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Avonex (interferon beta-1a) – Resumo das características do medicamento - L03AB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoAvonex
Código ATCL03AB07
Substânciainterferon beta-1a
FabricanteBiogen Idec Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramas pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis BIO-SET contém 30 microgramas (6 milhões de UI) de Interferão beta-1a.

Após reconstituição com o solvente (água para preparações injetáveis), o frasco para injetáveis contém 1,0 ml de solução. A concentração é de 30 microgramas por ml.

Utilizando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para o interferão, 30 microgramas de AVONEX contêm 6 milhões de UI de atividade antiviral. Desconhece-se a atividade desta substância em relação a outros padrões.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

O frasco para injetáveis contém um pó branco a branco sujo.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

AVONEX é indicado no tratamento de

Doentes diagnosticados com esclerose múltipla (EM) surto-remissão. Em ensaios clínicos, esta foi caracterizada por duas ou mais exacerbações agudas (surtos) nos três anos anteriores sem evidência de progressão contínua entre as mesmas; AVONEX retarda a progressão da incapacidade e reduz a frequência de surtos.

Doentes com um acontecimento desmielinizante único associado a um processo inflamatório, se suficientemente grave para justificar o tratamento com corticosteróides intravenosos, se tiverem sido excluidos diagnósticos alternativos e no caso de os doentes apresentarem um elevado risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definitiva (ver secção 5.1).

A administração de AVONEX deve ser interrompida em doentes que desenvolvam EM progressiva.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da doença.

Posologia

Adultos: A posologia recomendada para o tratamento da EM surto-remissão é de 30 microgramas

(1 ml de solução) administrados por injeção intramuscular (IM) uma vez por semana (ver secção 6.6).

Não foi demonstrado qualquer benefício adicional quando se administra uma dose mais elevada (60 microgramas) uma vez por semana.

Titulação: É possível efetuar uma titulação no início do tratamento para auxiliar os doentes a reduzir a incidência e gravidade dos sintomas de tipo gripal (ver secção 4.8). A titulação com o BIOSET ou a seringa pré-cheia pode ser alcançada iniciando o tratamento com incrementos de ¼ de dose por semana, atingindo-se a dose total (30 microgramas/semana) na quarta semana.

É possível obter um esquema de titulação alternativo iniciando o tratamento com, aproximadamente, ½ da dose de AVONEX, uma vez por semana, antes de aumentar para a dose total. De modo a obter uma eficácia adequada, é necessário atingir a dose de 30 microgramas, uma vez por semana, e mantê- la após o período de titulação inicial.

Antes da injeção e durante um período adicional de 24 horas após cada injeção, recomenda-se a toma de um analgésico antipirético para reduzir os sintomas de tipo gripal associados à administração de AVONEX. Estes sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento.

População pediátrica: A segurança e eficácia de AVONEX em adolescentes com 12 a 16 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 4.8, e 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

A segurança e eficácia de AVONEX em crianças com menos de 12 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos: Os estudos clínicos não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se a sua resposta ao tratamento é diferente da verificada em doentes mais jovens. Contudo, com base no modo de eliminação da substância ativa, não existem razões teóricas que justifiquem a necessidade de ajuste de dose nos idosos.

Modo de administração

O local de injeção intramuscular deve ser alterado semanalmente (ver secção 5.3).

Os médicos poderão prescrever uma agulha de 25 mm, calibre 25 a doentes para os quais este é o tipo de agulha mais adequado à administração de uma injeção intramuscular.

Desconhece-se, presentemente, qual deverá ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser submetidos a uma avaliação clínica após dois anos de tratamento; o tratamento a mais longo prazo deve ser decidido pelo médico assistente em função da especificidade de cada caso. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver EM progressiva e crónica.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3

Contraindicações

-

Iniciação do tratamento na gravidez (ver secção 4.6)

-

Doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural ou recombinante, a

 

albumina humana ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-

Doentes com depressão grave e/ou ideação suicida (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

AVONEX deve ser administrado com precaução em doentes com patologias depressivas anteriores ou atuais, em particular naqueles com antecedentes de ideação suicida (ver secção 4.3). Sabe-se que a depressão e ideação suicida ocorrem com maior frequência na população com esclerose múltipla e em

associação com a utilização de interferão. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente ao seu médico prescritor quaisquer sintomas de depressão e/ou de ideação suicida.

Os doentes que apresentem depressão devem ser atentamente monitorizados durante a terapêutica e tratados de forma apropriada. Deve considerar-se a suspensão da terapêutica com AVONEX (ver também as secções 4.3 e 4.8).

AVONEX deve ser administrado com precaução a doentes com história de convulsões, aos que estão a ser tratados com antiepiléticos, particularmente se a sua epilepsia não estiver devidamente controlada com antiepiléticos (ver secções 4.5 e 4.8).

Recomenda-se precaução e cuidadosa monitorização ao administrar AVONEX a doentes com insuficiência renal e hepática graves e a doentes com mielossupressão grave.

Microangiopatia Trombótica (MAT): Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, manifestados como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ou síndrome urémica hemolítica (SUH), incluindo casos fatais, durante o tratamento com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados, em vários momentos, durante o tratamento e podem ocorrer entre várias semanas a vários anos após o início do tratamento com interferão beta. As manifestações clínicas iniciais incluem trombocitopenia, aparecimento de hipertensão, febre, sintomas do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, paresia) e função renal alterada. Os resultados laboratoriais sugestivos de MAT incluem uma diminuição da contagem plaquetária, aumento dos níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) devido a hemólise e esquizócitos (fragmentação eritrocitária) no esfregaço de sangue. Consequentemente, se forem observados sinais clínicos de MAT, recomenda-se que sejam feitos exames adicionais de contagem plaquetária, LDH sérica, esfregaço de sangue e função renal. Caso seja diagnosticada a MAT, é necessário tratamento imediato (considerar a transfusão plasmática) e é recomendada a suspensão imediata de AVONEX.

Síndrome nefrótica: Foram notificados casos de síndrome nefrótica com diferentes nefropatias subjacentes, incluindo glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) colapsante, doença de lesão mínima (DLM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GM), durante o tratamento com produtos de interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em várias alturas durante o tratamento e podem ocorrer após vários anos de tratamento com interferão beta. Recomenda-se monitorização periódica de sinais ou sintomas precoces, como por exemplo, edema, proteinúria e função renal alterada, especialmente em doentes com risco mais elevado de doença renal. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e deve ser considerada a interrupção do tratamento com AVONEX.

Foram referidas lesões hepáticas, incluindo níveis séricos elevados de enzimas hepáticas, hepatite, hepatite autoimune e falência hepática, associadas ao interferão beta, pós comercialização (ver secção 4.8). Nalguns casos, estas reações ocorreram na presença de outros medicamentos que têm sido associados a lesões hepáticas. Não foi determinado o potencial de desencadear efeitos aditivos pela utilização de vários medicamentos ou de outros agentes hepatotóxicos (como, por exemplo, o álcool). Os doentes deverão ser monitorizados relativamente a sinais de lesões hepáticas e devem ser tomadas precauções quando da utilização concomitante com outros medicamentos associados a lesões hepáticas.

Os doentes com patologia cardíaca, nomeadamente angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia devem ser cuidadosamente monitorizados para despiste de qualquer agravamento do seu estado clínico durante o tratamento com AVONEX. Os sintomas de tipo gripal associados à terapêutica com AVONEX podem ser fatores de stress em doentes com patologias cardíacas subjacentes.

A utilização de interferões está associada à ocorrência de alterações laboratoriais. Assim, durante a terapêutica com AVONEX, para além dos exames laboratoriais habitualmente requeridos para monitorização dos doentes com EM, recomenda-se proceder a contagens totais e diferenciais de

leucócitos, contagens de plaquetas e a análises de bioquímica sanguínea, incluindo testes de função hepática. Os doentes com mielossupressão poderão requerer uma monitorização mais rigorosa dos hemogramas completos com contagens diferenciais e plaquetárias.

Os doentes podem desenvolver anticorpos contra AVONEX. Os anticorpos de alguns destes doentes reduzem a atividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e podem, potencialmente, estar associados a uma diminuição da eficácia clínica. Estima-se que o planalto da incidência de formação de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses de tratamento. Os dados obtidos em doentes tratados até 2 anos com AVONEX sugerem que cerca de 8 % desenvolvem anticorpos neutralizantes.

A utilização de várias análises para deteção de anticorpos séricos aos interferões limita a capacidade de comparar a antigenicidade entre os diferentes produtos.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação no ser humano.

A interação de AVONEX com corticosteróides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) não foi objeto de um estudo sistemático. Os estudos clínicos indicam que os doentes com EM podem ser tratados com AVONEX e corticosteróides ou ACTH durante os surtos.

Tem sido referido que os interferões reduzem a atividade das enzimas hepáticas dependentes do citocromo P450 no ser humano e nos animais. Avaliou-se o efeito da administração de uma dose elevada de AVONEX sobre o metabolismo dependente de P450, no macaco, não se observando alterações na capacidade de metabolização hepática. Recomenda-se precaução quando AVONEX é administrado em combinação com medicamentos que apresentam um índice terapêutico estreito e são muito dependentes do sistema do citocromo P450 hepático para a depuração, como por exemplo, algumas classes de antiepiléticos e de antidepressivos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

As informações sobre a utilização de AVONEX durante a gravidez são limitadas. Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de aborto espontâneo. A iniciação da terapêutica está contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

As mulheres em idade fértil devem tomar as medidas contracetivas adequadas. Se a doente engravidar ou se planeia engravidar enquanto está a tomar AVONEX, deve ser informada dos potenciais riscos, devendo colocar-se a hipótese da interrupção da terapêutica (ver secção 5.3). Em doentes com uma taxa elevada de surtos antes de iniciar a terapêutica, o risco de um surto grave na sequência da interrupção de AVONEX no caso de uma gravidez deve ser ponderado contra um possível aumento do risco de aborto espontâneo.

Amamentação

Desconhece-se se AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reações adversas graves em lactentes, deve optar-se entre suspender a amamentação ou a terapêutica com AVONEX.

Fertilidade

Os estudos de fertilidade e de desenvolvimento no macaco rhesus foram efetuados com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Com doses muito elevadas observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais de experimentação (ver secção 5.3).

Nenhuma informação está disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a na fertilidade masculina.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos relativos aos efeitos de AVONEX sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As reações adversas relacionadas com o sistema nervoso central podem influenciar de forma reduzida a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em doentes suscetíveis (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

A incidência mais elevada de reações adversas associadas à terapêutica com AVONEX está relacionada com os sintomas do tipo gripal. Os sintomas de tipo gripal mais vulgarmente referidos são a mialgia, a febre, os arrepios, a sudação, a astenia, as cefaleias e as náuseas. A titulação de AVONEX no início do tratamento demonstrou uma redução da gravidade e incidência dos sintomas de tipo gripal. Os sintomas de tipo gripal tendem a ser mais evidentes no início da terapêutica e diminuem de frequência com a continuação do tratamento.

Na sequência das injeções, podem ocorrer sintomas neurológicos transitórios que reproduzem exacerbações da esclerose múltipla. Podem ocorrer, em qualquer momento do tratamento, episódios transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular acentuada que impedem os movimentos voluntários. Estes episódios são de duração limitada, estando temporariamente relacionados com as injeções e podem ocorrer após injeções subsequentes. Em alguns casos, estes sintomas estão associados a sintomas do tipo gripal.

A frequência das reações adversas é expressa em doentes-ano-, de acordo com as seguintes categorias:

Muito frequentes (≥1/10 doentes-ano);

Frequentes (≥1/100, <1/10 doentes-ano);

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100 doentes-ano);

Raros (≥1/10.000, <1/1.000 doentes-ano);

Muito raros (<1/10.000 doentes-ano);

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doente-tempo- é a soma das unidades de tempo individuais nas quais o doente incluído no estudo foi exposto a AVONEX antes de sentir a reação adversa. Por exemplo, 100 pessoas- ano podem ser observados em 100 doentes em tratamento durante um ano ou em 200 doentes em tratamento durante meio ano.

Na tabela seguinte estão indicadas reações adversas identificadas de estudos (ensaios clínicos e estudos observacionais, com um período de acompanhamento que pode variar entre dois e seis anos) e outras reações adversas identificadas através de notificações espontâneas do mercado, com frequência desconhecida.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Exames complementares de diagnóstico

 

frequentes

contagem de linfócitos diminuída,

 

contagem de leucócitos diminuída,

 

contagem de neutrófilos diminuída,

 

hematócrito diminuído, potássio

 

sanguíneo aumentado, azotémia

 

aumentada

pouco frequentes

contagem de plaquetas diminuída

desconhecido

diminuição de peso, aumento de peso,

 

alteração nos testes de função hepática

 

 

Cardiopatias

 

desconhecido

cardiomiopatia, insuficiência cardíaca

 

congestiva (ver secção 4.4),

 

palpitações, arritmia, taquicardia

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

desconhecido

pancitopenia, trombocitopenia

raros

microangiopatia trombótica incluindo

 

púrpura trombocitopénica trombótica

 

/síndrome urémica hemolítica*

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

muito frequentes

cefaleias2

frequentes

espasticidade muscular, hipoestesia

desconhecido

sintomas neurológicos, síncope3,

 

hipertonia, tonturas, parestesia,

 

convulsões, enxaqueca

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

frequentes

rinorreia

raros

dispneia

desconhecida

hipertensão arterial pulmonar

 

 

Doenças gastrointestinais

 

frequentes

vómitos, diarreia, náuseas2

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

frequentes

erupção cutânea, aumento da sudação,

 

contusão

pouco frequentes

alopecia

desconhecido

edema angioneurótico, prurido,

 

erupção cutânea vesicular, urticária,

 

agravamento de psoríase

 

 

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos

 

conjuntivos

 

frequentes

cãibras musculares, dor no pescoço,

 

mialgia2, artralgia, dor nas

 

extremidades, lombalgia,

 

rigidez muscular, rigidez

 

musculoesquelética

desconhecido

lupus eritematoso sistémico, fraqueza

 

muscular, artrite

 

 

Doenças renais e urinárias

 

raros

síndrome nefrótica,

 

glomeruloesclerose (ver secção 4.4

 

“Advertências e precauções especiais

 

de utilização”)

Doenças endócrinas

 

desconhecido

hipotiroidismo, hipertiroidismo

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

frequentes

anorexia

 

 

Infeções e infestações

 

desconhecido

abcesso no local de injeção1

 

 

Vasculopatias

 

frequentes

rubor

desconhecido

vasodilatação

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

administração

 

muito frequentes

sintomas gripais, pirexia2, arrepios 2,

 

sudação2

frequentes

dor no local de injeção, eritema no

 

local de injeção, hematoma no local de

 

injeção, astenia, dor, fadiga2, mal-estar,

 

suores noturnos

pouco frequentes

ardor no local de injeção

desconhecido

reação no local de injeção, inflamação

 

no local de injeção, celulite no local de

 

injeção1, necrose no local da injeção,

 

hemorragia no local da injeção, dor no

 

peito

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

desconhecido

reação anafilática, choque anafilático,

 

reações de hipersensibilidade

 

(angioedema, dispneia, urticária,

 

erupção cutânea, erupção cutânea

 

associada a prurido)

 

 

Afeções hepatobiliares

 

desconhecido

falência hepática (ver secção 4.4),

 

hepatite, hepatite autoimune

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

pouco frequentes

metrorragia, menorragia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

frequentes

depressão (ver secção 4.4), insónia

desconhecido

suicídio, psicose, ansiedade, confusão,

 

instabilidade emocional

 

 

*Efeito de classe para medicamentos contendo interferão beta (ver secção 4.4)

Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

1Foram referidas reações no local da injeção, incluindo dor, inflamação e casos muito raros de abcessos ou celulite que podem requerer intervenção cirúrgica.

2A frequência de ocorrência é mais elevada no início do tratamento.

3Poderá ocorrer um episódio de síncope após a injeção de AVONEX; é, normalmente, um episódio único que geralmente aparece no início do tratamento e não se repete com as injeções subsequentes.

Hipertensão arterial pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, incluindo até vários anos após o início do tratamento com o interferão beta.

População pediátrica

Os dados limitados publicados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes entre os 12 e os 16 anos de idade a serem tratados com AVONEX 30 microgramas por via IM uma vez por semana é semelhante ao perfil observado em adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem. Todavia, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser hospitalizados para observação, devendo ser instituído um tratamento de suporte apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Interferões, código ATC: L03 AB07.

Os interferões são uma família de proteínas presentes na natureza, os quais são produzidos por células eucarióticas em resposta a uma infeção viral e a outros indutores biológicos. Os interferões são citoquinas que medeiam atividades antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras. Distinguem-se três formas principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como interferões de Tipo I enquanto que o interferão gama é um interferão de Tipo II. Estes interferões possuem atividades biológicas sobreponíveis mas claramente diferenciáveis. Estes podem também diferir em relação aos seus locais de síntese celular.

O interferão beta é produzido por vários tipos de células, incluindo fibroblastos e macrófagos. O interferão beta natural e AVONEX (interferão beta-1a) são glicosilados e possuem um componente carbohidratado complexo com uma ligação N única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas afeta a sua estabilidade, atividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. Os efeitos do interferão beta que são dependentes da glicosilação não se encontram, no entanto, completamente definidos.

Mecanismo de ação

AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ligando-se a recetores específicos na superfície das células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de fenómenos intracelulares que conduzem à expressão de numerosos produtos genéticos e marcadores induzidos pelo interferão. Nestes incluem-se a Classe I do CMH (Complexo Maior de Histocompatibilidade), proteína Mx, 2’ / 5’-oligoadenilato sintetase, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes produtos foram determinados no soro e em frações celulares de sangue colhido em doentes tratados com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis séricos destes produtos permanecem elevados durante um período mínimo de quatro dias e máximo de uma semana.

Desconhece-se se o mecanismo de ação de AVONEX na EM é mediado pela mesma via dos efeitos biológicos atrás descritos, uma vez que a fisiopatologia da EM não se encontra bem estabelecida.

Eficácia e segurança clínicas

Os efeitos de AVONEX no tratamento da EM foram demonstrados num estudo controlado com placebo de 301 doentes (AVONEX n=158, placebo n=143) com esclerose múltipla por surtos, caracterizada, pelo menos, por duas exacerbações nos últimos três anos ou pelo menos uma exacerbação por ano, antes da randomização, quando a duração da doença for inferior a 3 anos. Os doentes com uma EDSS entre 1.0 e 3.5 foram randomizados e incluídos no ensaio clínico. Devido ao desenho do estudo os doentes foram seguidos durante períodos de tempo variáveis. 150 doentes tratados com AVONEX completaram 1 ano de estudo e 85 completaram dois anos de estudo. Neste estudo, as percentagens cumulativas de doentes que desenvolveram progressão da incapacidade (pela análise da tabela de vida de Kaplan-Meier) no final dos dois anos foram de 35 % nos doentes tratados com placebo e de 22 % nos doentes tratados com AVONEX. A progressão da incapacidade correspondia a um aumento de 1,0 ponto na Expanded Disability Status Scale (EDSS), mantido durante um período mínimo de seis meses. Foi igualmente demonstrada uma redução correspondente a um terço da taxa anual de surtos. Este último efeito clínico foi observado após um tratamento superior a um ano.

Um estudo comparativo, com distribuição aleatória, dupla ocultação, realizado em 802 doentes com esclerose múltipla surto-remissão (AVONEX 30 microgramas n=402, AVONEX 60 microgramas n=400) não revelou diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre as doses de

30 microgramas e de 60 microgramas de AVONEX em parâmetros de RMN clínicos e gerais.

Os efeitos do tratamento da EM com AVONEX foram também demonstrados num estudo aleatorizado, em dupla ocultação realizado em 383 doentes (AVONEX n=193, placebo n=190) diagnosticados com um acontecimento desmielinizante único associado com pelo menos duas lesões cerebrais compatíveis com parâmetros de RMN. Foi evidenciada uma redução no risco de ocorrência de um segundo acontecimento no grupo que recebeu AVONEX. Observou-se também um efeito sobre os parâmetros de RMN. O risco estimado de ocorrência de um segundo acontecimento foi de 50 % ao fim de três anos e 39 % ao fim de dois anos no grupo placebo, comparativamente com 35 % (três anos) e 21 % (dois anos) no grupo que recebeu AVONEX. Numa avaliação post-hoc, os doentes cujos parâmetros de RMN de base incluíam pelo menos uma lesão evidenciada por Gd e nove lesões T2 estavam em risco de sofrer um segundo acontecimento, ao fim de dois anos, de 56 % no grupo placebo e 21 % no grupo de tratamento que recebeu AVONEX. Contudo, o impacto do tratamento precoce com AVONEX é desconhecido, mesmo neste subgrupo de risco elevado, uma vez que o desenho do estudo teve como principal objetivo avaliar o tempo ocorrido até ao segundo acontecimento e não a evolução da doença a longo prazo. Além disso, não existe, atualmente, uma definição bem estabelecida de doentes de risco elevado, apesar de uma classificação mais conservadora incluir naquela definição doentes com pelo menos nove lesões T2 hiperintensas na imagiologia inicial e pelo menos uma lesão T2 nova ou lesões novas evidenciadas por Gd em imagiologia de seguimento aos três meses após os resultados de imagiologia inicial. Em qualquer caso o tratamento deverá apenas ser considerado nos doentes classificados como de risco elevado.

População pediátrica:

Os dados limitados da eficácia/segurança de AVONEX 15 microgramas administrado por via IM uma vez por semana (n=8) quando comparados com dados relativos à ausência de tratamento (n=8), com seguimento durante 4 anos, mostraram resultados de acordo com os observados em adultos, embora os graus da escala EDSS no grupo ao qual foi administrado tratamento tivessem aumentado no período de seguimento de 4 anos, o que é indicativo de progressão da doença. Não está disponível uma comparação direta com a dose atualmente recomendada para adultos.

5.2Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de AVONEX foi investigado indiretamente mediante um doseamento que avalia a atividade antiviral do interferão. Este doseamento é limitado na medida em que é sensível para o interferão mas carece de especificidade para o interferão beta. As técnicas de doseamento alternativas não são suficientemente sensíveis.

Na sequência da administração de AVONEX por via intramuscular, os picos dos níveis séricos de atividade antiviral são atingidos no período compreendido entre 5 e 15 horas após a administração, diminuindo com uma semi-vida de aproximadamente 10 horas. Introduzindo um ajuste adequado para a taxa de absorção a partir do local de injeção, calcula-se que a biodisponibilidade é de aproximadamente 40 %. A biodisponibilidade calculada é mais elevada sem estes ajustes. A administração subcutânea não pode substituir a administração intramuscular.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese: Não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade do interferão beta-1a em animais ou no ser humano.

Toxicidade crónica: Num estudo de toxicidade de doses repetidas com a duração de 26 semanas realizado em macacos rhesus, em que o fármaco foi administrado por via intramuscular uma vez por semana em combinação com outro agente imunomodulador, um anticorpo monoclonal ligando anti CD40, não foram demonstradas respostas imunitárias ao interferão beta-1a, nem sinais de toxicidade.

Tolerância local: Não se avaliou a irritação intramuscular em animais após administração repetida no mesmo local de injeção.

Mutagénese: Foram realizados testes mutagénicos limitados mas relevantes. Os resultados foram negativos.

Redução da fertilidade: Os estudos de fertilidade e de desenvolvimento no macaco rhesus foram efetuados com uma forma relacionada de Interferão beta-1a. Com doses muito elevadas observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais de experimentação. Foram também observados efeitos semelhantes sobre a reprodução, relacionados com a dose, com outras formas de interferões alfa e beta. Não se observaram efeitos teratogénicos ou efeitos sobre o desenvolvimento fetal mas as informações disponíveis sobre os efeitos de interferão beta-1a nos períodos peri- e pós-natal são limitadas.

Não se dispõe de informação sobre os efeitos do Interferão beta-1a na fertilidade masculina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Albumina sérica humana Fosfato de sódio dibásico

Fosfato de sódio monobásico

Cloreto de sódio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

AVONEX deve ser administrado logo que possível após reconstituição. Contudo, a solução reconstituída pode ser conservada a uma temperatura entre 2ºC e 8ºC por um máximo de seis horas antes da injeção.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

NÃO CONGELAR o pó ou o produto reconstituído

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

AVONEX apresenta-se numa embalagem de quatro doses individuais. Cada dose é fornecida num frasco para injetáveis de vidro incolor de 3 ml com um dispositivo BIO-SET e uma rolha de borracha de bromobutilo de 13 mm. É fornecido com 1 ml de solvente para reconstituição (água para preparações injetáveis) numa seringa de vidro pré-cheia e uma agulha.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Utilize a seringa fornecida pré-cheia contendo solvente para reconstituição de AVONEX injetável. Não utilize qualquer outro solvente. Injete o conteúdo da seringa no frasco para injetáveis de AVONEX ligando a seringa pré-cheia ao dispositivo BIO-SET. Rode suavemente o conteúdo do frasco para injetáveis até dissolução de todos os materiais; NÃO AGITAR. Inspecione o produto reconstituído: se apresentar partículas em suspensão ou alteração da cor (a solução deve ser incolor ou ligeiramente amarelada), o frasco para injetáveis não pode ser utilizado. Após reconstituição, extraia todo o líquido (1 ml) do frasco para injetáveis novamente para dentro da seringa para a administração de AVONEX 30 microgramas. É fornecida a agulha para injeção intramuscular. A formulação não contém conservantes. Cada frasco para injetáveis de AVONEX contém apenas uma dose. Rejeite a porção não utilizada do conteúdo de qualquer frasco para injetáveis.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Reino Unido

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/97/033/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 1997

Data da última renovação: 13 de março de 2007

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramas/0,5 ml solução injetável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia de 0,5 ml contém 30 microgramas (6 milhões de UI) de interferão beta-1a.

A concentração é de 30 microgramas por 0,5 ml.

Utilizando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para o interferão, 30 microgramas de AVONEX contêm 6 milhões de UI de atividade antiviral. Desconhece-se a atividade desta substância em relação a outros padrões.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

AVONEX é indicado no tratamento de

Doentes diagnosticados com esclerose múltipla (EM) surto-remissão. Em ensaios clínicos, esta foi caracterizada por duas ou mais exacerbações agudas (surtos) nos três anos anteriores sem evidência de progressão contínua entre as recidivas; AVONEX retarda a progressão da incapacidade e reduz a frequência de surtos.

Doentes com um acontecimento desmielinizante único associado a um processo inflamatório, se suficientemente grave para justificar o tratamento com corticosteróides intravenosos, se tiverem sido excluidos diagnósticos alternativos e no caso de os doentes apresentarem um elevado risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definitiva (ver secção 5.1).

A administração de AVONEX deve ser interrompida em doentes que desenvolvam EM progressiva.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da doença.

Posologia

Adultos: A posologia recomendada para o tratamento de EM surto-remissão é de 30 microgramas, (0,5 ml de solução) administrados por injeção intramuscular (IM) uma vez por semana (ver secção 6.6).

Não foi demonstrado qualquer benefício adicional quando se administra uma dose mais elevada (60 microgramas) uma vez por semana.

Titulação: É possível efetuar uma titulação no início do tratamento para auxiliar os doentes a reduzir a incidência e gravidade dos sintomas de tipo gripal (ver secção 4.8). A titulação com o BIOSET ou a seringa pré-cheia pode ser alcançada iniciando o tratamento com incrementos de ¼ de dose por semana, atingindo-se a dose total (30 microgramas/semana) na quarta semana.

É possível obter um esquema de titulação alternativo iniciando o tratamento com, aproximadamente, ½ da dose de AVONEX, uma vez por semana, antes de aumentar para a dose total. De modo a obter uma eficácia adequada, é necessário atingir a dose de 30 microgramas, uma vez por semana, e mantê- la após o período de titulação inicial.

O kit de titulação AVOSTARTCLIP foi concebido para utilização apenas com a seringa pré-cheia. Pode ser utilizado para obter incrementos de ¼ ou ½ da dose. Cada AVOSTARTCLIP deve ser utilizado apenas uma única vez, sendo depois eliminado juntamente com algum excedente de AVONEX que fique na seringa.

Antes da injeção e durante um período adicional de 24 horas após cada injeção, recomenda-se a toma de um analgésico antipirético para reduzir os sintomas de tipo gripal associados à administração de AVONEX. Estes sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento.

População pediátrica: A segurança e eficácia de AVONEX em adolescentes com 12 a 16 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 4.8, e 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

A segurança e eficácia de AVONEX em crianças com menos de 12 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos: Os estudos clínicos não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual ou superior a 65 anos para permitir determinar se a sua resposta ao tratamento é diferente da verificada em doentes mais jovens. Contudo, com base no modo de eliminação da substância ativa, não existem razões teóricas que justifiquem a necessidade de ajuste de dose nos idosos.

Modo de administração

O local de injeção intramuscular deve ser alterado semanalmente (ver secção 5.3).

Os médicos poderão prescrever uma agulha de 25 mm, calibre 25 a doentes para os quais este é o tipo de agulha mais adequado à administração de uma injeção intramuscular.

Desconhece-se, presentemente, qual deverá ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser submetidos a uma avaliação clínica após dois anos de tratamento; o tratamento a mais longo prazo deve ser decidido pelo médico assistente em função da especificidade de cada caso. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver EM progressiva e crónica.

4.3 Contraindicações

-Iniciação do tratamento na gravidez (ver secção 4.6)

-Doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural ou recombinante ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Doentes com depressão grave e/ou ideação suicida (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

AVONEX deve ser administrado com precaução em doentes com patologias depressivas anteriores ou atuais, em particular naqueles com antecedentes de ideação suicida (ver secção 4.3). Sabe-se que a depressão e ideação suicida ocorrem com maior frequência na população com esclerose múltipla e em associação com a utilização de interferão. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente ao seu médico prescritor quaisquer sintomas de depressão e/ou de ideação suicida.

Os doentes que apresentem depressão devem ser atentamente monitorizados durante a terapêutica e tratados de forma apropriada. Deve considerar-se a suspensão da terapêutica com AVONEX (ver também as Secções 4.3 e 4.8).

AVONEX deve ser administrado com precaução a doentes com história de convulsões, aos que estão a ser tratados com antiepiléticos, particularmente se a sua epilepsia não estiver devidamente controlada com antiepiléticos (ver secções 4.5 e 4.8).

Recomenda-se precaução e cuidadosa monitorização ao administrar AVONEX a doentes com insuficiência renal e hepática graves e a doentes com mielossupressão grave.

Microangiopatia Trombótica (MAT): Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, manifestados como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ou síndrome urémica hemolítica (SUH), incluindo casos fatais, durante o tratamento com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados, em vários momentos, durante o tratamento e podem ocorrer entre várias semanas a vários anos após o início do tratamento com interferão beta. As manifestações clínicas iniciais incluem trombocitopenia, aparecimento de hipertensão, febre, sintomas do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, paresia) e função renal alterada. Os resultados laboratoriais sugestivos de MAT incluem uma diminuição da contagem plaquetária, aumento dos níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) devido a hemólise e esquizócitos (fragmentação eritrocitária) no esfregaço de sangue. Consequentemente, se forem observados sinais clínicos de MAT, recomenda-se que sejam feitos exames adicionais de contagem plaquetária, LDH sérica, esfregaço de sangue e função renal. Caso seja diagnosticada a MAT, é necessário tratamento imediato (considerar a transfusão plasmática) e é recomendada a suspensão imediata de AVONEX.

Síndrome nefrótica: Foram notificados casos de síndrome nefrótica com diferentes nefropatias subjacentes, incluindo glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) colapsante, doença de lesão mínima (DLM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GM), durante o tratamento com produtos de interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em várias alturas durante o tratamento e podem ocorrer após vários anos de tratamento com interferão beta. Recomenda-se monitorização periódica de sinais ou sintomas precoces, como por exemplo, edema, proteinúria e função renal alterada, especialmente em doentes com risco mais elevado de doença renal. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e deve ser considerada a interrupção do tratamento com AVONEX.

Foram referidas lesões hepáticas, incluindo níveis séricos elevados de enzimas hepáticas, hepatite, hepatite autoimune e falência hepática, associadas ao interferão beta, pós comercialização (ver secção 4.8).Nalguns casos, estes episódios ocorreram na presença de medicamentos que têm sido associados a lesões hepáticas. Não foi determinado o potencial para desencadear efeitos aditivos pela utilização de vários medicamentos ou de outros agentes hepatotóxicos (como, por exemplo, o álcool). Os doentes deverão ser monitorizados relativamente a sinais de lesões hepáticas e devem ser tomadas precauções quando da utilização concomitante com outros medicamentos associados a lesões hepáticas.

Os doentes com patologia cardíaca, nomeadamente angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias devem ser cuidadosamente monitorizados para despiste de qualquer agravamento do seu estado clínico durante o tratamento com AVONEX. Os sintomas de tipo gripal associados à

terapêutica com AVONEX podem ser fatores de stress em doentes com patologias cardíacas subjacentes.

A utilização de interferões está associada à ocorrência de alterações laboratoriais. Assim, durante a terapêutica com AVONEX, para além dos exames laboratoriais habitualmente requeridos para monitorização dos doentes com EM, recomenda-se proceder a contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens de plaquetas e a análises de bioquímica sanguínea, incluindo testes de função hepática. Os doentes com mielossupressão poderão requerer uma monitorização mais rigorosa dos hemogramas completos com contagens diferenciais e plaquetárias.

Os doentes podem desenvolver anticorpos contra AVONEX. Os anticorpos de alguns destes doentes reduzem a atividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e podem, potencialmente, estar associados a uma diminuição da eficácia clínica. Estima-se que o planalto da incidência de formação de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses de tratamento. Estudos clínicos recentes em doentes tratados até três anos com AVONEX sugerem que aproximadamente 5 % a 8 % desenvolvem anticorpos neutralizantes.

A utilização de várias análises para deteção de anticorpos séricos aos interferões limita a capacidade de comparar a antigenicidade entre os diferentes produtos.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação no ser humano.

A interação de AVONEX com corticosteróides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) não foi objeto de um estudo sistemático. Os estudos clínicos indicam que os doentes com EM podem ser tratados com AVONEX e corticosteróides ou ACTH durante os surtos.

Tem sido referido que os interferões reduzem a atividade das enzimas hepáticas dependentes do citocromo P450, no ser humano e nos animais. Avaliou-se o efeito da administração de uma dose elevada de AVONEX sobre o metabolismo dependente de P450, no macaco, não se observando alterações na capacidade de metabolização hepática. Recomenda-se precaução quando AVONEX é administrado em combinação com medicamentos que apresentam um índice terapêutico estreito e são muito dependentes do sistema do citocromo P450 hepático para a depuração, como por exemplo, algumas classes de antiepiléticos e de antidepressivos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

As informações sobre a utilização de AVONEX durante a gravidez são limitadas. Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de aborto espontâneo. A iniciação da terapêutica está contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

As mulheres em idade fértil devem tomar as medidas contracetivas adequadas. Se a doente engravidar ou se planeia engravidar enquanto está a tomar AVONEX, deve ser informada dos potenciais riscos, devendo colocar-se a hipótese da interrupção da terapêutica (ver secção 5.3). Em doentes com uma taxa elevada de surtos antes de iniciar a terapêutica, o risco de um surto grave na sequência da interrupção de AVONEX no caso de uma gravidez deve ser ponderado contra um possível aumento do risco de aborto espontâneo.

Amamentação

Desconhece-se se AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reações adversas graves em lactentes, deve optar-se entre suspender a amamentação ou a terapêutica com AVONEX.

Fertilidade

Os estudos de fertilidade e de desenvolvimento no macaco rhesus foram efetuados com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Com doses muito elevadas observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais de experimentação (ver secção 5.3).

Nenhuma informação está disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a na fertilidade masculina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos relativos aos efeitos de AVONEX sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As reações adversas relacionadas com o sistema nervoso central podem influenciar de forma reduzida a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em doentes suscetíveis (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

A incidência mais elevada de reações adversas associadas à terapêutica com AVONEX está relacionada com sintomas de tipo gripal. Os sintomas de tipo gripal mais vulgarmente referidos são a mialgia, a febre, os arrepios, a sudação, a astenia, as cefaleias e as náuseas. A titulação de AVONEX no início do tratamento demonstrou uma redução da gravidade e incidência dos sintomas de tipo gripal. Os sintomas de tipo gripal tendem a ser mais evidentes no início da terapêutica e diminuem de frequência com a continuação do tratamento.

Na sequência das injeções, podem ocorrer sintomas neurológicos transitórios que reproduzem exacerbações da esclerose múltipla. Podem ocorrer, em qualquer momento do tratamento, episódios transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular acentuada que impedem os movimentos voluntários. Estes episódios são de duração limitada, estando temporariamente relacionados com as injeções e podem ocorrer após injeções subsequentes. Em alguns casos, estes sintomas estão associados a sintomas de tipo gripal.

A frequência das reações adversas é expressa em doentes-ano, de acordo com as seguintes categorias:

Muito frequentes (≥1/10 doentes-ano);

Frequentes (≥1/100, <1/10 doente-ano);

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100 doente-ano);

Raros (≥1/10.000, <1/1.000 doente-ano);

Muito raros (<1/10.000 doente-ano);

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doente-tempo- é a soma das unidades de tempo individuais nas quais o doente incluído no estudo foi exposto a AVONEX antes de sentir a reação adversa. Por exemplo, 100 anos-pessoa podem ser observados em 100 doentes em tratamento durante um ano ou em 200 doentes em tratamento durante meio ano.

Na tabela seguinte estão indicadas reações adversas identificadas de estudos (ensaios clínicos e estudos observacionais, com um período de acompanhamento que pode variar entre dois e seis anos) e outras reações adversas identificadas através de notificações espontâneas do mercado, com frequência desconhecida.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Exames complementares de diagnóstico

 

frequentes

contagem de linfócitos diminuída,

 

contagem de leucócitos diminuída,

 

contagem de neutrófilos diminuída,

 

hematócrito diminuído, potássio

 

sanguíneo aumentado, azotémia

 

sanguínea aumentada

pouco frequentes

contagem de plaquetas diminuída

desconhecido

diminuição de peso, aumento de peso,

 

alterações nos testes de função

 

hepática

 

 

Cardiopatias

 

desconhecido

cardiomiopatia, insuficiência cardíaca

 

congestiva (ver secção 4.4),

 

palpitações, arritmia, taquicardia

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

desconhecido

pancitopenia, trombocitopenia

raros

microangiopatia trombótica incluindo

 

púrpura trombocitopénica trombótica

 

/síndrome urémica hemolítica*

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

muito frequentes

cefaleias2

frequentes

espasticidade muscular, hipoestesia

desconhecido

sintomas neurológicos, síncope3,

 

hipertonia, tonturas, parestesia,

 

ataques, enxaqueca

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

frequentes

rinorreia

raros

dispneia

desconhecido

hipertensão pulmonar arterial

Doenças gastrointestinais

 

frequentes

vómitos, diarreia, náuseas2

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

frequentes

erupção cutânea, aumento da sudação,

 

contusão

pouco frequentes

alopecia

desconhecido

edema angioneurótico, prurido,

 

erupção cutânea vesicular, urticária,

 

agravamento de psoríase

 

 

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos

 

conjuntivos

 

frequentes

cãibras musculares, dor no pescoço,

 

mialgia2, artralgia, dor nas

 

extremidades, lombalgia,

 

rigidez muscular, rigidez

 

musculoesquelética

desconhecido

lupus eritematoso sistémico, fraqueza

 

muscular, artrite

 

 

Doenças renais e urinárias

 

raros

síndrome nefrótica,

 

glomeruloesclerose (ver secção 4.4

 

“Advertências e precauções especiais

 

de utilização”)

 

 

Doenças endócrinas

 

desconhecido

hipotiroidismo, hipertiroidismo

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

frequentes

anorexia

 

 

Infeções e infestações

 

desconhecido

abcesso no local de injeção1

 

 

Vasculopatias

 

frequentes

rubor

desconhecido

vasodilatação

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

administração

 

muito frequentes

sintomas gripais, pirexia2, arrepios2,

 

sudação2

frequentes

dor no local de injeção, eritema no

 

local de injeção, hematoma no local de

 

injeção, astenia, dor, fadiga2, mal-estar,

 

suores noturnos

pouco frequentes

ardor no local de injeção

desconhecido

reação no local de injeção, inflamação

 

no local de injeção, celulite no local da

 

injeção1, necrose no local da injeção,

 

hemorragia no local da injeção, dor no

 

peito

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

desconhecido

reação anafilática, choque anafilático,

 

reações de hipersensibilidade

 

(angioedema, dispneia, urticária,

 

erupção cutânea, erupção cutânea

 

associada a prurido)

 

 

Afeções hepatobiliares

 

desconhecido

falência hepática (ver secção 4.4),

 

hepatite, hepatite autoimune

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

pouco frequentes

metrorragia, menorragia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

frequentes

depressão (ver secção 4.4), insónia

desconhecido

suicídio, psicose, ansiedade, confusão,

 

instabilidade emocional

 

 

*Efeito de classe para medicamentos contendo interferão beta (ver secção 4.4)

Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

1Foram referidas reações no local da injeção, incluindo dor, inflamação e casos muito raros de abcessos ou celulite que podem requerer intervenção cirúrgica.

2A frequência de ocorrência é mais elevada no início do tratamento.

3Poderá ocorrer um episódio de síncope após a injeção de AVONEX; é, normalmente, um episódio único que geralmente aparece no início do tratamento e não se repete com as injeções subsequentes.

Hipertensão arterial pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, incluindo até vários anos após o início do tratamento com o interferão beta.

População pediátrica

Os dados limitados publicados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes entre os 12 e os 16 anos de idade a serem tratados com AVONEX 30 microgramas por via IM uma vez por semana é semelhante ao perfil observado em adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem. Todavia, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser hospitalizados para observação, devendo ser instituído um tratamento de suporte apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Interferões, código ATC: L03 AB07.

Os interferões são uma família de proteínas presentes na natureza, os quais são produzidos por células eucarióticas em resposta a uma infeção viral e a outros indutores biológicos. Os interferões são citoquinas que medeiam atividades antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras. Distinguem-se três formas principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como interferões de Tipo I enquanto que o interferão gama é um interferão de Tipo II. Estes interferões possuem atividades biológicas sobreponíveis mas claramente diferenciáveis. Estes podem também diferir em relação aos seus locais de síntese celular.

O interferão beta é produzido por vários tipos de células, incluindo fibroblastos e macrófagos. O interferão beta natural e AVONEXAVONEX (interferão beta-1a) são glicosilados e possuem um componente carbohidratado complexo com uma ligação N única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas afeta a sua estabilidade, atividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. Os efeitos do interferão beta que são dependentes da glicosilação não se encontram, no entanto, completamente definidos.

Mecanismo de ação

AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ligando-se a recetores específicos na superfície das células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de fenómenos intracelulares que conduzem à expressão de numerosos produtos genéticos e marcadores induzidos pelo interferão. Nestes incluem-se a Classe I do CMH (Complexo Major de Histocompatibilidade), proteína Mx, 2’ / 5’-oligoadenilato sintetase, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes produtos foram determinados no soro e em frações celulares de sangue colhido em doentes tratados com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis séricos destes produtos permanecem elevados durante um período mínimo de quatros dias e máximo de uma semana.

Desconhece-se se o mecanismo de ação de AVONEX na EM é mediado pela mesma via dos efeitos biológicos atrás descritos, uma vez que a fisiopatologia da EM não se encontra bem estabelecida.

Eficácia e segurança clínicas

Os efeitos de AVONEX no tratamento da EM foram demonstrados num estudo controlado com placebo realizado em 301 doentes (AVONEX n=158, placebo n=143) com esclerose múltipla por surtos, caracterizada, pelo menos, por duas exacerbações nos últimos três anos ou pelo menos uma exacerbação por ano, antes da randomização, quando a duração da doença for inferior a 3 anos. Os doentes com uma EDSS entre 1.0 e 3.5 foram randomizados e incluídos no ensaio clínico. Devido ao desenho do estudo os doentes foram seguidos durante períodos de tempo variáveis. 150 doentes tratados com AVONEX completaram 1 ano de estudo e 85 completaram dois anos de estudo. Neste estudo, as percentagens cumulativas de doentes que desenvolveram progressão da incapacidade (pela análise da tabela de vida de Kaplan-Meier) no final dos dois anos foram de 35 % nos doentes tratados com placebo e de 22 % nos doentes tratados com AVONEX. A progressão da incapacidade correspondia a um aumento de 1,0 ponto na Expanded Disability Status Scale (EDSS), mantido durante um período mínimo de seis meses. Foi igualmente demonstrada uma redução correspondente a um terço da taxa anual de surtos. Este último efeito clínico foi observado após um tratamento superior a um ano.

Um estudo comparativo, aleatorizado, em dupla ocultação, realizado em 802 doentes com esclerose múltipla surto-remissão (AVONEX 30 microgramas n=402, AVONEX 60 microgramas n=400) não revelou diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre as doses de 30 microgramas e de 60 microgramas de AVONEX em parâmetros de RMN clínicos e gerais.

Os efeitos de AVONEX no tratamento da EM foram também demonstrados num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, realizado em 383 doentes (AVONEX n= 193, placebo n=190) que tinham sofrido um acontecimento desmielinizante único associado a, pelo menos, duas lesões cerebrais compatíveis na RMN. Foi referida uma redução do risco de ocorrência de um segundo acontecimento no grupo tratado com AVONEX. Foi também observado um efeito sobre os parâmetros de RMN. O risco estimado de ocorrência de um segundo acontecimento foi de 50 % em três anos e de 39 % em

dois anos no grupo do placebo e de 35 % (três anos) e 21 % (dois anos) no grupo de AVONEX. Uma análise post-hoc permitiu concluir que os doentes em que a RMN de base revelava, pelo menos, uma lesão potenciada por Gd e nove lesões evidenciadas em T2 apresentavam um risco de sofrer um segundo acontecimento, aos dois anos, de 56 % no grupo do placebo e de 21 % no grupo tratado com AVONEX. Desconhece-se, no entanto, o impacto de um tratamento precoce com AVONEX mesmo neste subgrupo de alto risco, uma vez que o estudo visava principalmente avaliar o tempo decorrido até ao segundo acontecimento e não a evolução da doença a longo prazo. Além disso, não existe, até à data, uma definição perfeitamente estabelecida de um doente de alto risco, embora uma abordagem mais conservadora considere aceitável um mínimo de nove lesões hiperintensas em T2 no exame inicial e pelo menos uma nova lesão evidenciada em T2 ou uma nova lesão potenciada por Gd num exame de seguimento realizado pelo menos três meses após o exame inicial. Em qualquer dos casos, só deverá considerar-se o recurso ao tratamento em doentes classificados como de alto risco.

População pediátrica

Os dados dados limitados da eficácia/segurança de AVONEX 15 microgramas administrado por via IM uma vez por semana (n=8) quando comparados com dados relativos à ausência de tratamento (n=8), com seguimento durante 4 anos, mostraram resultados de acordo com os observados em adultos, embora os graus da escala EDSS no grupo ao qual foi administrado tratamento tivessem aumentado no período de seguimento de 4 anos, o que é indicativo de progressão da doença. Não está disponível uma comparação direta com a dose atualmente recomendada para adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de AVONEX foi investigado indiretamente mediante um doseamento que avalia a atividade antiviral do interferão. Este doseamento é limitado na medida em que é sensível para o interferão mas carece de especificidade para o interferão beta. As técnicas de doseamento alternativas não são suficientemente sensíveis.

Na sequência da administração de AVONEX por via intramuscular, os picos dos níveis séricos de atividade antiviral são atingidos no período compreendido entre 5 e 15 horas após a administração, diminuindo com uma semi-vida de aproximadamente 10 horas. Introduzindo um ajuste adequado para a taxa de absorção a partir do local de injeção, calcula-se que a biodisponibilidade é de aproximadamente 40 %. A biodisponibilidade calculada é mais elevada sem estes ajustes. A administração subcutânea não pode substituir a administração intramuscular.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese: Não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade do interferão beta-1a em animais ou no ser humano.

Toxicidade crónica: Num estudo de toxicidade de doses repetidas com a duração de 26 semanas realizado em macacos rhesus, em que o fármaco foi administrado por via intramuscular uma vez por semana em combinação com outro agente de imunomodulador, um anticorpo monoclonal ligando anti CD40, não foram demonstradas respostas imunitárias ao interferão beta-1a, nem sinais de toxicidade.

Tolerância local: Não se avaliou a irritação intramuscular em animais após administração repetida no mesmo local de injeção.

Mutagénese: Foram realizados testes mutagénicos limitados mas relevantes. Os resultados foram negativos.

Redução da fertilidade: Foram realizados estudos de fertilidade e de desenvolvimento em macacos rhesus com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Com doses muito elevadas, observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais de experimentação. Foram também observados efeitos semelhantes sobre a reprodução, relacionados com a dose, com outras formas de interferões alfa e beta. Não se observaram efeitos teratogénicos ou efeitos sobre o desenvolvimento fetal, mas as informações disponíveis sobre os efeitos de interferão beta-1a nos períodos peri- e pós-natal são limitadas.

Não se dispõe de informação sobre os efeitos do interferão beta-1a na fertilidade masculina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Acetato de sódio trihidratado Ácido acético glacial Cloridrato de arginina Polissorbato 20

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).

NÃO CONGELAR.

AVONEX pode ser conservado à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) durante uma semana, no máximo.

Conservar na embalagem de origem (suporte de plástico selado) para proteger da luz (ver secção 6.5).

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

1 seringa pré-cheia de vidro (tipo I) de 1 ml, com uma tampa inviolável e êmbolo (bromobutilo) contendo 0,5 ml de solução.

Tamanho da embalagem: embalagem com quatro ou doze seringas pré-cheias de 0,5 ml. Cada seringa é embalada num suporte de plástico selado que contém também uma agulha para injeção intramuscular.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

AVONEX apresenta-se sob a forma de uma solução injetável pronta a utilizar numa seringa pré-cheia.

Uma vez que AVONEX seringa pré-cheia seja retirada do frigorífico deve permitir-se que atinja a temperatura ambiente (15ºC - 30ºC) durante cerca de 30 minutos.

Não utilizar fontes de calor externas, tal como água quente, para aquecer AVONEX 30 microgramas solução injetável.

Se a solução injetável contiver partículas estranhas em suspensão ou se apresentar qualquer coloração que seja diferente do aspeto incolor e límpido característico, não pode usar-se a seringa pré-cheia. É fornecida a agulha para injeção intramuscular. A formulação não contém conservantes. Cada seringa pré-cheia de AVONEX contém apenas uma dose unitária. Rejeite a porção não utilizada do conteúdo de qualquer seringa pré-cheia.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/97/033/003

EU/1/97/033/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 1997

Data da última renovação: 13 de março de 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramas/0,5 ml solução injetável em caneta pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia de utilização única contém 30 microgramas (6 milhões de UI) de interferão beta-1a em 0,5 ml de solução.

A concentração é de 30 microgramas por 0,5 ml.

Utilizando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para o interferão, 30 microgramas de AVONEX contêm 6 milhões de UI de atividade antiviral. Desconhece-se a atividade desta substância em relação a outros padrões.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em caneta pré-cheia.

Solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

AVONEX é indicado no tratamento de

Doentes diagnosticados com esclerose múltipla (EM) surto-remissão. Em ensaios clínicos, esta foi caracterizada por duas ou mais exacerbações agudas (surtos) nos três anos anteriores sem evidência de progressão contínua entre as recidivas; AVONEX retarda a progressão da incapacidade e reduz a frequência de surtos.

Doentes com um acontecimento desmielinizante único associado a um processo inflamatório, se suficientemente grave para justificar o tratamento com corticosteróides intravenosos, se tiverem sido excluidos diagnósticos alternativos e no caso de os doentes apresentarem um elevado risco de desenvolver esclerose múltipla clinicamente definitiva (ver secção 5.1).

A administração de AVONEX deve ser interrompida em doentes que desenvolvam EM progressiva.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da doença.

Posologia

Adultos: A posologia recomendada para o tratamento de EM surto-remissão é de 30 microgramas, (0,5 ml de solução) administrados por injeção intramuscular (IM) uma vez por semana (ver secção 6.6). Não foi demonstrado qualquer benefício adicional quando se administra uma dose mais elevada (60 microgramas) uma vez por semana.

Titulação: É possível efetuar uma titulação no início do tratamento para auxiliar os doentes a reduzir a incidência e gravidade dos sintomas de tipo gripal (ver secção 4.8). A titulação com o BIOSET ou a seringa pré-cheia pode ser alcançada iniciando o tratamento com incrementos de ¼ de dose por semana, atingindo-se a dose total (30 microgramas/semana) na quarta semana.

É possível obter um esquema de titulação alternativo iniciando o tratamento com, aproximadamente, ½ da dose de AVONEX, uma vez por semana, antes de aumentar para a dose total. De modo a obter uma eficácia adequada, é necessário atingir a dose de 30 microgramas, uma vez por semana, e mantê- la após o período de titulação inicial. Ao atingir a dose total, os doentes podem começar a utilizar AVONEX PEN.

Antes da injeção e durante um período adicional de 24 horas após cada injeção, recomenda-se a toma de um analgésico antipirético para reduzir os sintomas de tipo gripal associados à administração de AVONEX. Estes sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento.

População pediátrica: A segurança e eficácia de AVONEX em adolescentes com 12 a 16 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 4.8, e 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

A segurança e eficácia de AVONEX em crianças com menos de 12 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos: Os estudos clínicos não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual ou superior a 65 anos para permitir determinar se a sua resposta ao tratamento é diferente da verificada em doentes mais jovens. Contudo, com base no modo de eliminação da substância ativa, não existem razões teóricas que justifiquem a necessidade de ajuste de dose nos idosos.

Modo de administração

Desconhece-se, presentemente, qual deverá ser a duração do tratamento. Os doentes devem ser submetidos a uma avaliação clínica após dois anos de tratamento; o tratamento a mais longo prazo deve ser decidido pelo médico assistente em função da especificidade de cada caso. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver EM progressiva e crónica.

AVONEX PEN é uma caneta pré-cheia, destinada a uma utilização única, que apenas pode ser utilizada após formação adequada.

O local de injeção intramuscular recomendado para utilização da AVONEX PEN é a parte superior externa do músculo da coxa. O local da injeção deve ser alterado todas as semanas.

Para efetuar a administração de AVONEX utilizando a AVONEX PEN devem ser seguidas as instruções do folheto informativo.

4.3

Contraindicações

-

Iniciação do tratamento na gravidez (ver secção 4.6)

-

Doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural ou recombinante ou a

 

qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-

Doentes com depressão grave e/ou ideação suicida (ver secções 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

AVONEXAVONEX deve ser administrado com precaução em doentes com patologias depressivas anteriores ou atuais, em particular naqueles com antecedentes de ideação suicida (ver secção 4.3). Sabe-se que a depressão e ideação suicida ocorrem com maior frequência na população com esclerose

múltipla e em associação com a utilização de interferão. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente ao seu médico prescritor quaisquer sintomas de depressão e/ou de ideação suicida.

Os doentes que apresentem depressão devem ser atentamente monitorizados durante a terapêutica e tratados de forma apropriada. Deve considerar-se a suspensão da terapêutica com AVONEX (ver também as Secções 4.3 e 4.8).

    Medicamentos para prescrição listados. Código ATC: "L03AB07"

  • Rebif - L03AB07

AVONEXAVONEX deve ser administrado com precaução a doentes com história de convulsões, aos que estão a ser tratados com antiepiléticos, particularmente se a sua epilepsia não estiver devidamente controlada com antiepiléticos (ver secções 4.5 e 4.8).

Recomenda-se precaução e cuidadosa monitorização ao administrar AVONEX a doentes com insuficiência renal e hepática graves e a doentes com mielossupressão grave.

Microangiopatia Trombótica (MAT): Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, manifestados como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ou síndrome urémica hemolítica (SUH), incluindo casos fatais, durante o tratamento com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados, em vários momentos, durante o tratamento e podem ocorrer entre várias semanas a vários anos após o início do tratamento com interferão beta. As manifestações clínicas iniciais incluem trombocitopenia, aparecimento de hipertensão, febre, sintomas do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, paresia) e função renal alterada. Os resultados laboratoriais sugestivos de MAT incluem uma diminuição da contagem plaquetária, aumento dos níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) devido a hemólise e esquizócitos (fragmentação eritrocitária) no esfregaço de sangue. Consequentemente, se forem observados sinais clínicos de MAT, recomenda-se que sejam feitos exames adicionais de contagem plaquetária, LDH sérica, esfregaço de sangue e função renal. Caso seja diagnosticada a MAT, é necessário tratamento imediato (considerar a transfusão plasmática) e é recomendada a suspensão imediata de AVONEX.

Síndrome nefrótica: Foram notificados casos de síndrome nefrótica com diferentes nefropatias subjacentes, incluindo glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) colapsante, doença de lesão mínima (DLM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GM), durante o tratamento com produtos de interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em várias alturas durante o tratamento e podem ocorrer após vários anos de tratamento com interferão beta. Recomenda-se monitorização periódica de sinais ou sintomas precoces, como por exemplo, edema, proteinúria e função renal alterada, especialmente em doentes com risco mais elevado de doença renal. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e deve ser considerada a interrupção do tratamento com AVONEX.

Foram referidas lesões hepáticas, incluindo níveis séricos elevados de enzimas hepáticas, hepatite, hepatite autoimune e falência hepática, associadas ao interferão beta, pós comercialização (ver secção 4.8). Nalguns casos, estes episódios ocorreram na presença de medicamentos que têm sido associados a lesões hepáticas. Não foi determinado o potencial para desencadear efeitos aditivos pela utilização de vários medicamentos ou de outros agentes hepatotóxicos (como, por exemplo, o álcool). Os doentes deverão ser monitorizados relativamente a sinais de lesões hepáticas e devem ser tomadas precauções quando da utilização concomitante com outros medicamentos associados a lesões hepáticas.

Os doentes com patologia cardíaca, nomeadamente angina de peito, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias devem ser cuidadosamente monitorizados para despiste de qualquer agravamento do seu estado clínico durante o tratamento com AVONEX. Os sintomas de tipo gripal associados à terapêutica com AVONEX podem ser fatores de stress em doentes com patologias cardíacas subjacentes.

A utilização de interferões está associada à ocorrência de alterações laboratoriais. Assim, durante a terapêutica com AVONEX, para além dos exames laboratoriais habitualmente requeridos para

monitorização dos doentes com EM, recomenda-se proceder a contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens de plaquetas e a análises de bioquímica sanguínea, incluindo testes de função hepática. Os doentes com mielossupressão poderão requerer uma monitorização mais rigorosa dos hemogramas completos com contagens diferenciais e plaquetárias.

Os doentes podem desenvolver anticorpos contra AVONEX. Os anticorpos de alguns destes doentes reduzem a atividade do interferão beta-1a in vitro (anticorpos neutralizantes). Os anticorpos neutralizantes estão associados a uma redução dos efeitos biológicos de AVONEX in vivo e podem, potencialmente, estar associados a uma diminuição da eficácia clínica. Estima-se que o planalto da incidência de formação de anticorpos neutralizantes seja atingido após 12 meses de tratamento. Estudos clínicos recentes em doentes tratados até três anos com AVONEX sugerem que aproximadamente 5 % a 8 % desenvolvem anticorpos neutralizantes.

A utilização de várias análises para deteção de anticorpos séricos aos interferões limita a capacidade de comparar a antigenicidade entre os diferentes produtos.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação no ser humano.

A interação de AVONEX com corticosteróides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) não foi objeto de um estudo sistemático. Os estudos clínicos indicam que os doentes com EM podem ser tratados com AVONEX e corticosteróides ou ACTH durante os surtos.

Tem sido referido que os interferões reduzem a atividade das enzimas hepáticas dependentes do citocromo P450, no ser humano e nos animais. Avaliou-se o efeito da administração de uma dose elevada de AVONEX sobre o metabolismo dependente de P450, no macaco, não se observando alterações na capacidade de metabolização hepática. Recomenda-se precaução quando AVONEX é administrado em combinação com medicamentos que apresentam um índice terapêutico estreito e são muito dependentes do sistema do citocromo P450 hepático para a depuração, como por exemplo, algumas classes de antiepiléticos e de antidepressivos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

As informações sobre a utilização de AVONEX durante a gravidez são limitadas. Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de aborto espontâneo. A iniciação da terapêutica está contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

As mulheres em idade fértil devem tomar as medidas contracetivas adequadas. Se a doente engravidar ou se planeia engravidar enquanto está a tomar AVONEX, deve ser informada dos potenciais riscos, devendo colocar-se a hipótese da interrupção da terapêutica (ver secção 5.3). Em doentes com uma taxa elevada de surtos antes de iniciar a terapêutica, o risco de um surto grave na sequência da interrupção de AVONEX no caso de uma gravidez deve ser ponderado contra um possível aumento do risco de aborto espontâneo.

Amamentação

Desconhece-se se AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reações adversas graves em lactentes, deve optar-se entre suspender a amamentação ou a terapêutica com AVONEX.

Fertilidade

Os estudos de fertilidade e de desenvolvimento no macaco rhesus foram efetuados com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Com doses muito elevadas observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais de experimentação (ver secção 5.3).

Nenhuma informação está disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a na fertilidade masculina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos relativos aos efeitos de AVONEX sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As reações adversas relacionadas com o sistema nervoso central podem influenciar de forma reduzida a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em doentes suscetíveis (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

A incidência mais elevada de reações adversas associadas à terapêutica com AVONEX está relacionada com sintomas de tipo gripal. Os sintomas de tipo gripal mais vulgarmente referidos são a mialgia, a febre, os arrepios, a sudação, a astenia, as cefaleias e as náuseas. A titulação de AVONEX no início do tratamento demonstrou uma redução da gravidade e incidência dos sintomas de tipo gripal. Os sintomas de tipo gripal tendem a ser mais evidentes no início da terapêutica e diminuem de frequência com a continuação do tratamento.

Na sequência das injeções, podem ocorrer sintomas neurológicos transitórios que reproduzem exacerbações da esclerose múltipla. Podem ocorrer, em qualquer momento do tratamento, episódios transitórios de hipertonia e/ou fraqueza muscular acentuada que impedem os movimentos voluntários. Estes episódios são de duração limitada, estando temporariamente relacionados com as injeções e podem ocorrer após injeções subsequentes. Em alguns casos, estes sintomas estão associados a sintomas do tipo gripal.

A frequência das reações adversas é expressa em doentes-ano, de acordo com as seguintes categorias:

Muito frequentes (≥1/10 doentes-ano);

Frequentes (≥1/100, <1/10 doente-ano);

Pouco frequentes (≥1/1000, <1/100 doente-ano);

Raros (≥1/10.000, <1/1000 doente-ano);

Muito raros (<1/10.000 doente-ano);

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doente-tempo- é a soma das unidades de tempo individuais nas quais o doente incluído no estudo foi exposto a AVONEX antes de sentir a reação adversa. Por exemplo, 100 anos-pessoa podem ser observados em 100 doentes em tratamento durante um ano ou em 200 doentes em tratamento durante meio ano.

Na tabela seguinte estão indicadas reações adversas identificadas de estudos (ensaios clínicos e estudos observacionais, com um período de acompanhamento que pode variar entre dois e seis anos) e outras reações adversas identificadas através de notificações espontâneas do mercado, com frequência desconhecida.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Exames complementares de diagnóstico

 

frequentes

contagem de linfócitos diminuída,

 

contagem de leucócitos diminuída,

 

contagem de neutrófilos diminuída,

 

hematócrito diminuído, potássio

 

sanguíneo aumentado, azotémia

 

sanguínea aumentada

pouco frequentes

contagem de plaquetas diminuída

desconhecido

diminuição de peso, aumento de peso,

 

alterações nos testes de função

 

hepática

 

 

Cardiopatias

 

desconhecido

cardiomiopatia, insuficiência cardíaca

 

congestiva (ver secção 4.4),

 

palpitações, arritmia, taquicardia

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

desconhecido

pancitopenia, trombocitopenia

raros

microangiopatia trombótica incluindo

 

púrpura trombocitopénica trombótica

 

/síndrome urémica hemolítica*

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

muito frequentes

cefaleias2

frequentes

espasticidade muscular, hipoestesia

desconhecido

sintomas neurológicos, síncope3,

 

hipertonia, tonturas, parestesia,

 

ataques, enxaqueca

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

frequentes

rinorreia

raros

dispneia

desconhecido

hipertensão arterial pulmonar

Doenças gastrointestinais

 

frequentes

vómitos, diarreia, náuseas2

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

frequentes

erupção cutânea, aumento da sudação,

 

contusão

pouco frequentes

alopecia

desconhecido

edema angioneurótico, prurido,

 

erupção cutânea vesicular, urticária,

 

agravamento de psoríase

 

 

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos

 

conjuntivos

 

frequentes

cãibras musculares, dor no pescoço,

 

mialgia2, artralgia, dor nas

 

extremidades, lombalgia,

 

rigidez muscular, rigidez

 

musculoesquelética

desconhecido

lupus eritematoso sistémico, fraqueza

 

muscular, artrite

 

 

Doenças renais e urinárias

 

raros

síndrome nefrótica,

 

glomeruloesclerose (ver secção 4.4

 

“Advertências e precauções especiais

 

de utilização”)

 

 

Doenças endócrinas

 

desconhecido

hipotiroidismo, hipertiroidismo

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

frequentes

anorexia

 

 

Infeções e infestações

 

desconhecido

abcesso no local de injeção1

 

 

Vasculopatias

 

frequentes

rubor

desconhecido

vasodilatação

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

administração

 

muito frequentes

sintomas gripais, pirexia2, arrepios2,

 

sudação2

frequentes

dor no local de injeção, eritema no

 

local de injeção, hematoma no local de

 

injeção, astenia, dor, fadiga2, mal-estar,

 

suores noturnos

pouco frequentes

ardor no local de injeção

desconhecido

reação no local de injeção, inflamação

 

no local de injeção, celulite no local da

 

injeção1, necrose no local da injeção,

 

hemorragia no local da injeção, dor no

 

peito

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

desconhecido

reação anafilática, choque anafilático,

 

reações de hipersensibilidade

 

(angioedema, dispneia, urticária,

 

erupção cutânea, erupção cutânea

 

associada a prurido)

 

 

Afeções hepatobiliares

 

desconhecido

falência hepática (ver secção 4.4),

 

hepatite, hepatite autoimune

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

pouco frequentes

metrorragia, menorragia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

frequentes

depressão (ver secção 4.4), insónia

desconhecido

suicídio, psicose, ansiedade, confusão,

 

instabilidade emocional

 

 

*Efeito de classe para medicamentos contendo interferão beta (ver secção 4.4)

Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

1Foram referidas reações no local da injeção, incluindo dor, inflamação e casos muito raros de abcessos ou celulite que podem requerer intervenção cirúrgica.

2A frequência de ocorrência é mais elevada no início do tratamento.

3Poderá ocorrer um episódio de síncope após a injeção de AVONEX; é, normalmente, um episódio único que geralmente aparece no início do tratamento e não se repete com as injeções subsequentes.

Hipertensão arterial pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, incluindo até vários anos após o início do tratamento com o interferão beta.

População pediátrica

Os dados limitados publicados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes entre os 12 e os 16 anos de idade a serem tratados com AVONEX 30 microgramas por via IM uma vez por semana é semelhante ao perfil observado em adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem. Todavia, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser hospitalizados para observação, devendo ser instituído um tratamento de suporte apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Interferões, código ATC: L03 AB07.

Os interferões são uma família de proteínas presentes na natureza, os quais são produzidos por células eucarióticas em resposta a uma infeção viral e a outros indutores biológicos. Os interferões são citoquinas que medeiam atividades antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras. Distinguem-se três formas principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como interferões de Tipo I enquanto que o interferão gama é um interferão de Tipo II. Estes interferões possuem atividades biológicas sobreponíveis mas claramente diferenciáveis. Estes podem também diferir em relação aos seus locais de síntese celular.

O interferão beta é produzido por vários tipos de células, incluindo fibroblastos e macrófagos. O interferão beta natural e AVONEX (interferão beta-1a) são glicosilados e possuem um componente carbohidratado complexo com uma ligação N única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas afeta a sua estabilidade, atividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. Os efeitos do interferão beta que são dependentes da glicosilação não se encontram, no entanto, completamente definidos.

Mecanismo de ação

AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ligando-se a recetores específicos na superfície das células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de fenómenos intracelulares que conduzem à expressão de numerosos produtos genéticos e marcadores induzidos pelo interferão. Nestes incluem-se a Classe I do CMH (Complexo Major de Histocompatibilidade), proteína Mx, 2’ / 5’-oligoadenilato sintetase, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes produtos foram determinados no soro e em frações celulares de sangue colhido em doentes tratados com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis séricos destes produtos permanecem elevados durante um período mínimo de quatros dias e máximo de uma semana.

Desconhece-se se o mecanismo de ação de AVONEX na EM é mediado pela mesma via dos efeitos biológicos atrás descritos, uma vez que a fisiopatologia da EM não se encontra bem estabelecida.

Eficácia e segurança clínicas

Os efeitos de AVONEX no tratamento da EM foram demonstrados num estudo controlado com placebo realizado em 301 doentes (AVONEX n=158, placebo n=143) com esclerose múltipla por surtos, caracterizada, pelo menos, por duas exacerbações nos últimos três anos ou pelo menos uma exacerbação por ano, antes da randomização, quando a duração da doença for inferior a 3 anos. Os doentes com uma EDSS entre 1.0 e 3.5 foram randomizados e incluídos no ensaio clínico. Devido ao desenho do estudo os doentes foram seguidos durante períodos de tempo variáveis. 150 doentes tratados com AVONEX completaram 1 ano de estudo e 85 completaram dois anos de estudo. Neste estudo, as percentagens cumulativas de doentes que desenvolveram progressão da incapacidade (pela análise da tabela de vida de Kaplan-Meier) no final dos dois anos foram de 35 % nos doentes tratados com placebo e de 22 % nos doentes tratados com AVONEX. A progressão da incapacidade correspondia a um aumento de 1,0 ponto na Expanded Disability Status Scale (EDSS), mantido durante um período mínimo de seis meses. Foi igualmente demonstrada uma redução correspondente a um terço da taxa anual de surtos. Este último efeito clínico foi observado após um tratamento superior a um ano.

Um estudo comparativo, aleatorizado, em dupla ocultação, realizado em 802 doentes com esclerose múltipla surto-remissão (AVONEX 30 microgramas n=402, AVONEX 60 microgramas n=400) não revelou diferenças estatisticamente significativas ou tendências entre as doses de 30 microgramas e de 60 microgramas de AVONEX em parâmetros de RMN clínicos e gerais.

Os efeitos de AVONEX no tratamento da EM foram também demonstrados num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, realizado em 383 doentes (AVONEX n= 193, placebo n=190) que tinham sofrido um acontecimento desmielinizante único associado a, pelo menos, duas lesões cerebrais compatíveis na RMN. Foi referida uma redução do risco de ocorrência de um segundo acontecimento no grupo tratado com AVONEX. Foi também observado um efeito sobre os parâmetros de RMN. O risco estimado de ocorrência de um segundo acontecimento foi de 50 % em três anos e de 39 % em

dois anos no grupo do placebo e de 35 % (três anos) e 21 % (dois anos) no grupo de AVONEX. Uma análise post-hoc permitiu concluir que os doentes em que a RMN de base revelava, pelo menos, uma lesão potenciada por Gd e nove lesões evidenciadas em T2 apresentavam um risco de sofrer um segundo acontecimento, aos dois anos, de 56 % no grupo do placebo e de 21 % no grupo tratado com AVONEX. Desconhece-se, no entanto, o impacto de um tratamento precoce com AVONEX mesmo neste subgrupo de alto risco, uma vez que o estudo visava principalmente avaliar o tempo decorrido até ao segundo acontecimento e não a evolução da doença a longo prazo. Além disso, não existe, até à data, uma definição perfeitamente estabelecida de um doente de alto risco, embora uma abordagem mais conservadora considere aceitável um mínimo de nove lesões hiperintensas em T2 no exame inicial e pelo menos uma nova lesão evidenciada em T2 ou uma nova lesão potenciada por Gd num exame de seguimento realizado pelo menos três meses após o exame inicial. Em qualquer dos casos, só deverá considerar-se o recurso ao tratamento em doentes classificados como de alto risco.

População pediátrica

Os dados limitados da eficácia/segurança de AVONEX 15 microgramas administrado por via IM uma vez por semana (n=8) quando comparados com dados relativos à ausência de tratamento (n=8), com seguimento durante 4 anos, mostraram resultados de acordo com os observados em adultos, embora os graus da escala EDSS no grupo ao qual foi administrado tratamento tivessem aumentado no período de seguimento de 4 anos, o que é indicativo de progressão da doença. Não está disponível uma comparação direta com a dose atualmente recomendada para adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de AVONEX foi investigado indiretamente mediante um doseamento que avalia a atividade antiviral do interferão. Este doseamento é limitado na medida em que é sensível para o interferão mas carece de especificidade para o interferão beta. As técnicas de doseamento alternativas não são suficientemente sensíveis.

Na sequência da administração de AVONEX por via intramuscular, os picos dos níveis séricos de atividade antiviral são atingidos no período compreendido entre 5 e 15 horas após a administração, diminuindo com uma semi-vida de aproximadamente 10 horas. Introduzindo um ajuste adequado para a taxa de absorção a partir do local de injeção, calcula-se que a biodisponibilidade é de aproximadamente 40 %. A biodisponibilidade calculada é mais elevada sem estes ajustes. A administração subcutânea não pode substituir a administração intramuscular.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese: Não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade do interferão beta-1a em animais ou no ser humano.

Toxicidade crónica: Num estudo de toxicidade de doses repetidas com a duração de 26 semanas realizado em macacos rhesus, em que o fármaco foi administrado por via intramuscular uma vez por semana em combinação com outro agente de imunomodulador, um anticorpo monoclonal ligando anti CD40, não foram demonstradas respostas imunitárias ao interferão beta-1a, nem sinais de toxicidade.

Tolerância local: Não se avaliou a irritação intramuscular em animais após administração repetida no mesmo local de injeção.

Mutagénese: Foram realizados testes mutagénicos limitados mas relevantes. Os resultados foram negativos.

Redução da fertilidade: Foram realizados estudos de fertilidade e de desenvolvimento em macacos rhesus com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Com doses muito elevadas, observaram-se efeitos anovulatórios e abortivos em animais de experimentação. Foram também observados efeitos semelhantes sobre a reprodução, relacionados com a dose, com outras formas de interferões alfa e beta. Não se observaram efeitos teratogénicos ou efeitos sobre o desenvolvimento fetal, mas as informações disponíveis sobre os efeitos de interferão beta-1a nos períodos peri- e pós-natal são limitadas.

Não se dispõe de informação sobre os efeitos do interferão beta-1a na fertilidade masculina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Acetato de sódio trihidratado Ácido acético glacial Cloridrato de arginina Polissorbato 20

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).

NÃO CONGELAR.

A AVONEX PEN contém uma seringa pré-cheia de AVONEX e deve ser conservada no frigorífico.

Se a refrigeração não estiver disponível, a AVONEX PEN pode ser conservada à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) durante uma semana, no máximo.

Conservar a AVONEX PEN dentro da embalagem interna para proteger da luz (ver secção 6.5).

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Dentro de um injetor em caneta, acionado por uma mola, descartável e de utilização única, denominado AVONEX PEN, está uma seringa pré-cheia de AVONEX. A seringa que está no interior da caneta consiste numa seringa pré-cheia de 1 ml, constituída por vidro (Tipo I), com uma tampa inviolável e um êmbolo (bromobutilo) e contém 0,5ml de solução.

Tamanho da embalagem: cada AVONEX PEN de utilização única está embalada numa cartonagem individual, com uma agulha de injeção e uma tampa da caneta. AVONEX PEN é embalada em cartonagens com quatro ou doze unidades.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Apenas para utilização única: A seringa pré-cheia com a solução injetável está contida na AVONEX PEN.

Uma vez que a AVONEX PEN seja retirada do frigorífico deve permitir-se que atinja a temperatura ambiente (15°C a 30°C) durante cerca de 30 minutos.

Não utilizar fontes de calor externas, tal como água quente, para aquecer AVONEX 30 microgramas solução injetável.

Cada caneta pré-cheia, de utilização única, descartável, contém uma dose única de AVONEX. A solução injetável pode ser observada através da janela oval do mostrador de medicação na AVONEX PEN. Se a solução injetável contiver partículas estranhas ou se apresentar qualquer coloração que seja diferente do aspeto incolor e límpido, não pode usar-se a caneta pré-cheia. É fornecida a agulha de injeção. A formulação não contém conservantes.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Reino Unido

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/97/033/005

EU/1/97/033/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 1997

Data da última renovação: 13 de março de 2007

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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