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Adenuric (febuxostat) – Resumo das características do medicamento - M04AA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoAdenuric
Código ATCM04AA03
Substânciafebuxostat
FabricanteMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.NOME DO MEDICAMENTO

ADENURIC 80 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 80 mg de febuxostate.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 76,50 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos de cor amarelo-pálida a amarela, revestidos por película, em forma de cápsula, com a gravação “80” numa das faces.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento de hiperuricémia crónica em quadros clínicos nos quais já tenha ocorrido deposição de urato (incluindo história, ou presença de, tofo e/ou artrite gotosa).

ADENURIC é indicado em adultos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose oral recomendada de ADENURIC é de 80 mg uma vez ao dia, independentemente da ingestão de alimentos. Caso o nível de ácido úrico sérico seja > 6 mg/dl (357 µmol/l) após 2-4 semanas, pode considerar-se a administração de ADENURIC 120 mg uma vez ao dia.

ADENURIC atua de forma suficientemente rápida para permitir a reavaliação do ácido úrico sérico após 2 semanas. O objetivo terapêutico consiste em diminuir e manter o nível sérico de ácido úrico abaixo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

Recomenda-se a profilaxia de episódios agudos de gota durante pelo menos 6 meses (ver secção 4.4).

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em idosos (ver secção 5.2)

Disfunção renal

A eficácia e segurança não foram completamente avaliadas em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min, ver secção 5.2).

Não é necessário um ajuste de dose em doentes com disfunção renal ligeira ou moderada.

Disfunção hepática

A eficácia e segurança do febuxostate não foram estudadas em doentes com disfunção hepática grave (Classe C de Child Pugh).

A dose recomendada em doentes com disfunção hepática ligeira é de 80 mg. A informação disponível de doentes com disfunção hepática moderada é limitada.

População pediátrica

A segurança e eficácia deADENURIC em crianças com menos de 18 anos de idade não foramainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

ADENURIC deve ser tomado oralmente e pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver também a secção 4.8).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Afeções cardiovasculares

Não se recomenda o tratamento com febuxostate em doentes com doença cardíaca isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva.

Nos estudos APEX e FACT foi observada uma incidência numericamente superior de acontecimentos cardiovasculares APTC (objetivos definidos no estudo Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) incluindo morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal) notificados pelo investigador no grupo total de febuxostate, comparativamente com o grupo de alopurinol (1,3 vs. 0,3 acontecimentos por 100 Patient Years (PYs)), mas não no estudo CONFIRMS. A incidência de acontecimentos cardiovasculares APTC notificados pelo investigador nos estudos de Fase 3 combinados (estudos APEX, FACT e CONFIRMS) foi de 0,7 vs. 0,6 acontecimentos por 100 PYs. Nos estudos de extensão de longo prazo a incidência de acontecimentos cardiovasculares APTC notificados pelo investigador foi de 1,2 e 0,6 acontecimentos por 100 PYs para o febuxostate e para o alopurinol, respetivamente. Não foram detetadas diferenças estatisticamente significativas nem foi estabelecida uma relação causal com o febuxostate. Os fatores de risco identificados nestes doentes foram um historial médico de doença ateroesclerótica e/ou enfarte do miocárdio ou de insuficiência cardíaca congestiva.

Alergia ao medicamento / hipersensibilidade

Na experiência pós-comercialização têm sido notificados casos raros de reações alérgicas/de hipersensibilidade graves, incluindo Síndroma de Stevens-Johnson potencialmente fatal, necrólise epidérmica tóxica e choque/reação anafilática aguda. Na sua maioria, estas

reações ocorreram durante o primeiro mês de terapêutica com febuxostate. Alguns destes doentes, embora não todos, relataram disfunção renal e/ou hipersensibilidade anterior ao alopurinol.

Em alguns casos, as reações de hipersensibilidade graves, incluindo erupção a fármacos

com eosinofilia e sintomas sistémicos (Síndroma DRESS), foram associadas a febre, complicações hematológicas, renais ou hepáticas.

Os doentes devem ser avisados dos sinais e sintomas e cuidadosamente monitorizados quanto aos sintomas de reações alérgicas/de hipersensibilidade (ver secção 4.8). O tratamento com febuxostate deve ser imediatamente descontinuado se ocorrerem reações alérgicas/de hipersensibilidade graves, incluindo Síndroma de Stevens-Johnson, uma vez que a interrupção precoce está associada a um melhor prognóstico. Se o doente desenvolveu reações alérgicas/de hipersensibilidade incluindo Síndroma de Stevens-Johnson e choque/reação anafilática aguda, o febuxostate não deve ser nunca reiniciado neste doente.

Ataques agudos de gota (episódios agudos de gota)

Não se deve iniciar o tratamento com febuxostate até que o ataque agudo de gota tenha passado completamente. Podem ocorrer episódios agudos de gota durante o início do tratamento devido à alteração nos níveis séricos de ácido úrico resultantes da mobilização de urato a partir dos depósitos nos tecidos (ver secção 4.8 e 5.1). No início do tratamento com febuxostate, recomenda-se a profilaxia de episódios agudos durante pelo menos 6 meses com um AINE ou colquicina (ver secção 4.2).

Caso ocorra um episódio agudo de gota durante o tratamento com febuxostate, este não deve ser interrompido. O episódio agudo de gota deve tratar-se em simultâneo, conforme o apropriado para cada doente em particular. O tratamento continuado com febuxostate diminui a frequência e a intensidade dos episódios agudos de gota.

Deposição de xantina

Em doentes nos quais a taxa de formação de urato aumente grandemente (por ex. doença neoplásica e respetivo tratamento, síndrome de Lesch-Nyhan), a concentração absoluta de xantina na urina pode, em casos raros, aumentar o suficiente para permitir a deposição no trato urinário. Dado não haver experiência com febuxostate, não se recomenda o seu uso nestas populações.

Mercaptopurina/azatioprina

Não se recomenda o uso de febuxostate em doentes tratados em simultâneo com mercaptopurina/azatioprina. Quando a combinação não pode ser evitado os doentes devem ser monitorizados de perto. A redução da dose de mercaptopurina ou azatioprina é recomendada, a fim de evitar possíveis efeitos hematológicos (ver secção 4.5).

Recetores de transplante de órgãos

Dado não haver experiência em recetores de transplante de órgãos, não se recomenda o uso de febuxostate neste grupo de doentes (ver secção 5.1).

Teofilina

A administração simultânea de febuxostate 80 mg e teofilina 400 mg em dose única a indivíduos saudáveis demonstrou a ausência de qualquer interação farmacocinética (ver secção 4.5).

O febuxostate 80 mg pode ser utilizado em doentes tratados em simultâneo com teofilina sem risco de aumento dos níveis plasmáticos de teofilina. Não estão disponíveis dados para febuxostate 120 mg.

Afeções hepáticas

Durante os estudos clínicos de fase 3 combinados, observaram-se anomalias ligeiras nos testes de função hepática em doentes tratados com febuxostate (5,0%). Recomendam-se testes de função hepática antes do início da terapêutica com febuxostate e periodicamente daí em diante, com base no parecer clínico (ver secção 5.1).

Disfunções da tiroide

Observaram-se valores aumentados de TSH (> 5,5 µUI/ml) em doentes a fazer tratamento prolongado com febuxostate (5,5%) em estudos de extensão abertos de longo prazo. É necessária cautela ao utilizar febuxostate em doentes com alteração da função tiroideia (ver secção 5.1).

Lactose

Os comprimidos de febuxostate contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose, deficiência Lapp-lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Mercaptopurina/azatioprina

Com base no mecanismo de ação de febuxostate sobre a inibição da XO, não se recomenda o seu uso concomitante. A inibição da XO pelo febuxostate pode causar aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos que podem provocar toxicidade (ver secção 4.4). Não foram realizados estudos de interação medicamentosa do febuxostate com fármacos que são metabolizadas pela XO.

Não foram efetuados estudos de interação medicamentosa do febuxostate com quimioterapia citotóxica. Não estão disponíveis dados relativos à segurança do febuxostate durante a terapêutica citotóxica.

Rosiglitazona/Substratos da CYP2C8

O febuxostate demonstrou ser um inibidor fraco da CYP2C8 in vitro. Num estudo em indivíduos saudáveis, a administração simultânea de 120 mg de febuxostate uma vez por dia com uma dose oral única de 4 mg de rosiglitazona não teve qualquer efeito na farmacocinética da rosiglitazona e do seu metabolito N-desmetil rosiglitazona, o que indica que o febuxostate não é um inibidor da enzima CYP2C8 in vivo. Assim, não é expectável que a administração simultânea de febuxostate com rosiglitazona ou outros substratos da CYP2C8 requeira qualquer ajustamento de dose para esses compostos.

Teofilina

Foi realizado um estudo de interação com febuxostate em indivíduos saudáveis para avaliar se a inibição da XO pode causar um aumento nos níveis de teofilina em circulação, como notificado com outros inibidores da XO. Os resultados do estudo demonstraram que a administração simultânea de febuxostate 80 mg uma vez por dia com teofilina 400 mg em dose única não tem qualquer efeito na farmacocinética ou segurança da teofilina. Assim, não é aconselhada nenhuma precaução especial quando o febuxostate 80 mg e a teofilina sãoadministrados em simultâneo. Não estão disponíveis dados para febuxostate 120 mg.

Naproxeno e outros inibidores da glucuronidação

O metabolismo de febuxostate depende das enzimas UDP-glucuronosil transferases (UGT) . Os medicamentos que inibem a glucuronidação, tais como os AINEs e probenecide, podem, em teoria, afetar a eliminação do febuxostate. Em indivíduos saudáveis, o uso concomitante de febuxostate e naproxeno 250mg 2 vezes por dia foi associado a um aumento na exposição ao febuxostate (Cmáx 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Em estudos clínicos, o uso de naproxeno ou outros AINEs / inibidores da Cox-2 não foi relacionado com qualquer aumento significativo de acontecimentos adversos.

O febuxostate pode ser administrado concomitantemente com naproxeno sem que seja necessário qualquer ajuste do febuxostate ou do naproxeno.

Indutores da glucuronidação

Os indutores potentes de enzimas UGT podem originar um aumento do metabolismo e diminuição da eficácia do febuxostate. Por conseguinte, recomenda-se a vigilância do ácido úrico sérico 1-2 semanas após início de tratamento com um indutor potente da glucuronidação. Inversamente, a interrupção do tratamento com um indutor poderá originar aumento dos níveis plasmáticos de febuxostate.

Colquicina/indometacina/hidroclorotiazida/varfarina

O febuxostate pode ser coadministrado com colquicina ou indometacina sem que seja necessário qualquer ajuste do febuxostate ou da substância ativa administrada concomitantemente.

Não é necessário ajuste da dose do febuxostate quando administrado com hidroclorotiazida.

Não é necessário ajuste da dose da varfarina quando administrada comfebuxostate. A administração

de febuxostate (80 mg ou 120 m g uma vez por dia) com varfarina não teve qualquer efeito na farmacocinética da varfarina em indivíduos saudáveis. O INR e a atividade do Fator VII também não

foram afetados pela administração concomitante de febuxostate.

Desipramina / substratos da CYP2D6

O febuxostate mostrou ser um inibidor fraco de CYP2D6 in vitro. Num estudo com indivíduos saudáveis, 120 mg de ADENURIC 1xdia (QID) originou num aumento médio de 22% da AUC da desipramina, um substrato da CYP2D6, o que indica um potencial efeito inibitório fraco do febuxostate sobre a enzima CYP2D6 in vivo. Portanto, não é de esperar que a coadministração de febuxostate com outros substratos da CYP2D6 exija qualquer ajuste da dose destes compostos.

Antiácidos

A ingestão concomitante de um antiácido que contenha hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio mostrou retardar a absorção do febuxostate (cerca de 1 hora) e causar uma diminuição de 32% na Cmáx, embora não se tenha observado uma alteração significativa na AUC. Por conseguinte, o febuxostate pode tomar-se independentemente do uso de antiácidos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados relativos a um número muito limitado de gravidezes expostas não indicaram quaisquer efeitos adversos do febuxostate sobre a gravidez ou sobre a saúde do feto / recém-nascido. Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal ou parto (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O febuxostate não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o febuxostate é excretado no leite materno em seres humanos. Os estudos em animais mostraram a excreção desta substância ativa no leite materno e uma anomalia do desenvolvimento nas crias em amamentação. Não pode excluir-se um risco para o bebé em aleitamento. O febuxostate não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Nos animais, estudos de reprodução com doses até 48 mg/kg/dia de febuxostate não mostraram quaisquer efeitos adversos dependentes da dose sobre a fertilidade (ver secção 5.3). O efeito de ADENURIC sobre a fertilidade humana é desconhecido.

4.7Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Foram reportadas sonolência, tonturas, parestesia e visão enevoada com o uso de febuxostate. Os doentes devem ter cautela antes de conduzirem, utilizarem máquinas ou participarem em atividades perigosas até estarem razoavelmente seguros de que o ADENURIC não afeta adversamente o seu desempenho.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior frequência nos ensaios clínicos (4072 indivíduos tratados com pelo menos uma dose de 10 mg a 300 mg) e experiência pós-comercialização são episódios agudos de gota, anomalias na função hepática, diarreia, náuseas, cefaleia, erupção cutânea e edema. Estas reações adversas foram na sua maioria de gravidade ligeira a moderada. Reações raras e graves de hipersensibilidade ao febuxostate, algumas das quais associadas a sintomas sistémicos, ocorreram na experiência pós-comercialização.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100) e raras (≥1/10000 a <1/1000) observadas nos doentes tratados com febuxostate encontram-se listadas a seguir.

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas em estudos de fase 3 combinados, extensão de longo prazo e experiência pós-comercialização

Doenças do sangue e do sistema

Raras

linfático

Pancitopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Raras

 

Reação anafilática*, hipersensibilidade ao fármaco*

Doenças endócrinas

Pouco frequentes

 

Aumento do nível sanguíneo da hormona estimuladora da tiroide

Afeções oculares

Raras

 

Visão enevoada

Doenças do metabolismo e da

Frequentes***

nutrição

Episódios agudos de gota

 

Pouco frequentes

 

Diabetes mellitus, hiperlipidemia, diminuição do apetite, aumento

 

de peso

 

Raras

 

Diminuição de peso, aumento do apetite, anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

Diminuição da líbido, insónia

 

Raras

 

Nervosismo

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

Cefaleia

 

Pouco frequentes

 

Tonturas, parestesia, hemiparesia, sonolência, alterações do

 

paladar, hipoestesia, hiposmia

Afeções do ouvido e do labirinto

Raras

 

Acufenos

Cardiopatias

Pouco frequentes

 

Fibrilhação atrial, palpitações, alteração do ECG

Vasculopatias

Pouco frequentes

 

Hipertensão, rubores, afrontamentos

Doenças do sistema respiratório

Pouco frequentes

 

Dispneia, bronquite, infeção do trato respiratório superior, tosse

Doenças gastrointestinais

Frequentes

 

Diarreia**, náuseas

 

Pouco frequentes

 

Dor abdominal, distensão abdominal, doença de refluxo gastro-

 

esofágico, vómitos, boca seca, dispepsia, obstipação, evacuação

 

frequente, flatulência, desconforto gastrointestinal

 

Raras

 

Pancreatite, ulceração na boca

Afeções hepatobiliares

Frequentes

 

Anomalias na função hepática**

 

Pouco frequentes

 

Colelitíase

 

Raras

 

Hepatite, icterícia*, lesão hepática*

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

subcutâneas

Erupções cutâneas (incluindo vários tipos de erupções cutâneas

 

relatadas com menores frequências, ver abaixo)

 

Pouco frequentes

 

Dermatite, urticária, prurido, descoloração da pele, lesão na pele,

 

petéquias, erupção cutânea macular, erupção cutânea

 

maculopapular, erupção cutânea papular

 

Raras

 

Necrólise epidérmica tóxica*, Síndroma de Stevens-Johnson*,

 

angioedema*, erupção a fármacos com eosinofilia e sintomas

 

sistémicos*, erupção cutânea generalizada (grave)*, eritema,

 

erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea folicular, erupção

 

cutânea vesicular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea

 

prurítica*, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea

 

morbiliforme, alopecia, hiperidrose

Afeções musculosqueléticas e dos

Pouco frequentes

tecidos conjuntivos

Artralgia, artrite, mialgia, dor musculosquelética, fraqueza

 

muscular, espasmos musculares, rigidez muscular, bursite

 

Raras

 

Rabdomiólise*, rigidez articular, rigidez musculosquelética

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

 

Falência renal, nefrolitíase, hematúria, polaquiúria, proteinuria

 

Raras

 

Nefrite tubulointersticial*, urgência miccional

Doenças dos órgãos genitais e da

Pouco frequentes

mama

Disfunção eréctil

Perturbações de ordem geral e

Frequentes

alterações no local de

Edema

administração

Pouco frequentes

 

Fadiga, dor no peito, desconforto no peito

 

Raras

 

Sede

Exames complementares de

Pouco frequentes

diagnóstico

Aumento da amilase sanguínea, diminuição da contagem de

 

plaquetas, diminuição da contagem de glóbulos brancos,

 

diminuição da contagem de linfócitos, aumento da creatinina

 

sérica, diminuição da hemoglobina, aumento da ureia sérica,

 

aumento dos triglicéridos sanguíneos, aumento do colesterol

 

sanguíneo, diminuição do hematócrito, aumento da lactato

 

desidrogenase sanguínea, aumento do potássio sanguíneo

 

Raras

 

Aumento da glucose sanguínea, prolongamento do tempo de

 

tromboplastina parcial ativada, diminuição da contagem de

 

glóbulos vermelhos, aumento da fosfatase alcalina sanguínea,

 

aumento da creatinofosfoquinase sanguínea*

* Reações adversas provenientes da experiência pós-comercialização

**Diarreia não infeciosa emergente com o tratamento e anomalias nos testes da função hepática nos estudos de Fase 3 combinados são mais frequentes em doentes tratados em simultâneo com colquicina.

***Ver na secção 5.1 as incidências de episódios agudos de gota nos estudos de Fase III controlados e aleatorizados

Descrição de reações adversas selecionadas

Na experiência pós-comercialização ocorreram raras reações graves de hipersensibilidade ao febuxostate, incluindo Síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e choque/reação anafilática. O Síndroma de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica caracterizam-se por erupções cutâneas progressivas associadas a vesículas ou lesões na mucosa e irritação ocular. As reações de hipersensibilidade ao febuxostate podem estar associadas aos seguintes sintomas: reações cutâneas caracterizadas por erupção maculopapular infiltrada, erupções cutâneas generalizadas ou esfoliativas, mas também lesões cutâneas, edema facial, febre, anomalias hematológicas tais como trombocitopenia e eosinofilia e envolvimento de um único ou múltiplos órgãos (fígado e rim incluindo nefrite tubulointersticial) (ver secção 4.4).

Foram frequentemente observados episódios agudos de gota, logo após o início do tratamento e durante os primeiros meses. Depois disso, a frequência de episódios agudos de gota diminui de uma forma dependente do tempo. Recomenda-se a profilaxia dos episódios agudos de gota (ver secção 4.2 e 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Os doentes com sobredosagem devem ser tratados através de cuidados sintomáticos e de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Preparações antigota, preparações que inibem a produção de ácido úrico, código ATC: M04AA03

Mecanismo de ação

O ácido úrico é o produto final do metabolismo das purinas em seres humanos e é gerado na cascata

de hipoxantina → xantina → ácido úrico. Ambas as etapas das transformações referidas acima são catalizadas pela xantina oxidase (XO). O febuxostate é um derivado do 2-ariltiazol que exerce o seu efeito terapêutico de diminuição do ácido úrico sérico pela inibição seletiva da XO. O febuxostate é um inibidor potente da XO não seletivo para as purinas (NP-SIXO), com um valor Ki de inibição in vitro inferior a um nanomolar. O febuxostate mostrou inibir de forma potente tanto as formas oxidadas como as reduzidas de XO. Em concentrações terapêuticas, o febuxostate não inibe outras enzimas envolvidas no metabolismo das purinas ou das pirimidinas, nomeadamente a guanina desaminase, a hipoxantina guanina fosforibosiltransferase, a orotato fosforibosiltransferase, a orotidina monofosfato descarboxilase ou a purina nucleósido fosforilase.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia do ADENURIC foi demonstrada em três estudos principais de Fase 3 (os dois estudos principais APEX e FACT e o estudo adicional CONFIRMS descritos adiante) que foram realizados em 4101 doentes com hiperuricémia e gota. Em cada um dos estudos principais de fase 3, o ADENURIC mostrou uma capacidade superior para diminuir e manter os níveis séricos de ácido úrico em comparação com alopurinol. O objetivo primário de eficácia nos estudos APEX e FACT foi a proporção de doentes cujos últimos 3 valores mensais dos níveis séricos de ácido úrico eram < 6,0 mg/dl

(357 µmol/l). No estudo de fase 3 adicional CONFIRMS, para o qual os resultados ficaram disponíveis após a primeira Autorização de Introdução no Mercado de ADENURIC ter sido concedida, o objetivo primário de eficácia foi a proporção de doentes cujos níveis séricos de urato eram < 6,0 mg/dl na visita

final.Nestes estudos não foram incluídos doentes com transplante de órgãos (ver secção 4.2).

Estudo APEX: Estudo de Eficácia de Febuxostate, Controlado por Placebo e Alopurinol (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) foi um estudo de fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico, com duração de 28 semanas. Foram aleatorizados mil e setenta e dois (1072) doentes: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg QID (n = 267), ADENURIC 120 mg QID (n = 269), ADENURIC 240 mg QID (n = 134) ou alopurinol (300 mg QID [n = 258] para doentes com

um valor basal de creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl ou 100 mg QID [n = 10] para doentes com um valor basal de creatinina sérica > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Foi utilizado um valor de duzentos e quarenta mg de febuxostate (o dobro da dose mais elevada recomendada) como dose de avaliação de segurança.

O estudo APEX mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quer do braço de tratamento com ADENURIC 80 mg QID quer com ADENURIC 120 mg QID versus os braços de tratamento com as doses convencionalmente utilizadas de alopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) na redução dos valores séricos de ácido úrico abaixo dos 6 mg/dl (357 µmol/l) (ver Tabela 2 e Figura 1).

Estudo FACT: Ensaio com Febuxostate, Controlado por Alopurinol (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) foi um estudo de fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico,

com duração de 52 semanas. Foram aleatorizados setecentos e sessenta (760) doentes: ADENURIC 80 mg QID (n = 256), ADENURIC 120 mg QID (n = 251) ou alopurinol 300 mg QID (n = 253).

O estudo FACT mostrou a superioridade estatisticamente significativa quer do braço de tratamento com ADENURIC 80 mg quer com ADENURIC 120 mg QID versus o braço de tratamento com a dose convencionalmente utilizada de alopurinol 300 mg na redução e manutenção dos valores séricos de ácido úrico abaixo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

A Tabela 2 resume os resultados do parâmetro primário de eficácia:

Tabela 2

Proporção de doentes com níveis séricos de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) nas últimas três consultas mensais

 

 

 

 

Alopurinol

 

 

Estudo

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

 

 

80 mg QID

120 mg QID

100 mg QID 1

 

 

APEX

48% *

65% *, #

22%

 

 

(28 semanas)

(n = 262)

(n = 269)

(n = 268)

 

 

FACT

53%*

62%*

21%

 

 

(52 semanas)

(n = 255)

(n = 250)

(n = 251)

 

 

Resultados

51%*

63%*, #

22%

 

 

combinados

(n = 517)

(n = 519)

(n = 519)

 

 

1 os resultados dos indivíduos a fazer 100 mg QID (n = 10: doentes com

 

 

creatinina sérica > 1,5 e ≤ 2,0 mg/dl) ou 300 mg QID (n = 509) foram

 

 

agrupados para as análises.

 

 

 

A capacidade

* p < 0,001 vs alopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg

 

persistente. A

do ADENURIC para diminuir os níveis séricos de ácido úrico foi rápida e

redução do nível de ácido úrico para < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) foi observada na consulta da Semana 2 e manteve-se ao longo do tratamento. Os níveis séricos médios de ácido úrico ao longo do tempo em cada grupo de tratamento dos dois estudos principais de Fase 3 são apresentados na Figura 1.

Figura 1: Níveis séricos médios de ácido úrico nos estudos principais de Fase 3 combinados

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de ácido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopurinol

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

médio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sérico

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nível

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

BL= nível basal SEM=standard error of the mean

Nota: 509 doentes fizeram alopurinol 300 mg QID; 10 doentes com creatinina sérica > 1,5 e < 2,0 mg/dl fizeram a dose de 100 mg QID. (10 dos 268 doentes do estudo APEX).

Foram utilizados 240 mg de febuxostate para avaliar a segurança de febuxostate a pelo menos o dobro da dose mais elevada recomendada.

Estudo CONFIRMS: O estudo CONFIRMS foi um estudo de Fase 3, aleatorizado, controlado, de 26 semanas para avaliar a segurança e eficácia de febuxostate 40 mg e 80 mg, em comparação com alopurinol 300 mg ou 200 mg, em doentes com gota e hiperuricemia. Foram aleatorizados dois mil duzentos e sessenta e nove (2269) doentes: ADENURIC 40 mg QID (n=757), ADENURIC 80 mg QID (n=756), ou alopurinol 300/200 mg QID (n=756). Pelo menos 65% dos doentes tinham compromisso renal ligeiro-moderado (com depuração da creatinina de 30-89 ml/min). A profilaxia contra episódios agudos de gota foi obrigatória durante o período de 26 semanas.

A proporção de doentes com níveis séricos de urato < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) na visita final foi de 45% para febuxostate 40 mg, 67% para febuxostate 80 mg e 42% para alopurinol 300/200 mg, respetivamente.

Objetivo primário no subgrupo de doentes com disfunção renal

O Estudo APEX avaliou a eficácia em 40 doentes com disfunção renal (ou seja, nível basal de creatinina sérica > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Para os doentes com disfunção renal que foram aleatorizados para alopurinol, a dose foi limitada a 100 mg QID. O ADENURIC atingiu o objetivo primário de eficácia em 44% (80 mg QID), 45% (120 mg QID) e 60% (240 mg QID) dos doentes, em comparação com 0% nos grupos de alopurinol 100 mg QID e de placebo.

Não houve diferenças clinicamente significativas na redução percentual da concentração sérica de ácido úrico em indivíduos saudáveis independentemente da respetiva função renal (58 % no grupo com função renal normal e 55% no grupo com disfunção renal grave).

Uma análise em doentes com gota e compromisso renal foi prospetivamente definida no estudo CONFIRMS e demonstrou que o febuxostate era significativamente mais eficaz na redução dos níveis séricos de urato para < 6 mg/dl em comparação com alopurinol 300 mg/200 mg em doentes com gota e compromisso renal ligeiro a moderado (65% dos doentes estudados).

Objetivo primário no subgrupo de doentes com nível sérico de ácido úrico ≥ 10 mg/dl

Cerca de 40% dos doentes (APEX e FACT combinados) tinham um valor basal de ácido úrico sérico ≥ 10 mg/dl. Neste subgrupo, o ADENURIC atingiu o objetivo primário de eficácia (nível sérico de ácido úrico < 6,0 mg/dl nas 3 últimas visitas) em 41% (80 mg QID), 48% (120 mg QID) e 66% (240 mg QID) dos doentes, em comparação com 9% no grupo de alopurinol 300 mg/100 mg QID e 0% no grupo de placebo.

No estudo CONFIRMS, a proporção de doentes que alcançou o objetivo primário de eficácia (nível sérico de ácido úrico < 6,0 mg/dl na visita final) nos doentes com um nível sérico basal de urato de ≥ 10 mg/dl tratados com febuxostate 40 mg QID foi de 27% (66/249), com febuxostate 80 mg QID de 49% (125/254) e com alopurinol 300 mg/200 mg QID de 31% (72/230), respetivamente.

Resultados clínicos: proporção de doentes que necessitaram de tratamento de um episódio agudo de gota

Estudo APEX: Durante o período de profilaxia de 8 semanas, uma maior proporção indíviduos no grupo de tratamento febuxostate 120 mg (36%) necessitou de tratamento para episódio agudo de gota em comparação com febuxostate 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) e placebo (20%). Os episódios agudos aumentaram após o período de profilaxia e diminuiram gradualmente ao longo do tempo. Entre 46% e 55% dos indivíduos receberam tratamento para episódios agudos de gota

a partir da Semana 8 até à Semana 28. Foram observados episódios agudos de gota durante as últimas 4 semanas do estudo (Semanas 24-28) em 15% (febuxostate 80, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) e 20% (placebo) dos indivíduos.

Estudo FACT: Durante o período de profilaxia de 8 semanas, uma maior proporção indíviduos no grupo de tratamento febuxostate 120 mg (36%) necessitou de tratamento para episódio agudo de gota em comparação com ambos os grupos de tratamento febuxostate 80 mg (22%) e alopurinol 300 mg (21%). Após o período de profilaxia de 8 semanas, as incidências de episódios agudos aumentaram e diminuiram gradualmente ao longo do tempo (64% e 70% dos indíviduos receberam tratamento para os episódios agudos de gota a partir da Semana 8 até à 52). Foram observados episódios agudos de

gota durante as últimas 4 semanas do estudo (semanas 49-52) em 6-8% (febuxostate 80 mg, 120 mg) e 11% (alopurinol 300 mg) dos indivíduos.

A proporção de indivíduos que necessitaram de tratamento de um episódio agudo de gota (estudos APEX e FACT) foi numericamente inferior nos grupos que atingiram uma média de nível sérico pós- basal de urato < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl ou < 4,0 mg/dl em comparação com o grupo que atingiu um nível sérico pós-basal de urato ≥ 6,0 mg/dl durante as últimas 32 semanas do período de tratamento (intervalos da Semana 20 – Semana 24 à Semana 49 - 52).

Durante o estudo CONFIRMS, a percentagem de doentes que necessitou de tratamento para episódios agudos de gota (Dia 1 até ao Mês 6) foi de 31% e 25% para os grupos febuxostate 80 mg e alopurinol, respetivamente. Não foi observada diferença na proporção de doentes que necessitou de tratamento para episódios agudos de gota entre os grupos febuxostate 80 mg e 40 mg.

Estudos de extensão aberta, de longo prazo

Estudo EXCEL (C02-021): O estudo Excel foi um estudo de extensão de segurança aberto de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado, controlado com alopurinol, de três anos, para doentes que tinham completado os estudos principais de Fase 3 (APEX ou FACT). Foram envolvidos 1086 doentes: ADENURIC 80 mg QID (n=649), Adenuric 120 mg QID (n=292) e alopurinol 300/100 mg QID (n=145). Cerca de 69 % dos doentes não necessitou alteração de tratamento para atingir um tratamento final estável. Os doentes com 3 níveis consecutivos de ácido úrico sérico > 6,0 mg/dl foram retirados. Os níveis de urato sérico mantiveram-se ao longo do tempo (i.e. 91% e 93% dos doentes no tratamento inicial com febuxostate 80 mg e 120 mg, respetivamente, tiveram níveis de ácido úrico sérico <6 mg/dl no Mês 36).

Três anos de dados mostraram uma diminuição da incidência de episódios agudos de gota com menos de 4% dos doentes a requerer tratamento devido a um episódio agudo (isto é, mais de 96% dos doentes não necessitou de tratamento de um episódio agudo) no Mês 16-24 e no Mês 30-36.

46% e 38% dos doentes em tratamento final estável com febuxostate 80 ou 120 mg QID, respetivamente, tiveram resolução completa dos tofos primários evidentes desde o início até à Visita Final.

O estudo FOCUS (TMX-01-005) foi um estudo de extensão de segurança aberto de Fase 2, multicêntrico, de 5 anos, em doentes que tinham completado 4 semanas de febuxostate em dupla ocultação no estudo TMX-00-004. Foram envolvidos 116 doentes que receberam inicialmente febuxostate 80 mg QID. 62 % dos doentes não necessitou de ajuste de dose para manter o nível sérico de ácido úrico <6 mg/dl e 38 % dos doentes necessitou de um ajuste de dose para alcançar a dose final estável.

A proporção de doentes com níveis séricos <6,0 mg/dl (357 µmol/l) na visita final foi superior a 80% (81-100%) em cada dose de febuxostate.

Durante os estudos clínicos de fase 3, observaram-se anomalias ligeiras nos teste de função hepática em doentes tratados com febuxostate (5,0%). Estas taxas foram semelhantes às notificadas com alopurinol (4,2%) (ver secção 4.4). Observaram-se valores aumentados de TSH (> 5,5 µUI/ml) em doentes a fazer tratamento prolongado com febuxostate (5,5%) e em doentes a fazer alopurinol (5,8%) nos estudos abertos a longo prazo (ver secção 4.4).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e a área sob a curva da concentração plasmática vs tempo (AUC) do febuxostate aumentaram proporcionalmente à dose após doses únicas e múltiplas de 10 mg a 120 mg. Com doses entre 120 mg e 300 mg, observa-se um aumento mais acentuado na AUC do que o proporcional à dose do febuxostate. Não há uma acumulação apreciável quando se administram doses de 10 mg a 240 mg a cada 24 horas. O febuxostate tem uma semivida de eliminação terminal média aparente (t1/2) de cerca de 5 a 8 horas.

Foram realizadas análises de farmacocinética/farmacodinâmica na população em 211 doentes com hiperuricémia e gota, tratados com ADENURIC 40-240 mg QID. Em geral, os parâmetros farmacocinéticos do febuxostate estimados por estas análises são consistentes com os obtidos a partir de indivíduos saudáveis, o que indica que os indivíduos saudáveis são representativos para a avaliação farmacocinética/farmacodinâmica na população de doentes com gota.

Absorção

O febuxostate é rapidamente (tmáx de 1,0-1,5 h) e bem (pelo menos 84%) absorvido. Após a

administração de doses únicas ou múltiplas de 80 e 120 mg por via oral uma vez ao dia, a Cmáx é de cerca de 2,8-3,2 µg/ml e de 5,0-5,3 µg/ml, respetivamente. Não foi estudada a biodisponibilidade

absoluta da formulação de febuxostate em comprimidos.

Após a administração oral de doses múltiplas de 80 mg uma vez ao dia, ou de uma dose única de

120 mg com uma refeição de teor lipídico elevado, houve uma redução de 49% e 38% da Cmáx e uma redução de 18% e 16% da AUC, respetivamente. Contudo, não se observou uma alteração

clinicamente significativa da redução percentual da concentração sérica de ácido úrico, quando analisada (dose múltipla de 80 mg). Por conseguinte, o ADENURIC pode tomar-se independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (Vss/F) do febuxostate varia entre 29 a 75 l após administração oral de doses de 10-300 mg. A ligação do febuxostate às proteínas plasmáticas é de cerca de 99,2% (sobretudo à albumina) e é constante ao longo do intervalo de concentrações atingido com as doses de 80 e 120 mg. A ligação dos metabolitos ativos às proteínas plasmáticas varia de cerca de 82% a 91%.

Biotransformação

O febuxostate é extensivamente metabolizado por conjugação através do sistema enzimático da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT) e oxidação pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Foram identificados quatro metabolitos hidroxilo farmacologicamente ativos, dos quais três surgem no plasma humano. Os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos mostraram que estes metabolitos oxidativos são formados sobretudo através do CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 e que o glucuronido de febuxostate é formado sobretudo através do UGT 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminação

O febuxostate é eliminado pelas vias hepática e renal. Após a administração oral de uma dose de

80 mg de febuxostate marcado com 14C, cerca de 49% da dose foi recuperada na urina sob a forma de febuxostate inalterado (3%), acil glucoronido da substância ativa (30%), metabolitos oxidativos conhecidos e respetivos conjugados (13%) e outros metabolitos desconhecidos (3%). Adicionalmente à excreção urinária, cerca de 45% da dose foi recuperada nas fezes sob a forma de febuxostate inalterado (12%), acil glucoronido da substância ativa (1%), metabolitos oxidativos conhecidos e respetivos conjugados (25%) e outros metabolitos desconhecidos (7%).

Disfunção renal

Após a administração de doses múltiplas de 80 mg de ADENURIC a doentes com disfunção renal ligeira, moderada ou grave, a Cmáx do febuxostate não se alterou relativamente a indivíduos com

função renal normal. A AUC total média do febuxostate aumentou cerca de 1,8 vezes, de 7,5 g h/ml

no grupo com função renal normal até 13,2 g h/ml no grupo com disfunção renal grave. A Cmáx e a AUC dos metabolitos ativos aumentou até 2 e 4 vezes, respetivamente. Contudo, não é necessário um ajuste de dose em doentes com disfunção renal ligeira ou moderada.

Disfunção hepática

Após a administração de doses múltiplas de 80 mg de ADENURIC a doentes com disfunção hepática ligeira (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh), a Cmáx e a AUC do febuxostate e respetivos metabolitos não se alterou de forma significativa em comparação com

indivíduos com função hepática normal. Não foram realizados estudos em doentes com disfunção hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Idade

Não se observaram alterações significativas da AUC do febuxostate ou dos respetivos metabolitos após a administração de doses múltiplas de ADENURIC por via oral em idosos, em comparação com indivíduos saudáveis mais jovens.

Sexo

Após a administração oral de doses múltiplas de ADENURIC, a Cmáx e a AUC foram, respetivamente,

24% e 12% mais elevadas nas mulheres do que nos homens. Contudo, os valores da Cmáx e da AUC corrigidos para o peso foram semelhantes entre ambos os sexos. Não é necessário um ajuste de dose

com base no sexo.

5.3Dados de segurança pré-clínica

De uma forma geral foram observados efeitos em estudos não clínicos a partir de níveis de exposição excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana.

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Em ratos macho, apenas se encontrou um aumento estatisticamente significativo dos tumores da bexiga (papiloma e carcinoma de células transicionais) em associação com cálculos de xantina no grupo de dose elevada, a cerca de 11 vezes a exposição humana. Não houve aumento significativo em qualquer outro tipo de tumor, quer nos machos quer nas fêmeas de ratinhos ou ratos. Estes achados são considerados como sendo uma consequência do metabolismo das purinas e da composição da urina específicos da espécie, sem relevância para o uso clínico.

Uma bateria padronizada de testes de genotoxicidade não revelou quaisquer efeitos genotóxicos biologicamente pertinentes do febuxostate.

Doses orais de até 48 mg/kg/dia de febuxostate mostraram não afetar a fertilidade nem o desempenho reprodutivo de ratos macho e fêmea.

Não houve evidência de diminuição da fertilidade, efeitos teratogénicos ou danos para o feto devido ao febuxostate. Houve toxicidade materna com doses elevadas, acompanhada por uma redução no índice de desmame e desenvolvimento reduzido na descendência em ratos a cerca de 4,3 vezes a exposição humana. Os estudos teratológicos, efetuados em ratas grávidas a cerca de 4,3 vezes e em coelhas prenhes a cerca de 13 vezes a exposição humana não revelaram quaisquer efeitos teratogénicos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Hidroxipropilcelulose

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal hidratada

Revestimento do comprimido

Opadry II, Amarelo, 85F42129 contendo: Álcool polivinílico

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 3350 Talco

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister transparente (Aclar/PVC/Alumínio ou PVC/PE/PVDC/Alumínio) de 14 comprimidos.

O ADENURIC 80 mg encontra-se disponível nas apresentações de 14, 28, 42, 56, 84 e 98 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburgo

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de abril de 2008

Data da última renovação: 20 dezembro 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADENURIC 120 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 120 mg de febuxostate.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 114,75 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos de cor amarelo-pálida a amarela, revestidos por película, em forma de cápsula, com a gravação “120” numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

ADENURIC está indicado no tratamento de hiperuricémia crónica em quadros clínicos nos quais já tenha ocorrido deposição de urato (incluindo história, ou presença de, tofo e/ou artrite gotosa).

ADENURIC está indicado na prevenção e tratamento da hiperuricémia em doentes adultos submetidos a quimioterapia para neoplasias hematológicas em risco intermédio a elevado de Síndrome de Lise Tumoral (SLT).

ADENURIC é indicado em adultos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Gota: A dose oral recomendada de ADENURIC é de 80 mg uma vez ao dia, independentemente da ingestão de alimentos. Caso o nível de ácido úrico sérico seja > 6 mg/dl (357 µmol/l) após 2-4 semanas, pode considerar-se a administração de ADENURIC 120 mg uma vez ao dia.

ADENURIC atua de forma suficientemente rápida para permitir a reavaliação do ácido úrico sérico após 2 semanas. O objetivo terapêutico consiste em diminuir e manter o nível sérico de ácido úrico abaixo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

Recomenda-se a profilaxia de episódios agudos de gota durante pelo menos 6 meses (ver secção 4.4).

Síndrome de Lise Tumoral: A dose oral recomendada de ADENURIC é de 120 mg uma vez ao dia, independentemente da ingestão de alimentos.

ADENURIC deve ser iniciado dois dias antes do início da terapêutica citotóxica e continuado durante um mínimo de 7 dias; no entanto o tratamento pode ser prolongado até 9 dias de acordo com a duração da quimioterapia conforme a opinião clínica.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em idosos (ver secção 5.2)

Disfunção renal

A eficácia e segurança não foram completamente avaliadas em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min, ver secção 5.2).

Não é necessário um ajuste de dose em doentes com disfunção renal ligeira ou moderada.

Disfunção hepática

A eficácia e segurança do febuxostate não foram estudadas em doentes com disfunção hepática grave (Classe C de Child Pugh).

Gota: A dose recomendada em doentes com disfunção hepática ligeira é de 80 mg. A informação disponível de doentes com disfunção hepática moderada é limitada.

Síndrome de Lise Tumoral: no ensaio principal de Fase III (FLORENCE) apenas indivíduos com insuficiênca hepática grave foram excluídos da participação no ensaio. Não foi necessário ajuste da dose nos doentes incluídos com base na função hepática.

População pediátrica

A segurança e eficácia deADENURIC em crianças com menos de 18 anos de idade não foramainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Via oral.

ADENURIC deve ser tomado oralmente e pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver também secção 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Afeções cardiovasculares Tratamento de hiperuricémia crónica

Não se recomenda o tratamento com febuxostate em doentes com doença cardíaca isquémica ou insuficiência cardíaca congestiva.

Nos estudos APEX e FACT foi observada uma incidência numericamente superior de acontecimentos cardiovasculares APTC (objetivos definidos no estudo Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) incluindo morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal) notificados pelo investigador no grupo total de febuxostate, comparativamente com o grupo de alopurinol (1,3 vs. 0,3 acontecimentos por 100 Patient Years (PYs)), mas não no estudo CONFIRMS. A incidência de acontecimentos cardiovasculares APTC notificados pelo investigador nos estudos de Fase 3 combinados (estudos APEX, FACT e CONFIRMS) foi de 0,7 vs. 0,6 acontecimentos por 100 PYs. Nos estudos de extensão de longo prazo a incidência de acontecimentos cardiovasculares APTC notificados pelo investigador foi de 1,2 e 0,6 acontecimentos por 100 PYs para o febuxostate e para o alopurinol, respetivamente. Não foram detetadas diferenças estatisticamente significativas nem foi estabelecida uma relação causal com o febuxostate. Os fatores de risco identificados nestes doentes foram um historial médico de doença ateroesclerótica e/ou enfarte do miocárdio ou de insuficiência cardíaca congestiva.

Prevenção e tratamento da hiperuricémia em doentes em risco de SLT

Os doentes submetidos a quimioterapia para neoplasias hematológicas em risco intermédio a elevado de Síndrome de Lise Tumoral tratados com ADENURIC devem estar sob monitorização cardíaca conforme clinicamente apropriado.

Alergia ao medicamento / hipersensibilidade

Na experiência pós-comercialização têm sido notificados casos raros de reações alérgicas/de hipersensibilidade graves, incluindo Síndroma de Stevens-Johnson potencialmente fatal, necrólise epidérmica tóxica e choque/reação anafilática aguda. Na sua maioria, estas

reações ocorreram durante o primeiro mês de terapêutica com febuxostate. Alguns destes doentes, embora não todos, relataram disfunção renal e/ou hipersensibilidade anterior ao alopurinol.

Em alguns casos, as reações de hipersensibilidade graves, incluindo erupção a fármacos

com eosinofilia e sintomas sistémicos (Síndroma DRESS), foram associadas a febre, complicações renais ou hepáticas.

Os doentes devem ser avisados dos sinais e sintomas e cuidadosamente monitorizados quanto aos sintomas de reações alérgicas/de hipersensibilidade (ver secção 4.8). O tratamento com febuxostate deve ser imediatamente descontinuado se ocorrerem reações alérgicas/de hipersensibilidade graves, incluindo Síndroma de Stevens-Johnson, uma vez que a interrupção precoce está associada a um melhor prognóstico. Se o doente desenvolveu reações alérgicas/de hipersensibilidade incluindo Síndroma de Stevens-Johnson e choque/reação anafilática aguda, o febuxostate não deve ser nunca reiniciado neste doente.

Ataques agudos de gota (episódios agudos de gota)

Não se deve iniciar o tratamento com febuxostate até que o ataque agudo de gota tenha passado completamente. Podem ocorrer episódios agudos de gota durante o início do tratamento devido à alteração nos níveis séricos de ácido úrico resultantes da mobilização de urato a partir dos depósitos nos tecidos (ver secção 4.8 e 5.1). No início do tratamento com febuxostate, recomenda-se a profilaxia de episódios agudos durante pelo menos 6 meses com um AINE ou colquicina (ver secção 4.2).

Caso ocorra um episódio agudo de gota durante o tratamento com febuxostate, este não deve ser interrompido. O episódio agudo de gota deve tratar-se em simultâneo, conforme o apropriado para cada doente em particular. O tratamento continuado com febuxostate diminui a frequência e a intensidade dos episódios agudos de gota.

Deposição de xantina

Em doentes nos quais a taxa de formação de urato aumente grandemente (por ex. doença neoplásica e respetivo tratamento, síndrome de Lesch-Nyhan), a concentração absoluta de xantina na urina pode, em casos raros, aumentar o suficiente para permitir a deposição no trato urinário. Tal não foi observado no estudo clínico principal com ADENURIC no Síndrome de Lise Tumoral. Dado não haver experiência com febuxostate, não se recomenda o seu uso em doentes com Síndrome de Lesch- Nyhan.

Mercaptopurina/azatioprina

Não se recomenda o uso de febuxostate em doentes tratados em simultâneo com mercaptopurina/azatioprina. Quando a combinação não pode ser evitado os doentes devem ser monitorizados de perto. A redução da dose de mercaptopurina ou azatioprina é recomendada, a fim de evitar possíveis efeitos hematológicos (ver secção 4.5).

Recetores de transplante de órgãos

Dado não haver experiência em recetores de transplante de órgãos, não se recomenda o uso de febuxostate neste grupo de doentes (ver secção 5.1).

Teofilina

A administração simultânea de febuxostate 80 mg e teofilina 400 mg em dose única a indivíduos saudáveis demonstrou a ausência de qualquer interação farmacocinética (ver secção 4.5).

O febuxostate 80 mg pode ser utilizado em doentes tratados em simultâneo com teofilina sem risco de aumento dos níveis plasmáticos de teofilina. Não estão disponíveis dados para febuxostate 120 mg .

Afeções hepáticas

Durante os estudos clínicos de fase 3 combinados, observaram-se anomalias ligeiras nos testes de função hepática em doentes tratados com febuxostate (5,0%). Recomendam-se testes de função

hepática antes do início da terapêutica com febuxostate e periodicamente daí em diante, com base no parecer clínico (ver secção 5.1).

Disfunções da tiroide

Observaram-se valores aumentados de TSH (> 5,5 µUI/ml) em doentes a fazer tratamento prolongado com febuxostate (5,5%) em estudos de extensão abertos de longo prazo. É necessária cautela ao

utilizar febuxostate em doentes com alteração da função tiroideia (ver secção 5.1).

Lactose

Os comprimidos de febuxostate contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose, deficiência Lapp-lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Mercaptopurina/azatioprina

Com base no mecanismo de ação de febuxostate sobre a inibição da XO, não se recomenda o seu uso concomitante. A inibição da XO pelo febuxostate pode causar aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos que podem provocar toxicidade (ver secção 4.4). Não foram realizados estudos de interação medicamentosa do febuxostate com fármacos que são metabolizadas pela XO.

Não foram efetuados estudos de interação medicamentosa do febuxostate com quimioterapia citotóxica. No ensaio principal do Síndrome de Lise Tumoral foi administrado febuxostate 120 mg por dia a doentes submetidos a diversos regimes de quimioterapia, incluindo anticorpos monoclonais. Contudo, durante este estudo não foram exploradas interações fármaco-fármaco e fármaco-doença. Assim, não podem ser excluídas possíveis interações com qualquer fármaco citóxico administrado concomitantemente.

Rosiglitazona/Substratos da CYP2C8

O febuxostate demonstrou ser um inibidor fraco da CYP2C8 in vitro. Num estudo em indivíduos saudáveis, a administração simultânea de 120 mg de febuxostate uma vez por dia com uma dose oral única de 4 mg de rosiglitazona não teve qualquer efeito na farmacocinética da rosiglitazona e do seu metabolito N-desmetil rosiglitazona, o que indica que o febuxostate não é um inibidor da enzima CYP2C8 in vivo. Assim, não é expectável que a administração simultânea de febuxostate com rosiglitazona ou outros substratos da CYP2C8 requeira qualquer ajustamento de dose para esses compostos.

Teofilina

Foi realizado um estudo de interação com febuxostate em indivíduos saudáveispara avaliar se a inibição da XO pode causar um aumento nos níveis de teofilina em circulação, como notificado com outros inibidores da XO. Os resultados do estudo demonstraram que a administração simultânea de febuxostate 80 mg uma vez por dia com teofilina 400 mg em dose única não tem qualquer efeito na farmacocinética ou segurança da teofilina. Assim, não é a aconselhadanenhuma precaução especial quando o febuxostate 80 mg e a teofilina são administrados em simultâneo. Não estão disponíveis dados para febuxostate 120 mg.

Naproxeno e outros inibidores da glucuronidação

O metabolismo de febuxostate depende das enzimas UDP-glucuronosil transferases (UGT). Os medicamentos que inibem a glucuronidação, tais como os AINEs e probenecide, podem, em teoria, afetar a eliminação do febuxostate. Em indivíduos saudáveis, o uso concomitante de febuxostate e naproxeno 250mg 2 vezes por dia foi associado a um aumento na exposição ao febuxostate (Cmáx 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Em estudos clínicos, o uso de naproxeno ou outros AINEs / inibidores da Cox-2 não foi relacionado com qualquer aumento significativo de acontecimentos adversos.

O febuxostate pode ser administrado concomitantemente com naproxeno sem que seja necessário qualquer ajuste do febuxostate ou do naproxeno.

Indutores da glucuronidação

Os indutores potentes de enzimas UGT podem originar um aumento do metabolismo e diminuição da eficácia do febuxostate. Por conseguinte, recomenda-se a vigilância do ácido úrico sérico 1-2 semanas após início de tratamento com um indutor potente da glucuronidação. Inversamente, a interrupção do tratamento com um indutor poderá originar aumento dos níveis plasmáticos de febuxostate.

Colquicina/indometacina/hidroclorotiazida/varfarina

O febuxostate pode ser coadministrado com colquicina ou indometacina sem que seja necessário qualquer ajuste do febuxostate ou da substância ativa administrada concomitantemente.

Não é necessário ajuste da dose do febuxostate quando administrado com hidroclorotiazida.

Não é necessário ajuste da dose da varfarina quando administrada comfebuxostate. A administração de febuxostate (80 mg ou 120 m g uma vez por dia) com varfarinatevenãoqualquer efeito na farmacocinética da varfarina em indivíduos saudáveis. O INR e a atividade do Fator VII também não foram afetados pela administração concomitante de febuxostate.

Desipramina / substratos da CYP2D6

O febuxostate mostrou ser um inibidor fraco de CYP2D6 in vitro. Num estudo com indivíduos saudáveis, 120 mg de ADENURIC 1xdia (QID) originou num aumento médio de 22% da AUC da desipramina, um substrato da CYP2D6, o que indica um potencial efeito inibitório fraco do febuxostate sobre a enzima CYP2D6 in vivo. Portanto, não é de esperar que a coadministração de febuxostate com outros substratos da CYP2D6 exija qualquer ajuste da dose destes compostos.

Antiácidos

A ingestão concomitante de um antiácido que contenha hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio mostrou retardar a absorção do febuxostate (cerca de 1 hora) e causar uma diminuição de 32% na Cmáx, embora não se tenha observado uma alteração significativa na AUC. Por conseguinte, o febuxostate pode tomar-se independentemente do uso de antiácidos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados relativos a um número muito limitado de gravidezes expostas não indicaram quaisquer efeitos adversos do febuxostate sobre a gravidez ou sobre a saúde do feto / recém-nascido. Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal ou parto (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O febuxostate não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o febuxostate é excretado no leite materno em seres humanos. Os estudos em animais mostraram a excreção desta substância ativa no leite materno e uma anomalia do desenvolvimento nas crias em amamentação. Não pode excluir-se um risco para o bebé em aleitamento. O febuxostate não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Nos animais, estudos de reprodução com doses até 48 mg/kg/dia de febuxostate não mostraram quaisquer efeitos adversos dependentes da dose sobre a fertilidade (ver secção 5.3). O efeito de ADENURIC sobre a fertilidade humana é desconhecido.

4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Foram reportadas sonolência, tonturas, parestesia e visão enevoada com o uso de febuxostate. Os doentes devem ter cautela antes de conduzirem, utilizarem máquinas ou participarem em atividades

perigosas até estarem razoavelmente seguros de que o ADENURIC não afeta adversamente o seu desempenho.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior frequência nos ensaios clínicos (4072 indivíduos tratados com pelo menos uma dose de 10 mg a 300 mg) e experiência pós-comercialização em doentes com gota são episódios agudos de gota, anomalias na função hepática, diarreia, náuseas, cefaleia, erupção cutânea e edema. Estas reações adversas foram na sua maioria de gravidade ligeira a moderada. Reações raras e graves de hipersensibilidade ao febuxostate, algumas das quais associadas a sintomas sistémicos, ocorreram na experiência pós-comercialização.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100) e raras

(≥1/10000 a <1/1000), observadas nos doentes tratados com febuxostate encontram-se listadas a seguir.

As frequências baseiam-se nos estudos e experiência pós-comercialização em doentes com gota.

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas em estudos de fase 3 combinados, extensão de longo prazo e experiência pós-comercialização em doentes com gota.

Doenças do sangue e do sistema

Raras

linfático

Pancitopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Raras

 

Reação anafilática*, hipersensibilidade ao fármaco*

Doenças endócrinas

Pouco frequentes

 

Aumento do nível sanguíneo da hormona estimuladora da tiroide

Afeções oculares

Raras

 

Visão enevoada

Doenças do metabolismo e da

Frequentes***

nutrição

Episódios agudos de gota

 

Pouco frequentes

 

Diabetes mellitus, hiperlipidemia, diminuição do apetite, aumento

 

de peso

 

Raras

 

Diminuição de peso, aumento do apetite, anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

Diminuição da líbido, insónia

 

Raras

 

Nervosismo

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

Cefaleia

 

Pouco frequentes

 

Tonturas, parestesia, hemiparesia, sonolência, alterações do

 

paladar, hipoestesia, hiposmia

Afeções do ouvido e do labirinto

Raras

 

Acufenos

Cardiopatias

Pouco frequentes

 

Fibrilhação atrial, palpitações, alteração do ECG, bloqueio do

 

ramo esquerdo (ver secção Síndrome de Lise Tumoral),

 

taquicardia sinusal (ver secção Síndrome de Lise Tumoral)

Vasculopatias

Pouco frequentes

 

Hipertensão, rubores, afrontamentos, hemorragia (ver secção

 

Síndrome de Lise Tumoral)

Doenças do sistema respiratório

Pouco frequentes

 

Dispneia, bronquite, infeção do trato respiratório superior, tosse

Doenças gastrointestinais

Frequentes

 

Diarreia**, náuseas

 

Pouco frequentes

 

Dor abdominal, distensão abdominal, doença de refluxo gastro-

 

esofágico, vómitos, boca seca, dispepsia, obstipação, evacuação

 

frequente, flatulência, desconforto gastrointestinal

 

Raras

 

Pancreatite, ulceração na boca

Afeções hepatobiliares

Frequentes

 

Anomalias na função hepática**

 

Pouco frequentes

 

Colelitíase

 

Raras

 

Hepatite, icterícia*, lesão hepática*

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

subcutâneas

Erupção cutânea (incluindo vários tipos de erupção cutânea

 

relatados com menores frequências, ver abaixo)

 

Pouco frequentes

 

Dermatite, urticária, prurido, descoloração da pele, lesão na pele,

 

petéquias, erupção cutânea macular, erupção cutânea

 

maculopapular, erupção cutânea papular

 

Raras

 

Necrólise epidérmica tóxica*, Síndroma de Stevens-Johnson*,

 

angioedema*, erupção a fármacos com eosinofilia e sintomas

 

sistémicos*, erupção cutânea generalizada (grave)*, eritema,

 

erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea folicular, erupção

 

cutânea vesicular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea

 

prurítica*, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea

 

morbiliforme, alopecia, hiperidrose

Afeções musculosqueléticas e dos

Pouco frequentes

tecidos conjuntivos

Artralgia, artrite, mialgia, dor musculosquelética, fraqueza

 

muscular, espasmos musculares, rigidez muscular, bursite

 

Raras

 

Rabdomiólise* rigidez articular, rigidez musculosquelética

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

 

Falência renal, nefrolitíase, hematúria, polaquiúria, proteinuria

 

Raras

 

Nefrite tubulointersticial*, urgência miccional

Doenças dos órgãos genitais e da

Pouco frequentes

mama

Disfunção eréctil

Perturbações de ordem geral e

Frequentes

alterações no local de

Edema

administração

Pouco frequentes

 

Fadiga, dor no peito, desconforto no peito

 

Raras

 

Sede

Exames complementares de

Pouco frequentes

diagnóstico

Aumento da amilase sanguínea, diminuição da contagem de

 

plaquetas, diminuição da contagem de glóbulos brancos,

 

diminuição da contagem de linfócitos, aumento da creatinina

 

sérica, diminuição da hemoglobina, aumento da ureia sérica,

 

aumento dos triglicéridos sanguíneos, aumento do colesterol

 

sanguíneo, diminuição do hematócrito, aumento da lactato

 

desidrogenase sanguínea, aumento do potássio sanguíneo

Raras

Aumento da glucose sanguínea, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da creatinofosfoquinase sanguínea*

* Reações adversas provenientes da experiência pós-comercialização

**Diarreia não infeciosa emergente com o tratamento e anomalias nos testes da função hepática nos estudos de Fase 3 combinados são mais frequentes em doentes tratados em simultâneo com colquicina.

***Ver na secção 5.1 as incidências de episódios agudos de gota nos estudos de Fase III controlados e aleatorizados

Descrição de reações adversas selecionadas

Na experiência pós-comercialização ocorreram raras reações graves de hipersensibilidade ao febuxostate, incluindo Síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e choque/reação anafilática. O Síndroma de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica caracterizam-se por erupções cutâneas progressivas associadas a vesículas ou lesões na mucosa e irritação ocular. As reações de hipersensibilidade ao febuxostate podem estar associadas aos seguintes sintomas: reações cutâneas caracterizadas por erupção maculopapular infiltrada, erupções cutâneas generalizadas ou esfoliativas, mas também lesões cutâneas, edema facial, febre, anomalias hematológicas tais como trombocitopenia e eosinofilia e envolvimento de um único ou múltiplos órgãos (fígado e rim incluindo nefrite tubulointersticial) (ver secção 4.4).

Foram frequentemente observados episódios agudos de gota, logo após o início do tratamento e durante os primeiros meses. Depois disso, a frequência de episódios agudos de gota diminui de uma forma dependente do tempo. Recomenda-se a profilaxia dos episódios agudos de gota (ver secção 4.2 e 4.4).

Síndrome de Lise Tumoral

Resumo do perfil de segurança

No estudo de Fase III principal, randomizado, duplamente cego, FLORENCE (FLO-01) que comparou febuxostate com alopurinol (346 doentes submetidos a quimioterapia para neoplasias hematológicas e em risco intermédio a elevado de SLT, apenas 22 (6,4%) dos doentes apresentou reações adversas, nomeadamente 11 (6,4%) doentes em cada grupo de tratamento. A maioria das reações adversas foi ligeira a moderada.

Em geral, o ensaio FLORENCE não destacou qualquer preocupação de segurança particular para além da experiência prévia com ADENURIC na gota, com excepção das seguintes três reações adversas (acima listadas na tabela 1).

Cardiopatias:

Pouco frequentes: bloqueio do ramo esquerdo, taquicardia sinusal

Vasculopatias:

Pouco frequentes: hemorragia

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Os doentes com sobredosagem devem ser tratados através de cuidados sintomáticos e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Preparações antigota, preparações que inibem a produção de ácido úrico, código ATC: M04AA03

Mecanismo de ação

O ácido úrico é o produto final do metabolismo das purinas em seres humanos e é gerado na cascata

de hipoxantina → xantina → ácido úrico. Ambas as etapas das transformações referidas acima são catalizadas pela xantina oxidase (XO). O febuxostate é um derivado do 2-ariltiazol que exerce o seu efeito terapêutico de diminuição do ácido úrico sérico pela inibição seletiva da XO. O febuxostate é um inibidor potente da XO não seletivo para as purinas (NP-SIXO), com um valor Ki de inibição in vitro inferior a um nanomolar. O febuxostate mostrou inibir de forma potente tanto as formas oxidadas como as reduzidas de XO. Em concentrações terapêuticas, o febuxostate não inibe outras enzimas envolvidas no metabolismo das purinas ou das pirimidinas, nomeadamente a guanina desaminase, a hipoxantina guanina fosforibosiltransferase, a orotato fosforibosiltransferase, a orotidina monofosfato descarboxilase ou a purina nucleósido fosforilase.

Eficácia e segurança clínicas

Gota

A eficácia do ADENURIC foi demonstrada em três estudos principais de Fase 3 (os dois estudos principais APEX e FACT e o estudo adicional CONFIRMS descritos adiante) que foram realizados em 4101 doentes com hiperuricémia e gota. Em cada um dos estudos principais de fase 3, o ADENURIC mostrou uma capacidade superior para diminuir e manter os níveis séricos de ácido úrico em comparação com alopurinol. O objetivo primário de eficácia nos estudos APEX e FACT foi a proporção de doentes cujos últimos 3 valores mensais dos níveis séricos de ácido úrico eram <

6,0 mg/dl (357 µmol/l). No estudo de fase 3 adicional CONFIRMS, para o qual os resultados ficaram disponíveis após a primeira Autorização de Introdução no Mercado de ADENURIC ter sido concedida, o objetivo primário de eficácia foi a proporção de doentes cujos níveis séricos de urato eram < 6,0 mg/dl na visita final.Nestes estudos não foram incluídos doentes com transplante de órgãos

(ver secção 4.2).

Estudo APEX: Estudo de Eficácia de Febuxostate, Controlado por Placebo e Alopurinol (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) foi um estudo de fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico, com duração de 28 semanas. Foram aleatorizados mil e setenta e dois (1072) doentes: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg QID (n = 267), ADENURIC 120 mg QID (n = 269), ADENURIC 240 mg QID (n = 134) ou alopurinol (300 mg QID [n = 258] para doentes com

um valor basal de creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl ou 100 mg QID [n = 10] para doentes com um valor basal de creatinina sérica > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Foi utilizado um valor de duzentos e quarenta mg de febuxostate (o dobro da dose mais elevada recomendada) como dose de avaliação de segurança.

O estudo APEX mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quer do braço de tratamento com ADENURIC 80 mg QID quer com ADENURIC 120 mg QID versus os braços de tratamento com as doses convencionalmente utilizadas de alopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) na redução dos valores séricos de ácido úrico abaixo dos 6 mg/dl (357 µmol/l) (ver Tabela 2 e Figura 1).

Estudo FACT: Ensaio com Febuxostate, Controlado por Alopurinol (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) foi um estudo de fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico, com duração de 52 semanas. Foram aleatorizados setecentos e sessenta (760) doentes: ADENURIC 80 mg QID (n = 256), ADENURIC 120 mg QID (n = 251) ou alopurinol 300 mg QID (n = 253).

O estudo FACT mostrou a superioridade estatisticamente significativa quer do braço de tratamento com ADENURIC 80 mg quer com ADENURIC 120 mg QID versus o braço de tratamento com a dose convencionalmente utilizada de alopurinol 300 mg na redução e manutenção dos valores séricos de ácido úrico abaixo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

A Tabela 2 resume os resultados do parâmetro primário de eficácia:

Tabela 2

Proporção de doentes com níveis séricos de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) nas últimas três consultas mensais

 

 

 

Alopurinol

Estudo

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

80 mg QID

120 mg QID

100 mg QID 1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 semanas)

(n = 262)

(n = 269)

(n = 268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 semanas)

(n = 255)

(n = 250)

(n = 251)

Resultados

51%*

63%*, #

22%

combinados

(n = 517)

(n = 519)

(n = 519)

1 os resultados dos indivíduos a fazer 100 mg QID (n = 10: doentes com creatinina sérica > 1,5 e ≤ 2,0 mg/dl) ou 300 mg QID (n = 509) foram agrupados para as análises.

* p < 0,001 vs alopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg

A capacidade do ADENURIC para diminuir os níveis séricos de ácido úrico foi rápida e persistente. A redução do nível de ácido úrico para < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) foi observada na consulta da Semana 2 e manteve-se ao longo do tratamento. Os níveis séricos médios de ácido úrico ao longo do tempo em cada grupo de tratamento dos dois estudos principais de Fase 3 são apresentados na Figura 1.

Figura 1: Níveis séricos médios de ácido úrico nos estudos principais de Fase 3 combinados

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

úrico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de ácido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopurinol

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sérico médio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

Nível

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

BL= nível basal SEM=standard error of the mean

Nota: 509 doentes fizeram alopurinol 300 mg QID; 10 doentes com creatinina sérica > 1,5 e < 2,0 mg/dl fizeram a dose de 100 mg QID. (10 dos 268 doentes do estudo APEX).

Foram utilizados 240 mg de febuxostate para avaliar a segurança de febuxostate a pelo menos o dobro da dose mais elevada recomendada.

Estudo CONFIRMS: O estudo CONFIRMS foi um estudo de Fase 3, aleatorizado, controlado, de 26 semanas para avaliar a segurança e eficácia de febuxostate 40 mg e 80 mg, em comparação com

alopurinol 300 mg ou 200 mg, em doentes com gota e hiperuricemia. Foram aleatorizados dois mil duzentos e sessenta e nove (2269) doentes: ADENURIC 40 mg QID (n=757), ADENURIC 80 mg QID (n=756), ou alopurinol 300/200 mg QID (n=756). Pelo menos 65% dos doentes tinham compromisso renal ligeiro-moderado (com depuração da creatinina de 30-89 ml/min). A profilaxia contra episódios agudos de gota foi obrigatória durante o período de 26 semanas.

A proporção de doentes com níveis séricos de urato < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) na visita final foi de 45% para febuxostate 40 mg, 67% para febuxostate 80 mg e 42% para alopurinol 300/200 mg, respetivamente.

Objetivo primário no subgrupo de doentes com disfunção renal

O Estudo APEX avaliou a eficácia em 40 doentes com disfunção renal (ou seja, nível basal de

creatinina sérica > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Para os doentes com disfunção renal que foram aleatorizados para alopurinol, a dose foi limitada a 100 mg QID. O ADENURIC atingiu o objetivo primário de eficácia em 44% (80 mg QID), 45% (120 mg QID) e 60% (240 mg QID) dos doentes, em comparação com 0% nos grupos de alopurinol 100 mg QID e de placebo.

Não houve diferenças clinicamente significativas na redução percentual da concentração sérica de ácido úrico em indivíduos saudáveis independentemente da respetiva função renal (58 % no grupo com função renal normal e 55% no grupo com disfunção renal grave).

Uma análise em doentes com gota e compromisso renal foi prospetivamente definida no estudo CONFIRMS e demonstrou que o febuxostate era significativamente mais eficaz na redução dos níveis séricos de urato para < 6 mg/dl em comparação com alopurinol 300 mg/200 mg em doentes com gota e compromisso renal ligeiro a moderado (65% dos doentes estudados).

Objetivo primário no subgrupo de doentes com nível sérico de ácido úrico ≥ 10 mg/dl

Cerca de 40% dos doentes (APEX e FACT combinados) tinham um valor basal de ácido úrico sérico ≥ 10 mg/dl. Neste subgrupo, o ADENURIC atingiu o objetivo primário de eficácia (nível sérico de ácido úrico < 6,0 mg/dl nas 3 últimas visitas) em 41% (80 mg QID), 48% (120 mg QID) e 66% (240 mg QID) dos doentes, em comparação com 9% no grupo de alopurinol 300 mg/100 mg QID e 0% no grupo de placebo.

No estudo CONFIRMS, a proporção de doentes que alcançou o objetivo primário de eficácia (nível sérico de ácido úrico < 6,0 mg/dl na visita final) nos doentes com um nível sérico basal de urato de ≥ 10 mg/dl tratados com febuxostate 40 mg QID foi de 27% (66/249), com febuxostate 80 mg QID de 49% (125/254) e com alopurinol 300 mg/200 mg QID de 31% (72/230), respetivamente.

Resultados clínicos: proporção de doentes que necessitaram de tratamento de um episódio agudo de gota

Estudo APEX: Durante o período de profilaxia de 8 semanas, uma maior proporção indíviduos no grupo de tratamento febuxostate 120 mg (36%) necessitou de tratamento para episódio agudo de gota em comparação com febuxostate 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) e placebo (20%). Os episódios agudos aumentaram após o período de profilaxia e diminuiram gradualmente ao longo do tempo. Entre 46% e 55% dos indivíduos receberam tratamento para episódios agudos de gota

a partir da Semana 8 até à Semana 28. Foram observados episódios agudos de gota durante as últimas 4 semanas do estudo (Semanas 24-28) em 15% (febuxostate 80, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) e 20% (placebo) dos indivíduos.

Estudo FACT: Durante o período de profilaxia de 8 semanas, uma maior proporção indíviduos no grupo de tratamento febuxostate 120 mg (36%) necessitou de tratamento para episódio agudo de gota em comparação com ambos os grupos de tratamento febuxostate 80 mg (22%) e alopurinol 300 mg (21%). Após o período de profilaxia de 8 semanas, as incidências de episódios agudos aumentaram e diminuiram gradualmente ao longo do tempo (64% e 70% dos indíviduos receberam tratamento para os episódios agudos de gota a partir da Semana 8 até à 52). Foram observados episódios agudos de gota durante as últimas 4 semanas do estudo (semanas 49-52) em 6-8% (febuxostate 80 mg, 120 mg) e 11% (alopurinol 300 mg) dos indivíduos.

A proporção de indivíduos que necessitaram de tratamento de um episódio agudo de gota (estudos APEX e FACT) foi numericamente inferior nos grupos que atingiram uma média de nível sérico pós- basal de urato < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl ou < 4,0 mg/dl em comparação com o grupo que atingiu um nível sérico pós-basal de urato ≥ 6,0 mg/dl durante as últimas 32 semanas do período de tratamento (intervalos da Semana 20 – Semana 24 à Semana 49 - 52).

Durante o estudo CONFIRMS, a percentagem de doentes que necessitou de tratamento para episódios agudos de gota (Dia 1 até ao Mês 6) foi de 31% e 25% para os grupos febuxostate 80 mg e alopurinol, respetivamente. Não foi observada diferença na proporção de doentes que necessitou de tratamento para episódios agudos de gota entre os grupos febuxostate 80 mg e 40 mg.

Estudos de extensão aberta, de longo prazo

Estudo EXCEL (C02-021): O estudo Excel foi um estudo de extensão de segurança aberto de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado, controlado com alopurinol, de três anos, para doentes que tinham completado os estudos principais de Fase 3 (APEX ou FACT). Foram envolvidos 1086 doentes: ADENURIC 80 mg QID (n=649), Adenuric 120 mg QID (n=292) e alopurinol 300/100 mg QID (n=145). Cerca de 69 % dos doentes não necessitou alteração de tratamento para atingir um tratamento final estável. Os doentes com 3 níveis consecutivos de ácido úrico sérico > 6,0 mg/dl foram retirados. Os níveis de urato sérico mantiveram-se ao longo do tempo (i.e. 91% e 93% dos doentes no tratamento inicial com febuxostate 80 mg e 120 mg, respetivamente, tiveram níveis de ácido úrico sérico <6 mg/dl no Mês 36).

Três anos de dados mostraram uma diminuição da incidência de episódios agudos de gota com menos de 4% dos doentes a requerer tratamento devido a um episódio agudo (isto é, mais de 96% dos doentes não necessitou de tratamento de um episódio agudo) no Mês 16-24 e no Mês 30-36.

46% e 38% dos doentes em tratamento final estável com febuxostate 80 ou 120 mg QID, respetivamente, tiveram resolução completa dos tofos primários evidentes desde o início até à Visita Final.

O estudo FOCUS (TMX-01-005) foi um estudo de extensão de segurança aberto de Fase 2, multicêntrico, de 5 anos, em doentes que tinham completado 4 semanas de febuxostate em dupla ocultação no estudo TMX-00-004. Foram envolvidos 116 doentes que receberam inicialmente febuxostate 80 mg QID. 62 % dos doentes não necessitou de ajuste de dose para manter o nível sérico de ácido úrico <6 mg/dl e 38 % dos doentes necessitou de um ajuste de dose para alcançar a dose final estável.

A proporção de doentes com níveis séricos <6,0 mg/dl (357 µmol/l) na visita final foi superior a 80% (81-100%) em cada dose de febuxostate.

Durante os estudos clínicos de fase 3, observaram-se anomalias ligeiras nos teste de função hepática em doentes tratados com febuxostate (5,0%). Estas taxas foram semelhantes às notificadas com alopurinol (4,2%) (ver secção 4.4). Observaram-se valores aumentados de TSH (> 5,5 µUI/ml) em doentes a fazer tratamento prolongado com febuxostate (5,5%) e em doentes a fazer alopurinol (5,8%) nos estudos abertos a longo prazo (ver secção 4.4).

Síndrome de Lise Tumoral

A eficácia e a segurança de ADENURIC na prevenção e tratamento do Síndrome de Lise Tumoral foram avaliadas no estudo FLORENCE (FLO-01). ADENURIC demonstrou uma actividade superior e mais rápida na redução de uratos em comparação com o alopurinol.

O ensaio FLORENCE foi o ensaio principal de fase III, randomizado (1:1), duplamente cego, que comparou ADENURIC 120 mg uma vez por dia com alopurinol 200 a 600 mg por dia (dose diária média de alopurinol [± desvio padrão]: 349,7 ± 112.90 mg) em termos do controlo do nível sérico de ácido úrico. Os doentes elegíveis tinham de ser candidatos ao tratamento com alopurinol ou sem acesso ao rasburicase. Os endpoints primários foram a área sob a curva de ácido úrico sérico (AAC AUs1-8) e a alteração no nível de creatinina sérica (Cs), ambas desde o nível basal até ao Dia 8. Foram incluídos 346 doentes com neoplasias hematológicas submetidos a quimioterapia e em risco intermédio / elevado de Síndrome de Lise Tumoral.

A AAC AUs1-8 média (mg x h/dL) foi significativamente mais baixa comADENURIC (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; diferença dos mínimos quadrados: -196.794 [intervalo de confiança 95%: - 238.600 ; -154.988]; p < .0001). Além disso, o nível médio de ácido úrico foisignificativamente mais baixo com ADENURIC desde as primeiras24 horas de tratamento e em qualquer ponto no tempo seguinte. Não ocorreu qualquer diferença significativa na alteração da creatinina sérica média (%) entre ADENURIC e o a lopurinol-0,83( ± 26,98 v s-4,92 ± 16,70 r espetivamente; diferença dos mínimos quadrados: 4.0970 [intervalo de confiança 95%: -0.6467 ; 8.8406]; p=0.0903). Relativamente aos endpoints secundários não foi detetada qualquer diferença significativa em termos de incidência de SLT laboratorial (8,1% e 9.2% nos braçosADENURIC e alopurinol, respetivamente; risco relativo: 0.875 [intervalo de confiança 95%: 0.4408 ; 1.7369]; p=0.8488)ou SLT clínica (1,7% e 1,2% nos braços ADENURIC e alopurino, respetivamente; risco relativo: 0.994 [intervalo de confiança 95%: 0.9691 ; 1.0199]; p=1.0000). A incidência global de sinais e sintomas e reações adversas ao ármacof emergentes com o tratamento foi de 67,6% vs 64,7% e 6,4% vs 6,4% comADENURIC e alopurinol respectivamente. No estudo FLORENCE o ADENURIC demonstrou um controlo superior do nível de ácido úrico sérico em comparação com o alopurinol em doentes programados para receber este último. Não estão atualmente disponíveis dados da comparação de ADENURIC com rasburicase.

A eficácia e segurança do febuxostate não foram estabelecidas em doentes com SLT agudo grave, por ex. em doentes que falharam outras terapêuticas redutoras de uratos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e a área sob a curva da concentração plasmática vs tempo (AUC) do febuxostate aumentaram proporcionalmente à dose após doses únicas e múltiplas de 10 mg a 120 mg. Com doses entre 120 mg e 300 mg, observa-se um aumento mais acentuado na AUC do que o proporcional à dose do febuxostate. Não há uma acumulação apreciável quando se administram doses de 10 mg a 240 mg a cada 24 horas. O febuxostate tem uma semivida de eliminação terminal média aparente (t1/2) de cerca de 5 a 8 horas.

Foram realizadas análises de farmacocinética/farmacodinâmica na população em 211 doentes com hiperuricémia e gota, tratados com ADENURIC 40-240 mg QID. Em geral, os parâmetros farmacocinéticos do febuxostate estimados por estas análises são consistentes com os obtidos a partir de indivíduos saudáveis, o que indica que os indivíduos saudáveis são representativos para a avaliação farmacocinética/farmacodinâmica na população de doentes com gota.

Absorção

O febuxostate é rapidamente (tmáx de 1,0-1,5 h) e bem (pelo menos 84%) absorvido. Após a

administração de doses únicas ou múltiplas de 80 e 120 mg por via oral uma vez ao dia, a Cmáx é de cerca de 2,8-3,2 µg/ml e de 5,0-5,3 µg/ml, respetivamente. Não foi estudada a biodisponibilidade

absoluta da formulação de febuxostate em comprimidos.

Após a administração oral de doses múltiplas de 80 mg uma vez ao dia, ou de uma dose única de

120 mg com uma refeição de teor lipídico elevado, houve uma redução de 49% e 38% da Cmáx e uma redução de 18% e 16% da AUC, respetivamente. Contudo, não se observou uma alteração

clinicamente significativa da redução percentual da concentração sérica de ácido úrico, quando analisada (dose múltipla de 80 mg). Por conseguinte, o ADENURIC pode tomar-se independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (Vss/F) do febuxostate varia entre 29 a 75 l após administração oral de doses de 10-300 mg. A ligação do febuxostate às proteínas plasmáticas é de cerca de 99,2% (sobretudo à albumina) e é constante ao longo do intervalo de concentrações atingido com as doses de 80 e 120 mg. A ligação dos metabolitos ativos às proteínas plasmáticas varia de cerca de 82% a 91%.

Biotransformação

O febuxostate é extensivamente metabolizado por conjugação através do sistema enzimático da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT) e oxidação pelo sistema do citocromo P450 (CYP).

Foram identificados quatro metabolitos hidroxilo farmacologicamente ativos, dos quais três surgem no plasma humano. Os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos mostraram que estes metabolitos oxidativos são formados sobretudo através do CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 e que o glucuronido de febuxostate é formado sobretudo através do UGT 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminação

O febuxostate é eliminado pelas vias hepática e renal. Após a administração oral de uma dose de

80 mg de febuxostate marcado com 14C, cerca de 49% da dose foi recuperada na urina sob a forma de febuxostate inalterado (3%), acil glucoronido da substância ativa (30%), metabolitos oxidativos conhecidos e respetivos conjugados (13%) e outros metabolitos desconhecidos (3%). Adicionalmente à excreção urinária, cerca de 45% da dose foi recuperada nas fezes sob a forma de febuxostate inalterado (12%), acil glucoronido da substância ativa (1%), metabolitos oxidativos conhecidos e respetivos conjugados (25%) e outros metabolitos desconhecidos (7%).

Disfunção renal

Após a administração de doses múltiplas de 80 mg de ADENURIC a doentes com disfunção renal ligeira, moderada ou grave, a Cmáx do febuxostate não se alterou relativamente a indivíduos com

função renal normal. A AUC total média do febuxostate aumentou cerca de 1,8 vezes, de 7,5 g h/ml

no grupo com função renal normal até 13,2 g h/ml no grupo com disfunção renal grave. A Cmáx e a AUC dos metabolitos ativos aumentou até 2 e 4 vezes, respetivamente. Contudo, não é necessário um ajuste de dose em doentes com disfunção renal ligeira ou moderada.

Disfunção hepática

Após a administração de doses múltiplas de 80 mg de ADENURIC a doentes com disfunção hepática ligeira (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh), a Cmáx e a AUC do febuxostate e respetivos metabolitos não se alterou de forma significativa em comparação com indivíduos com função hepática normal. Não foram realizados estudos em doentes com disfunção hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Idade

Não se observaram alterações significativas da AUC do febuxostate ou dos respetivos metabolitos após a administração de doses múltiplas de ADENURIC por via oral em idosos, em comparação com indivíduos saudáveis mais jovens.

Sexo

Após a administração oral de doses múltiplas de ADENURIC, a Cmáx e a AUC foram, respetivamente,

24% e 12% mais elevadas nas mulheres do que nos homens. Contudo, os valores da Cmáx e da AUC corrigidos para o peso foram semelhantes entre ambos os sexos. Não é necessário um ajuste de dose

com base no sexo.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

De uma forma geral foram observados efeitos em estudos não clínicos a partir de níveis de exposição excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana.

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Em ratos macho, apenas se encontrou um aumento estatisticamente significativo dos tumores da bexiga (papiloma e carcinoma de células transicionais) em associação com cálculos de xantina no grupo de dose elevada, a cerca de 11 vezes a exposição humana. Não houve aumento significativo em qualquer outro tipo de tumor, quer nos machos quer nas fêmeas de ratinhos ou ratos. Estes achados são considerados como sendo uma consequência do metabolismo das purinas e da composição da urina específicos da espécie, sem relevância para o uso clínico.

Uma bateria padronizada de testes de genotoxicidade não revelou quaisquer efeitos genotóxicos biologicamente pertinentes do febuxostate.

Doses orais de até 48 mg/kg/dia de febuxostate mostraram não afetar a fertilidade nem o desempenho reprodutivo de ratos macho e fêmea.

Não houve evidência de diminuição da fertilidade, efeitos teratogénicos ou danos para o feto devido ao febuxostate. Houve toxicidade materna com doses elevadas, acompanhada por uma redução no índice de desmame e desenvolvimento reduzido na descendência em ratos a cerca de 4,3 vezes a exposição humana. Os estudos teratológicos, efetuados em ratas grávidas a cerca de 4,3 vezes e em coelhas prenhes a cerca de 13 vezes a exposição humana não revelaram quaisquer efeitos teratogénicos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Hidroxipropilcelulose

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal hidratada

Revestimento do comprimido

Opadry II, Amarelo, 85F42129 contendo: Álcool polivinílico

Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350

Talco

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister transparente (Aclar/PVC/Alumínio ou PVC/PE/PVDC/Alumínio) de 14 comprimidos.

O ADENURIC 120 mg encontra-se disponível nas apresentações de 14, 28, 42, 56, 84 e 98 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburgo

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de abril de 2008

Data da última renovação: 20 dezembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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