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Bortezomib Hospira (bortezomib) – Resumo das características do medicamento - L01XX32

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoBortezomib Hospira
Código ATCL01XX32
Substânciabortezomib
FabricanteHospira UK Limited

1.NOME DO MEDICAMENTO

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 3,5 mg de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Após reconstituição, 1 ml de solução injetável por via subcutânea contém 2,5 mg de bortezomib. Após reconstituição, 1 ml de solução injetável por via intravenosa contém 1 mg de bortezomib.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução injetável.

Massa ou pó branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Bortezomib Hospira em monoterapia ou em combinação com doxorrubicina lipossómica peguilada ou dexametasona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

Bortezomib Hospira em associação com melfalano e prednisona é indicado no tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.

Bortezomib Hospira em associação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida, é indicado para o tratamento de indução em doentes adultos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.

Bortezomib Hospira em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona, é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma de células do manto não tratados previamente, que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente na utilização de agentes quimioterapêuticos. Bortezomib Hospira deve ser reconstituído por um profissional de saúde.

Posologia para o tratamento do mieloma múltiplo em progressão (doentes que receberam pelo menos 1 terapêutica prévia)

Monoterapia

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período

de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. É recomendado que os doentes recebam dois ciclos de Bortezomib Hospira seguido da confirmação de uma resposta completa. É também recomendado que os doentes que respondam ao tratamento e que não tenham alcançado uma remissão completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de Bortezomib Hospira. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

Ajustes posológicos durante o tratamento e o reinício do tratamento para monoterapia

O tratamento com Bortezomib Hospira deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida (ver também secção 4.4). Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortezomib Hospira pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de 1,3 mg/m2 para 1,0 mg/m2; redução de 1,0 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Se a toxicidade não for resolvida ou se recorrer com a dose mais reduzida, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Bortezomib Hospira a menos que o benefício do tratamento supere claramente o risco.

Dor neuropática e/ou neuropatia periférica

Os doentes que apresentem dor neuropática e/ou neuropatia periférica relacionada com bortezomib deverão ser geridos como descrito na Tabela 1 (ver secção 4.4). Doentes com neuropatia pré-existente grave devem ser tratados com Bortezomib Hospira apenas após uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco.

Tabela 1: Modificações da posologia recomendada* para neuropatia relacionada com bortezomib

Gravidade da neuropatia

Modificação da posologia

Grau 1 (assintomático; perda de reflexos dos

Nenhuma

tendões profundos ou parestesia) sem dor ou

 

perda de função

 

Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas

Reduzir Bortezomib Hospira para 1,0 mg/m2

moderados; limitações nas Atividades de Vida

ou

Diária (AVD)** instrumentais)

Alterar o regime posológico de Bortezomib

 

Hospira para 1,3 mg/m2, uma vez por semana

Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves;

Interromper o tratamento com Bortezomib

limitações nas AVD*** de cuidados pessoais)

Hospira até se resolver os sintomas de

 

toxicidade. Quando a toxicidade estiver

 

resolvida, reiniciar o tratamento com

 

Bortezomib Hospira, reduzir a dose para 0,7

 

mg/m2 uma vez por semana.

Grau 4 (consequências que colocam a vida em

Descontinuar o Bortezomib Hospira

risco; indicada uma intervenção urgente) e/ou

 

neuropatia autonómica grave

 

*Baseado nas modificações de posologia em estudos de Fase II e III de mieloma múltiplo e experiência pós- comercialização. Graus baseados nos Critérios de Toxicidade Comum (NCI Common Toxicity Criteria CTCAE, v 4.0).

**AVD instrumentais: refere-se à preparação de refeições, compras de bens de mercearia e roupas, utilização do telefone, gestão do dinheiro, entre outros.

***AVD de cuidados pessoais: tomar banho, vestir-se ou despir-se, alimentar-se, utilizar a casa de banho, tomar medicamentos e não acamados.

Terapêutica em associação com doxorrubicina lipossómica peguilada

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável, é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

A doxorrubicina lipossómica peguilada é administrada a 30 mg/m2 ao dia 4 do ciclo de tratamento com Bortezomib Hospira, por perfusão intravenosa de 1 hora, após a injeção de Bortezomib Hospira.

Enquanto os doentes não progredirem e tolerarem a terapêutica, podem ser administrados até 8 ciclos desta associação de terapêutica. Os doentes que alcançarem uma resposta completa podem continuar o

tratamento por pelo menos mais 2 ciclos após a primeira evidência de resposta completa, mesmo que isso requeira um tratamento de mais de 8 ciclos. Os doentes cujos níveis de paraproteína continuem a diminuir após 8 ciclos, podem também continuar o tratamento enquanto tolerarem e continuarem a responder.

Para informações adicionais relacionadas com a doxorrubicina lipossómica peguilada, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento.

Associação com dexametasona

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de 3 semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

No ciclo de tratamento com Bortezomib Hospira, a dexametasona é administrada oralmente, na dose de 20 mg, nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12.

Os doentes que alcançarem resposta ou estabilização da doença após 4 ciclos desta terapêutica em associação podem continuar a receber a mesma associação, num máximo de 4 ciclos adicionais. Para informações adicionais relacionadas com a dexametasona, consulte o respetivo Resumo das Características do Medicamento.

Ajustes posológicos para a terapêutica em associação, em doentes com mieloma múltiplo progressivo

Para ajustes posológicos de Bortezomib Hospira na terapêutica em associação, consulte as orientações relativas a modificação de dose descritas acima, na monoterapia.

Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas

Terapêutica em associação com melfalano e prednisona

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea em associação com melfalano oral e prednisona oral como apresentado na Tabela 2. Considera-se um ciclo de tratamento, um período de seis semanas. Nos Ciclos 1-4, Bortezomib Hospira é administrado duas vezes por semana nos dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nos Ciclos 5-9, Bortezomib Hospira é administrado uma vez por semana nos dias 1, 8, 22 e 29. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

O melfalano e a prednisona devem ser ambos administrados oralmente nos dias 1, 2, 3 e 4 da primeira semana de cada ciclo de tratamento com Bortezomib Hospira.

São administrados nove ciclos desta combinação terapêutica.

Tabela 2: Regime posológico recomendado de Bortezomib Hospira em associação com melfalano e prednisona

Bortezomib Hospira duas vezes por semana (Ciclos 1-4)

Semana

 

 

 

 

 

 

 

 

B

Dia

--

Dia

--

Dia

Dia

Período

Dia

 

Dia

Dia

 

Dia

Período

(1,3 mg/m2)

 

 

de

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

 

descanso

M (9 mg/m2)

Dia

Dia

Dia

Dia

--

--

Período

--

 

--

--

 

--

Período

P (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

 

descanso

Bortezomib Hospira uma vez por semana (Ciclos 5-9)

 

 

 

 

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m2)

Dia

--

--

--

Dia 8

 

Período

Dia 22

 

Dia 29

 

Período

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

 

descanso

M (9 mg/m2)

Dia

Dia

Dia

Dia

--

 

Período

--

 

 

--

 

 

Período

P (60 mg/m2)

 

 

de

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

descanso

 

 

 

 

 

 

descanso

B = bortezomib; M = melfalano, P = prednisona

Ajustes posológicos durante o tratamento e reinício de tratamento para terapêutica em associação com melfalano e prednisona

Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:

Contagem de plaquetas deve apresentar valores ≥ 70 x 109/l e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1,0 x 109/l.

As toxicidades não hematológicas devem ser resolvidas para o Grau 1 ou valores iniciais.

Tabela 3: Modificações posológicas durante ciclos subsequentes de terapêutica de bortezomib em associação com melfalano e prednisona

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica durante o ciclo

 

• Se forem observadas neutropenia ou

Considerar redução da dose em 25% de

trombocitopenia prolongadas de Grau 4 ou

melfalano no ciclo seguinte.

trombocitopenia com hemorragia no ciclo

 

anterior

 

 

 

• Se a contagem das plaquetas for ≤ 30 x 109/l

O tratamento com Bortezomib Hospira deve ser

ou CAN ≤ 0,75 x 109/l no dia de administração

interrompido.

de Bortezomib Hospira (exceto no dia 1).

 

• Se várias doses de Bortezomib Hospira num

A dose de Bortezomib Hospira deve ser

ciclo são interrompidas (≥ 3 doses durante a

reduzida num nível de dose (de 1,3 mg/m2 para

administração duas vezes por semana ou ≥ 2

1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2)

doses durante a administração semanal)

 

Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3

Interromper o tratamento com Bortezomib

 

Hospira até serem resolvidos os sintomas de

 

toxicidade para Grau 1 ou para valores basais.

 

Posteriormente, Bortezomib Hospira pode ser

 

reiniciado com uma redução num nível de dose

 

(de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para

 

0,7 mg/m2). Para dor neuropática relacionada

 

com bortezomib e/ou neuropatia periférica,

 

interromper e/ou modificar a dose de

 

Bortezomib Hospira como descrito na Tabela 1.

 

 

Para informações adicionais sobre melfalano e prednisona, consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento.

Posologia para doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (terapêutica de indução)

Terapêutica em associação com dexametasona

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 21 dias. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com Bortezomib Hospira.

São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica de associação.

Terapêutica em associação com dexametosona e talidomida

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, num ciclo de tratamento de 28 dias. Este período

de quatro semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

A dexametasona é administrada por via oral numa dose de 40 mg nos dias 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 do ciclo de tratamento com Bortezomib Hospira.

A talidomida é administrada por via oral numa dose diária de 50 mg nos dias 1-14 e, se tolerada, a dose é aumentada para 100 mg nos dias 15-28, podendo, a partir do ciclo 2, ser ainda aumentada para 200 mg por dia (ver Tabela 4).

São administrados quatro ciclos de tratamento com esta terapêutica em associação. É recomendado que os doentes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais.

Tabela 4: Regime posológico para a terapêutica em associação de Bortezomib Hospira em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas

B + Dx

 

 

 

Ciclos 1 a 4

 

 

Semana

 

 

 

 

 

B (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

 

Dia 8, 11

 

Período de intervalo

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

 

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

B + Dx + T

 

 

 

Ciclo 1

 

 

 

 

Semana

 

 

 

 

B (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

Dia 8, 11

 

Período de

Período de

 

 

 

 

 

 

intervalo

intervalo

 

T 50 mg

Diariamente

Diariamente

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

-

 

 

Diariamente

Diariamente

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Ciclo 2 a 4b

 

 

 

 

B (1,3 mg/m2)

Dia 1, 4

Dia 8, 11

 

Período de

Período de

 

 

 

 

 

 

intervalo

intervalo

 

T 200 mga

Diariamente

Diariamente

 

Diariamente

Diariamente

 

Dx 40 mg

Dia 1, 2, 3, 4

Dia 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

B = bortezomib;

Dx = dexametasona;

T = talidomida

 

 

 

 

 

 

aA dose de talidomida é aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg a partir do ciclo 2 se a dose de 100 mg for tolerada.

bPodem ser dados até 6 ciclos a doentes que atinjam pelo menos uma resposta parcial após 4 ciclos

Ajustes posológicos para doentes elegíveis para transplante

Para ajustes posológicos de Bortezomib Hospira, devem ser seguidas as orientações oficiais que descrevem a mudança de dose.

Adicionalmente, quando Bortezomib Hospira é administrado em associação com outros medicamentos quimioterapêuticos, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações do Resumo das Características do Medicamento.

Posologia para doentes com linfoma de células do manto (LCM) não tratados previamente

Terapêutica em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (BR-CAP)

Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável é administrado por via intravenosa ou por injeção subcutânea na dose recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguidas de um período de descanso de 10 dias nos dias 12-21. Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. São recomendados seis ciclos de Bortezomib Hospira, embora para os doentes com uma resposta documentada pela primeira vez no ciclo 6, devam ser administrados dois ciclos adicionais de Bortezomib Hospira. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

Os seguintes medicamentos são administrados, por perfusão intravenosa, no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 3 semanas com Bortezomib Hospira: rituximab numa dose de 375 mg/m2, ciclofosfamida numa dose de 750 mg/m2 e doxorrubicina numa dose de 50 mg/m2.

A prednisona é administrada por via oral numa dose de 100 mg/m2 nos dias 1, 2, 3, 4 e 5 de cada ciclo de tratamento com Bortezomib Hospira.

Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente

Antes de iniciar um novo ciclo de tratamento:

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000 células/μl e a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) deve ser ≥ 1 500 células/μl

Contagem de plaquetas deve ser ≥ 75 000 células/μl em doentes com infiltração da medula óssea ou sequestro esplénico

Hemoglobina ≥ 8 g/dl

Toxicidades não hematológicas devem ter resolvido para Grau 1 ou para valores basais.

O tratamento com Bortezomib Hospira deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 relacionada com bortezomib (excluindo neuropatia) ou toxicidade hematológica ≥ Grau 3 (ver também secção 4.4). Para ajustes de dose, consulte abaixo a Tabela 5. Podem ser administrados fatores estimulantes de colónias de granulócitos para toxicidade hematológica, de acordo com a prática clínica local. A utilização profilática de fatores estimulantes de colónias de granulócitos deve ser considerada em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo. Quando clinicamente apropriado, a transfusão de plaquetas deve ser considerada para o tratamento da trombocitopenia.

Tabela 5: Ajustes de dose durante o tratamento de doentes com linfoma de células do manto não tratados previamente

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica

 

 

 

Neutropenia ≥ Grau 3 com febre,

Interromper o tratamento com Bortezomib

 

neutropenia de Grau 4 com duração

Hospira até 2 semanas, até que o doente

 

superior a 7 dias, contagem de plaquetas

apresente uma CAN ≥ 750 células/μl e uma

 

< 10 000 células/μl

contagem de plaquetas ≥ 25 000 células/μl.

 

 

 

Se, após Bortezomib Hospira ter sido

 

 

 

interrompido, a toxicidade não for

 

 

 

resolvida, conforme definido acima,

 

 

 

então Bortezomib Hospira deve ser

 

 

 

descontinuado.

 

 

Se a toxicidade for resolvida, i.e. o

 

 

 

doente apresentar uma CAN ≥ 750

 

 

 

células/μl e uma contagem de plaquetas

 

 

 

≥ 25 000 células/μl, Bortezomib Hospira

 

 

 

pode ser reiniciado com uma redução de

 

 

 

um nível de dose (de 1,3 mg/m2 para 1

 

 

 

mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).

 

Se a contagem das plaquetas for

O tratamento com Bortezomib Hospira deve

 

< 25 000 células/μl ou o ANC < 750

ser interrompido.

 

células/μl no dia de administração de

 

 

 

Bortezomib Hospira (exceto no dia 1 de

 

 

 

cada ciclo)

 

 

Toxicidade

Modificação da posologia ou atraso

Toxicidade hematológica

 

Toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 que

Interromper o tratamento com Bortezomib

se considere relacionada com Bortezomib

Hospira até serem resolvidos os sintomas de

Hospira

toxicidade para Grau 2 ou para valores

 

melhores. Posteriormente, Bortezomib

 

Hospira pode ser reiniciado com uma

 

redução de um nível de dose (de 1,3 mg/m2

 

para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7

 

mg/m2). Para dor neuropática relacionada

 

com Bortezomib Hospira e/ou neuropatia

 

periférica, interromper e/ou modificar a

 

dose de Bortezomib Hospira como descrito

 

na Tabela 1.

Adicionalmente, quando Bortezomib Hospira é administrado em associação com outros medicamentos para quimioterapia, deve ser considerada a realização de reduções de dose apropriadas desses medicamentos em caso de toxicidade, de acordo com as recomendações dos respetivos Resumos das Características dos Medicamentos.

Populações especiais

Doentes idosos

Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade com mieloma múltiplo ou linfoma de células do manto.

Não existem estudos sobre a utilização de bortezomib em doentes idosos com mieloma múltiplo não tratados previamente e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. Deste modo, não podem ser efetuadas recomendações posológicas para esta população.

Num estudo realizado em doentes não tratados previamente com linfoma de células do manto, 42,9% e 10,4% dos doentes expostos a bortezomib estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Em doentes com idade ≥ 75 anos, ambos os regimes, BR-CAP, bem como R-CHOP, foram menos tolerados (ver secção 4.8).

Compromisso hepático

Doentes com compromisso hepático ligeiro não requerem ajustes posológicos e devem ser tratados com a posologia recomendada. Doentes com compromisso hepático moderado ou grave devem iniciar o tratamento com uma dose reduzida de Bortezomib Hospira de 0,7 mg/m2 por injeção durante o primeiro ciclo de tratamento e poderá ser considerado um escalonamento subsequente de dose para 1,0 mg/m2 ou uma redução adicional da dose para 0,5 mg/m2, com base na tolerabilidade do doente (ver Tabela 6 e secções 4.4 e 5.2).

Tabela 6: Modificação da posologia inicial recomendada de Bortezomib Hospira em doentes com compromisso hepático

Grau de insuficiência

Nível de

Níveis de TGO

Modificação da dose inicial

hepática*

bilirrubina

(AST)

 

Ligeira

≤ 1,0 x LSIN

> LSIN

Nenhuma

 

> 1,0 x 1,5 x LSIN

Quaisquer

Nenhuma

Moderada

> 1,5 x 3 x LSIN

Quaisquer

Reduzir Bortezomib Hospira para

Grave

> 3 x LSIN

Quaisquer

0,7 mg/m2 no primeiro ciclo de

 

 

 

tratamento. Considerar

 

 

 

escalonamento da dose para 1,0

 

 

 

mg/m2 ou redução adicional da

 

 

 

dose para 0,5 mg/m2 nos ciclos

 

 

 

subsequentes, com base na

 

 

 

tolerabilidade do doente.

Abreviaturas: TGO = Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica; AST = Aspartato aminotransferase; LSIN = Limite Superior do Intervalo Normal.

* Baseado na classificação do NCI Organ Disfunction Working Group, que categoriza o compromisso hepático (ligeiro, moderado, grave).

Compromisso renal

A farmacocinética do bortezomib não é influenciada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (Depuração da Creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2); por isso, não são necessários ajustes posológicos nestes doentes. É desconhecido se a farmacocinética do bortezomib é influenciada em doentes com compromisso renal grave que não estão em diálise (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Uma vez que a diálise pode reduzir as concentrações do bortezomib, Bortezomib Hospira deve ser administrado após o procedimento de diálise (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de bortezomib em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas (ver secções 5.1 e 5.2). Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.1, mas não pode ser efetuada nenhuma recomendação posológica.

Modo de administração

Bortezomib Hospira 3,5 mg, pó para solução injetável está disponível para administração intravenosa ou para administração subcutânea.

Bortezomib Hospira não deve ser administrado por outras vias. A administração intratecal resultou em morte.

Via intravenosa

Bortezomib Hospira 3,5 mg, pó para solução injetável deve ser administrado apenas por via intravenosa. A solução reconstituída é administrada em bólus intravenoso, durante 3-5 segundos, através de um cateter periférico ou central intravenoso seguido por uma lavagem com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de Bortezomib Hospira.

Via subcutânea

A solução reconstituída de Bortezomib Hospira 3,5 mg é administrada subcutaneamente através das coxas (direita ou esquerda) ou abdómen (direito ou esquerdo). A solução deve ser injetada subcutaneamente, sob um ângulo de 45-90°. Os locais de injeção para injeções sucessivas devem ser alternados.

Se ocorrerem reações nos locais de injeção após a injeção subcutânea de Bortezomib Hospira, recomenda-se administrar uma solução de Bortezomib Hospira menos concentrada (1 mg/ml em vez de 2,5 mg/ml) ou mudar para a injeção intravenosa.

Quando Bortezomib Hospira é administrado em associação com outros medicamentos, consulte os respetivos Resumos das Características dos Medicamentos para instruções de administração.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, ao boro ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença pulmonar aguda difusa infiltrativa e doença pericárdica.

Quando Bortezomib Hospira é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar- se os respetivos Resumos das Características do Medicamento para obter informação adicional sobre as contraindicações.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Quando Bortezomib Hospira é administrado em associação com outros medicamentos, deve consultar os respetivos Resumos das Características do Medicamento antes do início do tratamento com Bortezomib Hospira. Quando a talidomida é utilizada, é necessária especial atenção ao teste de gravidez e aos requisitos de prevenção (ver seção 4.6).

Administração intratecal

Verificaram-se casos fatais de administração intratecal inadvertida de bortezomib. O Bortezomib Hospira 3,5mg pó para solução injetável pode ser administrado por via intravenosa ou via subcutânea. O Bortezomib Hospira não deve ser administrado intratecalmente.

Toxicidade gastrointestinal

A toxicidade gastrointestinal, incluindo náusea, diarreia, vómitos e obstipação, é muito frequente com o tratamento com bortezomib. Foram notificados raramente casos de íleos (ver secção 4.8), pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados.

Toxicidade hematológica

O tratamento com bortezomib é muito frequentemente associado a toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Nos estudos realizados em doentes com mieloma múltiplo com recaída tratados com bortezomib e em doentes com LCM não tratados previamente, e tratados com bortezomib em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona (BR- CAP), uma das toxicidades hematológicas mais frequentes foi a trombocitopenia transitória. As plaquetas apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de cada ciclo de tratamento com bortezomib e recuperaram tipicamente para o valor inicial até ao ciclo seguinte. Não houve evidência de trombocitopenia cumulativa. Nos estudos de mieloma múltiplo de agente único, o valor mais baixo da mediana da contagem de plaquetas foi de aproximadamente 40% do valor basal e nos estudos de LCM foi de 50%. Em doentes com mieloma avançado, a gravidade da trombocitopenia foi relacionada com a contagem e plaquetas anterior ao tratamento: para valores basais de plaquetas < 75 000/μl, 90% dos 21 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas ≤ 25 000/ μl durante o estudo, incluindo 14% com contagem < 10 000/ μl; em contraste, para valores basais de plaquetas > 75 000/ μl, apenas 14% dos 309 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas ≤ 25 000/ μl durante o estudo.

Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), houve uma incidência mais elevada (56,7% versus 5,8%) de trombocitopenia Grau ≥ 3 no grupo de tratamento com bortezomib (BR-CAP), em comparação com o grupo de tratamento sem bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona [R-CHOP]). Os dois grupos de tratamento foram semelhantes em relação à incidência global dos eventos hemorrágicos de todos os graus (6,3% no grupo de BR-CAP e 5,0% no grupo R- CHOP), bem como eventos de grau 3 e eventos hemorrágicos maiores (BR-CAP: quatro doentes [1,7%]; R-CHOP: 3 doentes [1,2%]). No grupo BR-CAP, 22,5% dos doentes receberam transfusões de plaquetas, em comparação com 2,9% dos doentes no grupo R-CHOP.

No tratamento em associação com bortezomib, têm sido notificadas hemorragias gastrointestinais e intracerebrais. Portanto, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de Bortezomib Hospira. A terapêutica com Bortezomib Hospira deve ser descontinuada quando a contagem de plaquetas é < 25 000/μl ou em caso de em associação com o melfalano e prednisona quando a contagem de plaquetas é ≤ 30 000/μl (ver secção 4.2). Os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos, particularmente em casos de trombocitopenia moderada a grave e fatores de risco para hemorragia.

O hemograma completo com contagem diferencial e incluindo contagem de plaquetas, deverá ser monitorizado frequentemente durante o tratamento com Bortezomib Hospira. Deve considerar-se transfusão de plaquetas quando clinicamente apropriado (ver secção 4.2).

Em doentes com LCM, foi observada neutropenia transitória que foi reversível entre ciclos, sem evidência de neutropenia cumulativa. Os neutrófilos apresentaram o valor mais baixo ao dia 11 de

cada ciclo de tratamento com bortezomib e tipicamente recuperaram para o valor inicial até ao ciclo seguinte. No estudo LYM-3002, foram administrados fatores estimulantes de colónias a 78% dos doentes no braço de BR-CAP e a 61% dos doentes no braço de R-CHOP. Como os doentes com neutropenia apresentam maior risco de infeções, devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente. Os fatores estimulantes de colónias de granulócitos podem ser administrados para toxicidade hematológica, de acordo com a prática padrão local.

A utilização profilática de fatores estimulantes de colónias de granulócitos deve ser considerada em caso de atrasos repetidos na administração de cada ciclo (ver secção 4.2).

Reativação do vírus Herpes Zóster

É recomendada profilaxia antiviral em doentes tratados com Bortezomib Hospira.

No estudo de fase III, em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente, a incidência global para a reativação do herpes zóster foi mais comum em doentes tratados com bortezomib + melfalano + prednisona em comparação com os doentes tratados com melfalano + prednisona (14% versus 4%, respetivamente).

Em doentes com LCM (estudo LYM-3002), a incidência de infeção por herpes zóster foi de 6,7% no braço de BR-CAP e de 1,2% no braço de R-CHOP (ver secção 4.8).

Vírus da Hepatite B (VHB) e reativação da infeção

Quando rituximab é utilizado em associação com Bortezomib Hospira, deve ser sempre realizado rastreio do VHB em doentes com risco de infeção pelo VHB antes do início do tratamento. Os portadores de hepatite B e os doentes com histórico de hepatite B devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais clínicos e laboratoriais de infeção ativa pelo VHB, durante e após o tratamento com rituximab em associação com Bortezomib Hospira. Deve considerar-se profilaxia antiviral. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de rituximab para mais informações.

Leucoencefelopatia multifocal progressiva (LMP)

Em doentes tratados com Bortezomib foram notificados casos muito raros e de causalidade desconhecida de infeção pelo vírus John Cunningham (JC), resultando em LMP e morte. Os doentes diagnosticados com LMP apresentavam terapêutica imunossupressora prévia ou concomitante. A maioria dos casos de LMP foram diagnosticados nos 12 meses após a primeira dose de bortezomib. Como parte do diagnóstico diferencial de problemas do sistema nervoso central, os doentes devem ser monitorizados em intervalos regulares para quaisquer novos sinais ou sintomas neurológicos, ou agravamento dos mesmos, que possam ser sugestivos de LMP. Se existe a suspeita de um diagnóstico de LMP, o doente deve ser reencaminhado para um especialista em LMP e devem ser iniciadas as medidas adequadas de diagnóstico para a LMP. Em caso de diagnóstico de LMP, Bortezomib Hospira deve ser descontinuado.

Neuropatia periférica

O tratamento com bortezomib é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva. No entanto, foram notificados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia periférica sensitiva. A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo.

Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou falta de forças.

No estudo de fase III comparando bortezomib administrado intravenosamente versus subcutaneamente, a incidência de neuropatia periférica de Grau ≥ 2 foi de 24% para o grupo da administração subcutânea e 41% para o grupo da administração intravenosa (p = 0,0124). Ocorreu neuropatia periférica de Grau ≥ 3 em 6% dos doentes do grupo tratado subcutaneamente, comparado com 16% do grupo tratado intravenosamente (p = 0,0264). A incidência de todos os graus de neuropatia periférica com bortezomib administrado intravenosamente foi mais baixa nos estudos históricos do que no estudo MMY-3021.

Doentes que sofreram novo episódio ou agravamento da neuropatia periférica devem ser submetidos a uma avaliação neurológica e podem necessitar de alterações na dose ou no esquema posológico ou de alteração para a via de administração subcutânea (ver secção 4.2). A neuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas.

Deve ser considerada monitorização precoce e regular dos sintomas de neuropatia resultante do tratamento com avaliação neurológica em doentes a receber Bortezomib Hospira em associação com medicamentos conhecidamente associados a neuropatia (por exemplo, talidomida), devendo considerar-se redução de dose ou descontinuação do tratamento.

Para além da neuropatia periférica, a neuropatia autónoma poderá também contribuir para algumas destas reações adversas, tais como hipotensão postural e obstipação grave com íleos. A informação relativa à neuropatia autónoma e a sua contribuição para estes efeitos indesejáveis é limitada.

Convulsões

As convulsões foram notificadas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia. Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer fatores de risco para convulsões.

Hipotensão

O tratamento com bortezomib está frequentemente associado a hipotensão ortostática/postural. A maioria das reações adversas é de natureza ligeira a moderada e são observados ao longo do tratamento. Os doentes que desenvolveram hipotensão ortostática com bortezomib (administrado por injeção intravenosa) não apresentavam evidência de hipotensão ortostática antes do tratamento com bortezomib. A maioria dos doentes necessitou de tratamento para a sua hipotensão ortostática. Foi observada síncope numa minoria dos doentes com hipotensão ortostática. A hipotensão ortostática/postural não foi fortemente relacionada com a perfusão em bólus de bortezomib. O mecanismo deste acontecimento é desconhecido embora um dos componentes possa estar associado à neuropatia autónoma. A neuropatia autónoma pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética ou neuropatia amiloidótica. É aconselhada precaução em doentes com história de síncope a tomarem medicação que possa estar associada a hipotensão ou em doentes desidratados devido a diarreias ou vómitos recorrentes. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir ajuste de medicamentos anti- hipertensores, reidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpaticomiméticos. Os doentes devem ser instruídos a obterem aconselhamento médico no caso de apresentarem tonturas, atordoamento ou sensação de desmaio.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)

Têm sido notificados casos de SEPR em doentes que estão a receber reidratação. SEPR é um estado neurológico raro, frequentemente reversível e de evolução rápida que pode surgir acompanhado de crises epiléticas, hipertensão, dores de cabeça, letargia, confusão, cegueira e outros distúrbios neurológicos e visuais. Exames imagiológicos cerebrais, preferencialmente a Ressonância Magnética (RM) são utilizados para confirmar o diagnóstico. Bortezomib Hospira deve ser descontinuado nos doentes que desenvolvem SEPR.

Insuficiência cardíaca

Foram notificadas situações de desenvolvimento agudo ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva e/ou novos sintomas relacionados com diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo durante o tratamento com bortezomib. A retenção de líquidos pode ser um fator predisponente para os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca. Doentes com fatores de risco ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados.

Eletrocardiograma

Em ensaios clínicos, ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT cuja causalidade não foi estabelecida.

Doenças pulmonares

Foram notificados raros casos de doença pulmonar aguda difusa infiltrativa de etiologia desconhecida tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar e síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) em doentes a receber tratamento com bortezomib (ver secção 4.8). Alguns destes acontecimentos foram fatais. Antes de iniciar o tratamento, é recomendado uma radiografia do tórax, para servir de base à monitorização de potenciais alterações pulmonares após o tratamento.

No caso de novos sintomas pulmonares ou agravamento dos mesmos (por exemplo, tosse, dispneia), deve-se realizar prontamente uma avaliação do diagnóstico e os doentes devem ser tratados adequadamente. Deverá ser avaliada a relação benefício/risco antes da continuação do tratamento com Bortezomib Hospira.

Num ensaio clínico, dois doentes (num total de 2) a receberem tratamento com dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua durante 24 horas associada a daunorubicina e bortezomib, para leucemia mieloide aguda com recaída, morreram prematuramente devido a SDRA e o estudo foi terminado. Assim, não é recomendado este regime específico com administração concomitante de uma dose elevada de citarabina (2 g/m2 por dia) por perfusão contínua, durante 24 horas.

Compromisso renal

As complicações renais são frequentes em doentes com mieloma múltiplo. Doentes com compromisso renal devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático

O bortezomib é metabolizado pelas enzimas hepáticas. A exposição a bortezomib está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave: estes doentes devem ser tratados com uma dose reduzida de Bortezomib Hospira e devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a toxicidades. (ver secções 4.2 e 5.2)

Reações hepáticas

Foram notificados casos raros de insuficiência hepática em doentes a receber bortezomib e medicação concomitante e com condições médicas subjacentes graves. Outras reações hepáticas notificadas incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis após descontinuação de bortezomib (ver secção 4.8).

Síndrome de lise tumoral

Podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente os plasmócitos malignos. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tomadas precauções apropriadas.

Medicamentos concomitantes

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação com inibidores potentes do CYP3A4. Recomenda-se precaução quando o bortezomib é associado a substratos do CYP3A4 ou do CYP2C19 (ver secção 4.5).

Em doentes tratados com hipoglicemiantes orais recomenda-se precaução devendo ser confirmada a normalidade da função hepática (ver secção 4.5).

Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos

Reações potencialmente mediadas por imunocomplexos, tais como reação de tipo doença do soro, poliartrite com erupção cutânea e glomerulonefrite proliferativa foram notificadas pouco frequentemente. Se ocorrerem reações graves, o bortezomib deve ser descontinuado.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos in vitro indicam que o bortezomib é um inibidor fraco dos isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19,

2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Com base na contribuição limitada (7%) do CYP2D6 para o metabolismo do bortezomib, não é esperado que o fenótipo de metabolizador lento CYP2D6 afete a eliminação total do bortezomib.

Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito do cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib, (administrado por injeção intravenosa), mostrou um aumento médio da AUC de bortezomib em 35% (IC90% [1,032 a 1,772]), com base em dados de 12 doentes. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir).

Num estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito do omeprazol, um inibidor potente do CYP2C19, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), não foi demonstrado efeito significativo na farmacocinética de bortezomib, com base em dados de 17 doentes.

Um estudo de interação medicamentosa que avaliou o efeito da rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), demonstrou uma redução média da AUC de bortezomib de 45%, com base em dados de 6 doentes. Como tal, a utilização concomitante de bortezomib com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e o hipericão) não é recomendada, uma vez que a sua eficácia pode ser reduzida.

No mesmo estudo de interação medicamentosa foi avaliado o efeito da dexametasona, um indutor fraco do CYP3A4, na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), em que, com base em dados de 7 doentes, o efeito na farmacocinética de bortezomib não foi significativo.

Um estudo de interação medicamentosa, que avaliou o efeito de melfalano-prednisona na farmacocinética do bortezomib (administrado por injeção intravenosa), baseado em dados de 21 doentes demonstrou um aumento na média da AUC de bortezomib de 17%. Este resultado não é considerado clinicamente relevante.

Durante os ensaios clínicos, foram notificados pouco frequentemente e frequentemente casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais. Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com Bortezomib Hospira podem necessitar de monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajuste da dose dos antidiabéticos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

Homens e mulheres em idade fértil têm de utilizar medidas contracetivas eficazes durante e por 3 meses após o tratamento com Bortezomib Hospira.

Gravidez

No que respeita ao bortezomib, não existem dados clínicos de exposição durante a gravidez. O potencial teratogénico do bortezomib não está totalmente investigado.

Nos estudos não clínicos, o bortezomib não teve efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal dos ratos e coelhos, nas doses maternas toleradas mais elevadas. Não foram efetuados estudos em animais para avaliar os efeitos de bortezomib no parto e no desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Bortezomib Hospira não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com Bortezomib Hospira.

Se Bortezomib Hospira for administrado durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deverá ser informada sobre os potenciais perigos para o feto.

A talidomida é uma substância ativa conhecidamente teratogénica para os humanos que causa defeitos graves à nascença e potencialmente fatais. A talidomida está contraindicada na gravidez e em mulheres em idade fértil, a menos que estejam reunidas todas as condições do programa de prevenção

da gravidez da talidomida. Os doentes a receber Bortezomib Hospira em associação com talidomida devem aderir ao programa de prevenção de gravidez da talidomida. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de talidomida para obter informação adicional.

Amamentação

Desconhece-se se o bortezomib é excretado no leite humano. Devido ao potencial para reações adversas graves nos lactentes, a amamentação deverá ser descontinuada, durante o tratamento com Bortezomib Hospira.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com Bortezomib Hospira (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Bortezomib Hospira pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Bortezomib Hospira pode estar associado muito frequentemente a fadiga, frequentemente a tonturas, pouco frequentemente a síncope e frequentemente a hipotensão ortostática/postural ou a visão turva. Portanto, os doentes devem ter atenção quando conduzirem veículos ou manobrarem máquinas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas graves notificadas pouco frequentemente durante o tratamento com bortezomib incluem insuficiência cardíaca, síndrome de lise tumoral, hipertensão pulmonar, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, afeções pulmonares agudas difusas infiltrativas e, raramente, neuropatia autonómica.

As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com bortezomib são náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, fadiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periférica (incluindo sensorial), cefaleia, parestesia, diminuição do apetite, dispneia, erupção cutânea, herpes zóster e mialgia.

Resumo tabelar das reações adversas

Mieloma Múltiplo

Os efeitos indesejáveis na Tabela 7 foram considerados, pelos investigadores, como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com bortezomib. Estas reações adversas baseiam-se num conjunto de dados integrados de 5 476 doentes, em que 3 996 foram tratados com bortezomib na dose de 1,3 mg/m2 e incluídos na Tabela 7.

Globalmente, bortezomib foi administrado para o tratamento de 3 974 doentes com mieloma múltiplo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raros (≥ 1/10 000, < 1/1 000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. A Tabela 7 foi desenvolvida utilizando a versão 14.1 da base de dados MedDRA.

Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos.

Tabela 7: Reações adversas em doentes com mieloma múltiplo tratados com bortezomib como agente único ou em associação

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversam

de órgãos

 

 

Infeções e

Frequentes

Herpes zóster (incluindo infeção disseminada e oftálmica),

infestações

 

Pneumonia*, Herpes simplex*, Infeção fúngica*

 

 

 

 

Pouco

Infeção*, Infeções bacterianas*, Infeções virais*, Sépsis

 

frequentes

(incluindo choque séptico)*, Broncopneumonia, Infeção

 

 

pelo vírus do Herpes*, Meningoencefalite herpética#,

 

 

Bacteriemia (incluindo estafilocócica), Hordéolo, Gripe,

 

 

Celulite, Infeções associadas a dispositivos, Infeção

 

 

cutânea*, Infeção nos ouvidos*, Infeção estafilocócica,

 

 

Infeção dentária*

 

Raros

Meningite (incluindo bacteriana), Infeção pelo vírus de

 

 

Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalite, Mastoidite,

 

 

Síndrome de fadiga pós-viral

 

 

 

Neoplasias benignas,

Raros

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocitária, Carcinoma

malignas e não

 

das células renais, Massa, Micose fungoide, Neoplasia

especificadas (incl.

 

benigna*

quistos e pólipos)

 

 

Doenças do sangue e

Muito

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

do sistema linfático

frequentes

 

 

 

 

 

Frequentes

Leucopenia*, Linfopenia*

 

 

 

 

Pouco

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatia*,

 

frequentes

Leucocitose*, Linfadenopatia, Anemia hemolítica#

 

Raros

Coagulação intravascular disseminada, Trombocitose*,

 

 

Síndrome de hiperviscosidade, Distúrbios das plaquetas

 

 

NE, Púrpura trombocitopénica, Doenças do sangue NE,

 

 

Diátese hemorrágica, Infiltração linfocítica

Doenças do sistema

Pouco

Angioedema#, Hipersensibilidade*

imunitário

frequentes

 

 

Raros

Choque anafilático, Amiloidose, Reação mediada pelo

 

 

complexo imune tipo III

Doenças endócrinas

Pouco

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreção

 

frequentes

inapropriada da hormona antidiurética

 

 

 

 

Raros

Hipotiroidismo

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversam

de órgãos

 

 

Doenças do

Muito

Diminuição do apetite

metabolismo e da

frequentes

 

nutrição

Frequentes

Desidratação, Hipocaliemia*, Hiponatremia*, Valores

 

 

anormais de glicemia*, Hipocalcemia*, Anomalia

 

 

enzimática*

 

 

 

 

Pouco

Síndrome de lise tumoral, Problemas de Crescimento*,

 

frequentes

Hipomagnesemia*, Hipofostatemia*, Hipercaliemia*,

 

 

Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Valores anormais de

 

 

ácido úrico*, Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos

 

Raros

Hipermagnesemia*, Acidose, Desequilíbrio dos

 

 

eletrólitos*, Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*,

 

 

Hipovolemia, Hipercloremia*, Hiperfosfatemia*, Doença

 

 

metabólica, Deficiência do complexo vitamínico B,

 

 

Deficiência de vitamina B12, Gota, Aumento do apetite,

 

 

Intolerância ao álcool

Perturbações do foro

Frequentes

Perturbações do humor e distúrbios*, Perturbação de

psiquiátrico

 

ansiedade*, Perturbações do sono e distúrbios*

 

 

 

 

Pouco

Perturbações mentais*, Alucinações*, Perturbação

 

frequentes

psicótica*, Confusão*, Inquietação

 

 

 

 

Raros

Ideação suicida*, Transtorno de adaptação, Delírios,

 

 

Diminuição da líbido

Doenças do sistema

Muito

Neuropatias*, Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*,

nervoso

frequentes

Neuralgia*

 

 

 

 

Frequentes

Neuropatia motora*, Perda de consciência (incluindo

 

 

síncope), Tonturas*, Disgeusia*, Letargia, Cefaleia*

 

Pouco

Tremor, Neuropatia sensoriomotora periférica, Discinesia*,

 

frequentes

Perturbações da coordenação e equilíbrio do cerebelo*,

 

 

Perda de memória (excluindo demência)*, Encefalopatia*,

 

 

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível#,

 

 

Neurotoxicidade, Perturbações convulsivas*, Neuralgia

 

 

pós-herpética, Perturbações na fala*, Síndrome das pernas

 

 

inquietas, Enxaqueca, Ciática, Perturbações da atenção,

 

 

Reflexos anormais*, Parosmia

 

Raros

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraniana (incluindo

 

 

subaracnoide)*, Edema cerebral, Ataque isquémico

 

 

transitório, Coma, Desequilíbrio do sistema nervoso

 

 

autónomo, Neuropatia autonómica, Paralisia cerebral*,

 

 

Paralisia*, Paresia*, Pré síncope, Síndrome do tronco

 

 

cerebral, Perturbações cerebrovasculares, Lesão da raiz

 

 

nervosa, Hiperatividade psicomotora, Compressão da

 

 

medula espinal, Perturbações cognitivas NE, Disfunção

 

 

motora, Perturbações do sistema nervoso não especificadas,

 

 

Radiculite, Salivação excessiva, Hipotonia

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversam

de órgãos

 

 

Afeções oculares

Frequentes

Olhos inchados*, Visão anormal*, Conjuntivite*

 

Pouco

Hemorragia ocular*, Infeção das pálpebras*, Inflamação

 

frequentes

dos olhos*, Diplopia, Olho seco*, Irritação ocular*, Dor

 

 

ocular, Aumento do lacrimejo, Secreção ocular

 

 

 

 

Raros

Lesão da córnea*, Exoftalmia, Retinite, Escotoma, Afeções

 

 

oculares (incluindo pálpebras) NE, Dacrioadenite

 

 

adquirida, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ótica#,

 

 

Diferentes graus de insuficiência visual (até à cegueira)*

Afeções do ouvido e

Frequentes

Vertigens*

do labirinto

 

 

 

Pouco

Disacusia (incluindo zumbidos)*, Insuficiência auditiva

 

frequentes

(até à surdez), Desconforto nos ouvidos*

 

 

 

 

Raros

Hemorragia dos ouvidos, Neuronite vestibular, Afeções do

 

 

ouvido NE

Cardiopatias

Pouco

Tamponamento cardíaco#, Paragem cardiopulmonar*,

 

frequentes

Fibrilação cardíaca (incluindo auricular), Insuficiência

 

 

cardíaca (incluindo ventrículo direito e esquerdo)*,

 

 

Arritmia*, Taquicardia*, Palpitações, Angina de peito,

 

 

Pericardite (incluindo efusão peri-cardíaca)*,

 

 

Cardiomiopatia*, Disfunção ventricular*, Bradicardia

 

Raros

Flutter auricular, Enfarte do miocárdio*, Bloqueio

 

 

auriculoventricular*, Doença cardiovascular (incluindo

 

 

choque cardiogénico), Torsade de pointes, Angina instável,

 

 

Perturbação das válvulas cardíacas, Insuficiência arterial

 

 

coronária, Paragem sinusal

Vasculopatias

Frequentes

Hipotensão*, Hipotensão ortostática, Hipertensão*

 

Pouco

Acidente vascular cerebral#, Trombose venosa profunda*,

 

frequentes

Hemorragia*, Tromboflebite (incluindo superficial),

 

 

Colapso circulatório (incluindo choque hipovolémico),

 

 

Flebite, Rubor*, Hematoma (incluindo peri-renal)*,

 

 

Diminuição da circulação periférica*, Vasculite, Hiperemia

 

 

(incluindo ocular)*

 

Raros

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez,

 

 

Eritromelalgia, Vasodilatação, Descoloração venosa,

 

 

Insuficiência venosa

Doenças

Frequentes

Dispneia*, Epistaxis, Infeção do trato respiratório superior

respiratórias,

 

e inferior*, Tosse*

torácicas e do

Pouco

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar

mediastino

frequentes

(incluindo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#,

 

 

Broncospasmo, Doença pulmonar obstrutiva Crónica*,

 

 

Hipoxemia*, Congestão do trato respiratório*, Hipoxia,

 

 

Pleuresia*, Soluços, Rinorreia, Disfonia, Sibilos

 

Raros

Falência respiratória, Síndrome de dificuldade respiratória

 

 

aguda, Apneia, Pneumotórax, Atelectasia, Hipertensão

 

 

pulmonar, Hemoptise, Hiperventilação, Ortopneia,

 

 

Pneumonite, Alcalose respiratória, Taquipneia, Fibrose

 

 

pulmonar, Perturbação brônquica*, Hipocapnia*, Doença

 

 

pulmonar intersticial, Infiltração pulmonar, Sensação de

 

 

aperto na garganta, Garganta seca, Aumento da secreção

 

 

das vias aéreas superiores, Garganta irritada, Síndrome de

 

 

tosse das vias aéreas superiores

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversam

de órgãos

 

 

Doenças

Muito

Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*,

gastrointestinais

frequentes

Obstipação

 

Frequentes

Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*,

 

 

Dispepsia, Estomatite*, Distensão abdominal, Dor

 

 

orofaríngea*, Dor abdominal (incluindo dor gastrointestinal

 

 

e esplénica) *, Afeções orais*, Flatulência

 

Pouco

Pancreatite (incluindo Crónica) *, Hematémese, Lábios

 

frequentes

inchados*, Obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução

 

 

do intestino delgado, íleos)*, Desconforto abdominal,

 

 

Ulceração oral*, Enterite*, Gastrite*, Hemorragia gengival,

 

 

Refluxo gastroesofágico*, Colite (incluindo clostridium

 

 

difficile), Colite isquémica#, Inflamação gastrointestinal*,

 

 

Disfagia, Síndrome do cólon irritável, Doença

 

 

gastrointestinal NE, Língua saburrosa, Perturbações da

 

 

motilidade intestinal*, Perturbações da glândula salivar*

 

Raros

Pancreatite aguda, Peritonite*, Edema da língua*, Ascite,

 

 

Esofagite, Queilite, Incontinência fecal, Atonia do esfíncter

 

 

anal, Fecaloma*, Ulceração e perturbação gastrointestinal*,

 

 

Hipertrofia gengival, Megacólon, Secreção retal,

 

 

Vesiculação orofaríngea*, Dor nos lábios, Periodontite,

 

 

Fissura anal, Alteração dos hábitos intestinais, Proctalgia,

 

 

Fezes anormais

Afeções

Frequentes

Enzimas hepáticas anormais*

hepatobiliares

 

 

 

Pouco

Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas), Hepatite*,

 

frequentes

Colestase

 

Raros

Falência hepática, Hepatomegalia, Síndrome Budd-Chiari,

 

 

Hepatite por citomegalovírus, Hemorragia hepática,

 

 

Colelitíase

Afeções dos tecidos

Frequentes

Erupção cutânea*, Prurido*, Eritema, Pele seca

cutâneos e

Pouco

Eritema multiforme, Urticária, Dermatose neutrofílica

subcutâneos

frequentes

aguda febril, Erupção cutânea tóxica, Necrólise epidérmica

 

 

tóxica#, Síndrome de Stevens-Johnson#,

 

 

Dermatite*,Alterações no cabelo*, Petéquias, Equimose,

 

 

Lesão cutânea, Púrpura, Massa cutânea*, Psoríase,

 

 

Hiperidrose, Sudorese noturna, Úlcera em Decúbito#,

 

 

Acne*, Vesículas*, Alterações na pigmentação*

 

Raros

Reação cutânea, Infiltração linfocítica de Jessner, Síndrome

 

 

de Eritrodisestesia Palmo-Plantar, Hemorragia subcutânea,

 

 

Livedo reticular, Enduração cutânea, Pápulas, Reações de

 

 

fotossensibilidade, Seborreia, Suores frios, Afeções

 

 

cutâneas NE, Eritrose, Úlcera cutânea, Alterações nas

 

 

unhas

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversam

de órgãos

 

 

Afeções

Muito

Dor musculosquelética*

musculosqueléticas e

frequentes

 

dos tecidos

 

 

conjuntivos

Frequentes

Espasmos musculares*, Dores nas extremidades, Fraqueza

 

 

muscular

 

Pouco

Espasmos musculares, Edema articular, Artrite*, Rigidez

 

frequentes

nas articulações, Miopatias*, Sensação de peso

 

 

 

 

Raros

Rabdomiolise, Síndrome da articulação

 

 

temporomandibular, Fistula, Derrame articular, Dor no

 

 

maxilar inferior, Afeções ósseas, Infeções e inflamações

 

 

músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo, Quisto

 

 

sinovial

Doenças renais e

Frequentes

Compromisso renal*

urinárias

Pouco

Insuficiência renal aguda, Insuficiência renal Crónica*,

 

frequentes

Infeção do trato urinário*, Sinais e sintomas do trato

 

 

urinário*, Hematúria*, Retenção urinária, Distúrbios na

 

 

micção*, Proteinúria, Azotemia, Oligúria*, Polaquiúria

 

Raros

Irritação da bexiga

Doenças dos órgãos

Pouco

Hemorragia vaginal, Dor genital*, Disfunção eréctil

genitais e da mama

frequentes

 

 

Raros

Perturbação testicular*, Prostatite, Doenças da mama nas

 

 

mulheres, Sensibilidade epididimal, Epididimite, Dor

 

 

pélvica, Ulceração vulvar

Afeções congénitas,

Raros

Aplasia, Malformações gastrointestinais, Ictiose

familiares e

 

 

genéticas

 

 

Perturbações gerais e

Muito

Pirexia*, Fadiga, Astenia

alterações no local

frequentes

 

de administração

 

 

 

Frequentes

Edema (incluindo periférico), Calafrios, Dor*, Mal-estar*

 

Pouco

Deterioração da saúde física geral*, Edema da face*,

 

frequentes

Reação no local da injeção*, Alterações nas mucosas*, Dor

 

 

no peito, Alterações na marcha, Sensação de frio,

 

 

Extravasamento*, Complicações relacionadas com cateter*,

 

 

Sensação de sede*, Desconforto no peito, Sensação de

 

 

alterações na temperatura corporal*, Dor no local da

 

 

injeção*

 

Raros

Morte (incluindo súbita), Falência multiorgânica,

 

 

Hemorragia no local da injeção*, Hérnia (incluindo no

 

 

hiato)*, Cicatrização deficiente*, Inflamação, Flebite no

 

 

local da injeção*, Sensibilidade, Úlcera, Irritabilidade, Dor

 

 

no peito não cardíaca, dor no local do cateter, Sensação de

 

 

corpo estranho

Exames

Frequentes

Diminuição do peso

complementares de

Pouco

Hiperbilirrubinemia*, Alteração das análises proteicas*,

diagnóstico

frequentes

Aumento de peso, Alteração dos testes sanguíneos*,

 

 

Aumento da proteína C reativa

 

Raros

Alteração dos gases sanguíneos*, Anomalias no

 

 

eletrocardiograma (incluindo prolongamento QT)*, Rácio

 

 

Normalizado Internacional (INR) anormal*, Diminuição do

 

 

pH gástrico, Aumento da agregação plaquetária, Aumento

 

 

da troponina I, Identificação e serologia viral*, Alteração

 

 

da análise à urina*

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversam

de órgãos

 

 

Complicações de

Pouco

Queda, Contusão

Intervenções

frequentes

 

relacionadas com

 

 

lesões e intoxicações

Raros

Reação à transfusão, Calafrios*, Fraturas*, Lesões na face,

 

 

Lesões nas articulações*, Queimaduras, Laceração, Dor

 

 

relacionada com o procedimento, Lesões por radiações*

Procedimentos

Raros

Ativação dos macrófagos

cirúrgicos e médicos

 

 

NE = Não especificadas

* Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA.

# Reações adversas pós-comercialização

Linfoma de Células do Manto (LCM)

O perfil de segurança de bortezomib em 240 doentes com LCM tratados com bortezomib a 1,3 mg/m2 em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona (BR-CAP), em comparação com 242 doentes tratados com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona (R- CHOP) foi relativamente consistente ao observado em doentes com mieloma múltiplo, em que as principais diferenças estão descritas abaixo. As reações adversas adicionais identificadas com a utilização da terapêutica em associação (BR-CAP) foram a infeção hepatite B (< 1%) e isquemia do miocárdio (1,3%). As incidências semelhantes desses eventos em ambos os braços de tratamento indicaram que estas reações adversas medicamentosas não são atribuíveis a bortezomib isoladamente. As diferenças notáveis na população de doentes com LCM, em comparação com os doentes nos estudos de mieloma múltiplo foram uma incidência ≥ 5% de reações adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensorial periférica, hipertensão, febre, pneumonia, estomatite e alterações no cabelo.

As reações adversas medicamentosas identificadas como aquelas com uma incidência ≥ 1%, similar ou maior incidência no braço de BR-CAP e com pelo menos uma relação causal possível ou provável com os componentes do braço de BR-CAP, estão listadas abaixo na Tabela 8. Também estão incluídas reações adversas identificadas no braço de BR-CAP que foram consideradas pelos investigadores tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com bortezomib com base em dados históricos dos estudos do mieloma múltiplo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e agrupadas por frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. A Tabela 8 foi desenvolvida utilizando a versão 16 da base de dados MedDRA. Foram também incluídas as reações adversas pós-comercialização não observadas em ensaios clínicos.

Tabela 8: Reações adversas em doentes com Linfoma de Células do Manto e tratados com BR-CAP

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversas

de órgãos

 

 

Infeções e

Muito frequentes

Pneumonia*

Infestações

Frequentes

Sépsis (incluindo choque séptico)*, Herpes zóster

 

 

(incluindo disseminado e oftálmico), infeção pelo Vírus

 

 

Herpes*, Infeções bacterianas, Infeção do trato

 

 

respiratório inferior/superior*, Infeção fúngica*, Herpes

 

 

simplex*

 

Pouco frequentes

Hepatite B, Infeção*, Broncopneumonia

Doenças do sangue e

Muito frequentes

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

do sistema linfático

 

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

 

Pouco frequentes

Pancitopenia*

Doenças do sistema

Frequentes

Hipersensibilidade*

imunitário

Pouco frequentes

Reação anafilática

Classes de sistemas

Incidência

Reações adversas

de órgãos

 

 

Doenças do

Muito frequentes

Diminuição do apetite

metabolismo e da

Frequentes

Hipocaliemia*, Valores anormais de glicemia*,

nutrição

 

Hiponatremia*, Diabetes mellitus*, Retenção de fluidos

 

Pouco frequentes

Síndrome de lise tumoral

Perturbações do foro

Frequentes

Perturbações e distúrbios do sono*

psiquiátrico

 

 

Doenças do sistema

Muito frequentes

Neuropatia sensorial periférica, Disestesia*, Neuralgia*

nervoso

 

 

 

Frequentes

Neuropatia*, Neuropatia motora*, Perda de consciência

 

 

(incluindo síncope), Encefalopatia*, Neuropatia

 

 

sensoriomotora periférica, Tonturas*, Disgeusia*,

 

 

Neuropatia autonómica

 

Pouco frequentes

Desequilíbrio do sistema nervoso autónomo

Afeções oculares

Frequentes

Visão anormal*

Afeções do ouvido e

Frequentes

Disacusia (incluindo zumbidos)*

do labirinto

Pouco frequentes

Vertigens*, Insuficiência auditiva (até à e incluindo

 

 

surdez)

Cardiopatias

Frequentes

Fibrilhação cardíaca (incluindo auricular), Arritmia*,

 

 

Insuficiência cardíaca (incluindo ventrículo direito e

 

 

esquerdo)*, Isquemia do miocárdio, Disfunção

 

 

ventricular*

 

Pouco frequentes

Doença cardiovascular (incluindo choque cardiogénico)

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão*, Hipotensão*, Hipotensão ortostática

Doenças

Frequentes

Dispneia*, Tosse*, Soluços

respiratórias,

Pouco frequentes

Síndrome de desconforto respiratório agudo, Embolismo

torácicas e do

 

pulmonar, Pneumonia, Hipertensão pulmonar, Edema

mediastino

 

pulmonar (incluindo agudo)

Doenças

Muito frequentes

Sintomas associados a náuseas e vómitos, Diarreia*,

gastrointestinais

 

Estomatite*, Obstipação

 

Frequentes

Hemorragia gastrointestinal (incluindo da mucosa)*,

 

 

Distensão abdominal, Dispepsia, Dor orofaríngea*,

 

 

Gastrite*, Ulceração oral*, Desconforto abdominal,

 

 

Disfagia, Inflamação gastrointestinal*, Dor abdominal

 

 

(incluindo dor gastrointestinal e esplénica)*, Afecções

 

 

orais*

 

Pouco frequentes

Colite (incluindo clostridium difficile)

Afeções

Frequentes

Hepatotoxicidade (incluindo afeções hepáticas)

hepatobiliares

Pouco frequentes

Falência hepática

Afeções dos tecidos

Muito frequentes

Alterações no cabelo*

cutâneos e

Frequentes

Prurido*, Dermatite*, Erupção cutânea*

subcutâneos

 

 

Afeções

Frequentes

Espasmos musculares*, Dor musculosquelética*, Dores

musculosqueléticas e

 

nas extremidades

dos tecidos

 

 

conjuntivos

 

 

Doenças renais e

Frequentes

Infeção do trato urinário*

urinárias

 

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Pirexia*, Fadiga, Astenia

alterações no local

Frequentes

Edema (incluindo periférico), Calafrios, Reação no local

de administração

 

da injeção*, Mal-estar*

Exames

Frequentes

Hiperbilirrubinemia*, Alteração das análises proteicas*,

complementares de

 

Aumento de peso, Diminuição do peso

diagnóstico

 

 

* Agrupamento de mais de um termo preferido MedDRA.

Descrição de reações adversas selecionadas

Reativação do vírus herpes zóster

Mieloma múltiplo

A profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos doentes, no braço B+M+P. A incidência do vírus herpes zóster entre os doentes do grupo de tratamento B+M+P foi de 17% nos doentes que não foram expostos a profilaxia antiviral e de 3% nos doentes expostos a profilaxia antiviral.

Linfoma de células do manto

Foi administrada profilaxia antiviral a 137 de 240 doentes (57%) do braço BR-CAP. A incidência de herpes zóster entre os doentes do braço de BR-CAP foi de 10,7% para os doentes em que não foi administrada profilaxia antiviral, em comparação com 3,6% para os doentes em que foi administrada profilaxia antiviral (ver secção 4.4).

Reativação e infeção pelo vírus da hepatite B (VHB)

Linfoma de células do manto

Ocorreu infeção pelo VHB com resultados fatais em 0,8% (n = 2) dos doentes no grupo de tratamento sem bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; R-CHOP) e em 0,4% (n = 1) dos doentes que receberam bortezomib em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (BR-CAP). A incidência global de infeções de hepatite B foi semelhante nos doentes tratados com BR-CAP ou com R-CHOP (0,8% versus 1,2%, respetivamente).

Neuropatia periférica em regimes de associação

Mieloma múltiplo

Nos ensaios em que bortezomib foi administrado como tratamento de indução em associação com dexametasona (estudo IFM-2005-01), e com talidomida e dexametasona (estudo MMY-3010), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo:

Tabela 9: Incidência de neuropatia periférica durante o tratamento de indução por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica

 

IFM-2005-01

 

MMY-3010

 

VDDx

BDx

TDx

 

BTDx

 

(N=239)

(N=239)

(N=126)

 

(N=130)

Incidência de NP

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Todos os graus de

 

NP

 

 

 

 

 

≥ Grau 2 NP

 

≥ Grau 3 NP

< 1

 

Descontinuação

< 1

 

devido a NP (%)

 

 

 

 

 

VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; BDx = bortezomib, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; BTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; NP = neuropatia periférica

Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia.

Linfoma de Células do Manto

No estudo LYM-3002, em que bortezomib foi administrado com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (BR-CAP), a incidência de neuropatia periférica nos regimes de associação é apresentada no quadro abaixo:

Tabela 10: Incidência de neuropatia periférica no estudo LYM-3002 por toxicidade e descontinuação do tratamento devido a neuropatia periférica

 

BR-CAP

R-CHOP

 

(N=240)

(N=242)

Incidência de NP (%)

 

 

Todos os graus de NP

≥ Grau 2 NP

≥ Grau 3 NP

Descontinuação devido a NP (%)

< 1

BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, e prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, e prednisona; NP = neuropatia periférica

Nota: A neuropatia periférica inclui os termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia periférica motora, neuropatia periférica sensorial e polineuropatia.

Doentes idosos com LCM

42,9% e 10,4% dos doentes no braço BR-CAP estavam na faixa de 65-74 anos e ≥ 75 anos de idade, respetivamente. Apesar de nos doentes com idade ≥ 75 anos tanto BR-CAP e R-CHOP terem sido menos tolerados, a taxa de acontecimentos adversos graves no grupo de BR-CAP foi de 68%, em comparação com 42% no grupo de R-CHOP.

Existem diferenças notórias no perfil de segurança de bortezomib, como agente único, administrado subcutaneamente versus intravenosamente.

No estudo de fase III, os doentes que receberam bortezomib subcutaneamente em comparação com a administração intravenosa tinham uma incidência global 13% menor de reações adversas emergentes do tratamento, que eram de grau 3 ou superior na toxicidade, e uma incidência 5% menor para a descontinuação de bortezomib. A incidência global de diarreia, dor gastrointestinal e abdominal, astenia, infeções do trato respiratório superior e neuropatias periféricas era 12%-15% menor no grupo subcutâneo do que no grupo intravenoso. Adicionalmente, a incidência de neuropatias periféricas de grau 3 ou superior foi 10% menor, e a taxa de descontinuação devido a neuropatias periféricas foi 8% menor para o grupo subcutâneo, em comparação com o grupo intravenoso.

Seis por cento dos doentes apresentaram reação no local de injeção por administração subcutânea, principalmente vermelhidão. Em média os casos resolveram-se em 6 dias, requereu-se modificação da dose em dois doentes. Dois (1%) dos doentes apresentaram reações adversas graves; um caso de prurido e um caso de vermelhidão.

A incidência de morte com tratamento foi de 5% para o grupo tratado por administração subcutânea e 7% para o grupo tratado por administração intravenosa. A incidência da morte por “doença progressiva” foi 18% no grupo subcutâneo e 9% no grupo intravenoso.

Retratamento de doentes com mieloma múltiplo em recaída

Num estudo em que o retratamento de bortezomib foi administrado em 130 doentes com mieloma múltiplo em recaída, que tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo bortezomib, os acontecimentos adversos de qualquer grau mais frequente que ocorreram em pelo menos 25% dos doentes foram trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarreia (35%) e obstipação (28%). A neuropatia periférica de qualquer grau e a neuropatia periférica de grau ≥ 3 foram observadas em 40% e 8,5% dos doentes, respetivamente.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Em doentes, a sobredosagem correspondendo a mais do dobro da dose recomendada tem sido associada ao aparecimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia que pode resultar em morte. Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré-clínica, ver secção 5.3.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para a sobredosagem com bortezomib. No caso de sobredosagem, os sinais vitais dos doentes devem ser monitorizados e devem ser prestados cuidados de suporte apropriados para manter a tensão arterial (tais como os fluidos, pressores e/ou agentes inotrópicos) e a temperatura corporal (ver secções 4.2 e 4.4).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX32.

Mecanismo de ação

O bortezomib é um inibidor do proteassoma. É especificamente concebido para inibir a atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S nas células dos mamíferos. O proteassoma 26S é uma proteína grande e complexa que degrada proteínas ubiquitinadas. O mecanismo de ação da via proteassoma ubiquitina tem um papel essencial na regulação do “turnover” de proteínas específicas, mantendo, assim, a homeostasia nas células. A inibição do proteassoma 26S evita a proteólise e afeta múltiplos sinais de cascata dentro da célula, resultando na morte de células cancerígenas.

O bortezomib é altamente seletivo para o proteassoma. Em concentrações de 10 μM, o bortezomib não inibe nenhum recetor duma grande variedade de recetores e protéases rastreadas e é 1500 vezes mais seletivo para o proteassoma do que para a enzima preferida seguinte. As cinéticas da inibição do proteassoma foram avaliadas in vitro, e o bortezomib mostrou dissociar-se do proteassoma com um tempo de semivida de 20 minutos, demonstrando que a inibição do proteassoma pelo bortezomib é reversível.

A inibição do proteassoma mediada pelo bortezomib afeta as células malignas de múltiplas formas, incluindo, mas não limitada, a alteração das proteínas reguladoras, as quais controlam a progressão do ciclo celular e ativação do fator nuclear kappa B (NF-kB). A inibição do proteassoma resulta na paragem do ciclo celular e apoptose. O NF-kB é um fator de transcrição cuja ativação é necessária para muitos aspetos da tumorigénese, incluindo o crescimento e sobrevivência celular, a angiogénese, as interações célula-célula, e metastização. No mieloma, o bortezomib afeta a capacidade das células do mieloma para interagir com o microambiente da medula óssea.

Ensaios têm demonstrado que o bortezomib é citotóxico para diversos tipos de células cancerígenas e que as células cancerígenas são mais sensíveis aos efeitos pró-apoptóticos da inibição do proteassoma do que as células normais. O bortezomib causa redução do crescimento tumoral in vivo em muitos modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.

Os dados de modelos in vitro, ex vivo e de animais com bortezomib sugerem que bortezomib aumenta a diferenciação e atividade osteoblásticas e inibe a função osteoclástica. Estes efeitos foram observados em doentes com mieloma múltiplo afetados por uma doença osteolítica avançada e tratados com bortezomib.

Eficácia clínica em mieloma múltiplo não previamente tratado

Um estudo clínico prospetivo de Fase III, internacional, aberto e aleatorizado (1:1) (MMY-3002 VISTA), de 682 doentes, foi conduzido para determinar se bortezomib (1,3 mg/m2, administrado por injeção intravenosa) em associação com melfalano (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou na melhoria do tempo até à progressão (TTP) quando comparado com melfalano (9 mg/m2) e prednisona

(60 mg/m2) em doentes sem tratamento prévio para o mieloma múltiplo. O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi precocemente descontinuado por progressão da doença ou por toxicidade inaceitável. Neste estudo, a idade mediana dos doentes foi de 71 anos, 50% eram homens, 88% eram caucasianos e a mediana da pontuação do índice de Karnofsky foi 80. Os doentes apresentaram mieloma IgG/IgA/cadeia leve em 63%/25%/8% dos casos, uma mediana de hemoglobina de 105 g/l, uma mediana de contagem de plaquetas de 221,5 x 109/l. Uma proporção similar de doentes apresentou uma depuração da creatinina ≤ 30 ml/min (3% em cada braço).

Durante uma análise interina pré-planeada, o parâmetro de avaliação primário, tempo até à progressão, foi alcançado e aos doentes no braço M+P foi oferecida a possibilidade de transitarem para o tratamento com B+M+P. A mediana de seguimento foi de 16,3 meses. Foi realizada a atualização dos dados de sobrevivência final, com uma duração mediana de seguimento de 60,1 meses. Foi observada uma sobrevivência estatisticamente significativa que beneficia o grupo de tratamento B+M+P (Risco Relativo (HR) = 0,695; p = 0,00043) apesar das terapêuticas subsequentes, incluindo regimes com bortezomib. A mediana de sobrevivência para o grupo de tratamento B+M+P foi 56,4 meses, em comparação com 43,1 no grupo de tratamento M+P. Os resultados de eficácia estão descritos na Tabela 11.

Tabela 11: Resultados de eficácia após atualização final da sobrevivência do estudo VISTA

Parâmetro de avaliação de eficácia

B+M+P

M+P

 

n=344

n=338

Tempo até à progressão

 

 

Acontecimentos n (%)

101 (29)

152 (45)

Medianaa (95% IC)

20,7 meses (17,6; 24,7)

15,0 meses (14,1; 17,9)

Risco relativob (95% IC)

0,54(0,42; 0,70)

Valor de pc

0,000002

 

Sobrevivência livre de progressão

 

 

Acontecimentos n (%)

135 (39)

190 (56)

Medianaa (95% IC)

18,3 meses (16,6; 21,7)

14,0 meses (11,1; 15,0)

Risco relativob (95% IC)

0,61(0,49; 0,76)

Valor de pc

0,00001

 

Sobrevivência global*

 

 

Acontecimentos (mortes) n (%)

176 (51,2)

211(62,4)

Medianaa (95% IC)

56,4 meses (52,8; 60,9)

43,1 meses (35,3; 48,3)

Risco relativob (95% IC)

0,695 (0,567; 0,852)

Valor de pc

0,00043

 

Taxa de resposta

 

 

populaçãoe n=668

n=337

n=331

RCf n (%)

102 (30)

12 (4)

RPf n (%)

136 (40)

103 (31)

qRC n (%)

5 (1)

RC+RPf n (%)

238 (71)

115 (35)

Valor de pd

< 10-10

 

Redução da proteína-M sérica

 

 

populaçãog n=667

n=336

n=331

≥90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Tempo até à primeira resposta em

 

 

RC + RP

 

 

Mediana

1,4 meses

4,2 meses

Parâmetro de avaliação de eficácia

B+M+P

M+P

 

n=344

n=338

Medianaa da duração de resposta

 

 

RCf

24,0 meses

12,8 meses

RC+RPf

19,9 meses

13,1 meses

Tempo até ao tratamento seguinte

224 (65,1)

260 (76,9)

acontecimentos n (%)

 

 

Medianaa (95% CI)

27,0 meses (24,7; 31,1)

19,2 meses (17,0; 21,0)

Risco relativob (95% CI)

0,557 (0,462; 0,671)

Valor de pc

< 0,000001

aEstimativa Kaplan-Meier.

bA estimativa do risco relativo é baseada num modelo de risco proporcional de Cox ajustado para fatores de estratificação: β2-microglobulina, albumina e região. O risco relativo inferior a 1 é indicativo de uma vantagem para o VMP.

cValor de p nominal baseado no teste log-rank estratificado ajustado para os fatores de estratificação: β2- microglobulina, albumina e região.

dValor de p para a taxa de resposta (RC+RP) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os fatores de estratificação.

ePopulação de resposta inclui doentes com doença mensurável na avaliação basal.

fRC = Resposta Completa; RP = Resposta Parcial, Critério EBMT.

gTodos os doentes aleatorizados com doença secretora.

* Atualização dos dados de sobrevivência baseados numa duração mediana de seguimento de 60,1 meses IC = Intervalo de Confiança

Doentes elegíveis para transplante de células estaminais

Foram realizados dois ensaios de fase III aleatorizados, abertos e multicêntricos (IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e eficácia de bortezomib em associação dupla e tripla com outros agentes quimioterapêuticos, como terapêutica de indução previamente ao transplante de células estaminais em doentes com mieloma múltiplo não tratados previamente.

No estudo IFM-2005-01, bortezomib em associação com dexametasona [BDx, n = 240] foi comparado com vincristina-doxorrubicina-dexametasona [VDDx, n = 242]. Os doentes no grupo de BDx receberam quatro ciclos de 21 dias, cada um consistindo em bortezomib (1,3 mg/m2 administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, nos dias 1, 4, 8 e 11), e dexametasona oral (40 mg/dia nos dias 1 a 4 e nos dias 9 a 12, nos Ciclos 1 e 2, e nos dias 1 a 4 nos Ciclos 3 e 4).

Foram realizados transplantes de células estaminais autólogas em 198 (82%) doentes e 208 (87%) doentes nos grupos de VDDx e BDx, respetivamente, e a maioria dos doentes foi submetida a um único procedimento de transplante. As características demográficas e da doença na avaliação basal foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A mediana da idade dos doentes incluídos neste estudo foi de 57 anos, em que 55% era do sexo masculino e 48% dos doentes apresentaram citogenética de alto risco. A mediana da duração do tratamento foi de 13 semanas no grupo de VDDx e 11 semanas no grupo de BDx. A mediana do número de ciclos recebidos por ambos os grupos foi de 4 ciclos.

O parâmetro de avalialiação primário de eficácia consistiu na taxa de resposta pós-indução (RC+ qRC). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na RC+qRC, a favor do grupo de bortezomib em associação com dexametasona. Os objetivos secundários de eficácia incluíram as taxas de resposta pós-transplante (RC+qRC, RC+qRC+VGPR+PR), Sobrevivência Livre de Progressão e Sobrevivência Global. Os principais resultados de eficácia são apresentados na Tabela 12.

Tabela 12: Resultados de eficácia do estudo IFM-2005-01

Parâmetro de

BDx

 

VDDx

OR; 95% IC; valor de pa

avaliação

 

 

 

 

 

 

 

 

IFM-2005-01

N = 240

N = 242

 

(população ITT)

(população ITT)

 

 

 

TR (Pós-indução)

 

 

 

 

*RC+nRC

14,6 (10,4; 19,7)

6,2

(3,5; 10,0)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

RC+nRC+ MBRP +PR

77,1 (71,2; 82,2)

60,7

(54,3; 66,9)

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

% (95% IC)

 

 

 

 

TR (Pós-transplante)b

 

 

 

 

RC+qRC

37,5 (31,4; 44,0)

23,1

(18,0; 29,0)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

RC+qRC+ MBRP +RP

79,6 (73,9; 84,5)

74,4

(68,4; 79,8)

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

% (95% IC)

 

 

 

 

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; qRC = resposta quase completa; ITT = Intenção de tratar; TR = Taxa de resposta; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; MBRP = muito boa resposta parcial; RP = resposta parcial; RR = risco relativo; NE = não estimável;

OR = odds ratio (taxa de probabilidade) * Parâmetro de avaliação primário

aOR para taxas de resposta baseadas na estimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas; valores de p de acordo com o teste de Cochran Mantel-Haenszel.

bRefere-se à taxa de resposta após o segundo transplante em indivíduos que receberam um segundo transplante (42/240 [18% ] no grupo de BDx e 52/242 [21%] no grupo de VDDx).

Nota: Um OR > 1 indica uma vantagem para as terapêuticas de indução contendo B.

No estudo MMY-3010, o tratamento indução com bortezomib em associação com talidomida e dexametasona [BTDx, n = 130] foi comparado com talidomida-dexametasona [TDx, n = 127]. Os doentes no grupo de BTDx receberam seis ciclos de 4 semanas, cada um consistindo em bortezomib (1,3 mg/m2 administrado duas vezes por semana, nos dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de intervalo de 17 dias do dia 12 ao dia 28), dexametasona (40 mg administrada oralmente nos dias 1 a 4 e nos dias 8 até ao 11), e talidomida (administrada oralmente numa dose de 50 mg diariamente nos dias 1-14, aumentando para 100 mg nos dias 15-28 e seguidamente 200 mg diariamente).

Foi recebido um único transplante de células estaminais autólogas por 105 (81%) doentes e 78 (61%) doentes nos grupos de BTDx e TDx, respetivamente. As características demográficas e da doença na avaliação basal foram similares entre os grupos de tratamento. Os doentes nos grupos de BTDx e TDx apresentaram, respetivamente, uma mediana de idade de 57 versus 56 anos, 99% versus 98% doentes eram caucasianos e 58% versus 54% eram do sexo masculino. No grupo de BTDx 12% dos doentes foram citogeneticamente classificados como de alto risco versus 16% dos doentes no grupo de TDx. A mediana da duração do tratamento foi de 24,0 semanas e a mediana do número de ciclos de tratamento recebidos foi de 6,0, e foi consistente entre os grupos de tratamento.

Os parâmetros de avaliação primários de eficácia do estudo consistiram nas taxas de resposta pós- indução e pós-transplante (RC+qRC). Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na RC+qRC, que favorece o grupo de bortezomib em associação com dexametasona e talidomida. Os parâmetros de avaliação secundários de eficácia incluíram a Sobrevivência Livre de Progressão e a Sobrevivência Global. Os principais resultados de eficácia encontram-se apresentados na Tabela 13.

Tabela 13: Resultados de eficácia do estudo MMY-3010

Parâmetros de avaliação

BTDx

TDx

OR; IC 95%; valor de pa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

 

(população ITT)

(população ITT)

 

 

*TR (Pós-indução)

 

 

 

(2,61;8,22); < 0,001a

RC+qRC

49,2 (40,4; 58,1)

17,3 (11,2; 25,0)

4,63

RC+qRC+RP % (95% IC)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (52,4; 69,9)

3,46

(1,90; 6,27); < 0,001a

*TR (Pós-transplante)

 

 

 

(1,42; 3,87); 0,001a

RC+qRC

55,4 (46,4; 64,1)

34,6 (26,4; 43,6)

2,34

RC+qRC+RP % (95% IC)

77,7 (69,6; 84,5)

56,7 (47,6; 65,5)

2,66

(1,55; 4,57); < 0,001a

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; qRC = resposta quase completa; ITT = Intenção de tratar; TR = Taxa de resposta; B = Bortezomib; BDx = Bortezomib, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

RP = resposta parcial; RR = risco relativo; OR = odds ratio (taxa de probabilidade); OS = sobrevivência global; TAP = tempo até à progressão

* Parâmetro de avaliação primário

a OR para taxas de resposta baseadas na estimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas; valores p de acordo com o teste de Cochran Mantel-Haenszel.

Nota: Um OR > 1 indica uma vantagem para as terapêuticas de indução contendo bortezomib.

Eficácia clínica em mieloma múltiplo em recaída ou refratário

A segurança e a eficácia de bortezomib (administrado por injeção intravenosa) foram avaliadas em 2 estudos, nas doses recomendadas de 1,3 mg/m2: um estudo de fase III, aleatorizado, comparativo (APEX) com a dexametasona (DEX), em 669 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratário, que tinham recebido 1-3 linhas de terapêutica anteriores, e um ensaio de fase II, de braço único, com 202 doentes, com mieloma múltiplo em recaída e refratário, que tinham recebido pelo menos 2 terapêuticas anteriores e apresentavam progressão da doença no seu tratamento mais recente.

No ensaio de fase III, o tratamento com bortezomib conduziu a um aumento significativo do tempo até progressão, sobrevivência e da taxa de resposta significativamente mais elevada, quando comparado com o tratamento com dexametasona (ver Tabela 14), em todos os doentes, bem como em doentes sujeitos a um tratamento anterior. Como resultado de uma análise interina pré-planeada, o braço da dexametasona foi interrompido por recomendação do comité de monitorização dos resultados e todos os doentes aleatorizados no grupo da dexametasona receberam bortezomib, independentemente do estadio da doença. Devido à antecipação do cruzamento, a mediana de duração de seguimento dos doentes sobreviventes é de 8,3 meses. Quer nos doentes refratários à terapêutica anterior, quer nos doentes não refratários, a sobrevida global foi significativamente maior e a taxa de resposta significativamente mais elevada, no braço do tratamento com bortezomib.

Dos 669 doentes incluídos, 245 (37%) tinham 65 anos ou mais. Os parâmetros de resposta, bem como o tempo até à progressão (TTP), mostraram resultados significativamente melhores com Bortezomib, independentemente da idade. Independentemente dos valores basais de β2 microglobulina, todos os parâmetros de eficácia (tempo até progressão, sobrevida global, bem como a taxa de resposta) foram significativamente melhores no braço do bortezomib.

Na população refratária do estudo de fase II, as respostas foram determinadas por um comité de revisão independente e foram utilizados os critérios de resposta definidos pelo European Bone Marrow Transplant Group. A mediana da sobrevivência para todos os doentes envolvidos foi de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta sobrevivência foi maior do que a sobrevivência mediana de 6 a 9 meses antecipada pelos consultores de investigação clínica para uma população semelhante de doentes. Em análise multivariada, a taxa de resposta foi independente do tipo de mieloma, estado de desempenho, estado de deleção do cromossoma 13 ou número ou tipo de tratamentos prévios. Os doentes que tinham recebido anteriormente dois a três regimes terapêuticos tiveram uma taxa de resposta de 32% (10/32) e doentes que receberam mais do que sete regimes terapêuticos prévios tiveram uma taxa de resposta de 31% (21/67).

Tabela 14: Resumo dos resultados da doença dos ensaios de Fase III (APEX) e II

 

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

 

Todos os doentes

1 linha terapêutica

> 1 linha

≥ 2 linhas

 

 

 

prévia

terapêutica prévia

terapêutica

 

 

 

 

 

 

 

prévias

Acontecimentos

B

Dex

B

Dex

B

Dex

B

dependentes do

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

tempo

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até

189b

106b

212d

169d

148b

87b

progressão da

[148,

[86,

[188,

[105,

[129,

[84, 107]

[154, 281]

doença

211]

128]

267]

191]

192]

 

 

[95% IC]

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência

80d

66d

89d

72d

ao 1 ano, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

[95% IC]

 

 

 

 

 

 

 

Melhor

B

Dex

B

Dex

B

Dex

B

resposta (%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

RC

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

RC + qRC

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1) 27

(10)**

RC+ qRC + RP

121(38)b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26)d

64 (34) b

(13) b

(27)**

RC + qRC+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

RP+RM

 

 

 

 

 

 

 

Duração

242 (8,0)

169(5,6)

246(8,1)

189(6,2)

126(4,1)

385*

mediana

 

 

 

 

(7,8)

 

 

Dias (meses)

 

 

 

 

 

 

 

Tempo até à

38*

resposta

 

 

 

 

 

 

 

RC+RP (dias)

 

 

 

 

 

 

 

aPopulação de Intenção de Tratar (ITT)

bValor de p do teste log-rank estratificado; a análise por linha de terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica; p < 0,0001

cA população de respondedores inclui os doentes com doença mensurável no início do estudo e que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.

dValor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os fatores de estratificação; a análise por linha terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica.

* RC + RP+RM **RC = RC, (IF-); qRC = RC (IF+) NA = não aplicável, NE = não estimado

TTP = Tempo até à progressão IC = Intervalo de Confiança

B = Bortezomib; Dex = Dexametasona

RC = Resposta Completa; qRC = Resposta quase completa RP = Resposta Parcial; RM = Resposta mínima

No ensaio de fase II, os doentes que não obtiveram uma resposta ótima à monoterapia com bortezomib, foram autorizados a receber dexametasona em doses elevadas, em associação com bortezomib. O protocolo permitia aos doentes receberem dexametasona se não tivessem uma resposta ótima a bortezomib em monoterapia. A dexametasona em associação com bortezomib foi administrada num total de 74 doentes. Dezoito por cento dos doentes tiveram uma resposta melhorada [RM (11%) ou RP (7%)] com a terapêutica associada.

Eficácia clínica da administração subcutânea de bortezomib em doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratário

Um estudo de não inferioridade de fase III, aberto, aleatorizado comparou a eficácia e segurança da administração subcutânea de bortezomib versus a administração intravenosa. Este estudo incluiu 222 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refratários, aleatorizados numa proporção de 2:1 para receber 1,3 mg/m2 de bortezomib por administração subcutânea ou intravenosa, durante 8 ciclos. Após

4 ciclos, os doentes que não obtiveram uma resposta ótima (menor que a Resposta Completa [RC]) com bortezomib em monoterapia foram autorizados a receber 20 mg de dexametasona, diariamente no dia e após a administração de Bortezomib. Os doentes com grau inicial ≥ 2 de neuropatia periférica ou contagem de plaquetas < 50 000/μl foram excluídos. Um total de 218 doentes foi avaliado para resposta.

Este estudo atingiu o seu objetivo primário de não inferioridade para a taxa de resposta (RC+RP) após 4 ciclos de bortezomib como agente único para ambas as vias de administração, subcutânea e intravenosa, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, as respostas secundárias relacionadas e o tempo para eventos relacionados com a eficácia, demonstraram resultados consistentes para a administração subcutânea e intravenosa (Tabela 15).

Tabela 15: Resumo de análises de eficácia comparando as administrações subcutânea e intravenosa de bortezomib.

 

Administração

 

Administração

 

intravenosa bortezomib

subcutânea bortezomib

Resposta das populações avaliáveis

 

n=73

 

 

n=145

Taxa de Resposta Global (RC+RP)

(42)

 

(42)

Valor de pa

 

 

0,00201

 

RC n (%)

(8)

 

(6)

RP n (%)

(34)

 

(36)

qRC n (%)

(5)

 

(6)

Taxa de resposta em 8 ciclos n (%)

 

 

 

 

 

Taxa de Resposta Global (RC+RP)

(52)

 

(52)

Valor de pa

0,0001

 

 

 

RC n (%)

9 (12)

 

(10)

RP n (%)

(40)

 

(42)

 

 

qRC n (%) 7 (10) 14 (10)

7 (10)

 

(10)

 

 

População de intenção de tratarb

n=74

n=148

Tempo até à progressão, meses

9,4

10,4

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Risco Relativo (95% IC)c

 

0,839 (0,564; 1,249)

Valor de pd

 

0,38657

Sobrevivência Livre de Progressão,

8,0

10,2

meses

 

 

(95% IC)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Risco Relativo (95% IC)c

 

0,824 (0,574; 1,183)

Valor pd

 

0,295

1 ano de Sobrevida Global (%)e

76,7

72,6

(95% IC)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

avalor de p para a hipótese de não-inferioridade de que o braço da SC retém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço de IV.

bforam envolvidos no estudo 222 doentes; 221 doentes foram tratados com bortezomib

cRisco Relativo estimado com base no modelo de Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores.

dteste log-rank estratificado ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores.

eduração mediana de seguimento é de 11,8 meses.

Tratamento de combinação de bortezomib com doxorrubicina lipossómica peguilada (estudo DOXIL- MMY-3001)

Um estudo de fase III, aleatorizado, de grupos paralelos, aberto, multicêntrico, foi conduzido em 646 doentes para comparar a segurança e a eficácia de bortezomib com doxorrubicina lipossómica peguilada, versus bortezomib em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapêutica prévia e, que não progrediram enquanto recebiam terapêutica baseada em

antraciclinas. O parâmetro de avaliação primário de eficácia foi o TTP, enquanto os parâmetros de avaliação secundários de eficácia foram sobrevivência global (SG) e taxa de resposta global (RC + RP), utilizando os critérios definidos pelo European Bone Marrow Transplant (EBMT) Group.

Uma análise interina definida em protocolo (baseada em 249 eventos de TTP) provocou o término precoce do estudo por eficácia. Esta análise interina demonstrou uma redução do risco de TTP de 45% (IC 95%, 29-57%, p < 0,0001) em doentes tratados com a terapêutica de associação de bortezomib e doxorrubicina lipossómica peguilada. A mediana de TTP foi de 6,5 meses para os doentes em monoterapia com bortezomib, em comparação com 9,3 meses para os doentes tratados com a terapêutica de associação de bortezomib e doxorrubicina lipossómica peguilada. Estes resultados, embora imaturos constituíram a análise final definida em protocolo.

A análise final da sobrevivência geral (SG), realizada após uma mediana de seguimento de 8,6 anos, não demonstrou diferenças significativas na SG entre os dois braços de tratamento. A mediana de SG foi de 30,8 meses (IC 95%: 25,2-36,5 meses) para os doentes que receberam bortezomib em monoterapia e 33,0 meses (IC 95%: 28,9-37,1 meses) para os doentes tratados com terapêutica combinada de bortezomib e doxorrubicina lipossómica peguilada.

Tratamento de combinação de bortezomib com dexametasona

Na ausência de qualquer comparação direta entre bortezomib e bortezomib em combinação com dexametasona, em doentes com mieloma múltiplo em progressão, foi conduzida uma análise estatística de pares para comparar os resultados do braço não aleatorizado de bortezomib em combinação com dexametasona (estudo de Fase II aberto, MMY 2045), com resultados obtidos nos braços de bortezomib em monoterapia de diferentes estudos de fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] e DOXIL MMY-3001) na mesma indicação.

A análise de pares é um método estatístico em que os doentes no grupo de tratamento (por exemplo, bortezomib em combinação com dexametasona) e os doentes no grupo comparador (por exemplo, bortezomib) se tornam comparáveis relativamente a fatores de confundimento, através do emparelhamento individual de indivíduos do estudo. Isso minimiza os efeitos dos fatores de confundimento observados ao estimar os efeitos do tratamento, utilizando dados não aleatorizados. Foram identificados cento e vinte e sete pares combinados de doentes. A análise demonstrou uma melhoria na taxa de resposta global (RC+RP) (odds ratio 3,769, IC 95% 2,045-6,947, p < 0,001), na sobrevivência livre de progressão (Risco Relativo 0,511, IC 95% 0,309-0,845, p = 0,008), no tempo até progressão (Risco relativo 0,385; IC 95% 0,212-0,698, p = 0,001) para bortezomib em combinação com dexametasona, versus bortezomib em monoterapia.

A informação disponível sobre o retratamento do mieloma múltiplo em recaída com bortezomib é limitada.

O estudo de fase II MMY-2036 (RETRIEVE), com braço de tratamento único, aberto, foi conduzido para determinar a eficácia e segurança do retratamento com bortezomib. Cento e trinta doentes (≥ 18 anos de idade) com mieloma múltiplo que tiveram pelo menos uma resposta parcial a um regime prévio contendo bortezomib foram retratados após progressão. Pelo menos 6 meses após a terapêutica prévia, bortezomib foi iniciado com base na última dose tolerada de 1,3 mg/m2 (n = 93) ou ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) e administrado nos dias 1, 4, 8 e 11, cada 3 semanas, durante o máximo de 8 ciclos, quer como agente único ou em associação com dexametasona, em conformidade com os cuidados de saúde de referência. A dexametasona foi administrada em associação com bortezomib em 83 doentes no Ciclo 1, e um adicional de 11 doentes receberam dexametasona no decurso dos ciclos de retratamento com bortezomib.

O objetivo primário consistiu na melhor resposta confirmada ao retratamento, conforme avaliado pelos critérios EBMT. A taxa de melhor resposta global (RC + RP) ao retratamento em 130 doentes foi de 38,5% (IC 95%: 30,1; 47,4).

Eficácia clínica no linfoma de células do manto (LCM) não tratado previamente

O estudo LYM-3002 foi um estudo de fase III, aleatorizado, aberto, que comparou a eficácia e a segurança de bortezomib em associação com rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (BR-CAP; n = 243) a rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP; n

= 244) em doentes adultos com LCM não tratados previamente (estadio II, III ou IV). Os doentes no grupo de tratamento BR-CAP receberam bortezomib (1,3 mg/m2; nos dias 1, 4, 8, 11, período de descanso nos dias 12-21), 375 mg/m2 de rituximab IV no dia 1; 750 mg/m2 de ciclofosfamida IV no dia 1; 50 mg/m2 de doxorrubicina IV no dia 1; prednisona100 mg/m2 por via oral do dia 1 ao dia 5 do ciclo de tratamento de bortezomib de 21 dias. Para os doentes com uma primeira resposta documentada no ciclo 6, foram administrados dois ciclos de tratamento adicionais.

O parâmetro de avaliação primário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão, baseada na avaliação do Comité de Revisão Independente (CRI). Os parâmetros de avaliação secundários incluíram tempo até progressão (TTP), o tempo até ao próximo tratamento antilinfoma (TNT), duração do intervalo livre de tratamento (ILT), taxa de resposta global (TRG) e taxa de resposta completa (RC/RCu), Sobrevivência Global (SG) e duração da resposta.

As características na avaliação basal e demográficas da doença foram geralmente bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento: a mediada de idade dos doentes foi de 66 anos, 74% eram do sexo masculino, 66% eram caucasianos e 32% asiáticos, 69% dos doentes tiveram um aspirado de medula óssea positivo e/ou uma biópsia de medula óssea positiva para LCM, 54% dos doentes tiveram uma pontuação do índice de prognóstico internacional (IPI) ≥ 3, e 76% tinham doença de estadio IV. A duração do tratamento (mediana = 17 semanas) e a duração de seguimento (mediana = 40 meses), foram comparáveis em ambos os braços de tratamento. Os doentes em ambos os grupos de tratamento receberam a mediana de 6 ciclos de tratamento, com 14% dos indivíduos no grupo de BR-CAP e 17% dos doentes no grupo R-CHOP a receberem 2 ciclos adicionais. A maioria dos doentes em ambos os grupos completou o tratamento, 80% no grupo BR-CAP e 82% no grupo R-CHOP. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 16:

Tabela 16: Resultados de eficácia do estudo LYM-3002

Objetivo de eficácia

BR-CAP

R-CHOP

 

n: Doentes ITT

 

Sobrevivência Livre de progressão (CIR)a

 

 

Acontecimentos n (%)

133 (54,7%)

165 (67,6%)

RRb (95% IC)=0.63

 

 

 

 

 

(0,50; 0,79)

Mediana

c

(95% IC) (meses)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

 

Valor de pd < 0,001

 

 

 

 

 

Taxa de resposta

 

 

 

n: resposta dos doentes

 

avaliáveis

 

 

 

Resposta completa global

122 (53,3%)

95 (41,7%)

ORe (95% IC)=1.688

(RC+RCu)f n(%)

 

 

(1,148; 2,481)

 

 

 

 

 

Valor pg=0,007

Resposta Global

211 (92,1%)

204 (89,5%)

ORe (95% IC)=1,428

(RC+RCu+RP)h n(%)

 

 

(0,749; 2,722)

 

 

 

 

 

Valor de pg=0,275

aAvaliação com base no Comité de Revisão Independente (CRI) (somente dados radiológicos)

bRisco Relativo estimado baseia-se no modelo de Cox estratificado pelo risco IPI e estadiamento da doença. Um HR < 1 indica vantagem para o grupo de BR-CAP.

cCom base nas estimativas de limite Kaplan-Meier.

dCom base no teste log-rank estratificado com risco IPI e estadiamento da doença

eEstimativa de Mantel-Haenszel das taxas de probabilidade comuns para tabelas estratificadas é utilizada com risco IPI e estadiamento da doença como fatores de estratificação. Um Odds ratio (OR)> 1 indica uma vantagem para BR-CAP.

fInclui todas as RC + RCu, pelo CRI, medula óssea e LDH.

gValor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, com IPI e estadiamento da doença como fatores de estratificação.

hInclui todas as RC+RCu+RP radiológicas pelo CRI, independentemente da verificação na medula óssea e LDH. RC = Resposta completa; RCu = Resposta completa não confirmada; RP = Resposta Parcial; IC = Intervalo de confiança, RR = Risco Relativo; OR = Odds Ratio; ITT = Intenção de tratar

A mediana da SLP por avaliação do investigador foi de 30,7 meses no grupo de BR-CAP e 16,1 meses no grupo de R-CHOP (Risco relativo [RR] = 0,51; p < 0,001). Observou-se um benefício estatisticamente significativo (p < 0,001) a favor do grupo de tratamento BR-CAP, em comparação com o grupo de R-CHOP para TTP (mediana de 30,5 versus 16,1 meses), TNT (mediana de 44,5 versus 24,8 meses) e ILT (mediana de 40,6 versus 20,5 meses). A mediana de duração da resposta completa foi de 42,1 meses no grupo de BR-CAP, em comparação com 18 meses no grupo de R- CHOP. A duração da resposta global foi 21,4 meses superior no grupo de BR-CAP (mediana de 36,5 meses versus 15,1 meses no grupo de R-CHOP). Com uma duração mediana de seguimento de 40 meses, a mediana da SG (56,3 meses no grupo de R-CHOP, e não alcançada no grupo de BR-CAP) favoreceu o grupo BR-CAP, (RR estimado = 0,80; p = 0,173). Houve uma tendência para sobrevivência global prolongada favorecendo o grupo de BR-CAP; a taxa de sobrevivência estimada a quatro anos foi de 53,9% no grupo de R-CHOP e de 64,4% no grupo de BR-CAP.

Doentes com Amiloidose de cadeias leves (AL) tratada anteriormente

Um estudo aberto não controlado de fase I/II foi realizado para determinar a segurança e eficácia do bortezomib em doentes que já tinham sido anteriormente tratados para a Amiloidose de cadeias leves (AL). Não foram observados novos problemas de segurança durante o estudo e particularmente o bortezomib não exacerbou a lesão nos órgãos alvo (coração, rins e fígado). Numa análise exploratória de eficácia, em 49 doentes avaliados, tratados com 1,6 mg/m2 uma vez por semana e com 1,3 mg/m2 duas vezes por semana, foi reportada uma taxa de resposta de 67,3% (incluindo uma taxa de RC de 28,6%) medida segundo resposta hematológica (proteína-M). Para estes coortes de dose, a taxa anual de sobrevida combinada foi de 88,1%.

População pediátrica

Num ensaio clínico de fase II, com braço único, para determinar a atividade, segurança e farmacocinética, realizado pelo Grupo de Oncologia Infantil, foi avaliada a atividade resultante da adição de bortezomib a regimes de poliquimioterapia de reindução em doentes pediátricos e em doentes adultos jovens com neoplasias malignas linfoides (Leucemia Linfoblástica aguda [LLA] de células pré-B, LLA de células-T, Linfoma Linfoblástico [LL] de células-T). Um regime eficaz de poliquimioterapia de reindução foi administrado em 3 blocos. Bortezomib foi administrado somente nos blocos 1 e 2 para evitar a potencial toxicidade decorrente da sobreposição da administração concomitante de medicamentos no bloco 3.

A resposta completa (RC) foi avaliada no final do bloco 1. Nos doentes com LLA de células B em recaída nos 18 meses após o diagnóstico (n = 27), a taxa de RC foi de 67% (IC 95%: 46, 84); a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 44% (IC 95%: 26, 62). Nos doentes com LLA de células B em recaída entre os 18 e os 36 meses após o diagnóstico (n = 33), a taxa de RC foi de 79% (IC 95%: 61, 91) e a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 73% (IC 95%: 54, 85). A taxa de RC nos doentes em recaída inicial com LLA de células-T (n = 22) foi de 68% (IC 95%: 45, 86) e a taxa de sobrevida livre de acontecimentos em 4 meses foi de 67% (IC 95%: 42, 83). Os dados de eficácia reportados consideram-se inconclusivos (ver secção 4.2).

Foram incluídos e avaliados para segurança 140 doentes com LLA ou LL; a mediana de idade foi de 10 anos (intervalo de 1 a 26). Não se observaram novas preocupações de segurança quando bortezomib foi adicionado ao regime pediátrico padrão de quimioterapia preferencial no tratamento da LLA de células pré-B. Observaram-se as seguintes reações adversas (grau ≥ 3) com uma maior incidência no regime de tratamento contendo bortezomib no bloco 1, em comparação com o regime do estudo de controlo histórico em que o regime preferencial foi administrado isoladamente: no bloco 1 observou-se neuropatia sensorial periférica (3% versus 0%); íleos (2,1% versus 0%); hipoxia (8% versus 2%). Neste estudo, não existem informações disponíveis sobre possíveis sequelas ou taxas de resolução de neuropatia periférica. Foram também observadas incidências mais elevadas para infeções com grau ≥ 3, neutropenia (24% versus 19%, no bloco 1 e, 22% versus 11%, no bloco 2), aumento da ALT (17% versus 8%, no bloco 2), hipocalemia (18% versus 6%, no bloco 1, e 21% versus 12%, no bloco 2) e hiponatremia (12% versus 5%, no bloco 1 e, 4% versus 0, no bloco 2).

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com bortezomib em todos os subgrupos da população pediátrica no mieloma múltiplo e linfoma de células do manto (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração intravenosa em bólus de uma dose de 1,0 mg/m2 e de 1,3 mg/m2 a 11 doentes com mieloma múltiplo e com valores de depuração da creatinina superiores a 50 ml/min, a média das concentrações plasmáticas máximas da primeira dose de bortezomib foi de 57 e 112 ng/ml, respetivamente. Em doses subsequentes, a média das concentrações plasmáticas máximas observadas foi de 67 a 106 ng/ml para a dose de 1,0 mg/m2 e 89 a 120 ng/ml, para a dose de 1,3 mg/m2.

Após um bólus intravenoso ou injeção subcutânea de uma dose de 1,3 mg/m2 aos doentes com mieloma múltiplo (n = 14 no grupo de administração intravenosa, n = 17 no grupo de administração subcutânea), a exposição total sistémica, após administração de doses repetidas (AUCfinal), foi equivalente para ambas as vias de administração. Após administração subcutânea, a Cmáx (20,4 ng/ml)

foi menor do que por administração intravenosa (223 ng/ml). A taxa mediana da AUCfinal geométrica foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18%-122,80%.

Distribuição

A média do volume de distribuição (Vd) de bortezomib variou de 1 659 l a 3 294 l após administração intravenosa de uma dose única ou repetida de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 em doentes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomib se distribui mais nos tecidos periféricos. Num intervalo de concentração de bortezomib de 0,01 a 1,0 μg/ml, a ligação proteica média in vitro foi de 82,9% no plasma humano. A fração de bortezomib ligado às proteínas plasmáticas não foi dependente da concentração.

Biotransformação

Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos e isoenzimas humanas do citocromo P450 expressos em cDNA, indicam que o bortezomib é primariamente metabolizado por oxidação, via enzimas do citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. A via metabólica major é a deboronização para formar dois metabolitos deboronados, que subsequentemente sofrem hidroxilação formando vários metabolitos. Os metabolitos deboronados de bortezomib são inativos como inibidores do proteassoma 26S.

Eliminação

A média da semivida de eliminação (t1/2) de bortezomib após doses múltiplas variou de 40-193 horas. Bortezomib é eliminado mais rapidamente após a primeira dose comparativamente a doses subsequentes. A média de depurações corporais totais foi de 102 e 112 l/h após a primeira dose para doses de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respetivamente e variam de 15 a 32 l/h e 18 a 32 l/h após doses subsequentes para doses de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, respetivamente.

Populações especiais

Afeção hepática

O efeito da afeção hepática na farmacocinética do bortezomib foi avaliada no primeiro ciclo de tratamento de um estudo de fase I, que incluiu 61 doentes, inicialmente com tumores sólidos e graus

variados de afeção hepática, com regimes posológicos de bortezomib a variarem entre 0,5 e 1,3 mg/m2.

Quando comparados aos doentes com função hepática normal, a afeção hepática ligeira não alterou a AUC relativa à dose normalizada de bortezomib. No entanto, em doentes com afeção hepática moderada ou grave, os valores médios de AUC da dose normalizada aumentaram aproximadamente 60%. Em doentes com afeção hepática moderada ou grave é recomendada uma dose inicial mais baixa, e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.2, Tabela 6).

Compromisso renal

O estudo farmacocinético foi conduzido em doentes com vários graus de compromisso renal, que foram classificados de acordo com os seus valores de depuração da creatinina (ClCr), nos seguintes grupos: Normal (ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), Ligeiro (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), Moderado (ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) e Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Foi também incluído no estudo um grupo de doentes em diálise, nos quais a administração do tratamento foi feita após a diálise (n = 8). Bortezomib foi administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, em doses de 0,7 a 1,3 mg/m2. A exposição ao bortezomib (AUC e Cmáx de dose normalizada) foi comparável entre todos os grupos (ver secção 4.2).

Idade

A farmacocinética do bortezomib foi caracterizada, após a administração duas vezes por semana de um bólus intravenoso de 1,3 mg/m2 em 104 doentes pediátricos (2-16 anos de idade) com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ou Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Com base numa análise farmacocinética da população, a depuração de bortezomib aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC). A média geométrica (% CV) da depuração foi de 7,79 (25%) l/h/m2, o volume de distribuição no estado estacionário foi de 834 (39%) l/m2, e a semi-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito ASC, os outros dados demográficos, como a idade, o peso corporal e o sexo não apresentaram efeitos clinicamente significativos na depuração de bortezomib. A depuração normalizada de bortezomib na ASC em doentes pediátricos foi semelhante à observada em adultos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O bortezomib apresentou atividade clastogénica positiva (aberrações estruturais cromossómicas) em ensaios de aberração cromossómica in vitro usando células de ovário de hamster chinês (OHC) em concentrações tão baixas como 3,125 μg/ml, a menor concentração avaliada. O bortezomib não foi genotóxico quando testado em ensaios de mutagenicidade in vitro (teste de Ames) e em ensaio de micronúcleos in vivo em ratinhos.

Estudos de toxicidade de desenvolvimento no rato e coelho mostraram letalidade embrionária e fetal em doses tóxicas maternas, mas nenhuma toxicidade direta embrionária e fetal foi demonstrada em doses inferiores às doses tóxicas maternas. Não foram realizados estudos de fertilidade, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos de toxicidade geral. No estudo de 6 meses no rato, foram observados efeitos degenerativos nos testículos e nos ovários. É, por isso, provável que o bortezomib possa ter efeito potencial na fertilidade quer no sexo masculino, quer no sexo feminino. Não foram realizados estudos de desenvolvimento peri- e pós-natal.

Em estudos gerais de avaliação de toxicidade em ciclos múltiplos realizados no rato e macaco, os principais órgãos alvo incluíram o trato gastrointestinal, resultando em vómitos e/ou diarreia; tecidos hematopoiéticos e linfáticos, resultando em citopénias sanguíneas periféricas, atrofia do tecido linfoide e hipocelularidade hematopoiética da medula óssea; neuropatia periférica (observada nos macacos, ratinhos e cães) envolvendo axónios do nervo sensitivo e alterações renais ligeiras. Todos estes órgãos-alvo mostraram recuperação parcial a completa após a descontinuação do tratamento.

Com base nos estudos em animais a penetração do bortezomib através da barreira hematoencefálica parece ser limitada, e desconhece-se a relevância destes dados para os seres humanos.

Estudos farmacológicos de segurança cardiovascular em macacos e cães demonstraram que doses intravenosas correspondendo a, aproximadamente, o dobro ou triplo da dose clínica recomendada em mg/m2 estão associadas a aumento da frequência cardíaca, diminuição da contractilidade, hipotensão e morte. Nos cães a diminuição da contractilidade cardíaca e hipotensão responderam a uma intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou pressores. Nos estudos em cães, foi ainda observado um aumento ligeiro do intervalo QT corrigido.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol (E421)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 3 anos

Solução reconstituída

A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente após a preparação. Se não for utilizada imediatamente, o tempo durante o qual é guardada e as condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador. No entanto, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 8 horas a 5°C e 25°C, conservada no frasco para injetáveis de origem e/ou seringa. Após reconstituição do medicamento, o tempo total de armazenamento não deve exceder as 8 horas antes da administração.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação de temperatura.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis em vidro Tipo I de 10 ml com tampa em borracha e selo em alumínio contendo 3,5 mg de bortezomib.

Disponível em embalagens de 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação

Precauções gerais

O bortezomib é um agente citotóxico. Por isso, recomenda-se precaução durante o manuseamento e a preparação de Bortezomib Hospira. Recomenda-se a utilização de luvas e outra roupa de proteção para evitar contacto com a pele.

A técnica asséptica deve ser estritamente observada durante o manuseamento de Bortezomib Hospira, dado que não contém nenhum conservante.

Verificaram-se casos fatais resultantes da administração intratecal inadvertida de Bortezomib Hospira. Bortezomib Hospira 3,5 mg pó para solução injetável pode ser administrado intravenosamente ou por via subcutânea. Bortezomib Hospira não deve ser administrado por via intratecal.

Instruções para a reconstituição

Bortezomib Hospira deve ser reconstituído por um profissional de saúde.

Administração Intravenosa

Cada frasco para injetáveis de 10 ml de Bortezomib Hospira deve ser reconstituído com 3,5 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetável. A dissolução do pó liofilizado está completa em menos de 2 minutos.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 1 mg de bortezomib. A solução reconstituída é clara e incolor, com um pH final de 4 a 7.

A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e alteração da cor previamente à administração. Se for observada qualquer alteração da cor ou partículas, a solução reconstituída deve ser rejeitada.

Administração Subcutânea

Cada frasco para injetáveis de 10 ml de Bortezomib Hospira deve ser reconstituído com 1,4 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injetável. A dissolução do pó liofilizado está completa em menos de 2 minutos.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 2,5 mg de bortezomib. A solução reconstituída é clara e incolor, com um pH final de 4 a 7. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e alteração da cor previamente à administração. Se for observada qualquer alteração da cor ou partículas, a solução reconstituída deve ser rejeitada.

Eliminação

Bortezomib Hospira é apenas para administração única. Qualquer medicamento não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Hospira UK Limited

Horizon, Honey Lane,

Hurley, Berkshire

SL6 6RJ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1114/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de julho de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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