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Advate (octocog alfa) – Resumo das características do medicamento - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 250 UI pó e solvente para solução injectável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 250 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 50 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 5 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 5 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas. Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 500 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 500 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 100 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 5 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 5 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas. Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com diluente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 1000 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 1000 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 200 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 5 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 5 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas. Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 1500 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 1500 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 300 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 5 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 5 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas. Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 2000 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 2000 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 400 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

 

 

 

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 5 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 5 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas. Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 3000 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 3000 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 600 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 5 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 5 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas. Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 250 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 250 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 125 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana. A utilização de apresentações de 2 ml não foi documentada para doentes pediátricos com < 2 anos de idade.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Devido à diminuição do volume de injecção para ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, no caso de ocorrerem reacções de hipersensibilidade, há menos tempo de reacção para parar a injecção. Desta forma, deve ter cuidado durante a injecção de ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, principalmente em crianças.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros

factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Aplicação errada de ADVATE

No caso de ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis,

a aplicação errada (intra-arterial ou paravenosa) pode originar reacções ligeiras a curto prazo no local de injecção, tal como contusão e eritema.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

Um estudo sobre a tolerância local em coelhos mostrou que ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis é bem tolerado após administração intravenosa. Uma ligeira vermelhidão transitória no local da administração foi observada após a aplicação intra-arterial e após a administração paravenosa. Contudo, não foram observadas alterações histopatológicas adversas correlativas, indicando a natureza transitória deste acontecimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 2 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 2 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 2 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

-Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 500 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 500 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 250 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana. A utilização de apresentações de 2 ml não foi documentada para doentes pediátricos com < 2 anos de idade.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Devido à diminuição do volume de injecção para ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, no caso de ocorrerem reacções de hipersensibilidade, há menos tempo de reacção para parar a injecção. Desta forma, deve ter cuidado durante a injecção de ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, principalmente em crianças.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros

factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Aplicação errada de ADVATE

No caso de ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis,

a aplicação errada (intra-arterial ou paravenosa) pode originar reacções ligeiras a curto prazo no local de injecção, tal como contusão e eritema.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

Um estudo sobre a tolerância local em coelhos mostrou que ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis é bem tolerado após administração intravenosa. Uma ligeira vermelhidão transitória no local da administração foi observada após a aplicação intra-arterial e após a administração paravenosa. Contudo, não foram observadas alterações histopatológicas adversas correlativas, indicando a natureza transitória deste acontecimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 2 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 2 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 2 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 1000 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 1000 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 500 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana. A utilização de apresentações de 2 ml não foi documentada para doentes pediátricos com < 2 anos de idade.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Devido à diminuição do volume de injecção para ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, no caso de ocorrerem reacções de hipersensibilidade, há menos tempo de reacção para parar a injecção. Desta forma, deve ter cuidado durante a injecção de ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, principalmente em crianças.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros

factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Aplicação errada de ADVATE

No caso de ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis,

a aplicação errada (intra-arterial ou paravenosa) pode originar reacções ligeiras a curto prazo no local de injecção, tal como contusão e eritema.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

Um estudo sobre a tolerância local em coelhos mostrou que ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis é bem tolerado após administração intravenosa. Uma ligeira vermelhidão transitória no local da administração foi observada após a aplicação intra-arterial e após a administração paravenosa. Contudo, não foram observadas alterações histopatológicas adversas correlativas, indicando a natureza transitória deste acontecimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 2 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 2 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 2 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

ADVATE 1500 UI pó e solvente para solução injectável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectáveis contém 1500 UIb factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa. ADVATE contém aproximadamente 750 UI de factor VIII de coagulação humana (rADN) octocog alfa após reconstituição.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia. A actividade específica de ADVATE é de aproximadamente 4.000 – 10.000 UI/mg de proteína.

O octocog alfa (factor VIII de coagulação humana (rADN)) é uma proteína purificada

com 2332 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC). Preparado sem a adição de qualquer derivado de proteína (exógena) de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado friável.

Solvente: solução transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII). ADVATE é indicado para todos os grupos etários.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia e com suporte de reanimação imediatamente disponível em caso de anafilaxia.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII. A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.

Tratamento “On demand”

O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia-se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0,5.

No caso de ocorrência dos episódios hemorrágicos a seguir listados, a actividade de factor VIII não deverá descer abaixo do nível de actividade plasmática indicada (em % do normal ou UI/dl), no período correspondente. A tabela 1 que se segue pode ser usada como orientação para

a determinação da dosagem a usar em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Tabela 1 Guia para a dose em episódios hemorrágicos e cirurgia

Grau de hemorragia/tipo

Nível de factor VIII

Frequência das doses (horas)/duração

de procedimento cirúrgico

necessário (% ou UI/dl)

da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20 – 40

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

ou hemorragia oral.

 

inferior a 6 anos), durante no

 

 

mínimo 1 dia, até que o episódio

 

 

hemorrágico, tal como indicado pela dor,

 

 

esteja resolvido ou até que seja atingido

 

 

o restabelecimento.

Hemartrose mais extensa,

30 – 60

Repetir a injecção cada 12 a 24 horas

hemorragia muscular ou

 

(cada 8 a 24 horas em doentes com idade

hematoma.

 

inferior a 6 anos), durante 3 – 4 dias ou

 

 

mais, até desaparecimento da dor ou da

 

 

incapacidade aguda.

Hemorragias possivelmente

60 - 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

fatais.

 

(cada 6 a 12 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos), até desaparecimento do

 

 

perigo.

Cirurgia

 

 

Pequena

30 – 60

A cada 24 horas (cada 12 a 24 horas em

Incluindo extracções

 

doentes com idade inferior a 6 anos),

dentárias.

 

durante no mínimo 1 dia, até que seja

 

 

atingido o restabelecimento.

Grande

80 – 100

Repetir a injecção cada 8 a 24 horas

 

(pré e pós-operatório)

(cada 6 a 24 horas em doentes com idade

 

 

inferior a 6 anos) até à cicatrização

 

 

adequada da ferida, seguida de

 

 

terapêutica durante, no mínimo,

 

 

mais 7 dias para manter uma actividade

 

 

de factor VIII de 30% a 60% (UI/dl).

A dose e a frequência de administração deverão ser adaptadas à resposta clínica em cada caso individual. Em algumas circunstâncias (por ex. presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.

Durante o tratamento, recomenda-se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções. No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de

substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático. Pode surgir uma variação individual do doente na sua resposta ao factor VIII, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando diferentes tempos de semivida.

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.

População pediátrica

Para o tratamento “on demand” a dosagem em doentes pediátricos (0 a 18 anos de idade) não difere dos doentes adultos. Para a terapêutica profiláctica em doentes com idade inferior a 6 anos são recomendadas doses de 20 a 50 UI de factor VIII, por kg de peso corporal, 3 a 4 vezes por semana. A utilização de apresentações de 2 ml não foi documentada para doentes pediátricos com < 2 anos de idade.

Modo de administração

ADVATE deve ser administrado por via intravenosa. No caso de não ser administrado por um profissional de cuidados de saúde, é necessário treino adequado.

O débito de administração deve ser determinado, para assegurar o conforto do doente, até um máximo de 10 ml/min.

Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6,7 a 7,3.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou às proteínas de ratinho ou do hamster.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo alérgico, incluindo anafilaxia, com

o ADVATE. O produto contém vestígios de proteínas de ratinho e do hamster. Se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o uso do produto e a contactar o médico. Os doentes devem ser informados dos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, opressão torácica, pieira, hipotensão

e anafilaxia.

Em caso de choque, deverá ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Devido à diminuição do volume de injecção para ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, no caso de ocorrerem reacções de hipersensibilidade, há menos tempo de reacção para parar a injecção. Desta forma, deve ter cuidado durante a injecção de ADVATE reconstituído em 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis, principalmente em crianças.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento dos indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade procoagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando o doseamento modificado. Em doentes que desenvolvem inibidores do factor VIII, a condição pode manifestar-se por si como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao factor VIII, sendo o risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição, e com outros

factores genéticos e ambientais. Raramente, pode verificar-se o desenvolvimento de inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Foram observados casos de inibidores recorrentes (baixo título), após troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial prévio de desenvolvimento de inibidores. Assim, recomenda-se a monitorização cuidada da ocorrência de inibidores em todos os doentes após uma alteração de produto.

De uma forma geral, os doentes tratados com factor VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, através da observação clínica adequada e dos testes laboratoriais apropriados. Se os níveis de actividade de factor VIII plasmático esperados não forem obtidos ou se não for conseguido o controlo da hemorragia com uma dose adequada, deve ser realizado um doseamento para determinar se o inibidor do factor VIII está presente. Nos doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica de substituição com factor VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. A monitorização destes doentes deve ser efectuada por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia e inibidores do factor VIII.

Aplicação errada de ADVATE

No caso de ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis,

a aplicação errada (intra-arterial ou paravenosa) pode originar reacções ligeiras a curto prazo no local de injecção, tal como contusão e eritema.

Complicações relacionadas com o cateter no tratamento

Se o dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, deve ser considerado o risco de complicações relacionadas com o DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter.

Considerações relacionadas com os excipientes

Após reconstituição este medicamento contém 0,45 mmol de sódio (10 mg) por frasco. Deve ser tido em consideração pelos doentes com aporte em sódio controlado.

É fortemente recomendado que cada vez que ADVATE seja administrado a um doente, o nome e número de lote do medicamento seja registado, de forma a manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica:

Os avisos e precauções listados aplicam-se a adultos e crianças.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não foram efectuados estudos de reprodução animal com factor VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de

factor VIII durante a gravidez e aleitamento. Por esta razão, o factor VIII deve ser usado durante a gravidez e aleitamento apenas se claramente necessário.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADVATE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os estudos clínicos com ADVATE incluíram 418 indivíduos com no mínimo uma exposição

a ADVATE, tendo sido comunicadas no total 93 reacções adversas medicamentosas. As RAMs que ocorreram com maior frequência foram desenvolvimento de anticorpos neutralizantes do factor VIII (inibidores), cefaleia e febre.

Foram observadas raramente reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir angioedema, sensação de ardor ou picadas no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleia, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, irrequietude, taquicardia, opressão torácica, formigueiro, vómitos, pieira), que podem em alguns casos progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Pode observar-se o desenvolvimento de anticorpos contra a proteína do ratinho e/ou hamster com reacções de hipersensibilidade relacionadas.

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII. Se ocorrerem tais inibidores, a condição irá manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Em tais casos, recomenda se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Resumo das reacções adversas apresentado em tabela

A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos e relatórios espontâneos. A tabela está em conformidade com a classificação de sistemas de órgãos MedDRA (SOC e termo de nível preferencial).

As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Gripe

Pouco frequente

 

Laringite

Pouco frequente

Doenças do sangue e do sistema

Inibição do factor VIII

Frequente

linfático

Linfangite

Pouco frequente

Doenças do sistema imunitário

Reacção anafiláctica

Desconhecido

 

Hipersensibilidadec

Desconhecido

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Frequente

 

Tonturas

Frequente

 

Alteração da memória

Pouco frequente

 

Síncope

Pouco frequente

 

Tremores

Pouco frequente

 

Enxaqueca

Pouco frequente

 

Disgeusia

Pouco frequente

Afecções oculares

Inflamação do olho

Pouco frequente

Cardiopatias

Palpitações

Pouco frequente

Vasculopatias

Hematoma

Pouco frequente

 

Afrontamentos

Pouco frequente

 

Palidez

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e do

Dispneia

Pouco frequente

mediastino

 

 

Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos e relatórios espontâneos

 

 

 

Classes de Sistemas de Órgãos

Reacção adversa

Frequênciaa

segundo a base de dados MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Pouco frequente

 

Dor abdominal superior

Pouco frequente

 

Náuseas

Pouco frequente

 

Vómitos

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos

Prurido

Pouco frequente

e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequente

 

Hiperhidrose

Pouco frequente

 

Urticária

Pouco frequente

Perturbações gerais e alterações no

Pirexia

Frequente

local de administração

Edema periférico

Pouco frequente

 

Dor torácica

Pouco frequente

 

Mal-estar torácico

Pouco frequente

 

Arrepios

Pouco frequente

 

Sensação anormal

Pouco frequente

 

Hematoma no local da punção na veia

Pouco frequente

 

Fadiga

Desconhecido

 

Reacção no local de injecção

Desconhecido

 

Mal-estar geral

Desconhecido

Exames complementares de

Número de monócitos aumentado

Pouco frequente

diagnóstico

Diminuição do factor VIII de

Pouco frequente

 

coagulação b

 

 

Diminuição do hematócrito

Pouco frequente

 

Teste laboratorial anómalo

Pouco frequente

Complicações de intervenções

Complicações pós-intervenção

Pouco frequente

relacionadas com lesões

Hemorragia pós-intervenção

Pouco frequente

e intoxicações

Reacção no local da intervenção

Pouco frequente

a)Calculada com base no número total de doentes que receberam ADVATE (418).

b)A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10 - 14 do pós-operatório). A hemóstase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós-operatório. Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.

c)RAMs explicadas na secção abaixo.

Descrição de reacções adversas seleccionadas Desenvolvimento de Inibidores

Foi observado desenvolvimento de inibidores em doentes previamente tratados (PTPs) e em doentes previamente não tratados (PUPs). Para obter detalhes, consulte as secções 5.1 (Propriedades farmacológicas) e 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização).

RAMs específicas aos resíduos do processo de fabrico

Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos para as proteínas celulares do ovário do hamster Chinês (OHC), 3 revelaram tendência de subida estatisticamente significativa nos títulos, 4 revelaram picos constantes ou pontos transitórios e um doente apresentou ambos mas nenhum sintoma clínico. Dos 229 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa, 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório e um doente apresentou ambos. Quatro destes doentes notificaram acontecimentos isolados de urticária, prurido, erupções cutâneas e aumento ligeiro da contagem de eosinófilos em exposições repetidas ao produto em estudo.

Hipersensibilidade

As reacções do tipo alérgico incluem anafilaxia e têm sido manifestadas como tonturas, parestesias, erupção cutânea, afrontamento, tumefacção facial, urticária e prurido.

População pediátrica

Para além do desenvolvimento de inibidores em doentes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e de complicações relacionadas com o cateter, os estudos clínicos não revelaram diferenças específicas da idade nas RAMs.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea. Código ATC: B02BD02.

O complexo factor VIII/factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas. ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente

à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.

Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD. Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocog alfa liga-se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente. O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado. O Factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois

o fibrinogénio em fibrina e pode formar-se um coágulo. A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.

Desenvolvimento de Inibidores

A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente. Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes pediátricos e adultos [doentes pediátricos (idades 0 –16 anos) e doentes adultos (idade superior a 16 anos)] diagnosticados com hemofilia A (factor VIII < 1%) grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias para adultos e crianças mais velhas e ≥ 50 dias para crianças < 6 anos de idade, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2,4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE. Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos. Em todos os estudos, a exposição mediana a ADVATE foi de 97,0 dias de exposição por doente (intervalo

de 1 a 709) para doentes previamente tratados. A incidência geral de qualquer desenvolvimento dos inibidores do factor VIII (baixo ou alto) foi de 0,4% (1 em 233).

No estudo concluído não controlado 060103, 16 de 45 (35,6%) dos doentes previamente não tratados com hemofilia A (FVIII < 1%) grave e pelo menos 25 DE a FVIII desenvolveram inibidores de FVIII: 7 (15,6%) doentes desenvolveram um alto título de inibidor e 9 (20%) doentes desenvolveram um baixo título de inibidor, 1 dos quais foi também classificado como inibidor transitório.

Os factores de risco relacionados com o desenvolvimento de inibidores neste estudo incluíram etnia não caucasiana, histórico familiar de inibidores e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 DE. Nos 20 doentes sem nenhum destes factores de risco não ocorreu desenvolvimento de inibidores.

Foram recolhidos dados sobre a Indução de Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com inibidores. Num subestudo do estudo realizado com doentes previamente não tratados (PUPs) 060103, foram documentados tratamentos de ITI em 11 PUPs. Foi efectuada uma análise retrospectiva aos dossiers dos doentes em 30 doentes sobre a ITI (estudo 060703) e a recolha de dados de registo está em curso.

No estudo 060201 compararam-se dois esquemas de tratamento de profilaxia a longo prazo em 53 pessoas previamente tratadas (PTPs): um regime posológico baseado na farmacocinética e individualizado (entre 20 e 80 UI de factor VIII por kg de peso corporal em intervalos

de 72 ± 6 horas, n=23) com um regime posológico profiláctico padrão (20 a 40 UI/kg

a cada 48 ±6 horas, n=30). O regime posológico baseado na farmacocinética (de acordo com uma fórmula específica) tinha como objectivo manter os níveis mínimos do factor VIII ≥ 1% no intervalo de 72 horas entre as doses. Os dados deste estudo demonstram que os dois regimes posológicos profilácticos são comparáveis em termos de redução da taxa de hemorragia.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ADVATE em todos os subgrupos da população pediátrica na hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) em "Indução da Tolerância Imunitária (ITI) em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII) que desenvolveram inibidores ao factor VIII" e "tratamento e profilaxia das hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do factor VIII)". (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%). A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.

No total, 195 doentes com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%) forneceram parâmetros farmacocinéticos que foram incluídos no conjunto de análises farmacocinéticas por protocolo. As categorias destas análises relativas a bebés (1 mês a <2 anos de idade), crianças

(2 a < 5 anos de idade), crianças mais velhas (5 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 18 anos de idade) e adultos (idade igual ou superior a 18 anos) foram utilizadas para resumir os parâmetros farmacocinéticos, em que a idade foi definida como a idade na altura da perfusão.

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

AUC total

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*h/dl)

 

 

 

 

 

Recuperação

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incremental

 

 

 

 

 

ajustada na

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

por UI/kg)a

 

 

 

 

 

Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE por cada grupo etário com hemofilia A grave (linha de base do factor VIII < 1%)

Parâmetro

Bebés

Crianças

Crianças

Adolescentes

Adultos

(média

(n=5)

(n=30)

mais velhas

(n=33)

(n=109)

± desvio-

 

 

(n=18)

 

 

padrão)

 

 

 

 

 

Semivida (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentração

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmática

 

 

 

 

 

máxima

 

 

 

 

 

pós-perfusão

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tempo

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

médio de

 

 

 

 

 

permanência

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuição

 

 

 

 

 

no estado

 

 

 

 

 

estacionário

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Depuração

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculada como (Cmax - linha de base do factor VIII) dividida pela dose em UI/kg, em que Cmax é a medida máxima do factor VIII pós-infusão.

A segurança e a eficácia hemostática de ADVATE na população pediátrica são semelhantes às verificadas nos doentes adultos. A recuperação ajustada e semivida terminal (t½) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.

Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade local

e genotoxicidade.

Um estudo sobre a tolerância local em coelhos mostrou que ADVATE reconstituído com 2 ml de água esterilizada para preparações injectáveis é bem tolerado após administração intravenosa. Uma ligeira vermelhidão transitória no local da administração foi observada após a aplicação intra-arterial e após a administração paravenosa. Contudo, não foram observadas alterações histopatológicas adversas correlativas, indicando a natureza transitória deste acontecimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Cloreto de sódio

Histidina

Trealose

Cloreto de cálcio

Trometamol

Polissorbato 80

Glutationa (reduzida)

Solvente

Água estéril para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.

Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) por um período único não superior a 6 meses. Deve registar na embalagem a data de fim do período

de 6 meses de conservação à temperatura ambiente. O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar.

ADVATE com dispositivo BAXJECT II. Manter o frasco para injectáveis do medicamento dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

ADVATE no sistema BAXJECT III. Manter o blister selado dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis com 2 ml de solvente são constituídos por vidro tipo I e são fechados com tampas de borracha de clorobutilo. O medicamento é fornecido numa das seguintes configurações:

-ADVATE com dispositivo BAXJECT II: Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 2 ml de solvente e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).

-ADVATE no sistema BAXJECT III: Cada embalagem contém um sistema BAXJECT III pronto a utilizar num blister selado (o frasco para injectáveis com pó e o frasco para injectáveis

com 2 ml de solvente estão pré-montados no sistema para reconstituição).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

ADVATE destina-se à administração por via intravenosa após reconstituição do medicamento. A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto a partículas estranhas e/ou descoloração.

Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Não use soluções que se apresentem turvas ou com depósito.

-Para a administração, é necessário utilizar uma seringa com luer-lock.

-Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.

-Não refrigerar a preparação após a reconstituição.

-Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reconstituição com o dispositivo BAXJECT II

-Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecido na embalagem.

-Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

Deve ser usada Técnica Asséptica

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.

4.Limpar as tampas com compressas de álcool. Colocar os frascos numa superfície plana limpa.

5.Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, retirando a película de papel sem tocar no interior (Fig. a). Não retirar o dispositivo da embalagem. Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.

6.Virar a embalagem para baixo e inserir o espigão de plástico transparente através da tampa do solvente. Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.

7.Para a reconstituição, apenas devem ser utilizados a água estéril para injectáveis e o dispositivo de reconstituição fornecidos. Com o BAXJECT II adaptado ao frasco do solvente, inverter

o sistema de forma a que o frasco do solvente fique na parte de cima do dispositivo. Inserir

o espigão branco de plástico através da tampa de ADVATE pó. O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE que contém o pó (Fig. c).

8.Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituição com o sistema BAXJECT III

-Não utilizar se a tampa não estiver completamente selada no blister

1.Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar o blister selado (contém os frascos para injectáveis com pó e solvente pré-montados com o sistema para reconstituição) do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C).

2.Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.

3.Destacar a tampa para abrir a embalagem de ADVATE. Retirar o sistema BAXJECT III do blister.

4.Colocar ADVATE numa superfície plana com o frasco para injectáveis com solvente virado para cima (Fig. 1). O frasco para injectáveis com solvente contém uma faixa azul. Não remover a cápsula azul antes da indicação para tal num passo posterior.

5.Segurando ADVATE no sistema BAXJECT III com uma mão, pressionar firmemente o frasco para injectáveis contendo solvente com a outra mão até comprimir totalmente o sistema e observar o fluxo do solvente para o frasco de ADVATE (Fig. 2). Não inclinar o sistema antes da conclusão da transferência.

6.Confirmar que a transferência do solvente foi concluída. Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido. Assegurar que ADVATE pó está completamente dissolvido, caso contrário nem toda a solução reconstituída passará através do filtro do dispositivo. O produto dissolve-se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto). Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administração

Usar Técnica Asséptica.

Os medicamentos parentéricos devem ser inspeccionados relativamente à existência de partículas antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.

1.Remover a cápsula azul do BAXJECT II/BAXJECT III. Não deixar entrar ar na seringa. Atarraxar a seringa ao BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima). Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás.

3.Desatarraxar a seringa.

4.Adaptar a agulha butterfly à seringa. Injectar por via intravenosa. A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto. A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE. No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4.4 e 4.8).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Viena Áustria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Março 2004

Data da última renovação: 02 Março 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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