema periférico

 

 

alterações no local

 

 

 

de administração

 

 

 

*foi notificada hemorragia pulmonar fatal em estudos de extensão a longo prazo não controlados

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foi notificada a sobredosagem acidental com doses diárias totais de 9 a 25 mg de riociguat entre

2 a 32 dias. As reações adversas foram semelhantes às que foram observadas com doses mais baixas (ver secção 4.8).

Em caso de sobredosagem, devem adotar-se as medidas de suporte padrão, conforme necessário. Em caso de hipotensão acentuada, pode ser necessário suporte cardiovascular ativo.

Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se prevê que o riociguat seja dialisável.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antihipertensores para a hipertensão arterial pulmonar, Código ATC: C02KX05.

Mecanismo de ação

O riociguat é um estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC), uma enzima do sistema cardiopulmonar e do recetor do óxido nítrico (NO). Quando o NO se liga à sGC, a enzima cataliza a síntese da molécula de sinalização, o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). O cGMP intracelular desempenha um papel importante na regulação dos processos que influenciam o tónus vascular, proliferação, fibrose e inflamação.

A hipertensão pulmonar está associada à disfunção endotelial, à síntese alterada de NO e a uma estimulação insuficiente da via NO-sGC-cGMP.

O riociguat tem um modo de ação duplo. Sensibiliza a sGC ao NO endógeno através da estabilização da ligação NO-sGC. O riociguat também estimula diretamente a sGC, independentemente do NO.

O riociguat restabelece a via NO-sGC-cGMP e leva a um aumento da produção de cGMP.

Efeitos farmacodinâmicos

O riociguat restabelece a via NO-sGC-cGMP produzindo uma melhoria significativa da hemodinâmica vascular pulmonar e um aumento da capacidade de exercício.

Existe uma relação direta entre a concentração plasmática do riociguat e os parâmetros hemodinâmicos como a resistência vascular pulmonar e sistémica, a pressão arterial sistólica e o débito cardíaco.

Eficácia clínica e segurança

Eficácia em doentes com HPTEC

Foi realizado um estudo de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação, multinacional, controlado com placebo (CHEST-1) em 261 doentes adultos com hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperável (72%) ou com HPTEC persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar (EAP; 28%). Durante as primeiras 8 semanas, o riociguat foi titulado em intervalos de 2 semanas com base na pressão arterial sistólica do doente e nos sinais ou sintomas de hipotensão, até ser atingida a dose individual ótima (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg três vezes por dia) a qual era mantida durante mais 8 semanas. O critério de avaliação primário do estudo foi a mudança ajustada ao placebo da

distância percorrida em 6 minutos de marcha (TM6M-teste de marcha de 6 minutos) na última visita (semana 16), em relação ao valor inicial.

Na última visita, o aumento observado na TM6M em doentes tratados com riociguat foi de 46 m (intervalo de confiança de 95% (IC): 25 m para 67 m; p< 0,0001), em comparação com o placebo. Os resultados foram consistentes nos principais subgrupos avaliados (análise de ITT, ver quadro 2):

Quadro 2: Efeitos do riociguat na TM6M no estudo CHEST-1 na última visita

População total de doentes

Riociguat

 

Placebo

 

(n = 173)

 

(n = 88)

Valor inicial (m)

 

[DP]

[82]

 

[75]

Alteração média em relação ao

 

-6

valor inicial (m)

[79]

 

[84]

[DP]

 

 

 

Diferença ajustada ao placebo (m)

 

IC 95%, [valor-p]

 

25 a 67 [< 0,0001]

População de doentes com CF III

Riociguat

 

Placebo

 

(n = 107)

 

(n = 60)

Valor inicial (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Alteração média em relação ao

 

-17

valor inicial (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

Diferença ajustada ao placebo (m)

 

IC 95%, [valor-p]

 

29 to 83

População de doentes com CF II

Riociguat

 

Placebo

 

(n = 55)

 

(n = 25)

Valor inicial (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Alteração média em relação ao

 

valor inicial (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

Diferença ajustada ao placebo (m)

 

IC 95%, [valor-p]

 

-10 to 61

População de doentes inoperáveis

Riociguat

 

Placebo

 

(n = 121)

 

(n = 68)

Valor inicial (m)

 

[DP]

[83]

 

[75]

Alteração média em relação ao

 

-8

valor inicial (m)

[84]

 

[88]

[DP]

 

 

 

Diferença ajustada ao placebo (m)

 

IC 95%

 

29 a 79

População de doentes com

Riociguat

 

Placebo

HPTEC pós-EAP

(n = 52)

 

(n = 20)

Valor inicial (m)

 

[DP]

[78]

 

[72]

Alteração média em relação ao

 

1,8

valor inicial (m) [DP]

[68]

 

[73]

Diferença ajustada ao placebo (m)

 

IC 95%

 

-10 a 63

 

 

A melhoria da capacidade de exercício foi acompanhada pela melhoria de vários critérios de avaliação secundários, clinicamente relevantes. Estes resultados estavam de acordo com as melhorias de outros parâmetros hemodinâmicos.

Quadro 3: Efeitos do riociguat no estudo CHEST-1 na RPV, nos valores de NT-proBNP e na classe funcional da OMS na última visita

RPV

Riociguat

 

Placebo

(n = 151)

 

(n = 82)

Valor inicial (dines·seg·cm-5) [DP]

790,7

 

779,3

 

[431,6]

 

[400,9]

Alteração média em relação ao valor

-225,7

 

23,1

inicial (dines·seg·cm-5)

 

 

 

[DP]

[247,5]

 

[273,5]

Diferença ajustada ao placebo

 

-246,4

(dines·seg·cm-5)

 

 

 

IC 95%, [valor-p]

-303,3 a -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

 

Placebo

 

(n = 150)

 

(n = 73)

Valor inicial (ng/l)

1.508,3

 

1.705,8

[DP]

[2.337,8]

 

[2.567,2]

Alteração média em relação ao valor

-290,7

 

76,4

inicial (ng/l) [DP]

[1.716,9]

 

[1.446,6]

Diferença ajustada ao placebo (ng/l)

 

-444,0

IC 95%, [valor-p]

-843,0 a -45,0 [< 0,0001]

Alteração na classe funcional da

Riociguat

 

Placebo

OMS

(n = 173)

 

(n = 87)

Melhorado

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Estável

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Deteriorado

9 (5,2%)

 

(6,9%)

Valor-p

 

0,0026

 

RVP=resistência vascular pulmonar

 

 

 

 

NT-proBNP= pró-hormona N-terminal do péptideo natriurético cerebral

Os acontecimentos adversos que levaram à descontinuação ocorreram com uma frequência semelhante nos dois grupos de tratamento (titulação da dose individual [TDI] de riociguat 1,0-2,5 mg: 2,9%; placebo: 2,3%).

Tratamento a longo prazo

Um estudo aberto de extensão (CHEST-2) incluiu 237 doentes que concluíram o estudo CHEST-1. No estudo CHEST-2, todos os doentes receberam uma dose individualizada de riociguat até 2,5 mg três vezes por dia.

A alteração média desde o início até à semana 12 (última observação até à semana 12) no CHEST-2 (28 semanas em estudo para CHEST-1 + CHEST-2) foi de 63 m no primeiro grupo de 1,0-2,5 mg de riociguat e de 35 m no primeiro grupo de placebo.

A probabilidade de sobrevida ao fim de 1 ano foi de 97%, ao fim de 2 anos de 94% e ao fim de 3 anos de 88%. A sobrevida em doentes com classe funcional II da OMS no início, no 1, 2 e 3 anos foi de 97%, 94% e 88%, respetivamente, e para doentes com classe funcional III da OMS, no início, foi de 97%, 94% e 87%, respetivamente.

Eficácia em doentes com HAP

Foi conduzido um estudo de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação, multinacional, controlado com placebo (PATENT-1) em 443 doentes adultos com HAP [titulação de doses individuais de riociguat até 2,5 mg três vezes por dia: n = 254, placebo: n = 126, titulação de doses “limitadas” de riociguat até 1,5 mg (braço de exploração de doses, não foram realizados testes estatísticos; n = 63)]. Os doentes ou nunca tinham sido tratados (50%) ou tinham sido pré-tratados com um antagonista dos recetores da endotelina (ARE; 43%) ou com um análogo da prostaciclina (inalado (ilopost), oral (beraprost) ou subcutâneo (treprostinil); 7%) e tinham sido diagnosticados com HAP idiopática ou hereditária

(63,4%), HAP associada a doença do tecido conjuntivo (25,1%) e a cardiopatia congénita (7,9%). Durante as primeiras 8 semanas, o riociguat foi titulado em intervalos de 2 semanas com base na pressão arterial sistólica do doente e nos sinais ou sintomas de hipotensão até ser atingida a dose individual ótima (intervalo de 0,5 mg a 2,5 mg três vezes por dia) a qual foi mantida durante mais

4 semanas. O critério de avaliação primário do estudo foi a mudança ajustada ao placebo da TM6M na última visita (semana 12).

Na última visita, o aumento observado na TM6M com a titulação da dose individual (TDI) de riociguat foi de 36 m (IC 95%: 20 m para 52 m; p 0,0001) em comparação com o placebo. Os doentes que nunca tinham sido tratados (n = 189) melhoraram numa distância de 38 m e os doentes pré-tratados (n = 191) melhoraram numa distância de 36 m (análise de ITT, ver quadro 4). Outras análises exploradoras de subgrupos revelaram um efeito do tratamento de 26 m (IC 95%: 5 m a 46 m) em doentes pré-tratados com ARE (n = 167) e um efeito do tratamento de 101 m (IC 95%: 27 m a 176 m) em doentes pré-tratados com análogos das prostaciclinas (n = 27).

Quadro 4: Efeitos do riociguat na TM6M no estudo PATENT-1 na última visita

População total de doentes

TDI de riociguat

Placebo

Riociguat CT

 

(n = 254)

(n = 126)

(n = 63)

Valor inicial (m)

[DP]

[68]

[75]

[67]

Alteração média em relação

-6

ao valor inicial (m)

 

 

 

[DP]

[66]

[86]

[79]

Diferença ajustada ao

 

placebo (m)

 

 

 

IC 95%, [valor-p]

20 para 52

[p< 0,0001]

 

Doentes com CF III

TDI de Riociguat

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n = 140)

 

(n = 58)

(n = 39)

Valor inicial (m)

 

[DP]

[70]

 

[78]

[68]

Alteração média em relação

 

-27

ao valor inicial (m)

 

 

 

 

[DP]

[64]

 

[98]

[94]

Diferença ajustada ao

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

IC 95%

35 to 81

 

 

Doentes com CF II

TDI de Riociguat

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n = 108)

 

(n = 60)

(n = 19)

Valor inicial (m)

 

[DP]

[51]

 

[61]

[64]

Alteração média em relação

 

ao valor inicial (m)

 

 

 

 

[DP]

[69]

 

[63]

[50]

Diferença ajustada ao

 

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

IC 95%

-11 to 31

 

 

População de doentes

TDI de Riociguat

 

Placebo

Riociguat CT

nunca submetidos a

(n = 23)

 

(n = 66)

(n = 32)

tratamento

 

 

 

 

Valor inicial (m)

 

[DP]

[66]

 

[80]

[72]

Alteração média em relação

 

-6

ao valor inicial (m)

 

 

 

 

[DP]

[74]

 

[88]

[47]

Diferença ajustada ao

 

 

placebo (m) IC 95%

14 para 62

 

 

População de doentes

TDI de riociguat

 

Placebo

Riociguat CT

pré-tratados

(n = 131)

 

(n = 60)

(n = 31)

Valor inicial (m)

 

[DP]

[69]

 

[68]

[57]

Alteração média em relação

 

-5

ao valor inicial (m)

 

 

 

 

[DP]

[58]

 

[83]

[100]

Diferença ajustada ao

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

IC 95%

15 para 56

 

 

A melhoria da capacidade de exercício foi acompanhada pela melhoria consistente em múltiplos critérios de avaliação secundários, clinicamente relevantes. Estes resultados estavam de acordo com as melhorias de outros parâmetros hemodinâmicos (ver quadro 5).

Quadro 5: Efeitos do riociguat no estudo PATENT-1 na RVP e nos valores de NT-proBNP na última

visita

 

 

 

 

RVP

TDI de riociguat

 

Placebo

Riociguat CT

(n = 232)

 

(n = 107)

(n = 58)

Valor inicial (dines·seg·cm-5)

 

834,1

847,8

[DP]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Alteração média em relação à RVP

-223

 

-8,9

-167,8

inicial (dines·seg·cm-5)

 

 

 

 

[DP]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Diferença ajustada ao placebo

-225,7

 

 

(dines·seg·cm-5)

 

 

 

 

IC 95%, [valor-p]

-281,4 a -170,1 [< 0,0001]

 

NT-proBNP

TDI de riociguat

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n = 228)

 

(n = 106)

(n = 54)

Valor inicial (ng/l)

1.026,7

 

1.228,1

1.189,7

[DP]

[1.799,2]

 

[1.774,9]

[1.404,7]

Alteração média em relação ao

-197,9

 

232,4

-471,5

valor inicial (ng/l) [DP]

[1.721,3]

 

[1.011,1]

[913,0]

Diferença ajustada ao placebo

-431,8

 

 

(ng/l)

-781,5 a -82,1 [< 0,0001]

 

IC 95%, [valor-p]

 

 

 

 

Alteração na classe funcional da

TDI de riociguat

Placebo

Riociguat CT

OMS

(n = 254)

(n = 125)

(n = 63)

Melhorado

(20,9%)

18 (14,4%)

(23,8%)

Estável

192 (75,6%)

89 (71,2%)

(68,3%)

Deteriorado

(3,6%)

18 (14,4%)

(7,9%)

Valor-p

 

0,0033

 

 

Os doentes tratados com riociguat apresentaram um atraso significativo no tempo até ao agravamento clínico em relação aos doentes tratados com placebo (p=0,0046; teste estratificado de log-rank) (ver quadro 6).

Quadro 6: Efeitos do riociguat no estudo PATENT-1 nos eventos de agravamento clínico

Eventos de agravamento clínico

TDI de

Placebo

Riociguat CT

 

riociguat

(n = 126)

(n = 254)

 

(n = 254)

 

 

Doentes com qualquer tipo de

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)

agravamento clínico

 

 

 

Morte

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Hospitalizações devidas a HP

1 (0,4%)

4 (3,2%)

Diminuição na TM6M devida a HP

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

Agravamento persistente da classe

1 (0,8%)

funcional devido a HP

 

 

 

Início de novo tratamento para a HP

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

Os doentes tratados com riociguat apresentaram melhoria significativa do índice de dispneia de Borg CR 10 (alteração média em relação ao início (DP): Riociguat -0,4 (2), Placebo 0,1 (2);

p = 0,0022).

Os acontecimentos adversos que levaram à descontinuação ocorreram com menor frequência nos dois grupos de tratamento com riociguat do que no grupo de placebo (TDI de riociguat 1,0-2,5 mg: 3,1%; riociguat CT: 1,6%; placebo: 7,1%).

Tratamento a longo prazo

Um estudo aberto de extensão (PATENT-2) incluiu 363 doentes que concluíram o estudo PATENT-1 na data limite. No estudo PATENT-2, todos os doentes receberam uma dose individualizada de riociguat até 2,5 mg três vezes por dia. A alteração média desde o início até à semana 12 (última observação até à semana 12) em PATENT-2 (24 semanas em estudo para PATENT-1 + PATENT-2) foi de 53 m no primeiro grupo de 1,0-2,5 mg de riociguat, de 42 m no primeiro grupo de placebo e de 54 m no primeiro grupo de 1,0-1,5 mg de riociguat.

A probabilidade de sobrevida ao fim de 1 ano foi de 97%, ao fim de 2 anos de 93% e ao fim de 3 anos de 91%. A sobrevida em doentes com classe funcional II da OMS, no início, no 1, 2 e 3 anos foi de 98%, 96% e 96%, respetivamente, e para doentes com classe funcional III da OMS, no início, foi de 96%, 91% e 87%, respetivamente.

Doentes com hipertensão pulmonar associada a pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII)

Foi concluído precocemente um estudo de fase II, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo (RISE-IIP) para avaliar a eficácia e segurança de riociguat em doentes com hipertensão pulmonar sintomática associada a pneumonias intersticiais idiopáticas (HP-PII). Os resultados preliminares revelaram um risco aumentado de mortalidade e de acontecimentos adversos graves nos indivíduos que receberam riociguat, em comparação com os que receberam placebo. Os dados disponíveis não indicam um benefício clinicamente significativo do tratamento com riociguat nestes doentes.

Por conseguinte, o riociguat é contraindicado em doentes com hipertensão pulmonar associada a pneumonias intersticiais idiopáticas (ver secção 4.3).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Adempas em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de hipertensão pulmonar.

Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de riociguat é alta (94%). O riociguat é absorvido rapidamente, com concentrações máximas (Cmax) que ocorrem 1-1,5 horas após a toma do comprimido. A ingestão com alimentos reduz ligeiramente a AUC do riociguat, a Cmáx foi reduzida em 35%.

A biodisponibilidade (AUC e Cmax) de Adempas administrado por via oral na forma de um comprimido esmagado suspenso em puré de maçã ou em água é comparável à do comprimido inteiro (ver secção 4.2).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas no ser humano é elevada sendo de aproximadamente 95%, sendo a albumina e alfa 1-glicoproteína ácida séricas as componentes principais de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo o volume de distribuição no estado de equilíbrio estacionário de aproximadamente 30 l.

Metabolismo

A N-desmetilização, catalisada pelas CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 e CYP2J2 é a principal via de biotransformação do riociguat no seu principal metabolito ativo circulante M-1 (atividade

farmacológica: 1/10 a 1/3 da do riociguat) que é ulteriormente metabolizado no N-glucurónido farmacologicamente inativo.

A CYP1A1 catalisa a formação do metabolito principal do riociguat no fígado e pulmões, a qual se sabe ser induzida por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, os quais estão presentes, por exemplo, no fumo de cigarro.

Eliminação

O riociguat total (composto de origem e metabolitos) é excretado pelas vias renal (33-45%) e biliar/fecal (48-59%). Aproximadamente 4-19% da dose administrada foi excretada na forma de riociguat inalterado através dos rins. Aproximadamente 9-44% da dose administrada foi detetada na forma de riociguat inalterado nas fezes.

Com base em dados in vitro, o riociguat e os seus principais metabolitos são substratos das proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína-P) e BCRP (proteína de resistência ao cancro da mama). Com uma depuração sistémica de cerca de 3-6 l/h, o riociguat pode ser classificado como um fármaco de depuração baixa. A semivida de eliminação é de cerca de 7 horas em indivíduos saudáveis e de cerca de 12 horas em doentes.

Linearidade

A farmacocinética do riociguat é linear a partir de 0,5 até 2,5 mg. A variabilidade inter-individual (CV) da exposição ao riociguat (AUC) em todas as doses é aproximadamente de 60%.

Populações especiais

Sexo

Os dados farmacocinéticos não revelam diferenças relevantes devidas ao sexo na exposição ao riociguat.

População pediátrica

Não foram realizados quaisquer estudos para investigar a farmacocinética de riociguat em doentes pediátricos.

População idosa

Os doentes idosos (65 anos ou mais de idade) apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas do que os doentes mais jovens, sendo os valores médios da AUC aproximadamente 40% mais elevados em idosos, principalmente devido à diminuição da depuração total (aparente) e renal.

Diferenças interétnicas

Os dados farmacocinéticos não revelam diferenças interétnicas.

Categorias relacionadas com pesos diferentes

Os dados farmacocinéticos não revelam diferenças relevantes devidas ao peso na exposição ao riociguat.

Afeção hepática

Em doentes cirróticos (não fumadores) com afeção hepática ligeira (classificada como Child Pugh A), a AUC média do riociguat aumentou em 35% em comparação com indivíduos de controlo saudáveis, o que esta dentro da variabilidade intraindividual. Em doentes cirróticos (não fumadores) com afeção hepática moderada (classificada como Child Pugh B), a AUC média do riociguat aumentou em 51% em comparação com indivíduos de controlo saudáveis. Não existem dados em doentes com afeção hepática grave (classificada como Child Pugh C).

Os doentes com níveis da ALT > 3 vezes LSN e da bilirrubina > 2 vezes LSN não foram estudados (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Em geral, os valores médios da exposição normalizada para a dose e peso do riociguat foram mais elevados em indivíduos com compromisso renal em comparação com indivíduos com função renal normal. Os valores correspondentes do metabolito principal foram mais elevados em indivíduos com compromisso renal em comparação com indivíduos saudáveis. Em indivíduos não fumadores com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina de 80-50 ml/min), moderado (depuração da creatinina < 50-30 ml/min) ou grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), as concentrações plasmáticas de riociguat (AUC) estavam aumentadas respetivamente em 53%, 139% ou 54%.

Os dados em doentes com uma depuração da creatinina < 30 ml/min são limitados e não existem dados em doentes submetidos a diálise.

Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se prevê que o riociguat seja dialisável.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos específicos para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, fototoxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade.

Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram devidos principalmente à atividade farmacodinâmica exagerada do riociguat (efeitos hemodinâmicos e relaxantes do músculo liso).

Em ratos adolescentes e juvenis em crescimento observaram-se efeitos na formação óssea. Em ratos jovens as alterações consistiram em espessamento do osso trabecular e em hiperostose e remodelação das metáfises e diáfises dos ossos, enquanto que, em ratos adolescentes, foi observado um aumento da massa óssea. Estes efeitos não foram observados em ratos adultos.

Num estudo de fertilidade em ratos ocorreu diminuição do peso dos testículos em exposições sistémicas de cerca de 7 vezes a exposição humana; no entanto, não se observaram efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas. Observou-se uma passagem moderada através da barreira placentar. Estudos de toxicidade do desenvolvimento em ratos e coelhos demonstraram toxicidade reprodutiva do riociguat. Observou-se, em ratos, um aumento da taxa de malformações cardíacas assim como uma diminuição da taxa de gestação devido a reabsorção precoce numa exposição sistémica materna de cerca de 7 vezes a exposição humana (2,5 mg três vezes por dia). Em coelhos, a partir de uma exposição sistémica de cerca de 3 vezes a exposição humana (2,5 mg três vezes por dia) observaram-se abortos e toxicidade fetal.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

celulose microcristalina crospovidona hipromelose

estearato de magnésio lactose mono-hidratada laurilsulfato de sódio

Revestimento por película*:

hidroxipropilcelulose hipromelose propilenoglicol

dióxido de titânio (E 171)

*óxido de ferro amarelo (E 172) (apenas nos comprimidos de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg e 2,5 mg) *óxido de ferro vermelho (E 172) (apenas nos comprimidos de 2 mg e 2,5 mg)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de folha de PP/alumínio.

Apresentações: 42, 84, 90 ou 294 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Adempas 0,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de Março de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados