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Betaferon (interferon beta-1b) – Resumo das características do medicamento - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoBetaferon
Código ATCL03AB08
Substânciainterferon beta-1b
FabricanteBayer AG  

1.NOME DO MEDICAMENTO

Betaferon 250 microgramas/ml, pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

250 microgramas de interferão beta-1b* recombinante (8,0 milhões UI) por ml quando reconstituído. Betaferon contém 300 microgramas (9,6 milhões UI) de interferão beta-1b recombinante por frasco. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó estéril branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O Betaferon é indicado no tratamento de

doentes com um único acontecimento desmielinizante com processo inflamatório ativo suficientemente grave para justificar tratamento com corticosteroides intravenosos, caso os diagnósticos alternativos tenham sido excluídos e os doentes tenham sido considerados como estando em alto risco de desenvolverem esclerose múltipla clinicamente definitiva (ver secção 5.1).

doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão e que tiveram duas ou mais recidivas nos últimos dois anos.

doentes com esclerose múltipla secundária progressiva com doença ativa, evidenciada pelas recidivas.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Betaferon deve ser iniciado sob controlo de um médico com experiência no tratamento desta doença.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Betaferon é de 250 microgramas (8,0 milhões UI), contidos em 1 ml de solução reconstituída (ver secção 6.6), injetada por via subcutânea, em dias alternados (dia sim, dia não).

População pediátrica

Não foram realizados ensaios clínicos formais ou estudos farmacocinéticos em crianças ou adolescentes. Contudo, dados limitados publicados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes dos 12 aos 16 anos de idade a receberem 8,0 milhões de UI de Betaferon por via subcutânea em dias alternados é similar ao verificado em adultos. Não existe informação sobre a utilização de Betaferon

* produzido por engenharia genética a partir da estirpe de Escherichia coli.

em crianças com menos de 12 anos de idade. Por conseguinte, Betaferon não deve ser utilizado nesta população.

Geralmente, recomenda-se titulação da dose no início do tratamento.

Os doentes devem iniciar com 62,5 microgramas (0,25 ml) por via subcutânea em dias alternados e aumentar lentamente para uma dose de 250 microgramas (1,0 ml) em dias alternados (ver Quadro A). O período de titulação pode ser ajustado se ocorrerem quaisquer reações adversas significativas. A fim de obter uma eficácia adequada, deve ser alcançada uma dose de 250 microgramas (1,0 ml) em dias alternados.

Quadro A: Programação de titulação da dose*

dia do tratamento

dose

volume

1, 3, 5

62,5

microgramas

0,25

ml

7, 9, 11

microgramas

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

microgramas

0,75

ml

19, 21, 23 e seguintes

microgramas

1,0

ml

*O período de titulação pode ser ajustado se ocorrerem quaisquer reações adversas significativas.

A dose ótima ainda não se encontra completamente definida.

Até à data, não se sabe durante quanto tempo o doente deverá ser tratado. Existem dados de monitorização sob condições de ensaios clínicos controlados para doentes com EM por surtos de exacerbação/remissão até 5 anos e para doentes com EM secundária progressiva até 3 anos. Para a EM por surtos de exacerbação/remissão, foi demonstrada a eficácia da terapêutica durante os dois primeiros anos. Os dados disponíveis para os três anos adicionais são consistentes com a eficácia do tratamento contínuo de Betaferon durante todo o período de tempo.

Em doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla, a progressão para a esclerose múltipla clinicamente definitiva foi significativamente retardada durante um período de cinco anos.

O tratamento não é recomendado em doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão que sofreram menos de 2 recidivas durante os 2 anos anteriores ou em doentes com esclerose múltipla secundária progressiva cuja doença não se mostrou ativa nos últimos 2 anos.

No caso do doente não responder ao tratamento, por exemplo se apesar da terapêutica com Betaferon ocorrer uma progressão constante na EDSS durante 6 meses ou for necessário um tratamento de pelo menos 3 ciclos com ACTH ou corticosteroides durante um ano, a terapêutica com Betaferon deverá ser interrompida.

Modo de administração

Para injeção subcutânea.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Início do tratamento durante a gravidez (ver secção 4.6).

Doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural ou recombinante, albumina humana ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com depressão grave atual e/ou tendência suicida (ver secções 4.4 e 4.8).

Doentes com doença hepática descompensada (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Doenças do sistema imunitário

A administração de citocinas a doentes com uma gamapatia monoclonal preexistente tem sido associada ao desenvolvimento da síndrome de transudação capilar sistémica com sintomas semelhantes ao choque e resultado fatal.

Doenças gastrointestinais

Em casos raros observou-se pancreatite com a utilização de Betaferon, frequentemente associada a hipertrigliceridemia.

Doenças do sistema nervoso

O Betaferon deverá ser administrado com precaução em doentes com perturbações depressivas anteriores ou atuais, em particular nos que tenham antecedentes de tendência suicida (ver secção 4.3). Sabe-se que a depressão e tendência suicida ocorrem com maior frequência em doentes com esclerose múltipla e associado à utilização de interferão. Os doentes tratados com Betaferon devem ser avisados de que devem comunicar imediatamente ao médico assistente quaisquer sintomas de depressão e/ou tendência suicida. Os doentes com depressão devem ser cuidadosamente vigiados durante o tratamento com Betaferon e tratados de forma apropriada. Deverá ser considerada a descontinuação da terapia com Betaferon (ver também secções 4.3 e 4.8).

O Betaferon deverá ser administrado com precaução em doentes com história de convulsões e nos que recebam tratamento antiepiléptico, particularmente se a sua epilepsia não for adequadamente controlada com antiepilépticos (ver secções 4.5 e 4.8).

Este medicamento contém albumina humana e, por isso, acarreta um risco potencial de transmissão de doenças virais. O risco de transmissão da doença de Creutzfeld-Jacob (DCJ) não pode ser excluído.

Testes laboratoriais

São recomendados testes regulares à função tiroideia em doentes com história de disfunção da tiroide, ou como indicado clinicamente.

Para além dos testes laboratoriais normalmente necessários para a monitorização de doentes com esclerose múltipla, são recomendadas contagens completas do sangue e contagens diferenciais de leucócitos, contagens de plaquetas e análises bioquímicas do sangue, incluindo testes da função

hepática (p. ex. AST (TGO), ALT (TGP) e γ-GT), antes do início e em intervalos regulares a seguir à introdução da terapêutica com Betaferon, e de seguida periodicamente na ausência de sintomas clínicos.

Doentes com anemia, trombocitopenia, leucopenia (só ou em qualquer combinação) podem necessitar de uma monitorização mais intensiva das contagens completas do sangue, com contagem diferencial e contagem de plaquetas. Os doentes que desenvolvem neutropenia devem ser monitorizados atentamente quanto ao desenvolvimento de febre ou infeção. Existem notificações de trombocitopenia com diminuições profundas na contagem das plaquetas.

Afeções hepatobiliares

Nos ensaios clínicos, nos doentes tratados com Betaferon, ocorreu muito frequentemente elevação assintomática das transaminases séricas, na maior parte dos casos moderada e passageira. Tal como para os outros interferões beta, foram reportados raramente nos doentes tratados com Betaferon lesões hepáticas graves, incluindo casos de insuficiência hepática. Os acontecimentos mais graves ocorreram muitas vezes em doentes expostos a outros fármacos ou substâncias cuja hepatotoxicidade é conhecida, ou na presença de comorbilidades (ex: doença maligna metastizada, infeção grave e sépsis, abuso de álcool).

Os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais de lesão hepática. A ocorrência de subida das transaminases no soro deve determinar uma monitorização cuidadosa e investigação. A interrupção do tratamento com Betaferon deve ser considerada no caso dos níveis aumentarem significativamente ou

se estiverem associados a sintomas clínicos, tais como icterícia. Na ausência de uma evidência clínica quanto a uma lesão hepática e após a normalização das enzimas hepáticas, pode ser considerado um reinício da terapêutica com uma monitorização apropriada das funções hepáticas.

Doenças renais e urinárias

Deve ter-se cuidado e considerar-se a monitorização atenta ao administrar interferão beta a doentes com insuficiência renal grave.

Síndrome nefrótica

Foram notificados casos de síndrome nefrótica com diferentes nefropatias subjacentes, incluindo glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) colapsante, doença de lesão mínima (DLM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GM), durante o tratamento com interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em várias alturas durante o tratamento e podem ocorrer após vários anos de tratamento com interferão beta. Recomenda-se monitorização periódica de sinais ou sintomas precoces, como por exemplo edema, proteinúria e função renal alterada, especialmente em doentes com risco mais elevado de doença renal. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e deve ser considerada a interrupção do tratamento com Betaferon..

Cardiopatias

Betaferon deve igualmente ser utilizado com cuidado em doentes com cardiopatias preexistentes. Os doentes com doença cardíaca significativa preexistente, tal como insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária ou arritmia, devem ser monitorizados quanto ao agravamento da sua doença cardíaca, particularmente durante o início do tratamento com Betaferon.

Embora o Betaferon não tenha qualquer toxicidade cardíaca de ação direta conhecida, os sintomas da síndrome do tipo gripal associados aos interferões beta podem demonstrar-se difíceis para os doentes com doença cardíaca significativa preexistente. Durante o período de pós-comercialização foram recebidos muito raramente relatórios sobre o agravamento do estado cardíaco em doentes com uma doença cardíaca significativa preexistente, associada temporariamente ao início da terapêutica com Betaferon.

Foram notificados casos raros de cardiomiopatia. O tratamento deve ser suspenso caso ocorra esta situação e houver suspeita de uma relação com Betaferon.

Microangiopatia trombótica (MAT)

Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, manifestados como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ou síndrome urémica hemolítica (SUH), incluindo casos fatais, durante o tratamento com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados, em vários momentos, durante o tratamento e podem ocorrer entre várias semanas a vários anos após o início do tratamento com interferão beta. As manifestações clínicas iniciais incluem trombocitopenia, aparecimento de hipertensão, febre, sintomas do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, paresia) e função renal alterada. Os resultados laboratoriais sugestivos de MAT incluem uma diminuição da contagem plaquetária, aumento dos níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) devido a hemólise e esquizócitos (fragmentação eritrocitária) no esfregaço de sangue.Consequentemente, se forem observados sinais clínicos de MAT, recomenda-se que sejam feitos exames adicionais de contagem plaquetária, LDH sérica, esfregaço de sangue e função renal. Caso seja diagnosticada a MAT, é necessário tratamento imediato (considerar a transfusão plasmática) e é recomendada a suspensão imediata de Betaferon.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade grave (reações agudas raras mas graves tais como broncospasmo, anafilaxia e urticária). No caso das reações serem graves, o Betaferon deve ser suspenso e deve ser instituída uma intervenção médica adequada.

Foi notificada necrose no local da injeção em doentes que utilizam Betaferon (ver secção 4.8). Pode ser extensa e envolver a fáscia muscular, assim como a gordura e pode, por isso, resultar na formação

de cicatrizes. Ocasionalmente são necessários desbridamentos e, com menor frequência, enxertos cutâneos, podendo a cicatrização levar até 6 meses.

Se o doente tiver gretas na pele que possam estar associadas ao inchaço ou à drenagem de fluido no local da injeção, o doente deve ser aconselhado a consultar o seu médico antes de prosseguir com as injeções de Betaferon.

Se o doente apresentar lesões múltiplas, o Betaferon deve ser suspenso até à sua cura. Doentes com lesões únicas podem continuar o tratamento com Betaferon, desde que a necrose não seja demasiadamente extensa, uma vez que em alguns doentes se verificou uma cicatrização da necrose no local da injeção durante o tratamento com Betaferon.

Para minimizar o risco de necrose no local da injeção, os doentes devem ser aconselhados a:

utilizar uma técnica de injeção asséptica

alternar o local da injeção em cada administração.

A incidência das reações no local da injeção pode ser reduzida através da utilização de um autoinjetor. No estudo principal de doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla foi utilizado um autoinjetor na maioria dos doentes. As reações no local da injeção bem como as necroses no local da injeção foram observadas com menor frequência neste estudo do que em outros estudos principais.

O procedimento de autoadministração pelo doente deve ser revisto periodicamente, particularmente se ocorrerem reações no local da injeção.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para a imunogenicidade. Em ensaios clínicos controlados foram colhidas amostras de soro de 3 em 3 meses para a monitorização do desenvolvimento de anticorpos ao Betaferon.

Nos diferentes ensaios clínicos controlados em esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão e em esclerose múltipla secundária progressiva, entre 23% e 41% dos doentes desenvolveram atividade sérica neutralizante do interferão beta-1b confirmada com, pelo menos, dois títulos positivos consecutivos; destes doentes, entre 43% e 55% converteram para um estado estável negativo de anticorpos (com base em dois títulos negativos consecutivos) durante o período de observação subsequente do respetivo estudo.

O desenvolvimento de atividade neutralizante nestes estudos está associado com uma redução na eficácia clínica apenas em relação à atividade recidivante. Algumas análises sugerem que este efeito pode ser maior em doentes com títulos mais elevados de atividade neutralizante.

No estudo de doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla, a atividade neutralizante medida de 6 em 6 meses foi observada pelo menos uma vez em 32% (89) dos doentes tratados de imediato com Betaferon; destes, 60% (53) voltaram ao estado negativo com base na última avaliação disponível no decurso do período de 5 anos. Durante este período, o desenvolvimento da atividade neutralizante foi associada a um aumento significativo de lesões ativas recentes e do volume de lesões em T2, na imagiologia por ressonância magnética. No entanto, tal não parece estar associado a redução na eficácia clínica (no que diz respeito ao tempo até à esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS), tempo para progressão confirmada da EDSS e taxa de recidiva).

Não foram associados novos acontecimentos adversos ao desenvolvimento da atividade neutralizante.

Foi demonstrado in vitro que o Betaferon tem reação cruzada com o interferão beta natural. No entanto, este facto não foi investigado in vivo e o seu significado clínico é incerto.

Os dados em doentes que desenvolveram atividade neutralizante e que completaram o tratamento com Betaferon são escassos e inconclusivos.

A decisão de continuar ou interromper o tratamento deve ser baseada em todos os aspetos do estado da doença do doente e não apenas no estado da atividade neutralizante.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Não é conhecido o efeito da administração, em dias alternados, de 250 microgramas (8,0 milhões UI) de Betaferon, no metabolismo dos medicamentos nos doentes com esclerose múltipla. A terapêutica com corticosteroides ou ACTH nas recidivas, durante períodos até 28 dias, foi bem tolerada nos doentes tratados com Betaferon.

Devido à falta de experiência clínica nos doentes com esclerose múltipla, não se recomenda o tratamento simultâneo com Betaferon e imunomoduladores, exceto corticosteroides ou ACTH.

Foi referido que os interferões provocam uma redução da atividade de enzimas dependentes do citocromo P450 hepático no ser humano e nos animais. O Betaferon deve ser administrado com cuidado, se associado a medicamentos com uma margem terapêutica estreita e que sejam largamente dependentes, para a depuração, do sistema citocrómico P450 hepático, p. ex., antiepilépticos. Adicionalmente deve ter-se precaução com qualquer medicação concomitante que possa exercer um efeito no sistema hematopoiético.

Não foram efetuados estudos de interação com medicamentos antiepilépticos.

4.6Gravidez e aleitamento

Gravidez

A informação sobre a utilização do Betaferon na gravidez é limitada. Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de abortos espontâneos. O início do tratamento é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3).

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contracetivas adequadas. Se a doente engravidar ou estiver a planear engravidar enquanto está a utilizar Betaferon, deverá ser avisada dos riscos potenciais, devendo ser considerada a descontinuação da terapêutica (ver secção 5.3). Em doentes com elevada taxa de exacerbações antes do início do tratamento, o risco de exacerbações graves após a descontinuação de Betaferon em caso de gravidez deve ser avaliado face ao possível aumento do risco de aborto espontâneo.

Amamentação

Desconhece-se se o interferão beta-1b é excretado no leite humano. Devido à ocorrência potencial de reações adversas graves nos lactentes, tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Betaferon.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os acontecimentos adversos relacionados com o sistema nervoso central e associados à administração de Betaferon, podem influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em doentes suscetíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No início do tratamento é normal haver reações adversas mas, de um modo geral, passam com a continuação do tratamento. As reações adversas mais frequentemente observadas são um complexo de sintomas do tipo gripal (febre, arrepios, artralgia, mal-estar, sudação, cefaleia ou mialgia), que se deve principalmente aos efeitos farmacológicos do medicamento e reações no local da injeção. As reações no local da injeção ocorreram frequentemente após a administração de Betaferon. Vermelhidão, edema, descoloração, inflamação, dor, hipersensibilidade, necrose e reações não específicas foram significativamente associadas ao tratamento com 250 microgramas (8,0 milhões UI) de Betaferon. Geralmente, a titulação da dose é recomendada no início do tratamento a fim de aumentar a tolerabilidade ao Betaferon (ver secção 4.2). Os sintomas do tipo gripal também podem ser reduzidos através da administração de fármacos anti-inflamatórios não esteroides. A incidência de reações no local da injeção pode ser reduzida pela utilização de um autoinjetor.

Lista tabelada de reações adversas

A listagem de acontecimentos adversos que se segue baseia-se em relatórios de ensaios clínicos

(Quadro 1, acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais) e da vigilância pós-comercialização (Quadro 2, frequências – quando conhecidas – com base em ensaios clínicos agrupados (muito frequentes ≥ 1/10; frequentes ≥ 1/100, < 1/10; pouco frequentes ≥ 1/1.000, < 1/100; raros ≥ 1/10.000, < 1/1.000; muito raros < 1/10.000)) do uso de Betaferon. A experiência com Betaferon em doentes com EM é limitada, consequentemente é possível que os efeitos adversos que ocorrem muito raramente ainda não tenham sido observados.

Quadro 1: Acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais com taxas de incidência 10% e as respetivas percentagens com placebo; efeitos secundários significativamente associados < 10% com base em notificações de ensaios clínicos).

Classes de sistemas

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

Anomalias

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infeções e infestações

 

 

 

 

Infeção

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcesso

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Contagem dos

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

linfócitos reduzida

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ °

 

 

 

 

Contagem absoluta

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

de neutrófilos

 

 

 

 

reduzida

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Contagem de

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

glóbulos brancos

 

 

 

 

reduzida

 

 

 

 

(<3.000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Linfadenopatia

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Classes de sistemas

 

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

 

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

 

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

 

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

 

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

 

Anomalias

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

 

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

 

 

Glucose no sangue

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

reduzida (<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Depressão

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Ansiedade

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleia Λ

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Tonturas

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Insónia

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Enxaqueca

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestesia

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjuntivite

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Visão anómala Λ

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Afeções do ouvido e do labirinto

 

 

 

 

 

 

Dor de ouvidos

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitações *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatação

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hipertensão °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

Infeção das vias

 

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

respiratórias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

superiores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusite

 

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Aumento da tosse

 

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dispneia *

 

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

Diarreia

 

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Obstipação

 

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Náuseas

 

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vómitos Λ

 

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Dor abdominal °

 

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

 

Alanina

 

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentada (TGP> 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vezes a linha de base)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

 

Anomalias

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Aspartato

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentada (TGO > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

vezes a linha de base)

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

 

Perturbações

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

cutâneas

 

 

 

 

 

 

 

 

Rash Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

Hipertonia°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialgia * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastenia

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Dor lombar

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Dor nas extremidades

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

 

 

Retenção urinária

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Proteína urinária

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

positiva (> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequência urinária

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Incontinência urinária

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Urgência em urinar

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Doenças dos órgãos

genitais e da mama

 

 

 

 

 

 

Dismenorreia

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Perturbações

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

menstruais *

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorragia

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotência

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

 

Reação no local da

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injeção (vários tipos)

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Necrose no local da

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injeção * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomas do tipo

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

gripal & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Febre Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Dor

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Dor torácica °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Edema periférico

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astenia *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Arrepios Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Transpiração*

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Mal-estar *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Classes de sistemas

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

Anomalias

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Anomalia laboratorial

Λ Significativamente associado ao tratamento com Betaferon em doentes com o primeiro acontecimento sugestivo de EM, p < 0,05

* Significativamente associado ao tratamento com Betaferon para RRMS, p < 0,05 ° Significativamente associado ao tratamento com Betaferon para SPMS, p < 0,05

§ A reação no local de injeção (vários tipos) compreende todos os acontecimentos adversos que ocorrem no local de injeção, i. e. os seguintes termos: hemorragia no local de injeção, hipersensibilidade no local de injeção, inflamação no local de injeção, massa no local de injeção, necrose no local de injeção, dor no local de injeção, reação no local de injeção, edema no local de injeção e atrofia no local de injeção

& O “complexo de sintomas do tipo gripal” indica a síndrome da gripe e/ou uma combinação de pelo menos dois EAs de febre, arrepios, mialgia, mal-estar, transpiração.

# Durante o estudo de seguimento BENEFIT, não foi observada alteração no perfil de risco conhecido de Betaferon.

É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma determinada reação e os seus sinónimos e condições relacionadas.

Quadro 2: Reações adversas medicamentosas (RAM) identificadas durante a farmacovigilância após a comercialização (frequências – quando conhecidas – calculadas com base em dados de ensaios clínicos agrupados N = 1093)

Classe de sistemas

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Frequência

de órgãos

frequentes

( ≥ 1/100,

(≥ 1/1.000, < 1/100) 1

(≥ 1/10.000,

desconhecida

 

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

 

< 1/1.000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

 

Anemia

Trombocitopenia

Microangiopatia

 

do sistema linfático

 

 

 

trombótica

 

 

 

 

 

incluindo

 

 

 

 

 

púrpura

 

 

 

 

 

trombocitopénica

 

 

 

 

 

trombótica/

 

 

 

 

 

síndrome

 

 

 

 

 

urémica

 

 

 

 

 

hemolítica3

 

Doenças do sistema

 

 

 

Reações

Síndrome de

imunitário

 

 

 

anafiláticas

transudação

 

 

 

 

 

capilar na

 

 

 

 

 

gamapatia

 

 

 

 

 

monoclonal

 

 

 

 

 

preexistente2

Doenças endócrinas

 

Hipotiroidismo

 

Hipertiroidismo,

 

 

 

 

 

Disfunção da

 

 

 

 

 

tiroide

 

Classe de sistemas

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Frequência

de órgãos

frequentes

( ≥ 1/100,

(≥ 1/1.000, < 1/100) 1

(≥ 1/10.000,

desconhecida

 

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

 

< 1/1.000) 1

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Peso

Triglicéridos

Anorexia2

 

metabolismo e da

 

aumentado,

sanguíneos aumentados

 

 

nutrição

 

Peso reduzido

 

 

 

Perturbações do foro

 

Estado

Tentativa de suicídio

 

 

psiquiátrico

 

confusional

(ver também a

 

 

 

 

 

secção 4.4),

 

 

 

 

 

Labilidade emocional

 

 

Doenças do sistema

 

 

Convulsão

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Taquicardia

 

Cardiomiopatia2

 

Doenças

 

 

 

Broncospasmo2

Hipertensão

respiratórias,

 

 

 

 

Arterial

torácicas e do

 

 

 

 

pulmonar

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

Pancreatite

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

Afeções

 

Bilirrubina

Gama-

Lesão hepática

 

hepatobiliares

 

sanguínea

glutamiltransferase

(incluindo

 

 

 

aumentada

aumentada,

hepatite),

 

 

 

 

Hepatite

Insuficiência

 

 

 

 

 

hepática2

 

Afeções dos tecidos

 

Urticária,

Descoloração cutânea

 

 

cutâneos e

 

Prurido,

 

 

 

subcutâneos

 

Alopecia

 

 

 

Afeções

Artralgia

 

 

 

Lupus

musculosqueléticas e

 

 

 

 

eritematoso

dos tecidos

 

 

 

 

induzido por

conjuntivos

 

 

 

 

medicamentos

Doenças renais e

 

 

Síndrome nefrótica,

 

 

urinárias

 

 

Glomerulosclerose

 

 

 

 

 

(ver secção 4.4)2

 

 

Doenças dos órgãos

 

Menorragia

 

 

 

genitais e da mama

 

 

 

 

 

1 frequências com base em ensaios clínicos agrupados (muito frequentes ≥ 1/10; frequentes ≥ 1/100, < 1/10; pouco frequentes ≥ 1/1.000, < 1/100; raros ≥ 1/10.000, < 1/1.000; muito raros < 1/10.000).

2 RAM derivadas apenas durante a pós-comercialização.

3 Efeito de classe para medicamentos contendo interferão beta (ver secção 4.4)

4 Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma determinada reação e os seus sinónimos e condições relacionadas.

Hipertensão arterial pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, incluindo até vários anos após o início do tratamento com o interferão beta.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

O interferão beta-1b foi administrado três vezes por semana por via intravenosa a doentes adultos com cancro, em doses individuais que atingiram 5.500 microgramas (176 milhões UI) sem que estes apresentassem acontecimentos adversos graves que pudessem comprometer as funções vitais.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Interferões,

Código ATC: L03 AB 08

Mecanismo de ação

Os interferões pertencem à família das citocinas que são proteínas naturais. Os interferões têm um peso molecular que varia entre 15.000 a 21.000 Daltons. Foram identificadas três classes principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferão alfa, interferão beta e interferão gama apresentam atividades biológicas sobreponíveis mas que são também distintas. As atividades do interferão beta-1b são restritas à espécie, pelo que a informação farmacológica mais pertinente sobre o interferão beta-1b deriva de estudos efetuados em culturas de células humanas ou de estudos humanos in vivo.

O interferão beta-1b mostrou possuir atividades antivirais e imuno-reguladoras. Não se conhece bem o mecanismo pelo qual o interferão beta-1b exerce a sua ação na esclerose múltipla. Porém, sabe-se que as propriedades do interferão beta-1b, como modificador da resposta biológica, são mediadas através das suas interações com recetores celulares específicos encontrados à superfície de células humanas. A ligação do interferão beta-1b a estes recetores origina a expressão de um certo número de produtos de genes, que se pensa serem os mediadores das ações biológicas do interferão beta-1b. Alguns destes produtos foram medidos no soro e nas frações celulares do sangue colhido em doentes tratados com interferão beta-1b. O interferão beta-1b diminui a afinidade de ligação e aumenta a internalização e degradação do recetor do interferão gama. O interferão beta-1b aumenta também a atividade supressora das células mononucleares do sangue periférico.

Não foram efetuadas investigações separadas quanto à influência de Betaferon no sistema cardiovascular, no sistema respiratório e na função dos órgãos endócrinos.

Eficácia e segurança clínicas

Esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão

Foi realizado um ensaio clínico com Betaferon em doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão e capazes de andar sem assistência (EDSS de linha basal de 0 a 5,5). Os doentes que receberam Betaferon demonstraram uma redução na frequência (30%) e na gravidade das recidivas clínicas, bem como no número de hospitalizações devido à doença. Verificou-se, além disso, um prolongamento do intervalo de tempo sem exacerbações. Não há indícios de um efeito do Betaferon sobre a duração das exacerbações ou sobre os sintomas entre as exacerbações, não tendo sido observado qualquer efeito significativo sobre a progressão da doença na esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão.

Esclerose múltipla secundária progressiva

Foram realizados dois ensaios clínicos controlados com Betaferon em que participaram no total 1.657 doentes com esclerose múltipla secundária progressiva (EDSS de linha basal de 3 a 6,5, i.e., os doentes conseguiam andar). Não fizeram parte do estudo os doentes com doença ligeira nem os que não conseguiam andar. Os dois estudos demonstraram resultados inconsistentes quanto ao tempo do marcador primário até à progressão confirmada, representando um atraso na progressão da incapacidade:

Um dos dois estudos demonstrou um atraso estatisticamente significativo no tempo até à progressão da incapacidade (Risco Relativo = 0,69, intervalo de confiança de 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, correspondendo a uma redução do risco de 31% devido ao Betaferon) e no tempo até ficar confinado a uma cadeira de rodas (Risco Relativo = 0,61, intervalo de confiança de 95% (0,44, 0,85), p=0,0036, correspondendo a uma redução do risco de 39% devido ao Betaferon) em doentes que receberam Betaferon. Este efeito manteve-se ao longo do período de observação até 33 meses. O efeito do tratamento ocorreu em doentes a todos os níveis de incapacidade investigada e independentemente da atividade de recidiva.

No segundo ensaio do Betaferon na esclerose múltipla secundária progressiva, não foi observado qualquer atraso no tempo até à progressão da incapacidade. Existem indícios de que os doentes incluídos neste estudo tinham de um modo geral a doença menos ativa do que no outro estudo sobre esclerose múltipla secundária progressiva.

Em meta-análises retrospetivas incluindo os dados de ambos os estudos, foi observado um efeito geral do tratamento que foi estatisticamente significativo (p=0,0076; 8,0 milhões de UI de Betaferon contra todos os doentes tratados com placebo).

As análises retrospetivas realizadas em subgrupos demonstraram que é mais provável obter um efeito do tratamento sobre a progressão da incapacidade em doentes com doença ativa antes do início do tratamento (Risco Relativo 0,72, intervalo de confiança de 95% (0,59, 0,88), p=0,0011, correspondente a uma redução do risco de 28% devido ao Betaferon em doentes com recidivas ou com progressão acentuada de EDSS, 8,0 milhões de UI de Betaferon contra todos os doentes tratados com placebo).

Destas análises retrospetivas de subgrupos obtiveram-se indícios que sugerem que as recidivas bem como a progressão acentuada de EDSS (EDSS > 1 ponto ou > 0,5 pontos para EDSS ≥6 nos últimos dois anos) pode ajudar a identificar os doentes com doença ativa.

Em ambos os ensaios, os doentes com esclerose múltipla secundária progressiva que receberam Betaferon demonstraram uma redução na frequência (30%) das recidivas clínicas. Não existem quaisquer indícios de que o Betaferon tenha um efeito sobre a duração das recidivas.

Acontecimento único sugestivo de esclerose múltipla

Foi conduzido um ensaio clínico controlado com Betaferon em doentes com um único acontecimento clínico e com características de imagiologia por ressonância magnética sugestivas de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões clinicamente silenciosas na imagiologia por ressonância magnética ponderada em T2). Foram incluídos os doentes com início monofocal ou multifocal da doença (i. e. doentes com evidências clínicas de uma única ou de pelo menos duas lesões, respetivamente, do sistema nervoso central). Qualquer doença diferente da esclerose múltipla que pudesse explicar melhor os sinais e os sintomas do doente tinha de ser excluída. Este estudo consistiu em duas fases, uma fase controlada por placebo seguida por uma fase pré-planeada de acompanhamento. A fase controlada por placebo decorreu ao longo de 2 anos ou até o doente desenvolver esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS), fosse qual fosse que viesse primeiro. Após a fase controlada por placebo, os doentes entraram numa fase pré-planeada de acompanhamento com Betaferon para avaliar os efeitos do início imediato versus atrasado do tratamento com Betaferon, comparando os doentes inicialmente aleatorizados a Betaferon (“grupo de tratamento imediato”) ou a placebo (“grupo de tratamento atrasado”). Os doentes e os investigadores permaneceram cegos à alocação inicial ao tratamento.

Quadro 3: Resultados de eficácia primária do estudo BENEFIT e do estudo de seguimento BENEFIT

 

Resultados no Ano 2

Resultados no Ano 3

Resultados no Ano 5

 

Fase controlada com

Seguimento aberto

Seguimento aberto

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Placebo

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mcg

 

 

imediato

atrasado

imediato

atrasado

 

 

 

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

n=292

 

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de doentes

 

 

 

 

 

 

 

que completaram a

271 (93%)

 

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

fase do ensaio

 

 

 

 

 

 

(70%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Variáveis de eficácia primária

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativas de

28%

 

45%

37%

51%

46%

57%

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Redução do risco

47% versus placebo

41% versus Betaferon

37% versus Betaferon

 

 

 

 

atrasado

 

atrasado

 

Índice de Risco

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

relativo (HR) com

 

 

 

 

 

 

 

intervalo de

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

confiança de 95%

 

 

 

Teste de log-rank

Betaferon prolongou o

 

 

 

 

 

tempo até à CDMS em

 

 

 

 

 

363 dias, de 255 dias

 

 

 

 

 

no grupo do placebo a

 

 

 

 

 

618 dias no grupo de

 

 

 

 

 

Betaferon (com base no

 

 

 

 

 

percentil 25)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à EM de McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativas de

69%

 

85%

Nenhum critério de

Nenhum critério de

Kaplan-Meier

 

 

 

avaliação primário

avaliação primário

 

 

 

 

 

 

 

Redução do risco

43% versus placebo

 

 

 

 

Índice de Risco

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

relativo (HR) com

 

 

 

 

 

 

 

intervalo de

p < 0,00001

 

 

 

 

 

confiança de 95%

 

 

 

 

 

Teste de log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à progressão confirmada da EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativas de

Nenhum critério de

16%

24%

25%

29%

Kaplan-Meier

avaliação primário

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Redução do risco

 

40% versus Betaferon

24% versus Betaferon

 

 

atrasado

atrasado

Índice de Risco

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

relativo (HR) com

 

 

 

intervalo de

 

p = 0,022

p=0,177

confiança de 95%

 

Teste de log-rank

 

 

 

 

 

 

 

Na fase controlada por placebo, Betaferon atrasou a progressão desde o primeiro acontecimento clínico até à CDMS com significância estatística e relevância clínica. A robustez do efeito do tratamento também foi demonstrada pelo atraso na progressão para a esclerose múltipla, de acordo com os critérios de McDonald (Quadro 3).

As análises de subgrupos de acordo com os fatores de início de estudo, demonstraram evidência de eficácia na progressão para CDMS em todos os subgrupos avaliados. O risco de progressão para a CDMS num prazo de 2 anos foi mais elevado em doentes monofocais com pelo menos 9 lesões em T2 ou com intensificação por Gd em imagiologia de ressonância magnética cerebral no início do estudo. Em doentes multifocais, o risco de CDMS foi independente dos resultados de imagiologia por ressonância magnética no início do estudo, indicando um elevado risco de CDMS devido à disseminação da doença baseada nos achados clínicos. Por enquanto não existe uma definição bem estabelecida de um doente de alto risco, embora uma abordagem mais conservadora seja aceitar pelo menos nove lesões em T2 hiperintensas no exame inicial e pelo menos uma nova lesão em T2 ou uma nova lesão com intensificação por Gd num exame de seguimento pelo menos 1 mês após o exame inicial. De qualquer modo, o tratamento só deve ser considerado em doentes classificados como sendo de alto risco.

A terapêutica com Betaferon foi bem aceite tal como indicado por uma taxa elevada de finalização do ensaio (93% no grupo de Betaferon). Para aumentar a tolerabilidade de Betaferon foi aplicada titulação da dose e foram administrados fármacos anti-inflamatórios não esteroides no início da terapêutica. Para além disso, a maioria dos doentes utilizou um autoinjetor ao longo do estudo.

Na fase de seguimento aberto, o efeito do tratamento na CDMS ainda era evidente após 3 e 5 anos (Quadro 3), apesar da maior parte dos doentes do grupo de placebo ter sido tratada com Betaferon pelo menos a partir do segundo ano. A progressão da EDSS (aumento confirmado da EDSS de, pelo menos, um ponto em comparação com o valor inicial) foi inferior no grupo de tratamento imediato (Quadro 3, efeito significativo após 3 anos, nenhum efeito significativo após 5 anos). A maior parte dos doentes dos dois grupos de tratamento não teve progressão da incapacidade durante o período de 5 anos. Não foi possível demonstrar uma evidência robusta de benefício do tratamento “imediato” sobre este parâmetro de evolução. Não foi percetível qualquer benefício para a qualidade de vida (medida através de FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomed Index), atribuível ao Betaferon imediato.

Esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão, esclerose múltipla secundária progressiva e acontecimento único sugestivo de esclerose múltipla

O Betaferon foi eficaz em todos os estudos de esclerose múltipla na redução da atividade da doença (inflamação aguda do sistema nervoso central e alterações permanentes nos tecidos) conforme medição feita por imagiologia por ressonância magnética. A relação da atividade da doença de esclerose múltipla conforme medida por imagiologia por ressonância magnética e o resultado clínico ainda não foi totalmente esclarecida.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Os níveis séricos de Betaferon foram avaliados em doentes e voluntários, através de ensaios biológicos não completamente específicos. Níveis séricos máximos de aproximadamente 40 UI/ml foram medidos 1 a 8 horas após injeção subcutânea de 500 microgramas (16,0 milhões UI) de interferão

beta-1b. Através dos ensaios efetuados, estimou-se que a depuração média e as semividas das fases de eliminação do soro seriam, no máximo, de 30 ml·min-1·kg-1 e de 5 horas, respetivamente.

As injeções de Betaferon administradas em dias alternados não originaram aumento do nível sérico e a farmacocinética parece não sofrer alteração durante a terapêutica.

A biodisponibilidade absoluta do interferão beta-1b administrado por via subcutânea foi de aproximadamente 50%.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foram efetuados estudos de toxicidade aguda. Uma vez que os roedores não reagem ao interferão beta humano, efetuaram-se ensaios com doses repetidas em macacos rhesus. Observou-se uma hipertermia transitória, bem como um aumento significativo dos linfócitos e uma descida significativa dos trombócitos e neutrófilos segmentados.

Não foram realizados ensaios de longa duração. Os ensaios de reprodução realizados em macacos rhesus revelaram toxicidade materna e um aumento da taxa de aborto, resultando em mortalidade pré-natal. Não se observaram malformações nos animais sobreviventes.

Não foram realizadas investigações sobre a fertilidade. Não se observou no macaco uma influência no ciclo estro. A experiência com outros interferões sugere uma potencial diminuição na fertilidade masculina e feminina.

Num ensaio único sobre a genotoxicidade (teste de Ames) não se observou um efeito mutagénico. Não se efetuaram ensaios de carcinogenicidade. Um teste in vitro de transformação celular não evidenciou um potencial tumorigénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Frasco para injetáveis (com pó para solução injetável):

Albumina humana

Manitol

Solvente (solução de cloreto de sódio 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Cloreto de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto com o solvente fornecido mencionado na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, recomenda-se que seja usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada a estabilidade em condições de utilização durante 3 horas a 2–8 ºC.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Não congelar.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis (com pó para solução injetável):

Frasco para injetáveis incolor (de vidro tipo I) de 3 ml, com rolha de borracha butilo (tipo I) e cápsula de alumínio e

Solvente (com solução de cloreto de sódio 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): seringa pré-cheia de 1,2 ml (de vidro tipo I) com 1,2 ml de solvente.

Tamanhos de embalagens:

-5 frascos para injetáveis com pó e 5 seringas pré-cheias com solvente ou

-15 frascos para injetáveis com pó e 15 seringas pré-cheias com solvente.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Para a reconstituição do interferão beta-1b liofilizado injetável, deve usar-se a seringa pré-cheia com solvente fornecida e uma agulha para injetar os 1,2 ml do solvente (solução de cloreto de sódio,

5,4 mg/ml (0,54% p/v)) no frasco para injetáveis do Betaferon. Dissolver completamente o pó sem agitar.

Após a reconstituição, extrair 1,0 ml do frasco para injetáveis para a seringa para a administração de 250 microgramas de Betaferon.

Inspeção antes da utilização

Inspecionar, visualmente, o produto reconstituído antes da sua utilização. O produto reconstituído é incolor a amarelo claro e ligeiramente opalescente a opalescente.

Rejeitar o produto antes de utilizar, caso este contenha partículas ou esteja descolorado.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemanha

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 novembro 1995

Data da última renovação: 31 janeiro 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Betaferon 250 microgramas/ml, pó e solvente para solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

250 microgramas de interferão beta-1b* recombinante (8,0 milhões UI) por ml quando reconstituído. Betaferon contém 300 microgramas (9,6 milhões UI) de interferão beta-1b recombinante por frasco. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó estéril branco a esbranquiçado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O Betaferon é indicado no tratamento de

doentes com um único acontecimento desmielinizante com processo inflamatório ativo suficientemente grave para justificar tratamento com corticosteroides intravenosos, caso os diagnósticos alternativos tenham sido excluídos e os doentes tenham sido considerados como estando em alto risco de desenvolverem esclerose múltipla clinicamente definitiva (ver secção 5.1).

doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão e que tiveram duas ou mais recidivas nos últimos dois anos.

doentes com esclerose múltipla secundária progressiva com doença ativa, evidenciada pelas recidivas.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Betaferon deve ser iniciado sob controlo de um médico com experiência no tratamento desta doença.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Betaferon é de 250 microgramas (8,0 milhões UI), contidos em 1 ml de solução reconstituída (ver secção 6.6), injetada por via subcutânea, em dias alternados (dia sim, dia não).

População pediátrica

Não foram realizados ensaios clínicos formais ou estudos farmacocinéticos em crianças ou adolescentes. Contudo, dados limitados publicados sugerem que o perfil de segurança em adolescentes dos 12 aos 16 anos de idade a receberem 8,0 milhões de UI de Betaferon por via subcutânea em dias alternados é similar ao verificado em adultos. Não existe informação sobre a utilização de Betaferon

* produzido por engenharia genética a partir da estirpe de Escherichia coli.

em crianças com menos de 12 anos de idade. Por conseguinte, Betaferon não deve ser utilizado nesta população.

Geralmente, recomenda-se titulação da dose no início do tratamento.

Os doentes devem iniciar com 62,5 microgramas (0,25 ml) por via subcutânea em dias alternados e aumentar lentamente para uma dose de 250 microgramas (1,0 ml) em dias alternados (ver Quadro A). O período de titulação pode ser ajustado se ocorrerem quaisquer reações adversas significativas. A fim de obter uma eficácia adequada, deve ser alcançada uma dose de 250 microgramas (1,0 ml) em dias alternados.

Encontra-se disponível uma embalagem de titulação composta por quatro embalagens triplas, para o período de titulação e tratamento inicial do doente com Betaferon. Esta embalagem satisfaz as necessidades do doente para as primeiras 12 injeções. As embalagens triplas estão marcadas com cores diferentes (ver secção 6.5).

Quadro A: Programação de titulação da dose*

dia do tratamento

dose

volume

1, 3, 5

62,5

microgramas

0,25

ml

7, 9, 11

microgramas

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

microgramas

0,75

ml

19, 21, 23 e seguintes

microgramas

1,0

ml

*O período de titulação pode ser ajustado se ocorrerem quaisquer reações adversas significativas.

A dose ótima ainda não se encontra completamente definida.

Até à data, não se sabe durante quanto tempo o doente deverá ser tratado. Existem dados de monitorização sob condições de ensaios clínicos controlados para doentes com EM por surtos de exacerbação/remissão até 5 anos e para doentes com EM secundária progressiva até 3 anos. Para a EM por surtos de exacerbação/remissão, foi demonstrada a eficácia da terapêutica durante os dois primeiros anos. Os dados disponíveis para os três anos adicionais são consistentes com a eficácia do tratamento contínuo de Betaferon durante todo o período de tempo.

Em doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla, a progressão para a esclerose múltipla clinicamente definitiva foi significativamente retardada durante um período de cinco anos.

O tratamento não é recomendado em doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão que sofreram menos de 2 recidivas durante os 2 anos anteriores ou em doentes com esclerose múltipla secundária progressiva cuja doença não se mostrou ativa nos últimos 2 anos.

No caso do doente não responder ao tratamento, por exemplo se apesar da terapêutica com Betaferon ocorrer uma progressão constante na EDSS durante 6 meses ou for necessário um tratamento de pelo menos 3 ciclos com ACTH ou corticosteroides durante um ano, a terapêutica com Betaferon deverá ser interrompida.

Modo de administração

Para injeção subcutânea.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Início do tratamento durante a gravidez (ver secção 4.6).

Doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural ou recombinante, albumina humana ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com depressão grave atual e/ou tendência suicida (ver secções 4.4 e 4.8).

Doentes com doença hepática descompensada (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doenças do sistema imunitário

A administração de citocinas a doentes com uma gamapatia monoclonal preexistente tem sido associada ao desenvolvimento da síndrome de transudação capilar sistémica com sintomas semelhantes ao choque e resultado fatal.

Doenças gastrointestinais

Em casos raros observou-se pancreatite com a utilização de Betaferon, frequentemente associada a hipertrigliceridemia.

Doenças do sistema nervoso

O Betaferon deverá ser administrado com precaução em doentes com perturbações depressivas anteriores ou atuais, em particular nos que tenham antecedentes de tendência suicida (ver secção 4.3). Sabe-se que a depressão e tendência suicida ocorrem com maior frequência em doentes com esclerose múltipla e associado à utilização de interferão. Os doentes tratados com Betaferon devem ser avisados de que devem comunicar imediatamente ao médico assistente quaisquer sintomas de depressão e/ou tendência suicida. Os doentes com depressão devem ser cuidadosamente vigiados durante o tratamento com Betaferon e tratados de forma apropriada. Deverá ser considerada a descontinuação da terapia com Betaferon (ver também secções 4.3 e 4.8).

O Betaferon deverá ser administrado com precaução em doentes com história de convulsões e nos que recebam tratamento antiepiléptico, particularmente se a sua epilepsia não for adequadamente controlada com antiepilépticos (ver secções 4.5 e 4.8).

Este medicamento contém albumina humana e, por isso, acarreta um risco potencial de transmissão de doenças virais. O risco de transmissão da doença de Creutzfeld-Jacob (DCJ) não pode ser excluído.

Testes laboratoriais

São recomendados testes regulares à função tiroideia em doentes com história de disfunção da tiroide, ou como indicado clinicamente.

Para além dos testes laboratoriais normalmente necessários para a monitorização de doentes com esclerose múltipla, são recomendadas contagens completas do sangue e contagens diferenciais de leucócitos, contagens de plaquetas e análises bioquímicas do sangue, incluindo testes da função

hepática (p. ex. AST (TGO), ALT (TGP) e γ-GT), antes do início e em intervalos regulares a seguir à introdução da terapêutica com Betaferon, e de seguida periodicamente na ausência de sintomas clínicos.

Doentes com anemia, trombocitopenia, leucopenia (só ou em qualquer combinação) podem necessitar de uma monitorização mais intensiva das contagens completas do sangue, com contagem diferencial e contagem de plaquetas. Os doentes que desenvolvem neutropenia devem ser monitorizados atentamente quanto ao desenvolvimento de febre ou infeção. Existem notificações de trombocitopenia com diminuições profundas na contagem das plaquetas.

Afeções hepatobiliares

Nos ensaios clínicos, nos doentes tratados com Betaferon, ocorreu muito frequentemente elevação assintomática das transaminases séricas, na maior parte dos casos moderada e passageira. Tal como para os outros interferões beta, foram reportados raramente nos doentes tratados com Betaferon lesões hepáticas graves, incluindo casos de insuficiência hepática. Os acontecimentos mais graves ocorreram muitas vezes em doentes expostos a outros fármacos ou substâncias cuja hepatotoxicidade é conhecida, ou na presença de comorbilidades (ex: doença maligna metastizada, infeção grave e sépsis, abuso de álcool).

Os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais de lesão hepática. A ocorrência de subida das transaminases no soro deve determinar uma monitorização cuidadosa e investigação. A interrupção do tratamento com Betaferon deve ser considerada no caso dos níveis aumentarem significativamente ou se estiverem associados a sintomas clínicos, tais como icterícia. Na ausência de uma evidência clínica quanto a uma lesão hepática e após a normalização das enzimas hepáticas, pode ser considerado um reinício da terapêutica com uma monitorização apropriada das funções hepáticas.

Doenças renais e urinárias

Deve ter-se cuidado e considerar-se a monitorização atenta ao administrar interferão beta a doentes com insuficiência renal grave.

Síndrome nefrótica

Foram notificados casos de síndrome nefrótica com diferentes nefropatias subjacentes, incluindo glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) colapsante, doença de lesão mínima (DLM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e glomerulopatia membranosa (GM), durante o tratamento com interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em várias alturas durante o tratamento e podem ocorrer após vários anos de tratamento com interferão beta. Recomenda-se monitorização periódica de sinais ou sintomas precoces, como por exemplo edema, proteinúria e função renal alterada, especialmente em doentes com risco mais elevado de doença renal. É necessário o tratamento imediato da síndrome nefrótica e deve ser considerada a interrupção do tratamento com Betaferon.

Cardiopatias

Betaferon deve igualmente ser utilizado com cuidado em doentes com cardiopatias preexistentes. Os doentes com doença cardíaca significativa preexistente, tal como insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária ou arritmia, devem ser monitorizados quanto ao agravamento da sua doença cardíaca, particularmente durante o início do tratamento com Betaferon.

Embora o Betaferon não tenha qualquer toxicidade cardíaca de ação direta conhecida, os sintomas da síndrome do tipo gripal associados aos interferões beta podem demonstrar-se difíceis para os doentes com doença cardíaca significativa preexistente. Durante o período de pós-comercialização foram recebidos muito raramente relatórios sobre o agravamento do estado cardíaco em doentes com uma doença cardíaca significativa preexistente, associada temporariamente ao início da terapêutica com Betaferon.

Foram notificados casos raros de cardiomiopatia. O tratamento deve ser suspenso caso ocorra esta situação e houver suspeita de uma relação com Betaferon.

Microangiopatia trombótica (MAT)

Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, manifestados como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ou síndrome urémica hemolítica (SUH), incluindo casos fatais, durante o tratamento com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados, em vários momentos, durante o tratamento e podem ocorrer entre várias semanas a vários anos após o início do tratamento com interferão beta. As manifestações clínicas iniciais incluem trombocitopenia, aparecimento de hipertensão, febre, sintomas do sistema nervoso central (por exemplo, confusão, paresia) e função renal alterada. Os resultados laboratoriais sugestivos de MAT incluem uma diminuição da contagem plaquetária, aumento dos níveis séricos de lactato desidrogenase (LDH) devido a hemólise e esquizócitos (fragmentação eritrocitária) no esfregaço de sangue. Consequentemente, se forem observados sinais clínicos de MAT, recomenda-se que sejam feitos exames adicionais de contagem plaquetária, LDH sérica, esfregaço de sangue e função renal. Caso seja diagnosticada a MAT, é necessário tratamento imediato (considerar a transfusão plasmática) e é recomendada a suspensão imediata

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade grave (reações agudas raras mas graves tais como broncospasmo, anafilaxia e urticária). No caso das reações serem graves, o Betaferon deve ser suspenso e deve ser instituída uma intervenção médica adequada.

Foi notificada necrose no local da injeção em doentes que utilizam Betaferon (ver secção 4.8). Pode ser extensa e envolver a fáscia muscular, assim como a gordura e pode, por isso, resultar na formação de cicatrizes. Ocasionalmente são necessários desbridamentos e, com menor frequência, enxertos cutâneos, podendo a cicatrização levar até 6 meses.

Se o doente tiver gretas na pele que possam estar associadas ao inchaço ou à drenagem de fluido no local da injeção, o doente deve ser aconselhado a consultar o seu médico antes de prosseguir com as injeções de Betaferon.

Se o doente apresentar lesões múltiplas, o Betaferon deve ser suspenso até à sua cura. Doentes com lesões únicas podem continuar o tratamento com Betaferon, desde que a necrose não seja demasiadamente extensa, uma vez que em alguns doentes se verificou uma cicatrização da necrose no local da injeção durante o tratamento com Betaferon.

Para minimizar o risco de necrose no local da injeção, os doentes devem ser aconselhados a:

utilizar uma técnica de injeção asséptica

alternar o local da injeção em cada administração.

A incidência das reações no local da injeção pode ser reduzida através da utilização de um autoinjetor. No estudo principal de doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla foi utilizado um autoinjetor na maioria dos doentes. As reações no local da injeção bem como as necroses no local da injeção foram observadas com menor frequência neste estudo do que em outros estudos principais.

O procedimento de autoadministração pelo doente deve ser revisto periodicamente, particularmente se ocorrerem reações no local da injeção.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para a imunogenicidade. Em ensaios clínicos controlados foram colhidas amostras de soro de 3 em 3 meses para a monitorização do desenvolvimento de anticorpos ao Betaferon.

Nos diferentes ensaios clínicos controlados em esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão e em esclerose múltipla secundária progressiva, entre 23% e 41% dos doentes desenvolveram atividade sérica neutralizante do interferão beta-1b confirmada com, pelo menos, dois títulos positivos consecutivos; destes doentes, entre 43% e 55% converteram para um estado estável negativo de anticorpos (com base em dois títulos negativos consecutivos) durante o período de observação subsequente do respetivo estudo.

O desenvolvimento de atividade neutralizante nestes estudos está associado com uma redução na eficácia clínica apenas em relação à atividade recidivante. Algumas análises sugerem que este efeito pode ser maior em doentes com títulos mais elevados de atividade neutralizante.

No estudo de doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla, a atividade neutralizante medida de 6 em 6 meses foi observada pelo menos uma vez em 32% (89) dos doentes tratados de imediato com Betaferon; destes, 60% (53) voltaram ao estado negativo com base na última avaliação disponível no decurso do período de 5 anos. Durante este período, o desenvolvimento da atividade neutralizante foi associada a um aumento significativo de lesões ativas recentes e do volume de lesões em T2, na imagiologia por ressonância magnética. No entanto, tal não parece estar associado a redução na eficácia clínica (no que diz respeito ao tempo até à esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS), tempo para progressão confirmada da EDSS e taxa de recidiva).

Não foram associados novos acontecimentos adversos ao desenvolvimento da atividade neutralizante.

Foi demonstrado in vitro que o Betaferon tem reação cruzada com o interferão beta natural. No entanto, este facto não foi investigado in vivo e o seu significado clínico é incerto.

Os dados em doentes que desenvolveram atividade neutralizante e que completaram o tratamento com Betaferon são escassos e inconclusivos.

A decisão de continuar ou interromper o tratamento deve ser baseada em todos os aspetos do estado da doença do doente e não apenas no estado da atividade neutralizante.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Não é conhecido o efeito da administração, em dias alternados, de 250 microgramas (8,0 milhões UI) de Betaferon, no metabolismo dos medicamentos nos doentes com esclerose múltipla. A terapêutica com corticosteroides ou ACTH nas recidivas, durante períodos até 28 dias, foi bem tolerada nos doentes tratados com Betaferon.

Devido à falta de experiência clínica nos doentes com esclerose múltipla, não se recomenda o tratamento simultâneo com Betaferon e imunomoduladores, exceto corticosteroides ou ACTH.

Foi referido que os interferões provocam uma redução da atividade de enzimas dependentes do citocromo P450 hepático no ser humano e nos animais. O Betaferon deve ser administrado com cuidado, se associado a medicamentos com uma margem terapêutica estreita e que sejam largamente dependentes, para a depuração, do sistema citocrómico P450 hepático, p. ex., antiepilépticos. Adicionalmente deve ter-se precaução com qualquer medicação concomitante que possa exercer um efeito no sistema hematopoiético.

Não foram efetuados estudos de interação com medicamentos antiepilépticos.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

A informação sobre a utilização do Betaferon na gravidez é limitada. Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de abortos espontâneos. O início do tratamento é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3).

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contracetivas adequadas. Se a doente engravidar ou estiver a planear engravidar enquanto está a utilizar Betaferon, deverá ser avisada dos riscos potenciais, devendo ser considerada a descontinuação da terapêutica (ver secção 5.3). Em doentes com elevada taxa de exacerbações antes do início do tratamento, o risco de exacerbações graves após a descontinuação de Betaferon em caso de gravidez deve ser avaliado face ao possível aumento do risco de aborto espontâneo.

Amamentação

Desconhece-se se o interferão beta-1b é excretado no leite humano. Devido à ocorrência potencial de reações adversas graves nos lactentes, tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Betaferon.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os acontecimentos adversos relacionados com o sistema nervoso central e associados à administração de Betaferon, podem influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em doentes suscetíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No início do tratamento é normal haver reações adversas mas, de um modo geral, passam com a continuação do tratamento. As reações adversas mais frequentemente observadas são um complexo de sintomas do tipo gripal (febre, arrepios, artralgia, mal-estar, sudação, cefaleia ou mialgia), que se deve principalmente aos efeitos farmacológicos do medicamento e reações no local da injeção. As reações no local da injeção ocorreram frequentemente após a administração de Betaferon. Vermelhidão, edema, descoloração, inflamação, dor, hipersensibilidade, necrose e reações não específicas foram significativamente associadas ao tratamento com 250 microgramas (8,0 milhões UI) de Betaferon. Geralmente, a titulação da dose é recomendada no início do tratamento a fim de aumentar a tolerabilidade ao Betaferon (ver secção 4.2). Os sintomas do tipo gripal também podem ser reduzidos através da administração de fármacos anti-inflamatórios não esteroides. A incidência de reações no local da injeção pode ser reduzida pela utilização de um autoinjetor.

Lista tabelada de reações adversas

A listagem de acontecimentos adversos que se segue baseia-se em relatórios de ensaios clínicos (Quadro 1, acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais) e da vigilância pós-comercialização (Quadro 2, frequências – quando conhecidas – com base em ensaios clínicos agrupados (muito frequentes ≥ 1/10; frequentes ≥ 1/100, < 1/10; pouco frequentes ≥ 1/1.000, < 1/100, raros ≥ 1/10.000, < 1/1.000, muito raros < 1/10.000)) do uso de Betaferon. A experiência com Betaferon em doentes com EM é limitada, consequentemente é possível que os efeitos adversos que ocorrem muito raramente ainda não tenham sido observados.

Quadro 1: Acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais com taxas de incidência 10% e as respetivas percentagens com placebo; efeitos secundários significativamente associados < 10% com base em notificações de ensaios clínicos

Classes de sistemas

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

Anomalias

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infeções e infestações

 

 

 

 

Infeção

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcesso

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Contagem dos

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

linfócitos reduzida

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ °

 

 

 

 

Contagem absoluta

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

de neutrófilos

 

 

 

 

reduzida

 

 

 

 

(<1.500/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Contagem de

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

glóbulos brancos

 

 

 

 

reduzida

 

 

 

 

(<3.000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

Linfadenopatia

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Classes de sistemas

 

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

 

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

 

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

 

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

 

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

 

Anomalias

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

 

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

 

 

Glucose no sangue

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

reduzida (<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Depressão

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Ansiedade

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleia Λ

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Tonturas

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Insónia

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Enxaqueca

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestesia

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjuntivite

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Visão anómala Λ

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Afeções do ouvido e do labirinto

 

 

 

 

 

 

Dor de ouvidos

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitações *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatação

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hipertensão °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

Infeção das vias

 

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

respiratórias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

superiores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusite

 

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Aumento da tosse

 

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dispneia *

 

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

Diarreia

 

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Obstipação

 

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Náuseas

 

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vómitos Λ

 

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Dor abdominal °

 

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

 

 

 

Alanina

 

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentada (TGP> 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vezes a linha de base)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

 

Anomalias

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Aspartato

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentada (TGO > 5

 

 

 

 

 

 

 

 

vezes a linha de base)

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

 

Perturbações

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

cutâneas

 

 

 

 

 

 

 

 

Rash Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

Hipertonia°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialgia * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastenia

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Dor lombar

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Dor nas extremidades

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

 

 

Retenção urinária

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Proteína urinária

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

positiva (> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Frequência urinária

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Incontinência urinária

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Urgência em urinar

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Doenças dos órgãos

genitais e da mama

 

 

 

 

 

 

Dismenorreia

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Perturbações

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

menstruais *

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorragia

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotência

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

 

 

Reação no local da

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injeção (vários tipos)

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Necrose no local da

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injeção * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomas do tipo

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

gripal & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Febre Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Dor

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Dor torácica °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Edema periférico

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astenia *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Arrepios Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Transpiração*

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Mal-estar *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Classes de sistemas

Um Único

Esclerose

Esclerose

Esclerose

de órgãos

Acontecimento

Múltipla

Múltipla

Múltipla por

 

sugestivo de

Secundária

Secundária

Surtos de

Acontecimento

Esclerose

Progressiva

Progressiva

Exacerbação/

adverso

Múltipla

(Estudo

(Estudo Norte-

Remissão

e

(BENEFIT) #

Europeu)

Americano)

 

Anomalias

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Laboratoriais

 

microgramas

microgramas

microgramas

microgramas

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Anomalia laboratorial

Λ Significativamente associado ao tratamento com Betaferon em doentes com o primeiro acontecimento sugestivo de EM, p < 0,05

* Significativamente associado ao tratamento com Betaferon para RRMS, p < 0,05 ° Significativamente associado ao tratamento com Betaferon para SPMS, p < 0,05

§ A reação no local de injeção (vários tipos) compreende todos os acontecimentos adversos que ocorrem no local de injeção, i. e. os seguintes termos: hemorragia no local de injeção, hipersensibilidade no local de injeção, inflamação no local de injeção, massa no local de injeção, necrose no local de injeção, dor no local de injeção, reação no local de injeção, edema no local de injeção e atrofia no local de injeção

& O “complexo de sintomas do tipo gripal” indica a síndrome da gripe e/ou uma combinação de pelo menos dois EAs de febre, arrepios, mialgia, mal-estar, transpiração.

# Durante o estudo de seguimento BENEFIT, não foi observada alteração no perfil de risco conhecido de Betaferon.

É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma determinada reação e os seus sinónimos e condições relacionadas.

Quadro 2: Reações adversas medicamentosas (RAM) identificadas durante a farmacovigilância após a comercialização (frequências – quando conhecidas – calculadas com base em dados de ensaios clínicos agrupados N = 1093)

Classe de sistemas de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros (≥ 1/10.000,

Frequência

órgãos

frequentes

( ≥ 1/100,

(≥ 1/1.000, < 1/100) 1

< 1/1.000) 1

desconhecida

 

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

 

Anemia

Trombocitopenia

Microangiopatia

 

do sistema linfático

 

 

 

trombótica incluindo

 

 

 

 

 

púrpura

 

 

 

 

 

trombocitopénica

 

 

 

 

 

trombótica/ síndrome

 

 

 

 

 

urémicahemolítica 3

 

Doenças do sistema

 

 

 

Reações anafiláticas

Síndrome de

imunitário

 

 

 

 

transudação

 

 

 

 

 

capilar na

 

 

 

 

 

gamapatia

 

 

 

 

 

monoclonal

 

 

 

 

 

preexistente2

Doenças endócrinas

 

Hipotiroidismo

 

Hipertiroidismo,

 

 

 

 

 

Disfunção da tiroide

 

Doenças do

 

Peso aumentado,

Triglicéridos

Anorexia2

 

metabolismo e da

 

Peso reduzido

sanguíneos

 

 

nutrição

 

 

aumentados

 

 

Classe de sistemas de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros (≥ 1/10.000,

Frequência

órgãos

frequentes

( ≥ 1/100,

(≥ 1/1.000, < 1/100) 1

< 1/1.000) 1

desconhecida

 

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

 

Estado

Tentativa de suicídio

 

 

psiquiátrico

 

confusional

(ver também a

 

 

 

 

 

secção 4.4),

 

 

 

 

 

Labilidade emocional

 

 

Doenças do sistema

 

 

Convulsão

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Taquicardia

 

Cardiomiopatia2

 

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

 

 

Broncospasmo2

Hipertensão

torácicas e do

 

 

 

 

Arterial pulmonar

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

Pancreatite

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares

 

Bilirrubina

Gama-

Lesão hepática

 

 

 

sanguínea

glutamiltransferase

(incluindo hepatite),

 

 

 

aumentada

aumentada,

Insuficiência hepática2

 

 

 

 

Hepatite

 

 

Afeções dos tecidos

 

Urticária,

Descoloração cutânea

 

 

cutâneos e

 

Prurido,

 

 

 

subcutâneos

 

Alopecia

 

 

 

Afeções

Artralgia

 

 

 

Lupus eritematoso

musculosqueléticas e

 

 

 

 

induzido por

dos tecidos

 

 

 

 

medicamentos

conjuntivos

 

 

 

 

 

Doenças renais e

 

 

Síndrome nefrótica,

 

 

urinárias

 

 

Glomerulosclerose

 

 

 

 

 

(ver secção 4.4)2

 

 

Doenças dos órgãos

 

Menorragia

 

 

 

genitais e da mama

 

 

 

 

 

1 frequências com base em ensaios clínicos agrupados (muito frequentes ≥ 1/10; frequentes ≥ 1/100, < 1/10; pouco frequentes

≥ 1/1.000, < 1/100; raros ≥ 1/10.000, < 1/1.000; muito raros < 1/10.000). 2 RAM derivadas apenas durante a pós-comercialização.

3 Efeito de classe para medicamentos contendo interferão beta (ver secção 4.4)

4 Efeito de classe para medicamentos com interferão, consultar em Hipertensão arterial pulmonar.

É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma determinada reação e os seus sinónimos e condições relacionadas.

Hipertensão Arterial Pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão arterial pulmonar (HAP) com medicamentos contendo interferão beta. Os acontecimentos foram notificados em diferentes pontos temporais, incluindo até vários anos após o início do tratamento com o interferão beta.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

O interferão beta-1b foi administrado três vezes por semana por via intravenosa a doentes adultos com cancro, em doses individuais que atingiram 5.500 microgramas (176 milhões UI) sem que estes apresentassem acontecimentos adversos graves que pudessem comprometer as funções vitais.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Interferões,

Código ATC: L03 AB 08

Mecanismo de ação

Os interferões pertencem à família das citocinas que são proteínas naturais. Os interferões têm um peso molecular que varia entre 15.000 a 21.000 Daltons. Foram identificadas três classes principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferão alfa, interferão beta e interferão gama apresentam atividades biológicas sobreponíveis mas que são também distintas. As atividades do interferão beta-1b são restritas à espécie, pelo que a informação farmacológica mais pertinente sobre o interferão beta-1b deriva de estudos efetuados em culturas de células humanas ou de estudos humanos in vivo.

O interferão beta-1b mostrou possuir atividades antivirais e imuno-reguladoras. Não se conhece bem o mecanismo pelo qual o interferão beta-1b exerce a sua ação na esclerose múltipla. Porém, sabe-se que as propriedades do interferão beta-1b, como modificador da resposta biológica, são mediadas através das suas interações com recetores celulares específicos encontrados à superfície de células humanas. A ligação do interferão beta-1b a estes recetores origina a expressão de um certo número de produtos de genes, que se pensa serem os mediadores das ações biológicas do interferão beta-1b. Alguns destes produtos foram medidos no soro e nas frações celulares do sangue colhido em doentes tratados com interferão beta-1b. O interferão beta-1b diminui a afinidade de ligação e aumenta a internalização e degradação do recetor do interferão gama. O interferão beta-1b aumenta também a atividade supressora das células mononucleares do sangue periférico.

Não foram efetuadas investigações separadas quanto à influência de Betaferon no sistema cardiovascular, no sistema respiratório e na função dos órgãos endócrinos.

Eficácia e segurança clínicas

Esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão

Foi realizado um ensaio clínico com Betaferon em doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão e capazes de andar sem assistência (EDSS de linha basal de 0 a 5,5). Os doentes que receberam Betaferon demonstraram uma redução na frequência (30%) e na gravidade das recidivas clínicas, bem como no número de hospitalizações devido à doença. Verificou-se, além disso, um prolongamento do intervalo de tempo sem exacerbações. Não há indícios de um efeito do Betaferon sobre a duração das exacerbações ou sobre os sintomas entre as exacerbações, não tendo sido observado qualquer efeito significativo sobre a progressão da doença na esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão.

Esclerose múltipla secundária progressiva

Foram realizados dois ensaios clínicos controlados com Betaferon em que participaram no total 1.657 doentes com esclerose múltipla secundária progressiva (EDSS de linha basal de 3 a 6,5, i.e., os doentes conseguiam andar). Não fizeram parte do estudo os doentes com doença ligeira nem os que não conseguiam andar. Os dois estudos demonstraram resultados inconsistentes quanto ao tempo do marcador primário até à progressão confirmada, representando um atraso na progressão da incapacidade:

Um dos dois estudos demonstrou um atraso estatisticamente significativo no tempo até à progressão da incapacidade (Risco Relativo = 0,69, intervalo de confiança de 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, correspondendo a uma redução do risco de 31% devido ao Betaferon) e no tempo até ficar confinado a uma cadeira de rodas (Risco Relativo = 0,61, intervalo de confiança de 95% (0,44, 0,85), p=0,0036, correspondendo a uma redução do risco de 39% devido ao Betaferon) em doentes que receberam Betaferon. Este efeito manteve-se ao longo do período de observação até 33 meses. O efeito do tratamento ocorreu em doentes a todos os níveis de incapacidade investigada e independentemente da atividade de recidiva.

No segundo ensaio do Betaferon na esclerose múltipla secundária progressiva, não foi observado qualquer atraso no tempo até à progressão da incapacidade. Existem indícios de que os doentes incluídos neste estudo tinham de um modo geral a doença menos ativa do que no outro estudo sobre esclerose múltipla secundária progressiva.

Em meta-análises retrospetivas incluindo os dados de ambos os estudos, foi observado um efeito geral do tratamento que foi estatisticamente significativo (p=0,0076; 8,0 milhões de UI de Betaferon contra todos os doentes tratados com placebo).

As análises retrospetivas realizadas em subgrupos demonstraram que é mais provável obter um efeito do tratamento sobre a progressão da incapacidade em doentes com doença ativa antes do início do tratamento (Risco Relativo 0,72, intervalo de confiança de 95% (0,59, 0,88), p=0,0011, correspondente a uma redução do risco de 28% devido ao Betaferon em doentes com recidivas ou com progressão acentuada de EDSS, 8,0 milhões de UI de Betaferon contra todos os doentes tratados com placebo).

Destas análises retrospetivas de subgrupos obtiveram-se indícios que sugerem que as recidivas bem como a progressão acentuada de EDSS (EDSS > 1 ponto ou > 0,5 pontos para EDSS ≥6 nos últimos dois anos) pode ajudar a identificar os doentes com doença ativa.

Em ambos os ensaios, os doentes com esclerose múltipla secundária progressiva que receberam Betaferon demonstraram uma redução na frequência (30%) das recidivas clínicas. Não existem quaisquer indícios de que o Betaferon tenha um efeito sobre a duração das recidivas.

Acontecimento único sugestivo de esclerose múltipla

Foi conduzido um ensaio clínico controlado com Betaferon em doentes com um único acontecimento clínico e com características de imagiologia por ressonância magnética sugestivas de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões clinicamente silenciosas na imagiologia por ressonância magnética ponderada em T2). Foram incluídos os doentes com início monofocal ou multifocal da doença (i. e. doentes com evidências clínicas de uma única ou de pelo menos duas lesões, respetivamente, do sistema nervoso central). Qualquer doença diferente da esclerose múltipla que pudesse explicar melhor os sinais e os sintomas do doente tinha de ser excluída. Este estudo consistiu em duas fases, uma fase controlada por placebo seguida por uma fase pré-planeada de acompanhamento. A fase controlada por placebo decorreu ao longo de 2 anos ou até o doente desenvolver esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS), fosse qual fosse que viesse primeiro. Após a fase controlada por placebo, os doentes entraram numa fase pré-planeada de acompanhamento com Betaferon para avaliar os efeitos do início imediato versus atrasado do tratamento com Betaferon, comparando os doentes inicialmente aleatorizados a Betaferon (“grupo de tratamento imediato”) ou a placebo (“grupo de tratamento atrasado”). Os doentes e os investigadores permaneceram cegos à alocação inicial ao tratamento.

Quadro 3: Resultados de eficácia primária do estudo BENEFIT e do estudo de seguimento BENEFIT

 

Resultados no Ano 2

Resultados no Ano 3

Resultados no Ano 5

 

Fase controlada com

Seguimento aberto

Seguimento aberto

 

placebo

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Placebo

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mcg

 

 

imediato

atrasado

imediato

atrasado

 

 

 

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

n=292

 

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

Número de doentes

 

 

 

 

 

 

 

que completaram a

271 (93%)

 

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

fase do ensaio

 

 

 

 

 

 

 

Variáveis de eficácia primária

 

 

 

 

 

 

Tempo até à CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativas de

28%

 

45%

37%

51%

46%

57%

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

Redução do risco

47% versus

placebo

41% versus Betaferon

37% versus

Betaferon

 

 

 

 

atrasado

 

atrasado

 

Índice de Risco

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

relativo (HR) com

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

intervalo de

 

 

 

confiança de 95%

 

 

 

 

 

 

 

Teste de log-rank

Betaferon prolongou o

 

 

 

 

 

tempo até à CDMS em

 

 

 

 

 

363 dias, de 255 dias

 

 

 

 

 

no grupo do placebo a

 

 

 

 

 

618 dias no grupo de

 

 

 

 

 

Betaferon (com base no

 

 

 

 

 

percentil 25)

 

 

 

 

 

Tempo até à EM de McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativas de

69%

 

85%

Nenhum critério de

Nenhum critério de

Kaplan-Meier

 

 

 

avaliação primário

avaliação primário

Redução do risco

43% versus placebo

 

 

 

 

Índice de Risco

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

relativo (HR) com

p < 0,00001

 

 

 

 

 

intervalo de

 

 

 

 

 

confiança de 95%

 

 

 

 

 

 

 

Teste de log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à progressão confirmada da EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativas de

Nenhum critério de

16%

24%

25%

29%

Kaplan-Meier

avaliação primário

 

 

 

 

Redução do risco

 

 

 

40% versus Betaferon

24% versus Betaferon

 

 

 

 

atrasado

 

atrasado

 

Índice de Risco

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

relativo (HR) com

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

intervalo de

 

 

 

 

 

confiança de 95%

 

 

 

 

 

 

 

Teste de log-rank

 

 

 

 

 

 

 

Na fase controlada por placebo, Betaferon atrasou a progressão desde o primeiro acontecimento clínico até à CDMS com significância estatística e relevância clínica. A robustez do efeito do

tratamento também foi demonstrada pelo atraso na progressão para a esclerose múltipla, de acordo com os critérios de McDonald (Quadro 3).

As análises de subgrupos de acordo com os fatores de início de estudo, demonstraram evidência de eficácia na progressão para CDMS em todos os subgrupos avaliados. O risco de progressão para a CDMS num prazo de 2 anos foi mais elevado em doentes monofocais com pelo menos 9 lesões em T2 ou com intensificação por Gd em imagiologia de ressonância magnética cerebral no início do estudo. Em doentes multifocais, o risco de CDMS foi independente dos resultados de imagiologia por ressonância magnética no início do estudo, indicando um elevado risco de CDMS devido à disseminação da doença baseada nos achados clínicos. Por enquanto não existe uma definição bem estabelecida de um doente de alto risco, embora uma abordagem mais conservadora seja aceitar pelo menos nove lesões em T2 hiperintensas no exame inicial e pelo menos uma nova lesão em T2 ou uma nova lesão com intensificação por Gd num exame de seguimento pelo menos 1 mês após o exame inicial. De qualquer modo, o tratamento só deve ser considerado em doentes classificados como sendo de alto risco.

A terapêutica com Betaferon foi bem aceite tal como indicado por uma taxa elevada de finalização do ensaio (93% no grupo de Betaferon). Para aumentar a tolerabilidade de Betaferon foi aplicada titulação da dose e foram administrados fármacos anti-inflamatórios não esteroides no início da terapêutica. Para além disso, a maioria dos doentes utilizou um autoinjetor ao longo do estudo.

Na fase de seguimento aberto, o efeito do tratamento na CDMS ainda era evidente após 3 e 5 anos (Quadro 3), apesar da maior parte dos doentes do grupo de placebo ter sido tratada com Betaferon pelo menos a partir do segundo ano. A progressão da EDSS (aumento confirmado da EDSS de, pelo menos, um ponto em comparação com o valor inicial) foi inferior no grupo de tratamento imediato (Quadro 3, efeito significativo após 3 anos, nenhum efeito significativo após 5 anos). A maior parte dos doentes dos dois grupos de tratamento não teve progressão da incapacidade durante o período de 5 anos. Não foi possível demonstrar uma evidência robusta de benefício do tratamento “imediato” sobre este parâmetro de evolução. Não foi percetível qualquer benefício para a qualidade de vida (medida através de FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomed Index), atribuível ao Betaferon imediato.

Esclerose múltipla por surtos de exacerbação/remissão, esclerose múltipla secundária progressiva e acontecimento único sugestivo de esclerose múltipla

O Betaferon foi eficaz em todos os estudos de esclerose múltipla na redução da atividade da doença (inflamação aguda do sistema nervoso central e alterações permanentes nos tecidos) conforme medição feita por imagiologia por ressonância magnética. A relação da atividade da doença de esclerose múltipla conforme medida por imagiologia por ressonância magnética e o resultado clínico ainda não foi totalmente esclarecida.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Os níveis séricos de Betaferon foram avaliados em doentes e voluntários, através de ensaios biológicos não completamente específicos. Níveis séricos máximos de aproximadamente 40 UI/ml foram medidos 1 a 8 horas após injeção subcutânea de 500 microgramas (16,0 milhões UI) de interferão beta-1b. Através dos ensaios efetuados, estimou-se que a depuração média e as semividas das fases de eliminação do soro seriam, no máximo, de 30 ml·min-1·kg-1 e de 5 horas, respetivamente.

As injeções de Betaferon administradas em dias alternados não originaram aumento do nível sérico e a farmacocinética parece não sofrer alteração durante a terapêutica.

A biodisponibilidade absoluta do interferão beta-1b administrado por via subcutânea foi de aproximadamente 50%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram efetuados estudos de toxicidade aguda. Uma vez que os roedores não reagem ao interferão beta humano, efetuaram-se ensaios com doses repetidas em macacos rhesus. Observou-se uma hipertermia transitória, bem como um aumento significativo dos linfócitos e uma descida significativa dos trombócitos e neutrófilos segmentados.

Não foram realizados ensaios de longa duração. Os ensaios de reprodução realizados em macacos rhesus revelaram toxicidade materna e um aumento da taxa de aborto, resultando em mortalidade pré-natal. Não se observaram malformações nos animais sobreviventes.

Não foram realizadas investigações sobre a fertilidade. Não se observou no macaco uma influência no ciclo estro. A experiência com outros interferões sugere uma potencial diminuição na fertilidade masculina e feminina.

Num ensaio único sobre a genotoxicidade (teste de Ames) não se observou um efeito mutagénico. Não se efetuaram ensaios de carcinogenicidade. Um teste in vitro de transformação celular não evidenciou um potencial tumorigénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Frasco para injetáveis (com pó para solução injetável):

Albumina humana

Manitol

Solvente (solução de cloreto de sódio 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Cloreto de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto com o solvente fornecido mencionado na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após reconstituição, recomenda-se que seja usado imediatamente. Contudo, foi demonstrada a estabilidade em condições de utilização durante 3 horas a 2–8 ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Não congelar.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis (com pó para solução injetável):

Frasco para injetáveis incolor (de vidro tipo I) de 3 ml, com rolha de borracha butilo (tipo I) e cápsula de alumínio e

Solvente (com solução de cloreto de sódio 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): seringa pré-cheia (de vidro tipo I) de 2,25 ml com 1,2 ml de solvente.

Tamanhos de embalagens:

-Embalagem com 5 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem com 15 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem com 14 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem com 12 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem de 2 meses com 2 x 14 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco para injetáveis com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem de 3 meses com 3 x 15 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco para injetáveis com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem de 3 meses com 3 x 14 embalagens unitárias, cada uma contendo 1 frasco para injetáveis com pó, 1 seringa pré-cheia com solvente, 1 adaptador de frasco para injetáveis com agulha, 2 toalhetes de álcool ou

-Embalagem de titulação para titulação de dose com 4 embalagens triplas, com numeração e cor diferentes:

-amarela, com o número “1” (dias de tratamento 1,3 e 5; marcações na seringa de 0,25 ml),

-vermelha, com o número “2” (dias de tratamento 7, 9 e 11; marcações na seringa de 0,5 ml)

-verde, com o número “3” (dias de tratamento 13, 15 e 17; marcações na seringa de 0,75 ml)

-azul, com o número “4” (dias de tratamento 19, 21 e 23; marcações na seringa de 0,25, 0,5, 0,75 e 1 ml)

Cada embalagem tripla contém 3 frascos para injetáveis com pó, 3 seringas pré-cheias com solvente, 3 adaptadores de frascos para injetáveis com agulha pré-conectada e 6 toalhetes de álcool para limpeza do frasco para injetáveis e pele.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Para a reconstituição do interferão beta-1b liofilizado injetável, ligar o adaptador do frasco para injetáveis com a agulha, ao frasco para injetáveis. Ligar a seringa pré-cheia com solvente ao adaptador do frasco para injetáveis e injetar os 1,2 ml do solvente (solução de cloreto de sódio 5,4 mg/ml, (0,54% p/v)) no frasco para injetáveis do Betaferon. Dissolver completamente o pó sem agitar.

Após a reconstituição, extrair 1,0 ml do frasco para injetáveis para a seringa, para a administração de 250 microgramas de Betaferon. Para a titulação da dose no início do tratamento, extrair o volume correspondente, como indicado na secção 4.2.

Remover o frasco para injetáveis com o adaptador da seringa pré-cheia antes da injeção. Betaferon também pode ser administrado com um autoinjetor adequado.

Inspeção antes da utilização

Inspecionar, visualmente, o produto reconstituído antes da sua utilização. O produto reconstituído é incolor a amarelo claro e ligeiramente opalescente a opalescente.

Rejeitar o produto antes de utilizar, caso este contenha partículas ou esteja descolorado.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemanha

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 novembro 1995

Data da última renovação: 31 janeiro 2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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