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Bemfola (follitropin alfa) – Resumo das características do medicamento - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoBemfola
Código ATCG03GA05
Substânciafollitropin alfa
FabricanteGedeon Richter Plc.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver a secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Bemfola 75 UI/0,125 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml da solução contém 600 UI (equivalente a 44 microgramas) de folitropina alfa*. Cada caneta pré-cheia permite a administração de uma dose de 75 UI (equivalente a 5,5 microgramas) em

0,125 ml.

* hormona folículo-estimulante humana recombinante (r-hFSH) produzida em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em caneta pré-cheia (injetável).

Solução límpida incolor.

O pH da solução varia entre 6,7 e 7,3.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Em mulheres adultas

Anovulação (incluindo a síndrome do ovário poliquístico, SOP) em mulheres que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno.

Estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes nas quais se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (TIFG) e transferência intrafalopiana de zigotos (TIFZ).

Bemfola em associação com uma preparação de hormona luteinizante (LH) é recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e de FSH. Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l.

Em homens adultos

Bemfola é indicado na estimulação da espermatogénese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congénito ou adquirido em associação terapêutica com Gonadotropina Coriónica humana (hCG).

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica com Bemfola deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de perturbações da fertilidade.

Deve ser entregue aos doentes o número correto de canetas para o seu ciclo de tratamento e estes devem ser informados sobre como utilizar as técnicas de injeção corretas.

Posologia

As doses recomendadas de folitropina alfa são as utilizadas com a FSH urinária. A avaliação clínica de folitropina alfa indica que as doses diárias, os regimes posológicos e os métodos de monitorização do tratamento não devem diferir dos presentemente utilizados com os medicamentos contendo FSH urinária. Aconselha-se a adesão às doses iniciais recomendadas a seguir.

Ensaios clínicos comparativos demonstraram que, em média, as doentes necessitam de uma dose cumulativa mais baixa e uma menor duração de tratamento com folitropina alfa em comparação com a FSH urinária. Assim sendo, considera-se apropriado administrar uma dose total mais baixa de folitropina alfa do que aquela geralmente usada para a FSH urinária, não apenas para otimizar o desenvolvimento folicular como também para minimizar o risco de hiperestimulação ovárica não pretendida (ver secção 5.1).

Mulheres com anovulação (incluindo síndrome do ovário poliquístico)

Bemfola deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Nas mulheres menstruadas o tratamento deve ser iniciado nos primeiros 7 dias do ciclo menstrual.

Um regime posológico habitualmente usado inicia-se com administrações diárias de 75-150 UI de FSH, aumentando de preferência em 37,5, ou 75 UI com 7 ou, de preferência, 14 dias de intervalo, se necessário, de modo a obter uma resposta adequada mas não excessiva. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios. A dose máxima diária não é normalmente superior a

225 UI de FSH. Se a doente não responder adequadamente após 4 semanas de tratamento, o ciclo deve ser abandonado e a doente deve ser submetida a avaliação adicional após a qual pode recomeçar o tratamento com uma dose inicial mais alta do que a do ciclo abandonado.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de gonadotropina coriónica alfa humana recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e suspensa a hCG (ver secção 4.4). O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose inferior à do ciclo anterior.

Mulheres submetidas a estimulação ovárica para o desenvolvimento folicular múltiplo prévio à fertilização in vitro ou outras técnicas de reprodução medicamente assistida.

O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-225 UI de folitropina alfa, com início no 2.º ou 3.º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ecografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (intervalo de 5 a 20 dias).

Uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5.000 UI até 10.000 UI de hCG é administrada 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa para a indução da maturação folicular final.

A sub-regulação com um agonista ou um antagonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com folitropina alfa é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 150-225 UI de folitropina alfa nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência global obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as primeiras quatro tentativas, após o que declina gradualmente.

Mulheres com anovulação resultante de deficiência grave de LH e de FSH

Em mulheres com insuficiência de LH e de FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Bemfola, em associação com lutropina alfa, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o óvulo após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Folitropina alfa deve ser administrada segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente com lutropina alfa. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de lutropina alfa com 75-150 UI de FSH. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios.

Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, preferencialmente, com incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a estimulação em qualquer dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após as últimas injeções de folitropina alfa e de lutropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma IIU.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Homens com hipogonadismo hipogonadotrófico

Bemfola deve ser administrado numa dose de 150 UI três vezes por semana, concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses. Se, após este período, o doente não tiver respondido, deve continuar-se com o tratamento combinado. A experiência clínica atual indica que pode ser necessário um tratamento de pelo menos 18 meses para atingir a espermatogénese.

Populações especiais

População idosa

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população idosa. A segurança e a eficácia de folitropina alfa em doentes idosos não foram estabelecidas.

Disfunção hepática ou renal

A segurança, a eficácia e a farmacocinética de folitropina alfa em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população pediátrica.

Modo de administração

Bemfola destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção de Bemfola deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Bemfola só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Como Bemfola caneta pré-cheia com um cartucho de dose única se destina a ser utilizado para uma única injeção, devem ser dadas instruções claras aos doentes para evitar a utilização incorreta da apresentação de dose única.

Para instruções sobre a administração com a caneta pré-cheia, ver secção 6.6 e o Folheto Informativo.

4.3Contraindicações

hipersensibilidade à substância ativa folitropina alfa, à FSH ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1;

tumores do hipotálamo ou da hipófise;

hipertrofia ou quistos dos ovários não causados pela síndrome do ovário poliquístico;

hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida;

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Bemfola não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz, tais como:

insuficiência ovárica primária;

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez;

tumores fibroides do útero incompatíveis com a gravidez;

insuficiência testicular primária.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Folitropina alfa é uma substância gonadotrópica potente capaz de causar reações adversas ligeiras a graves, só devendo ser utilizada por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropina requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz do folitropina alfa requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a avaliação dos níveis de estradiol. Pode haver um certo grau de variabilidade na resposta individual à FSH, podendo ocorrer em algumas doentes uma resposta insuficiente e noutras uma resposta exagerada. Tanto no homem como na mulher, deve ser utilizada a dose mais baixa eficaz, em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

Os doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com folitropina alfa. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e estudadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da

suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico, se apropriado.

Nas mulheres submetidas a estimulação do crescimento folicular, quer como tratamento de infertilidade anovulatória quer como técnicas de RMA, pode ocorrer um aumento do volume ovárico ou o desenvolvimento de hiperestimulação. A adesão à dosagem recomendada de folitropina alfa e ao esquema de administração, além de uma cuidadosa monitorização da terapêutica, minimizam a incidência de tais efeitos. Para uma interpretação exata dos índices de desenvolvimento e maturação foliculares, o médico deve ter experiência na interpretação dos testes relevantes.

Nos ensaios clínicos, folitropina alfa demonstrou aumentar a sensibilidade ovárica quando administrado com lutropina alfa. Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, preferencialmente, após intervalos de 7-14 dias com incrementos de 37,5- 75 UI.

Não foi efetuada uma comparação direta de folitropina alfa/LH versus a gonadotropina menopáusica humana (hMG). A comparação com dados históricos sugere que a taxa de ovulação obtida com folitropina alfa/LH é similar à que foi obtida com a hMG.

Síndrome de Hiperestimulação Ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, níveis plasmáticos elevados de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda. Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem síndrome do ovário poliquístico, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (p. ex., > 900 pg/ml ou > 3300 pmol/l na anovulação; > 3000 pg/ml ou > 11 000 pmol/l na RMA) e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (p. ex., > 3 folículos de ≥ 14 mm de diâmetro na anovulação; ≥ 20 folículos de ≥ 12 mm de diâmetro na RMA).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de folitropina alfa pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica (ver secções 4.2 e 4.8). Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e prolongada se ocorrer uma gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de hiperestimulação ovárica, tais como um nível do estradiol sérico > 5500 pg/ml ou > 20 200 pmol/l e/ou ≥ 40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente

aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido

interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez após o tratamento. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Na RMA, a aspiração de todos os folículos antes da ovulação pode reduzir a incidência de hiperestimulação.

Geralmente, a OHSS ligeira ou moderada resolve-se espontaneamente. Se ocorrer OHSS grave, recomenda-se que o tratamento com gonadotropinas seja suspenso caso ainda esteja em curso, e que a doente seja hospitalizada e que seja iniciada a terapêutica apropriada.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidez múltipla está aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais.

A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

O risco de gravidez múltipla, em mulheres submetidas a técnicas de RMA, está relacionado principalmente com o número e qualidade de embriões recolocados, e com a idade da doente.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação ou a técnicas de RMA do que após conceção natural.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi notificado que a prevalência de gravidez ectópica após RMA é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram reportadas neoplasias do ovário e de outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignas quer malignas, em mulheres submetidas a regimes medicamentosos múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres, o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado em relação aos riscos. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como, a OHSS também acarretam um risco acrescido de acontecimentos tromboembólicos.

Tratamento no homem

Valores elevados de FSH endógena são indicativos de insuficiência testicular primária. Estes doentes não respondem ao tratamento com folitropina alfa/hCG. Folitropina alfa não deve ser utilizada nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz.

Como parte da avaliação da resposta, recomenda-se a análise do esperma 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Teor em sódio

Bemfola contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso concomitante de folitropina alfa com outros medicamentos utilizados na estimulação da ovulação (p. ex., hCG, citrato de clomifeno), pode potenciar a resposta folicular, enquanto a utilização simultânea de um agonista ou antagonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dose de folitropina alfa necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas outras interações medicamentosas clinicamente significativas durante a terapêutica com folitropina alfa.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Bemfola durante a gravidez. Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 gravidezes expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com folitropina alfa.

Não se observou qualquer efeito teratogénico em estudos em animais (ver secção 5.3). Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos não são suficientes para excluir um efeito teratogénico da folitropina alfa.

Amamentação

Bemfola não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Bemfola é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

É de esperar que os efeitos de Bemfola sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos dos ovários e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira ou moderada (OHSS) foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

As seguintes definições aplicam-se à terminologia de frequência utilizada a seguir:

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito raros (< 1/10.000)

Tratamento na mulher

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolia, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos,

 

diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes: Quisto do ovário

Frequentes:

OHSS ligeira ou moderada (incluindo sintomatologia associada)

Pouco frequentes: OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Tratamento no homem

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Acne

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Ginecomastia, Varicocelo

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes:

Ganho de peso

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem com folitropina alfa, no entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS (ver secção 4.4).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: GO3GA05.

Bemfola é um medicamento biológico similar, isto é, um medicamento que demonstrou ser similar em qualidade, segurança e eficácia ao medicamento de referência GONAL-f. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

Na mulher, o efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros. Em mulheres com anovulação, o objetivo da terapêutica com folitropina alfa é o de desenvolver um único folículo de Graaf maduro do qual se libertará o óvulo após a administração de hCG.

Eficácia e segurança clínicas na mulher

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes.

Em ensaios clínicos que compararam a r-hFSH (folitropina alfa) e a FSH urinária na RMA (ver tabela 1 abaixo) e na indução da ovulação, folitropina alfa foi mais potente do que a FSH urinária em termos da diminuição da dose total e de um menor período de tratamento necessário para iniciar a maturação folicular.

Na RMA, folitropina alfa numa dose total mais baixa e num período de tratamento menor do que a FSH urinária, resultou num número superior de ovócitos obtidos quando comparado com a FSH urinária.

Tabela 1: Resultados do estudo GF 8407 (estudo aleatorizado, paralelo, de comparação de eficácia e segurança da folitropina alfa com a FSH urinária em técnicas de reprodução medicamente assistida)

 

folitropina alfa

FSH urinária

 

(n = 130)

(n = 116)

Número de ovócitos obtidos

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dias necessários de estimulação FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Dose total necessária de FSH (número de ampolas 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necessidade de aumentar a dose (%)

56,2

 

85,3

 

As diferenças entre os 2 grupos foram estatisticamente significativas (p< 0,05) para todos os critérios listados.

Eficácia e segurança clínicas no homem

Em homens com insuficiência em FSH, folitropina alfa administrada concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses, induz a espermatogénese.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa, a folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semivida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada com uma semivida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (“steady state”) e a depuração total são de 10 l e 0,6 l/h, respetivamente. Um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário (“steady state”) em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose simples e repetida e de genotoxicidade, para além dos já mencionados noutras secções deste RCM.

Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/dia) durante períodos longos, através de fecundidade reduzida.

Administrada em doses elevadas (≥ 5 UI/kg/dia), a folitropina alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a gonadotropina menopáusica urinária (hMG). Contudo, como o Bemfola não é indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Poloxamero 188 Sacarose Metionina

Hidrogeno fosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Ácido fosfórico

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC - 8 ºC). Não congelar.

Antes da abertura e dentro do prazo de validade, o medicamento pode ser removido do frigorífico durante um máximo de 3 meses, a uma temperatura igual ou inferior a 25 ºC, sem ser novamente colocado no frigorífico. O produto deve ser eliminado caso não tenha sido utilizado após 3 meses.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

0,125 ml de solução injetável em cartuchos de 1,5 ml (vidro tipo I) com um êmbolo (borracha de halobutilo) e uma cápsula de fecho de alumínio com uma borracha embutida.

Tamanhos de embalagem: 1, 5 ou 10 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Uma agulha e uma compressa com álcool para serem utilizadas com a caneta para administração da injeção.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Consulte o Folheto Informativo.

A solução não deve ser administrada se contiver partículas ou não se encontrar límpida.

Bemfola 75 UI/0,125 ml (5,5 microgramas/0,125 ml) não foi concebido para permitir a remoção do cartucho.

A caneta e a agulha usadas devem ser deitadas fora imediatamente após a injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungria

8.NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27/03/2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que tenha. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Bemfola 150 UI/0,25 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml da solução contém 600 UI (equivalente a 44 microgramas) de folitropina alfa*. Cada caneta pré-cheia permite a administração de uma dose de 150 UI (equivalente a 11 microgramas) em 0,25 ml.

* hormona folículo-estimulante humana recombinante (r-hFSH) produzida em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em caneta pré-cheia (injetável).

Solução límpida incolor.

O pH da solução varia entre 6,7 e 7,3.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Em mulheres adultas

Anovulação (incluindo a síndrome do ovário poliquístico, SOP) em mulheres que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno.

Estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes nas quais se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (TIFG) e transferência intrafalopiana de zigotos (TIFZ).

Bemfola em associação com uma preparação de hormona luteinizante (LH) é recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e de FSH. Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l.

Em homens adultos

Bemfola é indicado na estimulação da espermatogénese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congénito ou adquirido em associação terapêutica com Gonadotropina Coriónica humana (hCG).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Bemfola deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de perturbações da fertilidade.

Deve ser entregue aos doentes o número correto de canetas para o seu ciclo de tratamento e estes devem ser informados sobre como utilizar as técnicas de injeção corretas.

Posologia

As doses recomendadas de folitropina alfa são as utilizadas com a FSH urinária. A avaliação clínica de folitropina alfa indica que as doses diárias, os regimes posológicos e os métodos de monitorização do tratamento não devem diferir dos presentemente utilizados com os medicamentos contendo FSH urinária. Aconselha-se a adesão às doses iniciais recomendadas a seguir.

Ensaios clínicos comparativos demonstraram que, em média, as doentes necessitam de uma dose cumulativa mais baixa e uma menor duração de tratamento com folitropina alfa em comparação com a FSH urinária. Assim sendo, considera-se apropriado administrar uma dose total mais baixa de folitropina alfa do que aquela geralmente usada para a FSH urinária, não apenas para otimizar o desenvolvimento folicular como também para minimizar o risco de hiperestimulação ovárica não pretendida (ver secção 5.1).

Mulheres com anovulação (incluindo síndrome do ovário poliquístico)

Bemfola deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Nas mulheres menstruadas o tratamento deve ser iniciado nos primeiros 7 dias do ciclo menstrual.

Um regime posológico habitualmente usado inicia-se com administrações diárias de 75-150 UI de FSH, aumentando de preferência em 37,5, ou 75 UI com 7 ou, de preferência, 14 dias de intervalo, se necessário, de modo a obter uma resposta adequada mas não excessiva. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios. A dose máxima diária não é normalmente superior a

225 UI de FSH. Se a doente não responder adequadamente após 4 semanas de tratamento, o ciclo deve ser abandonado e a doente deve ser submetida a avaliação adicional após a qual pode recomeçar o tratamento com uma dose inicial mais alta do que a do ciclo abandonado.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de gonadotropina coriónica alfa humana recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e suspensa a hCG (ver secção 4.4). O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose inferior à do ciclo anterior.

Mulheres submetidas a estimulação ovárica para o desenvolvimento folicular múltiplo prévio à fertilização in vitro ou outras técnicas de reprodução medicamente assistida.

O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-225 UI de folitropina alfa, com início no 2.º ou 3.º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ecografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (intervalo de 5 a 20 dias).

Uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5.000 UI até 10.000 UI de hCG é administrada 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa para a indução da maturação folicular final.

A sub-regulação com um agonista ou um antagonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com folitropina alfa é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 150-225 UI de folitropina alfa nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência global obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as primeiras quatro tentativas, após o que declina gradualmente.

Mulheres com anovulação resultante de deficiência grave de LH e de FSH

Em mulheres com insuficiência de LH e de FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Bemfola, em associação com lutropina alfa, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o óvulo após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Folitropina alfa deve ser administrada segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente com lutropina alfa. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de lutropina alfa com 75-150 UI de FSH. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios.

Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, preferencialmente, com incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a estimulação em qualquer dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após as últimas injeções de folitropina alfa e de lutropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma IIU.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Homens com hipogonadismo hipogonadotrófico

Bemfola deve ser administrado numa dose de 150 UI três vezes por semana, concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses. Se, após este período, o doente não tiver respondido, deve continuar-se com o tratamento combinado. A experiência clínica atual indica que pode ser necessário um tratamento de pelo menos 18 meses para atingir a espermatogénese.

Populações especiais

População idosa

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população idosa. A segurança e a eficácia de folitropina alfa em doentes idosos não foram estabelecidas.

Disfunção hepática ou renal

A segurança, a eficácia e a farmacocinética de folitropina alfa em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população pediátrica.

Modo de administração

Bemfola destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção de Bemfola deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Bemfola só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Como Bemfola caneta pré-cheia com um cartucho de dose única se destina a ser utilizado para uma única injeção, devem ser dadas instruções claras aos doentes para evitar a utilização incorreta da apresentação de dose única.

Para instruções sobre a administração com a caneta pré-cheia, ver secção 6.6 e o Folheto Informativo.

4.3 Contraindicações

hipersensibilidade à substância ativa folitropina alfa, à FSH ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1;

tumores do hipotálamo ou da hipófise;

hipertrofia ou quistos ováricos não causados pela síndrome do ovário poliquístico;

hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida;

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Bemfola não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz, tais como:

insuficiência ovárica primária;

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez;

tumores fibroides do útero incompatíveis com a gravidez;

insuficiência testicular primária.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Folitropina alfa é uma substância gonadotrópica potente capaz de causar reações adversas ligeiras a graves, só devendo ser utilizada por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropina requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz do folitropina alfa requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a avaliação dos níveis de estradiol. Pode haver um certo grau de variabilidade na resposta individual à FSH, podendo ocorrer em algumas doentes uma resposta insuficiente e noutras uma resposta exagerada. Tanto no homem como na mulher, deve ser utilizada a dose mais baixa eficaz, em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

Os doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com folitropina alfa. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e estudadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da

suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico, se apropriado.

Nas mulheres submetidas a estimulação do crescimento folicular, quer como tratamento de infertilidade anovulatória quer como técnicas de RMA, pode ocorrer um aumento do volume ovárico ou o desenvolvimento de hiperestimulação. A adesão à dosagem recomendada de folitropina alfa e ao esquema de administração, além de uma cuidadosa monitorização da terapêutica, minimizam a incidência de tais efeitos. Para uma interpretação exata dos índices de desenvolvimento e maturação foliculares, o médico deve ter experiência na interpretação dos testes relevantes.

Nos ensaios clínicos, folitropina alfa demonstrou aumentar a sensibilidade ovárica quando administrado com lutropina alfa. Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, preferencialmente, após intervalos de 7-14 dias com incrementos de 37,5- 75 UI.

Não foi efetuada uma comparação direta de folitropina alfa/LH versus a gonadotropina menopáusica humana (hMG). A comparação com dados históricos sugere que a taxa de ovulação obtida com folitropina alfa/LH é similar à que foi obtida com a hMG.

Síndrome de Hiperestimulação Ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, níveis plasmáticos elevados de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda. Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem síndrome do ovário poliquístico, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (p. ex., > 900 pg/ml ou > 3.300 pmol/l na anovulação; > 3.000 pg/ml ou > 11.000 pmol/l na RMA) e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (p. ex., > 3 folículos de ≥ 14 mm de diâmetro na anovulação; ≥ 20 folículos de ≥ 12 mm de diâmetro na RMA).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de folitropina alfa pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica (ver secções 4.2 e 4.8). Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e prolongada se ocorrer uma gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de hiperestimulação ovárica, tais como um nível do estradiol sérico > 5.500 pg/ml ou

> 20.200 pmol/l e/ou ≥ 40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido

interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez após o tratamento. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Na RMA, a aspiração de todos os folículos antes da ovulação pode reduzir a incidência de hiperestimulação.

Geralmente, a OHSS ligeira ou moderada resolve-se espontaneamente. Se ocorrer OHSS grave, recomenda-se que o tratamento com gonadotropinas seja suspenso caso ainda esteja em curso, e que a doente seja hospitalizada e que seja iniciada a terapêutica apropriada.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidez múltipla está aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais.

A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

O risco de gravidez múltipla, em mulheres submetidas a técnicas de RMA, está relacionado principalmente com o número e qualidade de embriões recolocados, e com a idade da doente.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação ou a técnicas de RMA do que após conceção natural.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi notificado que a prevalência de gravidez ectópica após RMA é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram reportadas neoplasias do ovário e de outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignas quer malignas, em mulheres submetidas a regimes medicamentosos múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres, o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado em relação aos riscos. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como, a OHSS também acarretam um risco acrescido de acontecimentos tromboembólicos.

Tratamento no homem

Valores elevados de FSH endógena são indicativos de insuficiência testicular primária. Estes doentes não respondem ao tratamento com folitropina alfa/hCG. Folitropina alfa não deve ser utilizada nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz.

Como parte da avaliação da resposta, recomenda-se a análise do esperma 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Teor em sódio

Bemfola contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso concomitante de folitropina alfa com outros medicamentos utilizados na estimulação da ovulação (p. ex., hCG, citrato de clomifeno), pode potenciar a resposta folicular, enquanto a utilização simultânea de um agonista ou antagonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dose de folitropina alfa necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas outras interações medicamentosas clinicamente significativas durante a terapêutica com folitropina alfa.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Bemfola durante a gravidez. Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 gravidezes expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com folitropina alfa.

Não se observou qualquer efeito teratogénico em estudos em animais (ver secção 5.3). Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos não são suficientes para excluir um efeito teratogénico da folitropina alfa.

Amamentação

Bemfola não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Bemfola é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

É de esperar que os efeitos de Bemfola sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira ou moderada (OHSS) foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

As seguintes definições aplicam-se à terminologia de frequência utilizada a seguir:

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito raros (< 1/10.000)

Tratamento na mulher

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolia, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos,

 

diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes: Quisto do ovário

Frequentes:

OHSS ligeira ou moderada (incluindo sintomatologia associada)

Pouco frequentes: OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Tratamento no homem

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Acne

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Ginecomastia, Varicocelo

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes:

Ganho de peso

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem com folitropina alfa, no entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: GO3GA05.

Bemfola é um medicamento biológico similar, isto é, um medicamento que demonstrou ser similar em qualidade, segurança e eficácia ao medicamento de referência GONAL-f. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

Na mulher, o efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros. Em mulheres com anovulação, o objetivo da terapêutica com folitropina alfa é o de desenvolver um único folículo de Graaf maduro do qual se libertará o óvulo após a administração de hCG.

Eficácia e segurança clínicas na mulher

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes.

Em ensaios clínicos que compararam a r-hFSH (folitropina alfa) e a FSH urinária na RMA (ver tabela 1 abaixo) e na indução da ovulação, folitropina alfa foi mais potente do que a FSH urinária em termos da diminuição da dose total e de um menor período de tratamento necessário para iniciar a maturação folicular.

Na RMA, folitropina alfa numa dose total mais baixa e num período de tratamento menor do que a FSH urinária, resultou num número superior de ovócitos obtidos quando comparado com a FSH urinária.

Tabela 1: Resultados do estudo GF 8407 (estudo aleatorizado, paralelo, de comparação de eficácia e segurança da folitropina alfa com a FSH urinária em técnicas de reprodução medicamente assistida)

 

folitropina alfa

FSH urinária

 

(n = 130)

(n = 116)

Número de ovócitos obtidos

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dias necessários de estimulação FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Dose total necessária de FSH (número de ampolas 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necessidade de aumentar a dose (%)

56,2

 

85,3

 

As diferenças entre os 2 grupos foram estatisticamente significativas (p< 0,05) para todos os critérios listados.

Eficácia e segurança clínicas no homem

Em homens com insuficiência em FSH, folitropina alfa administrada concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses, induz a espermatogénese.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa, a folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semivida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada com uma semivida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (“steady state”) e a depuração total são de 10 l e 0,6 l/h, respetivamente. Um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário (“steady state”) em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose simples e repetida e de genotoxicidade, para além dos já mencionados noutras secções deste RCM.

Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/dia) durante períodos longos, através de fecundidade reduzida.

Administrada em doses elevadas (≥ 5 UI/kg/dia), a folitropina alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a gonadotropina menopáusica urinária (hMG). Contudo, como o Bemfola não é indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Poloxamero 188

Sacarose

Metionina

Hidrogenofosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Ácido fosfórico

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC - 8 ºC). Não congelar.

Antes da abertura e dentro do prazo de validade, o medicamento pode ser removido do frigorífico durante um máximo de 3 meses, a uma temperatura igual ou inferior a 25 ºC, sem ser novamente colocado no frigorífico. O produto deve ser eliminado caso não tenha sido utilizado após 3 meses.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,25 ml de solução injetável em cartuchos de 1,5 ml (vidro tipo I) com um êmbolo (borracha de halobutilo) e uma cápsula de fecho de alumínio com uma borracha embutida.

Tamanhos de embalagem: 1, 5 ou 10 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Uma agulha e uma compressa com álcool para serem utilizadas com a caneta para administração da injeção.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Consulte o Folheto Informativo.

A solução não deve ser administrada se contiver partículas ou não se encontrar límpida.

Bemfola 150 UI/0,25 ml (11 microgramas/0,25 ml) não foi concebido para permitir a remoção do cartucho.

A caneta e a agulha usadas devem ser deitadas fora imediatamente após a injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungria

8. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27/03/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que tenha. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Bemfola 225 UI/0,375 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml da solução contém 600 UI (equivalente a 44 microgramas) de folitropina alfa*. Cada caneta pré-cheia permite a administração de uma dose de 225 UI (equivalente a 16,5 microgramas) em 0,375 ml.

* hormona folículo-estimulante humana recombinante (r-hFSH) produzida em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em caneta pré-cheia (injetável).

Solução límpida incolor.

O pH da solução varia entre 6,7 e 7,3.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Em mulheres adultas

Anovulação (incluindo a síndrome do ovário poliquístico, SOP) em mulheres que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno.

Estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes nas quais se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (TIFG) e transferência intrafalopiana de zigotos (TIFZ).

Bemfola em associação com uma preparação de hormona luteinizante (LH) é recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e de FSH. Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l.

Em homens adultos

Bemfola é indicado na estimulação da espermatogénese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congénito ou adquirido em associação terapêutica com Gonadotropina Coriónica humana (hCG).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Bemfola deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de perturbações da fertilidade.

Deve ser entregue aos doentes o número correto de canetas para o seu ciclo de tratamento e estes devem ser informados sobre como utilizar as técnicas de injeção corretas.

Posologia

As doses recomendadas de folitropina alfa são as utilizadas com a FSH urinária. A avaliação clínica de folitropina alfa indica que as doses diárias, os regimes posológicos e os métodos de monitorização do tratamento não devem diferir dos presentemente utilizados com os medicamentos contendo FSH urinária. Aconselha-se a adesão às doses iniciais recomendadas a seguir.

Ensaios clínicos comparativos demonstraram que, em média, as doentes necessitam de uma dose cumulativa mais baixa e uma menor duração de tratamento com folitropina alfa em comparação com a FSH urinária. Assim sendo, considera-se apropriado administrar uma dose total mais baixa de folitropina alfa do que aquela geralmente usada para a FSH urinária, não apenas para otimizar o desenvolvimento folicular como também para minimizar o risco de hiperestimulação ovárica não pretendida (ver secção 5.1).

Mulheres com anovulação (incluindo síndrome do ovário poliquístico)

Bemfola deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Nas mulheres menstruadas o tratamento deve ser iniciado nos primeiros 7 dias do ciclo menstrual.

Um regime posológico habitualmente usado inicia-se com administrações diárias de 75-150 UI de FSH, aumentando de preferência em 37,5, ou 75 UI com 7 ou, de preferência, 14 dias de intervalo, se necessário, de modo a obter uma resposta adequada mas não excessiva. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios. A dose máxima diária não é normalmente superior a

225 UI de FSH. Se a doente não responder adequadamente após 4 semanas de tratamento, o ciclo deve ser abandonado e a doente deve ser submetida a avaliação adicional após a qual pode recomeçar o tratamento com uma dose inicial mais alta do que a do ciclo abandonado.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de gonadotropina coriónica alfa humana recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e suspensa a hCG (ver secção 4.4). O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose inferior à do ciclo anterior.

Mulheres submetidas a estimulação ovárica para o desenvolvimento folicular múltiplo prévio à fertilização in vitro ou outras técnicas de reprodução medicamente assistida.

O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-225 UI de folitropina alfa, com início no 2.º ou 3.º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ecografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (intervalo de 5 a 20 dias).

Uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5.000 UI até 10.000 UI de hCG é administrada 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa para a indução da maturação folicular final.

A sub-regulação com um agonista ou um antagonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com folitropina alfa é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 150-225 UI de folitropina alfa nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência global obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as primeiras quatro tentativas, após o que declina gradualmente.

Mulheres com anovulação resultante de deficiência grave de LH e de FSH

Em mulheres com insuficiência de LH e de FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Bemfola, em associação com lutropina alfa, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o óvulo após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Folitropina alfa deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente com lutropina alfa. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de lutropina alfa com 75-150 UI de FSH. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios.

Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, preferencialmente, com incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a estimulação em qualquer dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após as últimas injeções de folitropina alfa e de lutropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma IIU.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Homens com hipogonadismo hipogonadotrófico

Bemfola deve ser administrado numa dose de 150 UI três vezes por semana, concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses. Se, após este período, o doente não tiver respondido, deve continuar-se com o tratamento combinado. A experiência clínica atual indica que pode ser necessário um tratamento de pelo menos 18 meses para atingir a espermatogénese.

Populações especiais

População idosa

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população idosa. A segurança e a eficácia de folitropina alfa em doentes idosos não foram estabelecidas.

Disfunção hepática ou renal

A segurança, a eficácia e a farmacocinética de folitropina alfa em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população pediátrica.

Modo de administração

Bemfola destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção de Bemfola deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Bemfola só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Como Bemfola caneta pré-cheia com um cartucho de dose única se destina a ser utilizado para uma única injeção, devem ser dadas instruções claras aos doentes para evitar a utilização incorreta da apresentação de dose única.

Para instruções sobre a administração com a caneta pré-cheia, ver secção 6.6 e o Folheto Informativo.

4.3 Contraindicações

hipersensibilidade à substância ativa folitropina alfa, à FSH ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1;

tumores do hipotálamo ou da hipófise;

hipertrofia ou quistos ováricos não causados pela síndrome do ovário poliquístico;

hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida;

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Bemfola não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz, tais como:

insuficiência ovárica primária;

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez;

tumores fibroides do útero incompatíveis com a gravidez;

insuficiência testicular primária.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Folitropina alfa é uma substância gonadotrópica potente capaz de causar reações adversas ligeiras a graves, só devendo ser utilizada por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropina requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz do folitropina alfa requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a avaliação dos níveis de estradiol. Pode haver um certo grau de variabilidade na resposta individual à FSH, podendo ocorrer em algumas doentes uma resposta insuficiente e noutras uma resposta exagerada. Tanto no homem como na mulher, deve ser utilizada a dose mais baixa eficaz, em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

Os doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com folitropina alfa. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e estudadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da

suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico, se apropriado.

Nas mulheres submetidas a estimulação do crescimento folicular, quer como tratamento de infertilidade anovulatória quer como técnicas de RMA, pode ocorrer um aumento do volume ovárico ou o desenvolvimento de hiperestimulação. A adesão à dosagem recomendada de folitropina alfa e ao esquema de administração, além de uma cuidadosa monitorização da terapêutica, minimizam a incidência de tais efeitos. Para uma interpretação exata dos índices de desenvolvimento e maturação foliculares, o médico deve ter experiência na interpretação dos testes relevantes.

Nos ensaios clínicos, folitropina alfa demonstrou aumentar a sensibilidade ovárica quando administrado com lutropina alfa. Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, preferencialmente, após intervalos de 7-14 dias com incrementos de 37,5- 75 UI.

Não foi efetuada uma comparação direta de folitropina alfa/LH versus a gonadotropina menopáusica humana (hMG). A comparação com dados históricos sugere que a taxa de ovulação obtida com folitropina alfa/LH é similar à que foi obtida com a hMG.

Síndrome de Hiperestimulação Ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, níveis plasmáticos elevados de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda. Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem síndrome do ovário poliquístico, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (p. ex., > 900 pg/ml ou > 3300 pmol/l na anovulação; > 3000 pg/ml ou > 11 000 pmol/l na RMA) e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (p. ex., > 3 folículos de ≥ 14 mm de diâmetro na anovulação; ≥ 20 folículos de ≥ 12 mm de diâmetro na RMA).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de folitropina alfa pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica (ver secções 4.2 e 4.8). Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e prolongada se ocorrer uma gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de hiperestimulação ovárica, tais como um nível do estradiol sérico > 5500 pg/ml ou > 20 200 pmol/l e/ou ≥ 40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente

aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido

interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez após o tratamento. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Na RMA, a aspiração de todos os folículos antes da ovulação pode reduzir a incidência de hiperestimulação.

Geralmente, a OHSS ligeira ou moderada resolve-se espontaneamente. Se ocorrer OHSS grave, recomenda-se que o tratamento com gonadotropinas seja suspenso caso ainda esteja em curso, e que a doente seja hospitalizada e que seja iniciada a terapêutica apropriada.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidez múltipla está aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais.

A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

O risco de gravidez múltipla, em mulheres submetidas a técnicas de RMA, está relacionado principalmente com o número e qualidade de embriões recolocados, e com a idade da doente.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação ou a técnicas de RMA do que após conceção natural.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi notificado que a prevalência de gravidez ectópica após RMA é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram reportadas neoplasias do ovário e de outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignas quer malignas, em mulheres submetidas a regimes medicamentosos múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres, o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado em relação aos riscos. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como, a OHSS também acarretam um risco acrescido de acontecimentos tromboembólicos.

Tratamento no homem

Valores elevados de FSH endógena são indicativos de insuficiência testicular primária. Estes doentes não respondem ao tratamento com folitropina alfa/hCG. Folitropina alfa não deve ser utilizada nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz.

Como parte da avaliação da resposta, recomenda-se a análise do esperma 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Teor em sódio

Bemfola contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso concomitante de folitropina alfa com outros medicamentos utilizados na estimulação da ovulação (p. ex., hCG, citrato de clomifeno), pode potenciar a resposta folicular, enquanto a utilização simultânea de um agonista ou antagonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dose de folitropina alfa necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas outras interações medicamentosas clinicamente significativas durante a terapêutica com folitropina alfa.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Bemfola durante a gravidez. Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 gravidezes expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com folitropina alfa.

Não se observou qualquer efeito teratogénico em estudos em animais (ver secção 5.3). Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos não são suficientes para excluir um efeito teratogénico da folitropina alfa.

Amamentação

Bemfola não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Bemfola é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

É de esperar que os efeitos de Bemfola sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira ou moderada (OHSS) foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

As seguintes definições aplicam-se à terminologia de frequência utilizada a seguir:

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito raros (< 1/10.000)

Tratamento na mulher

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolia, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos,

 

diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes: Quisto do ovário

Frequentes:

OHSS ligeira ou moderada (incluindo sintomatologia associada)

Pouco frequentes: OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Tratamento no homem

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Acne

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Ginecomastia, Varicocelo

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes:

Ganho de peso

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem com folitropina alfa, no entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: GO3GA05.

Bemfola é um medicamento biológico similar, isto é, um medicamento que demonstrou ser similar em qualidade, segurança e eficácia ao medicamento de referência GONAL-f. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

Na mulher, o efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros. Em mulheres com anovulação, o objetivo da terapêutica com folitropina alfa é o de desenvolver um único folículo de Graaf maduro do qual se libertará o óvulo após a administração de hCG.

Eficácia e segurança clínicas na mulher

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes.

Em ensaios clínicos que compararam a r-hFSH (folitropina alfa) e a FSH urinária na RMA (ver tabela 1 abaixo) e na indução da ovulação, folitropina alfa foi mais potente do que a FSH urinária em termos da diminuição da dose total e de um menor período de tratamento necessário para iniciar a maturação folicular.

Na RMA, folitropina alfa numa dose total mais baixa e num período de tratamento menor do que a FSH urinária, resultou num número superior de ovócitos obtidos quando comparado com a FSH urinária.

Tabela 1: Resultados do estudo GF 8407 (estudo aleatorizado, paralelo, de comparação de eficácia e segurança da folitropina alfa com a FSH urinária em técnicas de reprodução medicamente assistida)

 

folitropina alfa

FSH urinária

 

(n = 130)

(n = 116)

Número de ovócitos obtidos

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dias necessários de estimulação FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Dose total necessária de FSH (número de ampolas 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necessidade de aumentar a dose (%)

56,2

 

85,3

 

As diferenças entre os 2 grupos foram estatisticamente significativas (p< 0,05) para todos os critérios listados.

Eficácia e segurança clínicas no homem

Em homens com insuficiência em FSH, folitropina alfa administrada concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses, induz a espermatogénese.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa, a folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semivida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada com uma semivida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (“steady state”) e a depuração total são de 10 l e 0,6 l/h, respetivamente. Um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário (“steady state”) em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose simples e repetida e de genotoxicidade, para além dos já mencionados noutras secções deste RCM.

Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/dia) durante períodos longos, através de fecundidade reduzida.

Administrada em doses elevadas (≥ 5 UI/kg/dia), a folitropina alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a gonadotropina menopáusica urinária (hMG). Contudo, como o Bemfola não é indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Poloxamero 188 Sacarose Metionina

Hidrogenofosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Ácido fosfórico

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC - 8 ºC). Não congelar.

Antes da abertura e dentro do prazo de validade, o medicamento pode ser removido do frigorífico durante um máximo de 3 meses, a uma temperatura igual ou inferior a 25 ºC, sem ser novamente colocado no frigorífico. O produto deve ser eliminado caso não tenha sido utilizado após 3 meses.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,375 ml de solução injetável em cartuchos de 1,5 ml (vidro tipo I) com um êmbolo (borracha de halobutilo) e uma cápsula de fecho de alumínio com uma borracha embutida.

Tamanhos de embalagem: 1, 5 ou 10 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Uma agulha e uma compressa com álcool para serem utilizadas com a caneta para administração da injeção.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Consulte o Folheto Informativo.

A solução não deve ser administrada se contiver partículas ou não se encontrar límpida.

Bemfola 225 UI/0,375 ml (16,5 microgramas/0,375 ml) não foi concebido para permitir a remoção do cartucho.

A caneta e a agulha usadas devem ser deitadas fora imediatamente após a injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungria

8. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27/03/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que tenha. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Bemfola 300 UI/0,50 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml da solução contém 600 UI (equivalente a 44 microgramas) de folitropina alfa*. Cada caneta pré-cheia permite a administração de uma dose de 300 UI (equivalente a 22 microgramas) em 0,5 ml.

* hormona folículo-estimulante humana recombinante (r-hFSH) produzida em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em caneta pré-cheia (injetável).

Solução límpida incolor.

O pH da solução varia entre 6,7 e 7,3.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Em mulheres adultas

Anovulação (incluindo a síndrome do ovário poliquístico, SOP) em mulheres que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno.

Estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes nas quais se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (TIFG) e transferência intrafalopiana de zigotos (TIFZ).

Bemfola em associação com uma preparação de hormona luteinizante (LH) é recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e de FSH. Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l.

Em homens adultos

Bemfola é indicado na estimulação da espermatogénese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congénito ou adquirido em associação terapêutica com Gonadotropina Coriónica humana (hCG).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Bemfola deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de perturbações da fertilidade.

Deve ser entregue aos doentes o número correto de canetas para o seu ciclo de tratamento e estes devem ser informados sobre como utilizar as técnicas de injeção corretas.

Posologia

As doses recomendadas de folitropina alfa são as utilizadas com a FSH urinária. A avaliação clínica de folitropina alfa indica que as doses diárias, os regimes posológicos e os métodos de monitorização do tratamento não devem diferir dos presentemente utilizados com os medicamentos contendo FSH urinária. Aconselha-se a adesão às doses iniciais recomendadas a seguir.

Ensaios clínicos comparativos demonstraram que, em média, as doentes necessitam de uma dose cumulativa mais baixa e uma menor duração de tratamento com folitropina alfa em comparação com a FSH urinária. Assim sendo, considera-se apropriado administrar uma dose total mais baixa de folitropina alfa do que aquela geralmente usada para a FSH urinária, não apenas para otimizar o desenvolvimento folicular como também para minimizar o risco de hiperestimulação ovárica não pretendida (ver secção 5.1).

Mulheres com anovulação (incluindo síndrome do ovário poliquístico)

Bemfola deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Nas mulheres menstruadas o tratamento deve ser iniciado nos primeiros 7 dias do ciclo menstrual.

Um regime posológico habitualmente usado inicia-se com administrações diárias de 75-150 UI de FSH, aumentando de preferência em 37,5, ou 75 UI com 7 ou, de preferência, 14 dias de intervalo, se necessário, de modo a obter uma resposta adequada mas não excessiva. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios. A dose máxima diária não é normalmente superior a

225 UI de FSH. Se a doente não responder adequadamente após 4 semanas de tratamento, o ciclo deve ser abandonado e a doente deve ser submetida a avaliação adicional após a qual pode recomeçar o tratamento com uma dose inicial mais alta do que a do ciclo abandonado.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de gonadotropina coriónica alfa humana recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e suspensa a hCG (ver secção 4.4). O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose inferior à do ciclo anterior.

Mulheres submetidas a estimulação ovárica para o desenvolvimento folicular múltiplo prévio à fertilização in vitro ou outras técnicas de reprodução medicamente assistida.

O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-225 UI de folitropina alfa, com início no 2.º ou 3.º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ecografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (intervalo de 5 a 20 dias).

Uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5.000 UI até 10.000 UI de hCG é administrada 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa para a indução da maturação folicular final.

A sub-regulação com um agonista ou um antagonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com folitropina alfa é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 150-225 UI de folitropina alfa nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência global obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as primeiras quatro tentativas, após o que declina gradualmente.

Mulheres com anovulação resultante de deficiência grave de LH e de FSH

Em mulheres com insuficiência de LH e de FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Bemfola, em associação com lutropina alfa, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o óvulo após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Folitropina alfa deve ser administrada segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente com lutropina alfa. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de lutropina alfa com 75-150 UI de FSH. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios.

Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, preferencialmente, com incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a estimulação em qualquer dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após as últimas injeções de folitropina alfa e de lutropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma IIU.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Homens com hipogonadismo hipogonadotrófico

Bemfola deve ser administrado numa dose de 150 UI três vezes por semana, concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses. Se, após este período, o doente não tiver respondido, deve continuar-se com o tratamento combinado. A experiência clínica atual indica que pode ser necessário um tratamento de pelo menos 18 meses para atingir a espermatogénese.

Populações especiais

População idosa

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população idosa. A segurança e a eficácia de folitropina alfa em doentes idosos não foram estabelecidas.

Disfunção hepática ou renal

A segurança, a eficácia e a farmacocinética de folitropina alfa em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população pediátrica.

Modo de administração

Bemfola destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção de Bemfola deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Bemfola só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Como Bemfola caneta pré-cheia com um cartucho de dose única se destina a ser utilizado para uma única injeção, devem ser dadas instruções claras aos doentes para evitar a utilização incorreta da apresentação de dose única.

Para instruções sobre a administração com a caneta pré-cheia, ver secção 6.6 e o Folheto Informativo.

4.3 Contraindicações

hipersensibilidade à substância ativa folitropina alfa, à FSH ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1;

tumores do hipotálamo ou da hipófise;

hipertrofia ou quistos ováricos não causados pela síndrome do ovário poliquístico;

hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida;

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Bemfola não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz, tais como:

insuficiência ovárica primária;

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez;

tumores fibroides do útero incompatíveis com a gravidez;

insuficiência testicular primária.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Folitropina alfa é uma substância gonadotrópica potente capaz de causar reações adversas ligeiras a graves, só devendo ser utilizada por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropina requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz do folitropina alfa requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a avaliação dos níveis de estradiol. Pode haver um certo grau de variabilidade na resposta individual à FSH, podendo ocorrer em algumas doentes uma resposta insuficiente e noutras uma resposta exagerada. Tanto no homem como na mulher, deve ser utilizada a dose mais baixa eficaz, em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

Os doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com folitropina alfa. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e estudadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da

suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico, se apropriado.

Nas mulheres submetidas a estimulação do crescimento folicular, quer como tratamento de infertilidade anovulatória quer como técnicas de RMA, pode ocorrer um aumento do volume ovárico ou o desenvolvimento de hiperestimulação. A adesão à dosagem recomendada de folitropina alfa e ao esquema de administração, além de uma cuidadosa monitorização da terapêutica, minimizam a incidência de tais efeitos. Para uma interpretação exata dos índices de desenvolvimento e maturação foliculares, o médico deve ter experiência na interpretação dos testes relevantes.

Nos ensaios clínicos, folitropina alfa demonstrou aumentar a sensibilidade ovárica quando administrado com lutropina alfa. Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, preferencialmente, após intervalos de 7-14 dias com incrementos de 37,5- 75 UI.

Não foi efetuada uma comparação direta de folitropina alfa/LH versus a gonadotropina menopáusica humana (hMG). A comparação com dados históricos sugere que a taxa de ovulação obtida com folitropina alfa/LH é similar à que foi obtida com a hMG.

Síndrome de Hiperestimulação Ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, níveis plasmáticos elevados de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda. Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem síndrome do ovário poliquístico, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (p. ex., > 900 pg/ml ou > 3300 pmol/l na anovulação; > 3000 pg/ml ou > 11 000 pmol/l na RMA) e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (p. ex., > 3 folículos de ≥ 14 mm de diâmetro na anovulação; ≥ 20 folículos de ≥ 12 mm de diâmetro na RMA).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de folitropina alfa pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica (ver secções 4.2 e 4.8). Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e prolongada se ocorrer uma gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de hiperestimulação ovárica, tais como um nível do estradiol sérico > 5500 pg/ml ou > 20 200 pmol/l e/ou ≥ 40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente

aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido

interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez após o tratamento. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Na RMA, a aspiração de todos os folículos antes da ovulação pode reduzir a incidência de hiperestimulação.

Geralmente, a OHSS ligeira ou moderada resolve-se espontaneamente. Se ocorrer OHSS grave, recomenda-se que o tratamento com gonadotropinas seja suspenso caso ainda esteja em curso, e que a doente seja hospitalizada e que seja iniciada a terapêutica apropriada.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidez múltipla está aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais.

A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

O risco de gravidez múltipla, em mulheres submetidas a técnicas de RMA, está relacionado principalmente com o número e qualidade de embriões recolocados, e com a idade da doente.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação ou a técnicas de RMA do que após conceção natural.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi notificado que a prevalência de gravidez ectópica após RMA é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram reportadas neoplasias do ovário e de outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignas quer malignas, em mulheres submetidas a regimes medicamentosos múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres, o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado em relação aos riscos. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como, a OHSS também acarretam um risco acrescido de acontecimentos tromboembólicos.

Tratamento no homem

Valores elevados de FSH endógena são indicativos de insuficiência testicular primária. Estes doentes não respondem ao tratamento com folitropina alfa/hCG. Folitropina alfa não deve ser utilizada nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz.

Como parte da avaliação da resposta, recomenda-se a análise do esperma 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Teor em sódio

Bemfola contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso concomitante de folitropina alfa com outros medicamentos utilizados na estimulação da ovulação (p. ex., hCG, citrato de clomifeno), pode potenciar a resposta folicular, enquanto a utilização simultânea de um agonista ou antagonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dose de folitropina alfa necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas outras interações medicamentosas clinicamente significativas durante a terapêutica com folitropina alfa.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Bemfola durante a gravidez. Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 gravidezes expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com folitropina alfa.

Não se observou qualquer efeito teratogénico em estudos em animais (ver secção 5.3). Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos não são suficientes para excluir um efeito teratogénico da folitropina alfa.

Amamentação

Bemfola não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Bemfola é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

É de esperar que os efeitos de Bemfola sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira ou moderada (OHSS) foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

As seguintes definições aplicam-se à terminologia de frequência utilizada a seguir:

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito raros (< 1/10.000)

Tratamento na mulher

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolia, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos,

 

diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes: Quisto do ovário

Frequentes:

OHSS ligeira ou moderada (incluindo sintomatologia associada)

Pouco frequentes: OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Tratamento no homem

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Acne

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Ginecomastia, Varicocelo

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes:

Ganho de peso

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem com folitropina alfa, no entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: GO3GA05.

Bemfola é um medicamento biológico similar, isto é, um medicamento que demonstrou ser similar em qualidade, segurança e eficácia ao medicamento de referência GONAL-f. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

Na mulher, o efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros. Em mulheres com anovulação, o objetivo da terapêutica com folitropina alfa é o de desenvolver um único folículo de Graaf maduro do qual se libertará o óvulo após a administração de hCG.

Eficácia e segurança clínicas na mulher

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes.

Em ensaios clínicos que compararam a r-hFSH (folitropina alfa) e a FSH urinária na RMA (ver tabela 1 abaixo) e na indução da ovulação, folitropina alfa foi mais potente do que a FSH urinária em termos da diminuição da dose total e de um menor período de tratamento necessário para iniciar a maturação folicular.

Na RMA, folitropina alfa numa dose total mais baixa e num período de tratamento menor do que a FSH urinária, resultou num número superior de ovócitos obtidos quando comparado com a FSH urinária.

Tabela 1: Resultados do estudo GF 8407 (estudo aleatorizado, paralelo, de comparação de eficácia e segurança da folitropina alfa com a FSH urinária em técnicas de reprodução medicamente assistida)

 

folitropina alfa

FSH urinária

 

(n = 130)

(n = 116)

Número de ovócitos obtidos

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dias necessários de estimulação FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Dose total necessária de FSH (número de ampolas 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necessidade de aumentar a dose (%)

56,2

 

85,3

 

As diferenças entre os 2 grupos foram estatisticamente significativas (p< 0,05) para todos os critérios listados.

Eficácia e segurança clínicas no homem

Em homens com insuficiência em FSH, folitropina alfa administrada concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses, induz a espermatogénese.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa, a folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semivida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada com uma semivida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (“steady state”) e a depuração total são de 10 l e 0,6 l/h, respetivamente. Um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário (“steady state”) em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose simples e repetida e de genotoxicidade, para além dos já mencionados noutras secções deste RCM.

Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/dia) durante períodos longos, através de fecundidade reduzida.

Administrada em doses elevadas (≥ 5 UI/kg/dia), a folitropina alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a gonadotropina menopáusica urinária (hMG). Contudo, como o Bemfola não é indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Poloxamero 188 Sacarose Metionina

Hidrogenofosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Ácido fosfórico

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC - 8 ºC). Não congelar.

Antes da abertura e dentro do prazo de validade, o medicamento pode ser removido do frigorífico durante um máximo de 3 meses, a uma temperatura igual ou inferior a 25 ºC, sem ser novamente colocado no frigorífico. O produto deve ser eliminado caso não tenha sido utilizado após 3 meses.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de solução injetável em cartuchos de 1,5 ml (vidro tipo I) com um êmbolo (borracha de halobutilo) e uma cápsula de fecho de alumínio com uma borracha embutida.

Tamanhos de embalagem: 1, 5 ou 10 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Uma agulha e uma compressa com álcool para serem utilizadas com a caneta para administração da injeção.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Consulte o Folheto Informativo.

A solução não deve ser administrada se contiver partículas ou não se encontrar límpida.

Bemfola 300 UI/0,50 ml (22 microgramas/0,5 ml) não foi concebido para permitir a remoção do cartucho.

A caneta e a agulha usadas devem ser deitadas fora imediatamente após a injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungria

8. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27/03/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Poderá ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que tenha. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Bemfola 450 UI/0,75 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml da solução contém 600 UI (equivalente a 44 microgramas) de folitropina alfa*. Cada caneta pré-cheia permite a administração de uma dose de 450 UI (equivalente a 33 microgramas) em 0,75 ml.

* hormona folículo-estimulante humana recombinante (r-hFSH) produzida em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em caneta pré-cheia (injetável).

Solução límpida incolor.

O pH da solução varia entre 6,7 e 7,3.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Em mulheres adultas

Anovulação (incluindo a síndrome do ovário poliquístico, SOP) em mulheres que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno.

Estimulação do desenvolvimento multifolicular em doentes nas quais se pretende uma superovulação, submetidas a técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA), tais como fertilização in vitro (FIV), transferência intrafalopiana de gâmetas (TIFG) e transferência intrafalopiana de zigotos (TIFZ).

Bemfola em associação com uma preparação de hormona luteinizante (LH) é recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e de FSH. Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l.

Em homens adultos

Bemfola é indicado na estimulação da espermatogénese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congénito ou adquirido em associação terapêutica com Gonadotropina Coriónica humana (hCG).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Bemfola deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de perturbações da fertilidade.

Deve ser entregue aos doentes o número correto de canetas para o seu ciclo de tratamento e estes devem ser informados sobre como utilizar as técnicas de injeção corretas.

Posologia

As doses recomendadas de folitropina alfa são as utilizadas com a FSH urinária. A avaliação clínica de folitropina alfa indica que as doses diárias, os regimes posológicos e os métodos de monitorização do tratamento não devem diferir dos presentemente utilizados com os medicamentos contendo FSH urinária. Aconselha-se a adesão às doses iniciais recomendadas a seguir.

Ensaios clínicos comparativos demonstraram que, em média, as doentes necessitam de uma dose cumulativa mais baixa e uma menor duração de tratamento com folitropina alfa em comparação com a FSH urinária. Assim sendo, considera-se apropriado administrar uma dose total mais baixa de folitropina alfa do que aquela geralmente usada para a FSH urinária, não apenas para otimizar o desenvolvimento folicular como também para minimizar o risco de hiperestimulação ovárica não pretendida (ver secção 5.1).

Mulheres com anovulação (incluindo síndrome do ovário poliquístico)

Bemfola deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Nas mulheres menstruadas o tratamento deve ser iniciado nos primeiros 7 dias do ciclo menstrual.

Um regime posológico habitualmente usado inicia-se com administrações diárias de 75-150 UI de FSH, aumentando de preferência em 37,5, ou 75 UI com 7 ou, de preferência, 14 dias de intervalo, se necessário, de modo a obter uma resposta adequada mas não excessiva. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios. A dose máxima diária não é normalmente superior a

225 UI de FSH. Se a doente não responder adequadamente após 4 semanas de tratamento, o ciclo deve ser abandonado e a doente deve ser submetida a avaliação adicional após a qual pode recomeçar o tratamento com uma dose inicial mais alta do que a do ciclo abandonado.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de gonadotropina coriónica alfa humana recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e suspensa a hCG (ver secção 4.4). O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose inferior à do ciclo anterior.

Mulheres submetidas a estimulação ovárica para o desenvolvimento folicular múltiplo prévio à fertilização in vitro ou outras técnicas de reprodução medicamente assistida.

O esquema posológico habitualmente usado para indução da superovulação envolve a administração diária de 150-225 UI de folitropina alfa, com início no 2.º ou 3.º dia do ciclo. O tratamento prossegue até se obter um desenvolvimento folicular adequado (avaliado por monitorização das concentrações séricas de estrogénios e/ou ecografia), sendo a dose ajustada de acordo com a resposta da doente, não ultrapassando normalmente as 450 UI diárias. Em geral, obtém-se um desenvolvimento folicular adequado em média no décimo dia do tratamento (intervalo de 5 a 20 dias).

Uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5.000 UI até 10.000 UI de hCG é administrada 24-48 horas após a última injeção de folitropina alfa para a indução da maturação folicular final.

A sub-regulação com um agonista ou um antagonista da hormona libertadora das gonadotropinas (GnRH) é usualmente utilizada com o fim de suprimir o aumento de LH endógeno e de controlar os níveis tónicos de LH. Segundo um protocolo habitual, a terapêutica com folitropina alfa é iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista, prosseguindo-se com ambos até se obter um desenvolvimento folicular adequado. Por exemplo, após duas semanas de tratamento com um agonista, administram-se 150-225 UI de folitropina alfa nos primeiros 7 dias. A dose é então ajustada de acordo com a resposta ovárica.

A experiência global obtida com a FIV indica que em geral a taxa de tratamentos com sucesso mantém-se estável durante as primeiras quatro tentativas, após o que declina gradualmente.

Mulheres com anovulação resultante de deficiência grave de LH e de FSH

Em mulheres com insuficiência de LH e de FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Bemfola, em associação com lutropina alfa, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o óvulo após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Folitropina alfa deve ser administrada segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente com lutropina alfa. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de lutropina alfa com 75-150 UI de FSH. O tratamento deve ser adaptado à resposta individual de cada doente avaliada pela medição do tamanho dos folículos por ecografia e/ou pela secreção de estrogénios.

Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, preferencialmente, com incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a estimulação em qualquer dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou de 5000 UI até 10 000 UI de hCG, 24-48 horas após as últimas injeções de folitropina alfa e de lutropina alfa. Recomenda-se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma IIU.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Se se obtiver uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Homens com hipogonadismo hipogonadotrófico

Bemfola deve ser administrado numa dose de 150 UI três vezes por semana, concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses. Se, após este período, o doente não tiver respondido, deve continuar-se com o tratamento combinado. A experiência clínica atual indica que pode ser necessário um tratamento de pelo menos 18 meses para atingir a espermatogénese.

Populações especiais

População idosa

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população idosa. A segurança e a eficácia de folitropina alfa em doentes idosos não foram estabelecidas.

Disfunção hepática ou renal

A segurança, a eficácia e a farmacocinética de folitropina alfa em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de folitropina alfa na população pediátrica.

Modo de administração

Bemfola destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção de Bemfola deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração de Bemfola só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Como Bemfola caneta pré-cheia com um cartucho de dose única se destina a ser utilizado para uma única injeção, devem ser dadas instruções claras aos doentes para evitar a utilização incorreta da apresentação de dose única.

Para instruções sobre a administração com a caneta pré-cheia, ver secção 6.6 e o Folheto Informativo.

4.3 Contraindicações

hipersensibilidade à substância ativa folitropina alfa, à FSH ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1;

tumores do hipotálamo ou da hipófise;

hipertrofia ou quistos ováricos não causados pela síndrome do ovário poliquístico;

hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida;

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Bemfola não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz, tais como:

insuficiência ovárica primária;

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez;

tumores fibroides do útero incompatíveis com a gravidez;

insuficiência testicular primária.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Folitropina alfa é uma substância gonadotrópica potente capaz de causar reações adversas ligeiras a graves, só devendo ser utilizada por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropina requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz do folitropina alfa requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a avaliação dos níveis de estradiol. Pode haver um certo grau de variabilidade na resposta individual à FSH, podendo ocorrer em algumas doentes uma resposta insuficiente e noutras uma resposta exagerada. Tanto no homem como na mulher, deve ser utilizada a dose mais baixa eficaz, em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

Os doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com folitropina alfa. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e estudadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da

suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico, se apropriado.

Nas mulheres submetidas a estimulação do crescimento folicular, quer como tratamento de infertilidade anovulatória quer como técnicas de RMA, pode ocorrer um aumento do volume ovárico ou o desenvolvimento de hiperestimulação. A adesão à dosagem recomendada de folitropina alfa e ao esquema de administração, além de uma cuidadosa monitorização da terapêutica, minimizam a incidência de tais efeitos. Para uma interpretação exata dos índices de desenvolvimento e maturação foliculares, o médico deve ter experiência na interpretação dos testes relevantes.

Nos ensaios clínicos, folitropina alfa demonstrou aumentar a sensibilidade ovárica quando administrado com lutropina alfa. Se um aumento da dose de FSH for considerado adequado, o ajuste da dose deve ser efetuado, preferencialmente, após intervalos de 7-14 dias com incrementos de 37,5- 75 UI.

Não foi efetuada uma comparação direta de folitropina alfa/LH versus a gonadotropina menopáusica humana (hMG). A comparação com dados históricos sugere que a taxa de ovulação obtida com folitropina alfa/LH é similar à que foi obtida com a hMG.

Síndrome de Hiperestimulação Ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, níveis plasmáticos elevados de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda. Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem síndrome do ovário poliquístico, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (p. ex., > 900 pg/ml ou > 3300 pmol/l na anovulação; > 3000 pg/ml ou > 11 000 pmol/l na RMA) e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (p. ex., > 3 folículos de ≥ 14 mm de diâmetro na anovulação; ≥ 20 folículos de ≥ 12 mm de diâmetro na RMA).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de folitropina alfa pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica (ver secções 4.2 e 4.8). Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e prolongada se ocorrer uma gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de hiperestimulação ovárica, tais como um nível do estradiol sérico > 5500 pg/ml ou > 20 200 pmol/l e/ou ≥ 40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente

aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido

interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez após o tratamento. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Na RMA, a aspiração de todos os folículos antes da ovulação pode reduzir a incidência de hiperestimulação.

Geralmente, a OHSS ligeira ou moderada resolve-se espontaneamente. Se ocorrer OHSS grave, recomenda-se que o tratamento com gonadotropinas seja suspenso caso ainda esteja em curso, e que a doente seja hospitalizada e que seja iniciada a terapêutica apropriada.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidez múltipla está aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais.

A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

O risco de gravidez múltipla, em mulheres submetidas a técnicas de RMA, está relacionado principalmente com o número e qualidade de embriões recolocados, e com a idade da doente.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação ou a técnicas de RMA do que após conceção natural.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi notificado que a prevalência de gravidez ectópica após RMA é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram reportadas neoplasias do ovário e de outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignas quer malignas, em mulheres submetidas a regimes medicamentosos múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres, o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado em relação aos riscos. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como, a OHSS também acarretam um risco acrescido de acontecimentos tromboembólicos.

Tratamento no homem

Valores elevados de FSH endógena são indicativos de insuficiência testicular primária. Estes doentes não respondem ao tratamento com folitropina alfa/hCG. Folitropina alfa não deve ser utilizada nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta eficaz.

Como parte da avaliação da resposta, recomenda-se a análise do esperma 4 a 6 meses após o início do tratamento.

Teor em sódio

Bemfola contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso concomitante de folitropina alfa com outros medicamentos utilizados na estimulação da ovulação (p. ex., hCG, citrato de clomifeno), pode potenciar a resposta folicular, enquanto a utilização simultânea de um agonista ou antagonista da GnRH, indutor da dessensibilização hipofisária, pode aumentar a dose de folitropina alfa necessária para provocar uma resposta ovárica adequada. Não foram relatadas outras interações medicamentosas clinicamente significativas durante a terapêutica com folitropina alfa.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Bemfola durante a gravidez. Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 gravidezes expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com folitropina alfa.

Não se observou qualquer efeito teratogénico em estudos em animais (ver secção 5.3). Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos não são suficientes para excluir um efeito teratogénico da folitropina alfa.

Amamentação

Bemfola não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Bemfola é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

É de esperar que os efeitos de Bemfola sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira ou moderada (OHSS) foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

As seguintes definições aplicam-se à terminologia de frequência utilizada a seguir:

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muito raros (< 1/10.000)

Tratamento na mulher

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolia, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes:

Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos,

 

diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes: Quisto do ovário

Frequentes:

OHSS ligeira ou moderada (incluindo sintomatologia associada)

Pouco frequentes: OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Tratamento no homem

Doenças do sistema imunitário

Muito raros:

Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves incluindo reações anafiláticas e

 

choque

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Acne

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Ginecomastia, Varicocelo

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações no local de injeção (ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção)

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes:

Ganho de peso

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem com folitropina alfa, no entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: GO3GA05.

Bemfola é um medicamento biológico similar, isto é, um medicamento que demonstrou ser similar em qualidade, segurança e eficácia ao medicamento de referência GONAL-f. Está disponível informação pormenorizada no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Efeitos farmacodinâmicos

Na mulher, o efeito mais importante resultante da administração parentérica de FSH é o desenvolvimento de folículos de Graaf maduros. Em mulheres com anovulação, o objetivo da terapêutica com folitropina alfa é o de desenvolver um único folículo de Graaf maduro do qual se libertará o óvulo após a administração de hCG.

Eficácia e segurança clínicas na mulher

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena < 1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes.

Em ensaios clínicos que compararam a r-hFSH (folitropina alfa) e a FSH urinária na RMA (ver tabela 1 abaixo) e na indução da ovulação, folitropina alfa foi mais potente do que a FSH urinária em termos da diminuição da dose total e de um menor período de tratamento necessário para iniciar a maturação folicular.

Na RMA, folitropina alfa numa dose total mais baixa e num período de tratamento menor do que a FSH urinária, resultou num número superior de ovócitos obtidos quando comparado com a FSH urinária.

Tabela 1: Resultados do estudo GF 8407 (estudo aleatorizado, paralelo, de comparação de eficácia e segurança da folitropina alfa com a FSH urinária em técnicas de reprodução medicamente assistida)

 

folitropina alfa

FSH urinária

 

(n = 130)

(n = 116)

Número de ovócitos obtidos

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Dias necessários de estimulação FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Dose total necessária de FSH (número de ampolas 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necessidade de aumentar a dose (%)

56,2

 

85,3

 

As diferenças entre os 2 grupos foram estatisticamente significativas (p< 0,05) para todos os critérios listados.

Eficácia e segurança clínicas no homem

Em homens com insuficiência em FSH, folitropina alfa administrada concomitantemente com hCG, durante pelo menos 4 meses, induz a espermatogénese.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa, a folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semivida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada com uma semivida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (“steady state”) e a depuração total são de 10 l e 0,6 l/h, respetivamente. Um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, a folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário (“steady state”) em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose simples e repetida e de genotoxicidade, para além dos já mencionados noutras secções deste RCM.

Foi relatada diminuição da fertilidade em ratos expostos a doses farmacológicas de folitropina alfa (≥ 40 UI/kg/dia) durante períodos longos, através de fecundidade reduzida.

Administrada em doses elevadas (≥ 5 UI/kg/dia), a folitropina alfa provocou uma diminuição no número de fetos viáveis sem ser teratogénica, e distocia similar à observada com a gonadotropina menopáusica urinária (hMG). Contudo, como o Bemfola não é indicado na gravidez, estes dados têm uma limitada relevância clínica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Poloxamero 188 Sacarose Metionina

Hidrogenofosfato dissódico di-hidratado Fosfato monossódico di-hidratado Ácido fosfórico

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 ºC - 8 ºC). Não congelar.

Antes da abertura e dentro do prazo de validade, o medicamento pode ser removido do frigorífico durante um máximo de 3 meses, a uma temperatura igual ou inferior a 25 ºC, sem ser novamente colocado no frigorífico. O produto deve ser eliminado caso não tenha sido utilizado após 3 meses.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,75 ml de solução injetável em cartuchos de 1,5 ml (vidro tipo I) com um êmbolo (borracha de halobutilo) e uma cápsula de fecho de alumínio com uma borracha embutida.

Tamanhos de embalagem: 1, 5 ou 10 canetas pré-cheias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Uma agulha e uma compressa com álcool para serem utilizadas com a caneta para administração da injeção.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Consulte o Folheto Informativo.

A solução não deve ser administrada se contiver partículas ou não se encontrar límpida.

Bemfola 450 UI/0,75 ml (33 microgramas/0,75 ml) não foi concebido para permitir a remoção do cartucho.

A caneta e a agulha usadas devem ser deitadas fora imediatamente após a injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungria

8. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27/03/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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