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Afinitor (everolimus) – Resumo das características do medicamento - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

Afinitor 2,5 mg comprimidos

Afinitor 5 mg comprimidos

Afinitor 10 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Afinitor 2,5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 2,5 mg de everolímus.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 74 mg de lactose.

Afinitor 5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 5 mg de everolímus.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 149 mg de lactose.

Afinitor 10 mg comprimidos

Cada comprimido contém 10 mg de everolímus.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 297 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Afinitor 2,5 mg comprimidos

Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com bordos biselados e sem incisão, gravados com “LCL” numa das faces e “NVR” na outra.

Afinitor 5 mg comprimidos

Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com bordos biselados e sem incisão, gravados com “5” numa das faces e “NVR” na outra.

Afinitor 10 mg comprimidos

Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com bordos biselados e sem incisão, gravados com “UHE” numa das faces e “NVR” na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais

Afinitor está indicado no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais, HER2/neu negativo, em associação com exemestano sem doença visceral sintomática na sequência de recorrência ou progressão após um inibidor da aromatase não esteroide.

Tumores neuroendócrinos de origem pancreática

Afinitor está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos de origem pancreática bem- ou moderadamente- diferenciados que não são passíveis de cirurgia ou metastizados, em adultos com doença progressiva.

Tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar

Afinitor está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar não funcionantes, bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2) que não são passíveis de cirurgia ou metastizados, em adultos com doença progressiva (ver secções 4.4 e 5.1).

Carcinoma das células renais

Afinitor está indicado para o tratamento de doentes com carcinoma de células renais avançado, cuja doença tenha progredido durante ou após tratamento com terapêutica direcionada para o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Afinitor deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas.

Posologia

Para os diferentes regimes posológicos Afinitor encontra-se disponível em comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

A dose recomendada é de 10 mg de everolímus uma vez por dia. O tratamento deve continuar enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.

Caso seja omitida uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas tomar a dose seguinte conforme prescrito.

Ajuste de dose devido a reações adversas

A gestão das reações adversas suspeitas graves e/ou intoleráveis poderá requerer redução e/ou interrupção temporária da terapêutica com Afinitor. Para as reações adversas de Grau 1, não é geralmente necessário ajuste de dose. Se for necessário reduzir a dose, a dose diária recomendada é de 5 mg e não deve ser inferior a 5 mg por dia.

A Tabela 1 resume as recomendações para redução de dose na gestão de reações adversas específicas (ver também a secção 4.4).

Tabela 1 Recomendações de ajuste de dose de Afinitor

Reação adversa

Gravidade1

Ajuste de dose de Afinitor

Pneumonite não

Grau 2

Considerar interrupção do tratamento até melhoria dos

infeciosa

 

sintomas até Grau 1.

 

 

Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia.

 

 

Interromper o tratamento se não houver recuperação dentro

 

 

de 4 semanas.

 

Grau 3

Interromper o tratamento até resolução dos sintomas até

 

 

Grau 1.

 

 

Considerar reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Se

 

 

houver recorrência de toxicidade Grau 3, considerer

 

 

interrupção.

 

Grau 4

Interromper o tratamento.

Estomatite

Grau 2

Interrupção temporária de dose até recuperação para

 

 

Grau 1.

 

 

Reiniciar o tratamento com a mesma dose.

 

 

Se a estomatite recidivar como Grau 2, interromper até

 

 

recuperação para Grau 1. Reiniciar o tratamento com 5 mg

 

 

por dia.

 

Grau 3

Interrupção temporária de dose até recuperação para

 

 

Grau 1.

 

 

Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia.

 

Grau 4

Descontinuar o tratamento.

Outras toxicidades

Grau 2

Se a toxicidade é tolerável, não é necessário ajuste de dose

não hematológicas

 

Se a toxicidade se tornar intolerável, interromper

(excluindo

 

temporariamente a dose até recuperação para Grau 1.

alterações

 

Reiniciar o tratamento com a mesma dose.

metabólicas)

 

Se a toxicidade recidivar com Grau 2, interromper o

 

 

tratamento até recuperação para Grau 1. Reiniciar o

 

 

tratamento com 5 mg por dia.

 

Grau 3

Interrupção temporária de dose até recuperação para

 

 

Grau 1.

 

 

Considerar reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Se

 

 

houver recorrência de toxicidade Grau 3, considerar a

 

 

descontinuação.

 

Grau 4

Descontinuar o tratamento.

Alterações

Grau 2

Não é necessário ajuste de dose.

metabólicas (p.ex.

 

 

hiperglicemia,

 

 

dislipidemia)

 

 

 

Grau 3

Interrupção temporária da dose.

 

 

Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia.

 

Grau 4

Descontinuar o tratamento.

Trombocitopenia

Grau 2

Interrupção temporária da dose até recuperação para

 

 

(<75, ≥50x109/l)

Grau 1 (≥75x109/l). Reiniciar o tratamento na mesma dose.

 

 

Grau 3 & 4

Interrupção temporária da dose até recuperação para

 

 

(<50x109/l)

Grau 1 (≥75x109/l). Reiniciar o tratamento com 5 mg por

 

 

 

dia.

Neutropenia

Grau 2

Não é necessário ajuste de dose.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Grau 3

Interrupção temporária da dose até recuperação para

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

Grau 2 (≥1x109/l). Reiniciar o tratamento na mesma dose.

 

 

Grau 4

Interrupção temporária da dose até recuperação para

 

 

(<0,5x109/l)

Grau 2 (≥1x109/l). Reiniciar o tratamento com 5 mg por

 

 

 

dia.

Neutropenia febril

Grau 3

Interrupção temporária até recuperação para Grau 2

 

 

 

(≥1,25x109/l) e sem febre.

 

 

 

Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia.

 

 

Grau 4

Descontinuar o tratamento.

Graus baseados na Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 do

 

National Cancer Institute (NCI)

Populações especiais

Doentes idosos (≥65 anos)

Não são necessários ajustes de dose (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não são necessários ajustes de dose (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) – a dose recomendada é 7,5 mg por dia.

Compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) – a dose recomendada é 5 mg por dia.

Compromisso hepático grave (Child-Pugh C) – Afinitor é apenas recomendado se o benefício

desejado ultrapassar o risco. Neste caso, não deve ser ultrapassada uma dose diária de 2,5 mg. Deve ser efetuado ajuste posológico se o estado de um doente com compromisso hepático (Child-Pugh) se alterar durante o tratamento (ver também secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Afinitor em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Afinitor deve ser administrado oralmente uma vez por dia, todos os dias à mesma hora, com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos de Afinitor devem ser deglutidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados nem esmagados.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Pneumonite não-infeciosa

A pneumonite não-infeciosa é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo everolímus. Também tem sido frequentemente notificada pneumonia não-infeciosa (incluindo doença pulmonar intersticial) em doentes a tomar Afinitor (ver secção 4.8). Alguns casos foram graves e em raras ocasiões, observou-se um resultado fatal. Deve ser considerado um diagnóstico de pneumonite não-infeciosa em doentes que apresentem sinais e sintomas respiratórios inespecíficos tais como hipóxia, derrame pleural, tosse e dispneia, e em quem as infeções, as neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido excluídas através dos exames adequados. Devem ser descartadas infeções oportunistas, como pneumonia secundária a Pneumocystis jirovecii (carinii) no diagnóstico diferencial de pneumonite não-infecciosa (ver "Infeções" abaixo). Os doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou que se agrave.

Os doentes que desenvolvam alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não-infeciosa e que tenham poucos ou nenhum sintoma podem continuar a terapêutica com Afinitor sem ajuste de dose. Se os sintomas forem moderados (Grau 2) ou graves (Grau 3), a utilização de corticosteroides poderá ser indicada até os sintomas desaparecerem.

Nos doentes em que seja necessário o uso de corticosteróides para o tratamento de pneumonite não- infecciosa, pode considerar-se a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii (carinii).

Infeções

Everolímus tem propriedades imunossupressoras e poderá predispôr os doentes a infeções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários, incluindo infeções com patogénios oportunistas (ver secção 4.8). Foram descritas infeções localizadas e sistémicas em doentes a tomar Afinitor, incluindo pneumonia, outras infeções bacterianas, infeções fúngicas invasivas, como a aspergilose, candidíase ou pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii) e infeções virais incluindo a reativação do vírus da hepatite B. Algumas destas infeções foram graves (p.ex. originando sepsis, insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente fatais.

Os médicos e os doentes devem ser alertados para o aumento do risco de infeções com Afinitor. As infeções pré-existentes devem ser tratadas adequadamente e devem estar totalmente resolvidas antes do início do tratamento com Afinitor. Durante o tratamento com Afinitor, vigie os sintomas e sinais de infeção; se for feito um diagnóstico de infeção, institua imediatamente tratamento apropriado e considere a interrupção ou descontinuação do Afinitor.

Se for feito um diagnóstico de infeção fúngica sistémica invasiva o tratamento com Afinitor deve ser imediata e permanentemente descontinuado e o doente deve ser tratado com terapêutica antifúngica apropriada.

Foram notificados casos de pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii), alguns com desfecho fatal, em doentes que receberam everolímus. A pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii) pode estar associada ao uso de corticosteróides ou outros agentes imunossupressores. Deve considerar-se profilaxia de pneumonia por pneumocystis jirovecci (carinii) quando for necessário o uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores.

Reações de hipersensibilidade

Observaram-se reações de hipersensibilidade com everolímus que se manifestaram através de sintomas incluindo, mas não restritos a, anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (p.ex. edema das vias respiratórias ou da língua, com ou sem compromisso respiratório) (ver secção 4.3).

Utilização concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) Os doentes a tomar inibidores da ECA (p. ex. ramipril) concomitantemente podem ter risco

aumentado de angioedema (p. ex. inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5).

Ulceração oral

Observaram-se úlceras orais, estomatite e mucosite oral em doentes tratados com Afinitor (ver secção 4.8). Nestes casos recomendam-se tratamentos tópicos, mas deve evitar-se o uso de colutórios que contenham álcool, peróxido, iodo e derivados do tomilho uma vez que são suscetíveis de exacerbar a situação. Não devem ser utilizados agentes antifúngicos, exceto se tiver sido diagnosticada uma infeção fúngica (ver secção 4.5).

Insuficiência renal

Foram observados em doentes tratados com Afinitor, casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com resultados fatais (ver secção 4.8). A função renal deve ser monitorizada, em particular quando os doentes têm fatores de riscos adicionais que podem prejudicar ainda mais a função renal.

Análises laboratoriais e monitorização

Função renal

Foram notificados aumentos dos níveis de creatinina sérica, habitualmente moderados e proteinúria (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com Afinitor e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização da função renal, nomeadamente através da ureia sérica (BUN), proteína urinária ou da creatinina sérica.

Glicemia

Foi notificada hiperglicemia (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com Afinitor e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização da glicemia em jejum. Recomenda-se monitorização mais frequente quando Afinitor é co-administrado com outros medicamentos que possam induzir hiperglicemia. Quando possível, deve obter-se um controlo ótimo da glicemia antes de se iniciar a terapêutica com Afinitor.

Lípidos

Foi notificada dislipidemia (incluindo hipercolestrolemia e hipertrigliceridemia). Antes do início da terapêutica com Afinitor e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização do colesterol sanguíneo e dos triglicéridos, bem como gestão com terapêutica apropriada.

Parâmetros hematológicos

Foram notificadas diminuições da hemoglobina, dos linfócitos, dos neutrófilos e das plaquetas (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com Afinitor e depois, periodicamente, recomenda-se a realização de um hemograma completo.

Tumores carcinoides funcionantes

Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico em doentes com tumores carcinoides funcionantes, Afinitor mais octreótido depot foi comparado a placebo mais octreótido depot. Este estudo não atingiu o parâmetro de avaliação primário (sobrevivência livre de progressão) e a análise interina da sobrevivência global (OS) favoreceu numéricamente o grupo do placebo mais octreótido depot. Como tal, a segurança e eficácia do Afinitor em doentes com tumores carcinoides funcionantes não foi estabelecida.

Fatores de prognóstico em doentes com tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar

Em doentes com tumores neuroendócrinos pulmonares ou gastrointestinais não funcionantes e bons fatores de prognóstico iniciais, p.ex.tumor primário com origem no íleo e valores normais de cromogranina A ou sem envolvimento do osso, deve ser efetuada uma avaliação individual do benefício-risco antes de iniciar a terapêutica com Afinitor. Foi notificada evidência limitada do beneficio de sobrevivência livre de progressão no subgrupo de doentes com tumor neuroendócrino de origem primária do íleo (ver secção 5.1).

Interações

Deve ser evitada a administração concomitante com inibidores e indutores da CYP3A4 e/ou da bomba de efluxo de múltiplos fármacos, a glicoproteína-P (gp-P) (ver secção 4.5). Caso não seja possível evitar a coadministração com um inibidor ou indutor moderado da CYP3A4 e/ou da gp-P, podem ser considerados ajustes de dose de Afinitor com base na AUC esperada (ver secção 4.5).

O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 provoca um aumento muito marcado das concentrações plasmáticas de everolímus (ver secção 4.5). Atualmente não existem dados suficientes que permitam fazer recomendações de dose nesta situação. Assim, não é recomendado o tratamento concomitante de Afinitor com inibidores potentes.

Deve ter-se precaução quando Afinitor é tomado concomitantemente com substratos da CYP3A4 administrados oralmente que possuem janela terapêutica estreita devido ao potencial de interações medicamentosas. Se o Afinitor for tomado com substratos da CYP3A4 administrados oralmente que possuem janela terapêutica estreita (ex. pimozida, terfenadina, astemizol, cisapride, quinidina ou derivados alcaloides da ergotamida), o doente deve ser monitorizado no que diz respeito a efeitos indesejáveis descritos no documento informativo do substrato da CYP3A4 administrado oralmente (secção 4.5).

Compromisso hepático

A exposição a everolímus foi aumentada em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) (ver secção 5.2).

A utilização de Afinitor é apenas recomendada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) se o benefício potencial ultrapassar o risco (ver secções 4.2 e 5.2).

Não existem atualmente dados de eficácia ou segurança clínica disponíveis para suportar recomendações de ajuste de dose na gestão de reações adversas em doentes com afcção hepática.

Vacinação

Durante o tratamento com Afinitor, deve evitar-se a utilização de vacinas vivas (ver secção 4.5).

Lactose

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Complicações na cicatrização de feridas

O compromisso da cicatrização de feridas é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo everolímus. Desta forma, deve ser-se prudente na utilização de Afinitor no período peri-operatório.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O everolímus é um substrato da CYP3A4, e também é um substrato e inibidor moderado da gp-P. Por esta razão, a absorção e eliminação subsequente do everolímus pode ser influenciada por produtos que afetem a CYP3A4 e/ou a gp-P. In vitro, o everolímus é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.

Na Tabela 2 abaixo são listadas interações conhecidas e teóricas com inibidores e indutores de CYP3A4 e gp-P.

Inibidores da CYP3A4 e da gp-P que aumentam as concentrações de everolímus

Os inibidores da CYP3A4 ou da gp-P podem aumentar as concentrações sanguíneas de everolímus por diminuição do metabolismo ou do efluxo de everolímus das células intestinais.

Indutores da CYP3A4 e da gp-P que diminuem as concentrações de everolímus

Os indutores da CYP3A4 ou da gp-P podem diminuir as concentrações sanguíneas de everolímus por aumento do metabolismo ou do efluxo de everolímus das células intestinais.

Tabela 2 Efeitos de outras substâncias ativas no everolímus

Substância ativa por

Interação – Alteração na

Recomendações respeitantes à

interação

AUC/Cmax de Everolímus

coadministração

 

Taxa média geométrica

 

 

(intervalo observado)

 

 

 

 

 

 

Inibidores potentes da CYP3A4/gp-P

 

Cetoconazol

AUC ↑15,3 vezes (intervalo

Não é recomendado o tratamento

 

11,2-22,5)

concomitante de Afinitor com

 

Cmax ↑4,1 vezes (intervalo

inibidores potentes.

 

2,6-7,0)

 

Itraconazol, posaconazol,

Não estudada. É esperado um

 

voriconazol

grande aumento na concentração

 

Telitromicina,

de everolímus.

 

claritromicina

 

 

Nefazodona

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Inibidores moderados da CYP3A4/gp-P

 

Eritromicina

AUC ↑4,4 vezes (intervalo

Seja prudente quando a

 

2,0-12,6)

co-administração de inibidores

 

Cmax ↑2,0 vezes (intervalo

moderados da CYP3A4 ou da gp-P

 

0,9-3,5)

não puder ser evitada. Se for

Imatinib

AUC ↑ 3,7 vezes

necessário co-administrar um

 

Cmax 2,2 vezes

inibidor moderado da CYP3A4 ou

Verapamilo

AUC ↑3,5 vezes (intervalo

da gp-P, pode ser considerada uma

 

2,2-6,3)

redução de dose para 5 mg por dia

 

Cmax ↑2,3 vezes (intervalo

ou 2,5 mg por dia. No entanto, não

 

1,3-3,8)

existem dados clínicos com este

Ciclosporina oral

AUC ↑2,7 vezes (intervalo

ajuste de dose. Devido à

 

1,5-4,7)

variabilidade entre sujeitos os

 

Cmax ↑1,8 vezes (intervalo

ajustes de dose recomendados

 

1,3-2,6)

podem não ser ótimos para todos os

Fluconazol

Não estudada. É esperado um

indivíduos, pelo que é recomendada

Diltiazem

aumento na exposição.

a monitorização atenta dos efeitos

Dronedarona

Não estudada. É esperado um

secundários. Se o inibidor moderado

 

aumento na exposição.

for interrompido, considerar um

Amprenavir,

Não estudada. É esperado um

período de lavagem de pelo menos 2

fosamprenavir

aumento na exposição.

a 3 dias (tempo de eliminação

 

 

médio para os inibidores moderados

 

 

usados mais frequentemente) antes

 

 

de retomar a dose de Afinitor na

 

 

dose utilizada antes do início da

 

 

co-administração.

Sumo de toranja ou

Não estudada. É esperado um

A combinação deve ser evitada.

outros alimentos que

aumento na exposição vezes (o

 

afetem a CYP3A4/gp-P

efeito é muito variável).

 

 

 

Indutores potentes e moderados da CYP3A4

 

Rifampicina

AUC ↓63% (intervalo 0-80%)

Evite o uso concomitante de

 

Cmax ↓58% (intervalo 10-70%)

indutores potentes da CYP3A4. Se

Dexametasona

Não estudada. É esperada uma

for necessário co-administrar um

 

diminuição na exposição.

indutor potente da CYP3A4, deve

Carbamazepina,

Não estudada. É esperada uma

considerar-se um aumento da dose

fenobarbital, fenitoína

diminuição na exposição.

de Afinitor de 10 mg por dia até

Efavirenz, nevirapina

Não estudada. É esperada uma

20 mg por dia utilizando

 

diminuição na exposição.

incrementos de 5 mg ou menos

 

 

efetuados no 4.º e no 8.º dia após o

 

 

início do indutor. Esta dose de

 

 

Afinitor é calculada para ajustar a

 

 

AUC ao intervalo observado sem

 

 

indutores. No entanto, não existem

 

 

dados clínicos com este ajuste de

 

 

dose. Caso o indutor seja

 

 

descontinuado, considerar um

 

 

período de lavagem de pelo menos 3

 

 

a 5 dias (tempo razoável para

 

 

eliminação significativa da indução

 

 

da enzima) antes de restabelecer a

 

 

dose de Afinitor conforme prescrita

 

 

antes do início da coadministração.

Hipericão (erva de S.

Não estudada. É esperada grande

As preparações contendo hipericão

João) (Hypericum

diminuição na exposição.

não devem ser utilizadas durante o

Perforatum)

 

tratamento com everolímus.

Agentes cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo everolímus

Com base em resultados in vitro, as concentrações sistémicas obtidas após doses diárias orais de 10 mg provavelmente não irão inibir a gp-P, a CYP3A4, e a CYP2D6. No entanto, a inibição da

CYP3A4 e da gp-P no intestino não pode ser excluída. Um estudo de interação em doentes saudáveis demonstrou que a coadministração de uma dose oral de midazolam, um pró-fármaco sensível ao CYP3A, com everolímus foi responsável pelo aumento de 25% da Cmax do midazolam e de um

aumento de 30% na AUC(0-inf). O efeito é provável que se deva à inibição da CYP3A4 intestinal pelo everolímus. Consequentemente o everolímus pode afetar a biodisponibilidade de substratos da

CYP3A4 coadministrados oralmente. No entanto, não é esperado um efeito clínico relevante na exposição de substratos CYP3A4 administrados sistemicamente (ver secção 4.4).

A administração concomitante de everolimus e de octreótido depot aumentou a Cmin de octreótido com uma razão média geométrica (everolimus/placebo) de 1,47. Não pode ser estabelecido um efeito clinicamente significativo nas respostas de eficácia ao everolimus em doentes com tumores neuroendócrinos avançados.

A coadministração de everolímus e exemestano aumentou a Cmin e C2h de exemestano em 45% e 64%, respetivamente. No entanto, os níveis correspondentes de estradiol no estado estacionário (4 semanas) não foram diferentes entre os dois braços de tratamento. Não foi observado um aumento de acontecimentos adversos relacionados com o exemestano nos doentes com cancro da mama avançado positivo aos recetores hormonais que receberam a associação. Não é provável que o aumento dos níveis de exemestano tenha impacto na eficácia ou na segurança.

Utilização concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) Os doentes a tomar inibidores da ECA (p. ex. ramipril) concomitantemente podem ter risco aumentado de angioedema (ver secção 4.4).

Vacinação

A resposta imunitária à vacinação pode ser afetada e, por esta razão, a vacina pode ser menos eficaz durante o tratamento com Afinitor. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com Afinitor (ver secção 4.4). Alguns exemplos de vacinas vivas são: vacina intranasal contra a gripe, vacina contra o sarampo, vacina contra a parotidite infeciosa, vacina contra a rubéola, vacina oral contra a poliomielite, vacina BCG (Bacilo Calmette-Guérin), vacina contra a febre amarela, vacina contra a varicela e vacina tifoide TY21a.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção masculina e feminina

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz (por exemplo um método hormonal de contraceção oral, injetado ou implantado que não contenha estrogénios, anticoncecionais de progesterona, histerectomia, laqueação de trompas, abstinência completa, métodos de barreira, dispositivo intrauterino (DIU), e/ou esterilização feminina/masculina) durante o tratamento com everolímus, e por 8 semanas após o fim do tratamento. Doentes do sexo masculino não devem ser proibidos de tentar ter filhos.

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de everolímus em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo a embriotoxicidade e fetotoxicidade (ver secção 5.3). O risco potencial para seres humanos é desconhecido.

O everolímus não é recomendado durante a gravidez e as mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz.

Amamentação

Desconhece-se se o everolímus é excretado no leite materno. No entanto, em ratos, o everolímus ou os seus metabolitos passaram para o leite (ver secção 5.3). Por esta razão, as mulheres a tomar everolímus não devem amamentar.

Fertilidade

O potencial do everolimus para causar infertilidade em doentes do sexo masculino ou feminino é desconhecido, contudo foi observada em doentes do sexo feminino amnorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais) e desequilíbrio associado à hormona luteinizante (LH)/hormona folículo estimulante (FSH). Com base nos resultados de estudos não clínicos, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com everolímus (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Afinitor pode ter efeitos reduzidos ou moderados sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a serem prudentes ao conduzir ou utilizar máquinas caso sintam fadiga durante o tratamento com Afinitor.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança é baseado em dados agregados de 2.672 doentes tratados com Afinitor em dez estudos clínicos, sendo cinco estudos de fase III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo e cinco estudos abertos de fase I e estudos de fase II, relacionados com as indicações aprovadas.

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 1/10) dos dados de segurança agregados foram (por ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infeções, náuseas, diminuição do apetite, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição de peso, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e cefaleia.

As reações adversas mais frequentes de Grau 3-4 (incidência ≥1/100 a <1/10) foram estomatite, anemia, hiperglicemia, infeções, fadiga, diarreia, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, proteinúria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, pneumonia, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST) e diabetes mellitus. Os graus estão de acordo com a versão 3.0 e 4.03 dos Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Lista tabulada das reações adversas

A Tabela 3 apresenta a frequência das categorias de reações adversas notificadas na análise agregada considerada para os dados de segurança. As reações adversas são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e com a categoria de frequências. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 3 Reações adversas notificadas nos estudos clínicos

Infeções e infestações

Muito frequentes

Infeções a, *

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes

Anemia

Frequentes

Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia

Pouco frequentes

Pancitopenia

Raros

Aplasia pura das células vermelhas

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes

Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes

Diminuição do apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia

Frequentes

Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus,

 

hiperlipidemia, hipocaliemia, desidratação, hipocalcemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

 

Insónia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

 

Disgeusia, cefaleias

Pouco frequentes

 

Ageusia

Afeções oculares

 

Frequentes

 

Edema das pálpebras

Pouco frequentes

 

Conjuntivite

Cardiopatias

 

Pouco frequentes

 

Insuficiência cardíaca congestiva

Vasculopatias

 

Frequentes

 

Hemorragia b, hipertensão

Pouco frequentes

 

Rubor, trombose venosa profunda

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequentes

 

Pneumonite c, epistaxis, tosse

Frequentes

 

Dispneia

Pouco frequentes

 

Hemoptise, embolia pulmonar

Raros

 

Síndrome da dificuldade respiratória aguda

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

 

Estomatite d, diarreia, náuseas

Frequentes

 

Vómitos, xerostomia, dor abdominal, inflamação das mucosas, dor

 

 

oral, dispepsia, disfagia

Afeções hepatobiliares

 

Frequentes

 

Aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina

 

 

aminotransferase

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito frequentes

 

Exantema, prurido

Frequentes

 

Pele seca, doenças das unhas, alopecia ligeira, acne, eritema,

 

 

onicoclase, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, descamação

 

 

da pele, lesão da pele

Raros

 

Angioedema

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

 

Artralgia

Doenças renais e urinárias

 

Frequentes

 

Proteinuria*, aumento da creatinina sérica, insuficiencia renal*

Pouco frequentes

 

Aumento de urina durante o dia, insuficiência renal aguda*

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes

 

Menstruação irregular e

Pouco frequentes

 

Amenorreia e

Perturbações gerais e alterações no local da administração

Muito frequentes

Fadiga, astenia, edema periférico

Frequentes

Pirexia

Pouco frequentes

Dor no peito não cardíaca, compromisso da cicatrização de feridas

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes

Diminuição do peso

*Ver também a subsecção “Descrição das reações adversas selecionadas”

aInclui todas as reações dentro da classe de sistema de órgãos ‘infeções e infestações’ incluindo (frequentes) pneumonia, infeção do trato urinário (pouco frequentes) bronquite, herpes zoster, sepsis, abcesso e casos isolados de infeções oportunistas [p.ex. aspergilose, candidíase, pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii) e hepatite B (ver também a secção 4.4)] e (raros) miocardite viral

bInclui diferentes acontecimentos de hemorragia de diversas localizações não mencionados individualmente

cInclui (frequentes) pneumonite, doença intersticial pulmonar, infiltração pulmonar e (raros) hemorragia pulmonar alveolar, toxicidade pulmonar, e alveolite

dInclui (muito frequentes) estomatite, (frequentes) e estomatite aftosa, ulceração da boca e da língua e (pouco frequentes) glossodinia, glossite

eFrequência baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade nos dados agregados

Descrição das reações adversas selecionadas

Em estudos clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolimus esteve associado a casos graves de reativação de hepatite B, incluindo casos fatais. A reativação da infeção é um acontecimento esperado durante os períodos de imunossupressão.

O everolímus foi associado a casos de insuficiência renal (incluindo resultados fatais) e proteinúria nos ensaios clínicos e nas notificações espontâneas pós-comercialização. É recomendada a monitorização da função renal (ver secção 4.4).

As notificações espontâneas provenientes de estudos clínicos e após comercialização, revelaram a associação do everolímus a casos de amenorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais).

Em estudos clínicos e notificações espontâneas após comercialização, everolímus esteve associado a casos de pneumonia por pneumocystis jirovecii (carinii), alguns com desfecho fatal (ver secção 4.4).

Em ensaios clínicos e notificações espontâneas após comercialização, foi notificado angioedema com e sem utilização concomitante de inibidores da ECA (ver secção 4.4).

Doentes idosos

Nos dados de segurança, 37% dos doentes tratados com Afinitor tinham ≥65 anos de idade. O número de doentes com uma reação adversa que conduziu à descontinuação do medicamento foi superior em doentes com ≥65 anos de idade (20% vs. 13%). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A notificação de casos de sobredosagem em seres humanos é muito reduzida. Foram administradas doses únicas até 70 mg com uma tolerabilidade aguda aceitável. As medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplasicos, inibidores de proteínas cinases, código ATC: L01XE10

Mecanismo de ação

O everolímus é um inibidor do mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos). O mTOR é uma cinase serina-treonina essencial cuja atividade se sabe estar desregulada em determinados cancros humanos. O everolímus liga-se à proteína intracelular FKBP-12, formando um complexo que inibe a atividade do complexo-1 do mTOR (mTORC1). A inibição da via de sinalização do mTORC1 interfere com a translação e síntese de proteínas através da redução da atividade da proteína cinase ribossómica S6 (S6K1) e da proteína de ligação do fator eucariótico de elongação 4E (4EBP-1) que regulam as proteínas envolvidas no ciclo celular, na angiogénese e na glicólise. Pensa-se que S6K1 fosforila o domínio 1 para ativação funcional do recetor de estrogénio, que é responsável pela ativação do recetor independente do ligando. O everolímus reduz os níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que potencia os processos angiogénicos tumorais. O everolímus é um inibidor potente do crescimento e da proliferação das células tumorais, das células endoteliais, dos fibrobastos e das células de músculo liso associadas a vasos sanguíneos e demonstrou-se que reduz a glicólise em tumores sólidos in vitro e in vivo.

Eficácia e segurança clínicas

Cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais

O BOLERO-2 (estudo CRAD001Y2301), um estudo aleatorizado, duplamente cego, multicêntrico de fase III com Afinitor + exemestano versus placebo + exemestano, foi realizado em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado positivo para recetores de estrogénio, HER2/neu negativo com recorrência ou progressão após terapêutica anterior com letrozol ou anastrozol. A aleatorização foi estratificada por sensibilidade documentada a terapêutica hormonal prévia e pela presença de metástases viscerais. A sensibilidade à terapêutica hormonal prévia foi definida como

(1)benefício clínico documentado (resposta completa [RC], resposta parcial [RP], doença estável ≥24 semanas) de pelo menos uma terapêutica hormonal prévia no contexto de doença avançada ou

(2)pelo menos 24 meses de terapêutica hormonal adjuvante antes da recidiva.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevivência livre de progressão (PFS, progression-free survival) avaliada por critérios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação do investigador (radiologia local). Análises de suporte à PFS foram baseadas numa revisão radiológica central independente.

Os objetivos secundários incluiram a sobrevivência global (OS, Overall Survival), taxa de resposta objetiva, taxa de benefício clínico, segurança, alteração na qualidade de vida (QoL, quality of life) e tempo para a deterioração da situação de desempenho, ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, situação de desempenho definida pelo Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste).

Foram aleatorizados um total de 724 doentes, numa proporção 2:1 para receberem everolímus (10 mg diários) + exemestano (25 mg diários) (n=485) ou placebo + exemestano (25 mg diários) (n=239). No momento da análise final de OS, a duração mediana do tratamento de everolímus foi de 24,0 semanas (intervalo 1,0-199,1 semanas). A duração mediana do tratamento com exemestano foi maior no grupo everolímus + exemestano, de 29,5 semanas (1,0-199,1) comparativamente com 14,1 semanas (1,0-156,0) no grupo placebo + exemestano.

Os resultados de eficácia relativos ao objetivo primário foram obtidos da análise final (ver Tabela 4 e Figura 1). Os doentes no grupo tratado com placebo + exemestano não tiveram a possibilidade de receber everolímus aquando da evidência de progressão.

Tabela 4 BOLERO-2 resultados de eficácia

Análise

Afinitora

 

Placeboa

Taxa de risco

Valor p

 

n=485

 

n=239

 

 

 

 

Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC)

 

 

 

 

Revisão radiológica pelo

7,8

 

3,2

0,45

<0,0001

investigador

(6,9 a 8,5)

 

(2,8 a 4,1)

(0,38 a 0,54)

 

 

Revisão radiológica

11,0

 

4,1

0,38

<0,0001

independente

(9,7 a 15,0)

 

(2,9 a 5,6)

(0,31 a 0,48)

 

 

Mediana da sobrevivência global (meses) (95% IC)

 

 

 

 

 

Mediana da sobrevivência

31,0

 

26,6

0,89

0,1426

 

global

(28,0 – 34,6)

 

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Melhor resposta global (%) (95% IC)

 

 

 

 

 

Taxa de resposta objetivab

12,6%

 

1,7%

n/a

d

<0,0001

e

 

(9,8 a 15,9)

 

(0,5 a 4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de benefício clínicoc

51,3%

 

26,4%

n/a

d

<0,0001

e

 

(46,8 a 55,9)

 

(20,9 a 32,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Com exemestano

 

b

Taxa de resposta objetiva = proporção de doentes com resposta completa ou parcial

 

c

Taxa de benefício clínico = proporção de doentes com resposta completa ou parcial ou doença

 

 

estável ≥24 semanas

d

Não aplicável

 

e

O valor p é obtido a partir do teste exato Cochran-Mantel-Haenszel usando uma versão

 

 

estratificada do teste de tendência de Cochran-Armitage.

Figura 1 BOLERO-2 Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigador)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

evento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%) de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de Doentes ainda em risco

 

 

 

 

 

Tempo(semanas) 0

Everolimus

Placebo

Hazard Ratio = 0,45

IC 95% [0,38; 0,54]

Logrank valor p: <0,0001

Medianas de Kaplan-Meier

Everolimus 10 mg + exemestano: 7,82 meses

Placebo + exemestano: 3,19 meses

Tempos de censura

Everolimus 10 mg + exemestano (n/N = 310/485) Placebo + exemestano (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O efeito do tratamento estimado na PFS foi suportado por uma análise PFS de subgrupos planeada por avaliação dos investigadores. Para todos os subgrupos analisados (idade, sensibilidade prévia à terapêutica hormonal, número de orgãos envolvidos, situação de lesões ósseas exclusivas de base e presença de metástases viscerais, bem como através dos subgrupos demográficos e de prognóstico principais), foi observado um efeito positivo do tratamento com everolímus + exemestano com uma taxa de risco estimada versus placebo + exemestano que varia de 0,25 a 0,60.

Os tempos medianos de deterioração (≥5%) do domínio global e funcional QLQ-C30 foram semelhantes nos dois braços de tratamento.

Tumores neuroendócrinos avançados de origem pancreática (pNET)

RADIANT-3 (estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de Afinitor mais melhores cuidados de suporte versus placebo mais melhores cuidados de suporte em doentes com pNET avançado, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de Afinitor sobre o placebo por um aumento de 2,4 vezes da mediana de sobrevivência livre de progressão (11,04 meses versus 4,6 meses), (HR 0,35; 95% IC: 0,27, 0,45; p<0,0001) (ver Tabela 5 e Figura 2).

RADIANT-3 envolveu doentes com pNET bem- e moderadamente- diferenciados avançados, cuja doença tenha progredido nos 12 meses anteriores. O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte dos melhores cuidados de suporte.

O parâmetro de avaliação primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). Após documentação radiológica da progressão o investigador pôde revelar o tratamento dos doentes. Os que foram aleatorizados para o grupo placebo tiveram então oportunidade de receber Afinitor sem ocultação.

Os parâmetros de avaliação secundários incluiram segurança, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e sobrevivência global (Overall Survival, OS).

No total, 410 doentes foram aleatorizados 1:1 para receberem Afinitor 10 mg/dia (n=207) ou placebo (n=203). As características demográficas estavam bem equilibradas (mediana da idade 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). Cinquenta e oito por cento dos doentes em ambos os grupos receberam terapêutica sistémica prévia. A duração mediana do tratamento do estudo em ocultação foi de

37,8 semanas (intervalo de 1,1-129,9 semanas) para doentes a receberem everolimus e 16,1 semanas (intervalo 0,4-147,0 semanas) para os que receberam placebo.

Após progressão da doença ou após a desocultação do estudo, 172 dos 203 doentes (84,7%) inicialmente aleatorizados para o grupo placebo receberam tratamento com Afinitor sem ocultação. A duração mediana do tratamento sem ocultação foi de 47,7 semanas para todos os doentes no estudo; 67,1 semanas oara os 53 doentes aleatorizados no grupo everolímus e que receberam tratamento com everolímus sem ocultação e 44,1 semanas para os 172 doentes aleatorizados para o grupo placebo e que receberam tratamento com everolímus sem ocultação.

Tabela 5 RADIANT-3 – Resultados de eficácia

População

Afinitor

Placebo

Taxa de risco

Valor-p

 

n=207

n=203

(95% IC)

 

Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC)

 

Revisão radiológica pelo

11,04

4,60

0,35

<0,0001

investigador

(8,41; 13,86)

(3,06;

5,39)

(0,27; 0,45)

 

 

 

 

Revisão radiológica

13,67

5,68

0,38

<0,0001

independente

(11,17; 18,79)

(5,39;

8,31)

(0,28; 0,51)

 

Mediana da sobrevivência global (meses) (95% IC)

 

 

 

Mediana da

44,02

37,68

0,94

0,300

sobrevivência global

(35,61; 51,75)

(29,14;

45,77)

(0,73; 1,20)

 

Figura 2 RADIANT-3 – Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica do investigador)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de risco = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% IC [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank valor p = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianas de Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor: 11,04 meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo: 4,60 meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempos censurados

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (N=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (N=203)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (meses)

Nº. de doentes ainda em risco

Afinitor

Placebo

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrointestinal ou pulmonar

RADIANT-4 (estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação de Afinitor mais melhores cuidados de suporte versus placebo mais melhores cuidados de suporte que envolveu doentes com tumores neuroendócrinos avançados, não-funcionantes bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2), de origem gastrointestinal ou pulmonar sem antecedentes e sem sintomas ativos relacionados com síndrome carcinoide.

O parâmetro de avaliação primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação radiológica independente. A análise da sobrevivência livre de progressão de suporte foi baseada na revisão do investigador local. Os parâmetros de avaliação secundários incluiram sobrevivência global (Overall survival,OS), taxa de resposta global, taxa de controlo da doença, segurança, alteração da qualidade de vida (FACT-G) e tempo até detereorização do estado funcional (PS) classificado pela escala de estado de saúde da Organização Mundial de Saúde (WHO).

No total, 302 doentes foram aleatorizados à razão de 2:1 para receberem everolímus (10 mg/dia) (n=205) ou placebo (n=97). As características demográficas e da doença foram geralmente equilibradas (mediana de idade 63 anos [intervalo 22 a 86], 76% Caucasianos, utilização prévia de análogos da somatostatina [ASS]). A duração mediana do tratamento em ocultação foi de

40,4 semanas para doentes a receberem Afinitor e 19,6 semanas para os que receberam placebo. Os doentes no grupo de placebo não passaram para everolímus aquando da progressão da doença.

Os resultados de eficácia para o objetivo primário foram obtidos da análise final de SLP (ver Tabela 6 e Figura 3).

Tabela 6 RADIANT-4 – Resultados de sobrevivência livre de progressão

População

Afinitor

Placebo

 

Hazard ratio

Valor pa

 

n=205

n=97

 

(95% IC)

 

Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Revisão radiológica

11,01

3,91

 

0,48

<0,0001

independente

(9,2; 13,3)

(3,6; 7,4)

 

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

 

Revisão radiológica pelo

13,96

5,45

 

0,39

<0,0001

investigador

(11,2; 17,7)

(3,7; 7,4)

 

(0,28; 0,54)

 

a Valor p unilateral de teste de log-rank estratificado

Figura 3 RADIANT-4 – Curvas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigador)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

evento

 

 

 

 

 

 

 

IC 95% [0,35; 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianas de Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolímus + MTS: 11,01 [9,23;13,31] meses

de

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + MTS: 3,91 [3,58;7,43] meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank valor p = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabilidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempos de censura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolímus + MTS (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + MTS (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (meses)

Número de Doentes ainda em risco

Tempo(meses)

Everolímus

Placebo

Na análise de suporte, o efeito positivo do tratamento foi observado em todos os subgrupos com exceção do subgrupo de doentes com íleo como local primário de origem do tumor (Íleo: HR=1,22 [IC 95%: 0,56 a 2,65]; Não-íleo: HR=0,34 [IC 95%: 0,22 a 0,54]; Pulmão: HR=0,43 [IC 95%: 0,24 a 0,79]) (ver Figura 4).

Figura 4 RADIANT-4 – Resultados de Sobrevivência Livre de Progressão de subgrupos de doentes pré-definidos (revisão radiológica independente)

 

Todos (N=302)

 

 

Idade

<65 anos (N=159)

 

 

≥65 anos (N=143)

 

 

 

 

 

WHO-PS

0 (N=216)

 

 

1 (N=86)

 

 

 

 

 

ASS anterior

Sim (N=157)

 

 

Não (N=145)

 

 

 

 

 

Quimioterapia

Sim (N=77)

 

 

 

 

 

prévia

Não (N=225)

 

 

 

 

 

Origem do

Pulmão (N=90)

 

 

Íleo (N=71)

 

 

tumor primário

 

 

Não-íleo* (N=141)

 

 

 

 

 

Grau do tumor

Grau 1 (N=194)

 

 

Grau 2 (N=107)

 

 

 

 

 

Carga tumoral

≤10% (N=228)

 

 

hepática

>10% (N=72)

 

 

CgA inicial

>2xLSN (N=139)

 

 

≤2xLSN (N=138)

 

 

 

 

 

NSE inicial

>LSN (N=87)

 

 

≤LSN (N=188)

 

 

 

 

 

 

Everolímus + MTS

A favor de

Placebo + MTS

 

 

 

*Não-íleo: estômago, cólon, reto, apêndice, ceco, duodeno, jejuno, carcinoma de origem primária desconhecida e outros de origem gastrointestinal

LSN: Limite Superior do Normal CgA: Cromogranina A

NSE: Enolase Específica do Neurónio

Hazard ratio (IC 95%) do modelo de Cox estratificado.

A análise interina de Sobrevivência Global pré-planeada após 101 mortes (em 191 necessárias para a análise final) e 33 meses de seguimento favoreceu o grupo de everolímus; contudo, não se observou diferença com significado estatístico na SG (HR= 0,73 [IC 95%: 0,48 a 1,11; p=0,071]).

Não se observou diferença entre os dois grupos no tempo de deteorização definitiva do estado funcional (PS) classificado pela WHO (≥1 ponto) e tempo até deteorização definitiva da qualidade de vida pontuação total FACT-G (≥7 pontos).

Carcinoma avançado de células renais

RECORD-1 (estudo CRAD001C2240), foi realizado um estudo de fase III, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, para comparar 10 mg de everolímus por dia e placebo, ambos em conjugação com o melhor tratamento de suporte, em doentes com carcinoma das células renais metastático cuja doença tenha progredido durante ou após tratamento com terapêutica VEGFR-TKI (inibidores tirosina cinase do recetor do fator de crescimento endotelial vascular) (sunitinib, sorafenib, ou ambos). A terapêutica anterior com bevacizumab e interferão-α também foi permitida. Os doentes foram estratificados de acordo com a escala de prognóstico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs. intermédio vs. baixo) e com a terapêutica antineoplásica anterior (1 vs. 2 VEGFR-TKIs).

O parâmetro de avaliação primário foi a sobrevivência livre de progressão, documentada por utilização do RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada através de uma revisão em ocultação, centralizada e independente. Como parâmetros de avaliação secundários incluiram-se a segurança, a taxa de resposta tumoral objetiva, a sobrevivência global, os sintomas relacionados com a doença, e a qualidade de vida. Os doentes puderam ser desocultados pelo investigador após documentação radiológica da progressão: os que tinham sido aleatorizados para placebo puderam passar a receber 10 mg de everolímus por dia sem ocultação. O Comité Independente de Monitorização dos Dados (Independent Data Monitoring Committee) recomendou a conclusão do estudo por altura da segunda análise interina, uma vez que foi alcançado o parâmetro de avaliação primário.

No total, foram aleatorizados 416 doentes na proporção de 2:1 para receber Afinitor (n=277) ou placebo (n=139). As características demográficas estavam bem equilibradas (mediana da idade [61 anos; intervalo 27-85], 78% homens, 88% caucasianos, número de terapêuticas VEGFR-TKI

anteriores [1-74%, 2-26%]). A duração mediana do tratamento do estudo em ocultação foi de 141 dias (intervalo de 19-451 dias) para doentes a receber everolimus e 60 dias (intervalo 21-295 dias) para os que receberam placebo.

Afinitor revelou superioridade em relação ao placebo no parâmetro de avaliação primário, sobrevivência livre de progressão, com 67% estatisticamente significativos na redução do risco de progressão ou morte (ver Tabela 7 e Figura 5).

Tabela 7 RECORD-1 – Resultados da sobrevivência livre de progressão

População

 

n

Afinitor

Placebo

Taxa de Risco

Valor-p

 

 

 

n=277

n=139

(95%IC)

 

 

 

 

Mediana da sobrevivência livre

 

 

 

 

 

de progressão (meses) (95% IC)

 

 

Análise primária

 

 

 

 

 

Todos (revisão em

 

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

ocultação, centralizada e

 

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

independente)

 

 

 

 

 

 

Análises de suporte/sensibilidade

 

 

 

 

Todos (revisão local pelo

 

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

investigador)

 

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

Escala de prognóstico MSKCC (revisão central independente em ocultação)

 

Risco favorável

 

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Risco intermédio

 

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Baixo risco

 

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Teste log-rank estratificado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 5 RECORD-1 – Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão central independente)

Tempos Censurados

Everolímus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Probabilidade (%)

N.º de doentes ainda em risco Tempo (meses)

Afinitor

Placebo

Taxa de Risco = 0,33 95% IC [0,25, 0,43]

Medianas de Kaplan-Meier Everolímus: 4,90 meses Placebo: 1,87 meses

Logrank valor-p = <0,0001

Tempo (meses)

A taxa de sobrevivência livre de progressão aos seis meses foi de 36% para a terapêutica com Afinitor e de 9% para o placebo.

Observaram-se respostas tumorais objetivas confirmadas em 5 doentes (2%) a receber Afinitor, não se observando nenhuma em doentes a receber placebo. Assim, a vantagem na sobrevivência livre de progressão reflete, principalmente, a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento com Afinitor).

Não se verificou qualquer diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global (taxa de risco 0,87; intervalo de confiança: 0,65–1,17; p=0,177). Nos doentes alocados a placebo, a mudança de tratamento para Afinitor sem ocultação, após progressão da doença, foi fator de confundimento na deteção de qualquer diferença relacionada com o tratamento na sobrevivência global.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Afinitor em todos os subgrupos da população pediátrica em tumores neuroendócrinos de origem pancreática, tumores neuroendócrinos de origem torácica e em carcinoma de células renais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em doentes com tumores sólidos avançados, as concentrações máximas de everolímus (Cmax) são obtidas num tempo mediano de 1 hora após administração diária de 5 e 10 mg de everolímus em jejum ou com uma refeição ligeira sem gorduras. A Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O everolímus é um substrato e inibidor moderado da gp-P.

Efeito dos alimentos

Em indivíduos saudáveis, as refeições ricas em gorduras reduziram em 22% a exposição sistémica a everolímus 10 mg (tal como medido pela AUC), e em 54% a concentração máxima plasmática Cmax.

As refeições pobres em gorduras reduziram em 32% a AUC e em 42% a Cmax. No entanto, aparentemente, os alimentos não têm efeito na fase pós-absorção do perfil concentração/tempo.

Distribuição

A taxa sangue/plasma do everolímus, que é dependente da concentração no intervalo de 5 a

5.000 ng/ml, é de 17% a 73%. Aproxidamente 20% da concentração de everolímus no sangue total está confinada ao plasma nos doentes oncológicos a tomar everolímus 10 mg/dia. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 74% tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com compromisso hepático moderado. Em doentes com tumores sólidos avançados o Vd foi 191 l no compartimento central aparente e 517 l no compartimento periférico aparente.

Biotransformação

O everolímus é um substrato do CYP3A4 e da gp-P. Após administração oral, o everolímus é o componente principal em circulação no sangue humano. Foram detetados seis metabolitos principais de everolímus no sangue humano, incluindo três metabolitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto, e um conjugado fosfatidilcolina de everolímus. Estes metabolitos foram também identificados em espécies animais utilizadas em estudos de toxicidade, e revelaram aproximadamente 100 vezes menos atividade que o próprio everolímus. Logo, considera-se que o everolímus contribui maioritariamente para a atividade farmacológica global.

Eliminação

A depuração oral (Cl/F) média do everolímus após uma dose diária de 10 mg em doentes com tumores sólidos avançados foi 24,5 l/h. O tempo de semivida médio do everolímus é de aproximadamente

30 horas.

Não foram realizados estudos de excreção em doentes oncológicos, no entanto, estão disponíveis dados de estudos em doentes transplantados. Após a administração de uma dose única de everolímus radiomarcado em conjunto com ciclosporina, foi recuperada 80% de radioatividade nas fezes, enquanto 5% foi excretada na urina. A substância inicial não foi detetada na urina nem nas fezes.

Farmacocinética no estado estacionário

Após administração do everolímus em doentes com tumores sólidos avançados, o estado estacionário AUC0-τ foi proporcional à dose no intervalo de dose de 5 a 10 mg diárias. O estado estacionário foi alcançado em duas semanas. A Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O tmax obtém-se de 1 a

2 horas após a dose. Observou-se uma correlação significativa entre a AUC0-τ e a pré-dose através da concentração no estado estacionário.

Populações especiais

Compromisso hepático

A segurança, tolerabilidade e farmacocinética de everolímus foram avaliadas em dois estudos de dose única oral de Afinitor comprimidos em 9 e 34 indivíduos com compromisso da função hepática relativamente a indivíduos com função hepática normal.

No primeiro estudo, a AUC média de everolímus em 8 indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) foi o dobro da observada em 8 indivíduos com função hepática normal.

No segundo estudo de 34 indivíduos com diferentes compromissos da função hepática comparativamente aos indivíduos normais, houve um aumento de 1,6-vezes, 3,3-vezes e 3,6-vezes na exposição (i.e. AUC0-inf) para indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), respetivamente.

Simulações de farmacocinética de administração de doses repetidas suportam as recomendações em doentes com compromisso hepático baseado no seu estádio Child-Pugh.

Com base nos resultados dos dois estudos, é recomendado o ajuste de dose em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso renal

Numa análise farmacocinética de população em 170 doentes com tumores sólidos avançados, não foi detetada qualquer influência significativa da depuração da creatinina (25-178 ml/min) na Cl/F do everolímus. A compromisso renal pós-transplante (intervalo de depuração da creatinina:

11-107 ml/min) não afetou a farmacocinética do everolímus em doentes transplantados.

Doentes idosos

Numa avaliação farmacocinética de população em doentes oncológicos, não foi detetada qualquer influência significativa da idade (27-85 anos) na depuração oral do everolímus.

Etnia

A depuração oral (Cl/F) é idêntica em doentes oncológicos japoneses e caucasianos com funções hepáticas semelhantes. Com base numa análise farmacocinética populacional, a Cl/F é em média 20% superior nos doentes negros transplantados.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança pré-clínica do everolímus foi avaliado em ratinhos, ratos, mini-porco, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos dos machos e das fêmeas (degeneração tubular testicular, redução do conteúdo em espermatozoides nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; os pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e ratinhos; pâncreas (desgranulação e vacuolização das células exócrinas, em macacos e porquinhos, respetivamente; e degeneração das células dos ilhéus, em macacos); e os olhos (opacidades do cristalino da linha de sutura anterior) apenas em ratos. Foram observadas alterações renais no rato (exacerbação da lipofuscina no epitélio tubular relacionada com a idade, aumento da hidronefrose), e no ratinho (exacerbação de lesões prévias). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou porquinhos.

O everolímus pareceu exacerbar espontaneamente doenças prévias (miocardite crónica em ratos, infeção por vírus coxsackie plasmática ou cardíaca em macacos, infestação coccídica do trato gastrointestinal em porquinhos, lesões da pele em ratinhos e macacos). Estes factos foram geralmente observados com níveis de exposição sistémica dentro ou acima do intervalo terapêutico, com exceção dos observados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido a uma elevada distribuição nos tecidos.

Num estudo de fertilidade em ratos macho, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a motilidade e o número dos espermatozoides e os níveis de testosterona plasmática diminuíram com 5 mg/kg, o que causou uma redução na fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade.

Em estudos de reprodução em animais a fertilidade feminina não foi afetada. Contudo, doses orais de everolímus em ratos fêmeas a ≥0,1 mg/kg (aproximadamente 4% da AUC0-24h em doentes a receber 10 mg por dia resultaram num aumento das perdas pré-implantação.

Everolímus atravessou a placenta verificando-se toxicidade para o feto. Em ratos, o everolímus provocou embriofetotoxicidade com exposição sistémica abaixo do nível terapêutico. Isto manifestou- se com mortalidade e redução do peso fetais. A incidência de alterações do esqueleto e malformações (p.ex. esterno bífido) aumentou com 0,3 a 0,9 mg/kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidenciada pelo aumento de absorções tardias.

Os estudos de genotoxicidade que abrangeram parâmetros de avaliação relevantes não evidenciaram atividade clastogénica ou mutagénica. A administração de everolímus durante até 2 anos não indicou qualquer potencial oncogénico em ratinhos e ratos até às doses mais elevadas, correspondendo respetivamente a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica esperada.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Butil-hidroxitolueno (E321)

Estearato de magnésio

Lactose mono-hidratada

Hipromelose

Crospovidona tipo A

Lactose anidra

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de Alumínio/poliamida/alumínio/PVC contendo 10 comprimidos.

Afinitor 2,5 mg comprimidos

Embalagens contendo 30 ou 90 comprimidos.

Afinitor 5 mg comprimidos

Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos.

Afinitor 10 mg comprimidos

Embalagens contendo 10, 30 ou 90 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Afinitor 2,5 mg comprimidos

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg comprimidos

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg comprimidos

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03 de agosto de 2009

Data da última renovação: 16 de maio de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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