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Bretaris Genuair (aclidinium bromide, micronised) – Resumo das características do medicamento - R03BB

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoBretaris Genuair
Código ATCR03BB
Substânciaaclidinium bromide, micronised
FabricanteAstraZeneca AB

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Bretaris Genuair 322 microgramas pó para inalação

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada dose administrada (a dose libertada pelo bocal do inalador) contém 375 µg de brometo de aclidínio, que equivale a 322 µg de aclidínio. Corresponde a uma dose medida de 400 µg de brometo de aclidínio, que equivale a 343 µg de aclidínio.

Excipientes com efeito conhecido

Cada dose administrada contém 12 mg de lactose (mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação.

Pó branco ou esbranquiçado num inalador branco com um indicador de dose integrado e um botão de dosagem verde.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Bretaris Genuair é indicado como tratamento broncodilatador de manutenção para o alívio de sintomas em doentes adultos com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de uma inalação de 322 microgramas de aclidínio duas vezes por dia.

Se for omitida uma dose, a dose seguinte deverá ser tomada assim que possível. No entanto, caso esteja próximo da hora de tomar a dose seguinte, a dose omitida deve ser ignorada.

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos (ver secção 5.2).

Compromisso da função renal

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com compromisso da função renal (ver secção 5.2).

Compromisso da função hepática

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com compromisso da função hepática (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Bretaris Genuair em crianças e adolescentes (com menos de 18 anos de idade) para a indicação de DPOC.

Modo de administração

Para utilização por via inalatória.

Os doentes devem ser instruídos sobre o procedimento correto de administração do produto.

Instruções de utilização:

Familiarizar-se com o Bretaris Genuair:

Indicador

Botão verde

de dose

 

Tampa

 

protetora

 

 

Janela de controlo

 

colorida

Bocal

Retire o inalador Genuair da bolsa e familiarize-se com os respetivos componentes.

Como utilizar Bretaris Genuair

Resumo

Para utilizar o seu inalador Genuair é necessário seguir 2 passos depois de retirar a tampa: Passo 1 - Pressione e SOLTE o botão verde e expire completamente, fora do inalador.

Passo 2 - Aperte os lábios em redor do bocal e inspire INTENSA e PROFUNDAMENTE pelo inalador.

Após a inalação não se esqueça de voltar a colocar a tampa protetora.

Início

Antes da primeira utilização, abra a bolsa selada rasgando-a pelo recorte e retire o inalador Genuair.

No momento da toma da sua dose do medicamento, retire a tampa protetora apertando ligeiramente as setas marcadas de ambos os lados e puxando para fora (ver imagem 1).

IMAGEM 1

Verifique que nada está a bloquear o bocal.

Segure o inalador Genuair na horizontal, com o bocal virado para si e o botão verde virado para cima (ver imagem 2).

Segure com o botão verde virado para cima. NÃO INCLINE.

IMAGEM 2

PASSO 1: PRESSIONE o botão verde completamente para baixo e em seguida SOLTE-O (ver imagens 3 e 4).

NÃO CONTINUE A PRESSIONAR O BOTÃO VERDE.

PRESSIONE o botão verde

SOLTE o botão verde

completamente para baixo

 

IMAGEM 3

IMAGEM 4

Pare e Verifique: certifique-se de que a dose está pronta para ser inalada

Certifique-se de que a janela de controlo colorida mudou para verde (ver imagem 5).

A janela de controlo verde confirma que o medicamento está pronto para ser inalado.

Pronto para ser utilizado

VERDE

IMAGEM 5

SE A JANELA DE CONTROLO COLORIDA CONTINUAR VERMELHA, VOLTE A PRESSIONAR E SOLTAR O BOTÃO (VER PASSO 1).

Antes de colocar o inalador na boca, expire completamente. Não expire para dentro do inalador.

PASSO 2: Aperte os lábios à volta do bocal do inalador Genuair e inspire INTENSA e PROFUNDAMENTE pelo bocal (ver imagem 6).

Esta inspiração intensa e profunda liberta o medicamento através do inalador para os seus pulmões.

ATENÇÃO: NÃO PRESSIONE O BOTÃO VERDE

ENQUANTO ESTIVER A INALAR.

CORRETO

INCORRETO

IMAGEM 6

Ao inspirar, ouvirá um “CLIQUE”, que indica que está a utilizar o inalador Genuair corretamente.

Continue a inspirar, mesmo depois de ouvir o CLIQUEdo inalador, para garantir que lhe é administrada a dose completa.

Retire o inalador Genuair da boca e sustenha a respiração o máximo de tempo possível e em seguida expire lentamente pelo nariz.

Nota: alguns doentes podem sentir um sabor adocicado ou ligeiramente amargo, ou uma sensação granulosa, consoante o doente, durante a inalação do medicamento. Não tome uma dose extra se não sentir qualquer sabor após a inalação.

Pare e Verifique: certifique-se de que inalou corretamente

Certifique-se de que a janela de controlo mudou para vermelho (ver imagem 7). Isto confirma que inalou corretamente a dose completa.

Inalação correta

VERMELHO

IMAGEM 7

SE A JANELA DE CONTROLO COLORIDA CONTINUAR VERDE, VOLTE A INSPIRAR INTENSA E PROFUNDAMENTE PELO BOCAL (VER PASSO 2).

Se a janela não tiver mudado para vermelho, pode ter-se esquecido de soltar o botão verde antes de inspirar ou pode não ter inalado corretamente. Se isso acontecer, tente novamente.

Certifique-se de que SOLTOU o botão verde e faça uma inspiração profunda e INTENSA pelo bocal.

Nota: se não conseguir inalar corretamente após várias tentativas, consulte o seu médico.

Quando a janela mudar para vermelho, volte a colocar a tampa protetora pressionando-a novamente contra o bocal (ver imagem 8).

IMAGEM 8

Quando deverá adquirir um novo inalador Genuair?

O inalador Genuair está equipado com um indicador de dose para lhe mostrar aproximadamente o número de doses restantes no inalador. O indicador de dose vai diminuindo lentamente, mostrando intervalos de 10 (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0) (ver imagem A). Cada inalador Genuair liberta pelo menos 30 ou 60 doses, dependendo da apresentação.

Quando surgir uma faixa vermelha no indicador de dose (ver imagem A), isso significa que está a aproximar-se da última dose e que deverá adquirir um novo inalador Genuair.

O indicador de dose diminui em intervalos de 10: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

Faixa vermelha

Indicador de dose

IMAGEM A

Nota: se o seu inalador Genuair parecer que está danificado ou se perder a tampa, deverá ser substituído. NÃO É NECESSÁRIO limpar o seu inalador Genuair. No entanto, se desejar fazê-lo, deverá limpar o exterior do bocal com um pano seco ou toalhete de papel. NUNCA utilize água para limpar o inalador Genuair, pois poderá deteriorar o medicamento.

Como saber se o seu inalador Genuair está vazio?

Quando aparecer 0 (zero) no centro do indicador de dose, deverá continuar a utilizar as doses restantes no inalador Genuair.

Quando a última dose tiver sido preparada para inalação, o botão verde não irá voltar completamente à sua posição inicial e ficará bloqueado numa posição intermédia (ver imagem B). Apesar de o botão verde ficar bloqueado, poderá inalar a última dose. Depois disso o inalador Genuair não pode ser utilizado novamente e deverá iniciar a utilização de um novo inalador Genuair.

Bloqueado

IMAGEM B

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, ou ao excipiente mencionado na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Broncospasmo paradoxal:

A administração de Bretaris Genuair pode causar broncospasmo paradoxal. Nesse caso, o tratamento com Bretaris Genuair deverá ser interrompido e deverão ser considerados outros tratamentos.

Agravamento da doença:

O brometo de aclidínio é um broncodilatador de manutenção e não deverá ser utilizado para o alívio de episódios agudos de broncospasmo, ou seja, como terapêutica de recurso. Em caso de alteração na intensidade da DPOC durante o tratamento com brometo de aclidínio que faça com que o doente

considere ser necessária medicação de recurso adicional, deverá ser realizada uma reavaliação do doente e do respetivo regime de tratamento.

Efeitos cardiovasculares:

O perfil de segurança cardiovascular é caracterizado pelos efeitos anticolinérgicos.

Bretaris Genuair deve ser utilizado com precaução em doentes que tiveram um enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, arritmia recentemente diagnosticada nos últimos 3 meses ou que tenham sido hospitalizados nos últimos 12 meses por insuficiência cardíaca nas classes funcionais III e IV da “New York Heart Association”. Tais doentes foram excluídos dos ensaios clínicos porque estas condições podem ser afetadas pelo mecanismo de ação anticolinérgica.

Atividade anticolinérgica:

A xerostomia que tem sido observada com o tratamento anticolinérgico, pode, a longo prazo, estar associada a cáries dentárias.

Devido à sua atividade anticolinérgica, o brometo de aclidínio deverá ser utilizado com precaução em doentes com hiperplasia da próstata sintomática, obstrução do colo da bexiga ou glaucoma de ângulo fechado (ainda que o contacto direto do produto com os olhos seja pouco provável).

Excipientes:

Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

A coadministração de brometo de aclidínio com outros medicamentos contendo anticolinérgicos não foi estudada, pelo que a mesma não é recomendada.

Embora não tenham sido realizados estudos formais de interação medicamentosa in vivo, o brometo de aclidínio por via inalatória tem sido utilizado concomitantemente com outros medicamentos para a DPOC, incluindo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas e esteroides orais e inalados, sem evidência clínica de interações medicamentosas.

Os estudos in vitro revelaram que não se espera que o brometo de aclidínio ou os metabolitos do brometo de aclidínio na dose terapêutica causem interações com substâncias ativas que sejam substratos da glicoproteína-P (gp-P) ou com substâncias ativas metabolizadas por enzimas e esterases do citocromo P450 (CYP450) (ver secção 5.2).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de brometo de aclidínio em mulheres grávidas.

Os estudos em animais revelaram toxicidade fetal apenas em doses significativamente superiores à exposição humana máxima ao brometo de aclidínio (ver secção 5.3). O brometo de aclidínio só deverá ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados superarem os potenciais riscos.

Amamentação

Desconhece-se se o brometo de aclidínio / metabolitos são excretados no leite humano. Os estudos em animais revelaram a excreção de pequenas quantidades de brometo de aclidínio / metabolitos no leite. Não pode ser excluído um risco para os recém-nascidos/lactentes. A decisão sobre a interrupção da amamentação ou a descontinuação/interrupção da terapêutica com Bretaris Genuair tem que ser tomada tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Estudos em ratos revelaram ligeiras reduções da fertilidade apenas em doses significativamente superiores à exposição humana máxima ao brometo de aclidínio (ver secção 5.3). Considera-se pouco provável que o brometo de aclidínio, administrado na dose recomendada, afete a fertilidade nos seres humanos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do brometo de aclidínio sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. A ocorrência de cefaleias, tonturas ou visão turva após a administração de brometo de aclidínio (ver secção 4.8) poderá influenciar a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas de Bretaris Genuair foram cefaleias (6,6%) e rinofaringite (5,5%).

Resumo tabelado das reações adversas

As frequências atribuídas aos efeitos indesejáveis abaixo indicados baseiam-se nas taxas brutas de incidência de reações adversas (ou seja, acontecimentos atribuídos ao Bretaris Genuair) observadas com Bretaris Genuair 322 µg (636 doentes) na análise agrupada de um ensaio clínico com a duração de 6 meses e dois ensaios com a duração de 3 meses, todos eles aleatorizados e controlados por placebo.

A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Classe de sistema de órgãos

Termo preferido

Frequência

Infeções e infestações

Sinusite

Frequente

 

Rinofaringite

Frequente

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade

Rara

 

Angioedema

Desconhecida

 

Reação anafilática

Desconhecida

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias

Frequente

 

Tonturas

Pouco frequente

Afeções oculares

Visão turva

Pouco frequente

Cardiopatias

Taquicardia

Pouco frequente

 

Palpitações

Pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas e

Tosse

Frequente

do mediastino

Disfonia

Pouco frequente

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Frequente

 

Náuseas*

Frequente

 

Xerostomia

Pouco frequente

 

Estomatite

Pouco frequente

Afecções dos tecidos cutâneos e

Erupção cutânea

Pouco frequente

subcutâneos

Prurido

Pouco frequente

Doenças renais e urinárias

Retenção urinária

Pouco frequente

*A incidência de náuseas em ensaios clínicos foi inferior para o brometo de aclidínio do que para o placebo (43,9 vs. 48,3 para 1.000 doentes/anos respetivamente).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Doses elevadas de brometo de aclidínio podem causar sinais e sintomas anticolinérgicos.

No entanto, foram administradas doses únicas inaladas até 6.000 µg de brometo de aclidínio em indivíduos saudáveis sem reações adversas anticolinérgicas sistémicas. Além disso, não se observaram reações adversas clinicamente relevantes após a dosagem de 800 µg de brometo de aclidínio duas vezes por dia durante 7 dias em indivíduos saudáveis.

A intoxicação aguda pela ingestão inadvertida de brometo de aclidínio é pouco provável devido à sua reduzida biodisponibilidade oral e ao mecanismo de dosagem ativado pela respiração do inalador Genuair.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças obstrutivas das vias respiratórias, anticolinérgicos; código ATC: R03BB05.

Mecanismo de ação

O brometo de aclidínio é um antagonista seletivo dos recetores muscarínicos competitivo (também designado por anticolinérgico), com um tempo de permanência mais prolongado nos recetores M3 do que nos recetores M2. Os recetores M3 medeiam a contração do músculo liso das vias respiratórias. O brometo de aclidínio inalado atua localmente nos pulmões como antagonista dos recetores M3 do músculo liso das vias respiratórias e induz a broncodilatação. Os estudos in vitro e in vivo não clínicos revelaram uma inibição rápida, dependente da dose e prolongada pelo aclidínio na broncoconstrição induzida pela acetilcolina. O brometo de aclidínio é rapidamente decomposto no plasma, pelo que o nível de efeitos secundários anticolinérgicos sistémicos é reduzido.

Efeitos farmacodinâmicos

Os estudos de eficácia clínica demonstraram que Bretaris Genuair proporcionou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar (conforme medido pelo volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1]) nas 12 horas após a administração de manhã e à noite, que foram evidentes nos 30 minutos após a primeira dose (aumentos relativamente ao valor basal de 124-133 ml). A broncodilatação máxima foi atingida em 1-3 horas após a administração, com melhoria média do pico da FEV1 relativamente ao valor basal de 227-268 ml no estado estacionário.

Eletrofisiologia cardíaca

Não se observaram efeitos no intervalo QT (corrigido através do método de Fridericia ou de Bazett ou corrigido individualmente) quando se administrou brometo de aclidínio (200 µg ou 800 µg) uma vez por dia durante 3 dias a indivíduos saudáveis num estudo QT exaustivo.

Além disso, não se observaram efeitos clinicamente significativos de Bretaris Genuair no ritmo cardíaco durante a monitorização de Holter de 24 horas após o tratamento, durante 3 meses, de 336 doentes (dos quais 164 receberam 322 µg de Bretaris Genuair duas vezes por dia).

Eficácia e segurança clínicas

O programa de desenvolvimento clínico de fase III de Bretaris Genuair incluiu 269 doentes tratados com Bretaris Genuair 322 µg duas vezes por dia num estudo aleatorizado e controlado por placebo com a duração de 6 meses e 190 doentes tratados com Bretaris Genuair 322 µg duas vezes por dia

num estudo aleatorizado e controlado por placebo com a duração de 3 meses. A eficácia foi avaliada através de avaliações da função pulmonar e de parâmetros sintomáticos como falta de ar, estado de saúde específico da doença, utilização de medicação de recurso e ocorrência de exacerbações. Nos estudos de segurança a longo prazo Bretaris Genuair foi associado a uma eficácia broncodilatadora quando administrado durante um período de tratamento de 1 ano.

Broncodilatação

No estudo de 6 meses, os doentes tratados com Bretaris Genuair 322 µg duas vezes por dia apresentaram uma melhoria clinicamente significativa na função pulmonar (conforme medido pelo FEV1). Os efeitos broncodilatadores máximos foram evidentes desde o primeiro dia e mantiveram-se ao longo do período de tratamento de 6 meses. Após os 6 meses de tratamento a melhoria média na pré-dose matinal (vale) do FEV1 comparativamente com o placebo foi de 128 ml (IC 95%=85-170; p<0,0001).

Registaram-se observações semelhantes com Bretaris Genuair no estudo de 3 meses.

Benefícios sintomáticos e do estado de saúde específico da doença

Bretaris Genuair proporcionou melhorias clinicamente significativas na falta de ar (avaliada através do Transition Dyspnoea Index [TDI]) e no estado de saúde específico da doença (avaliado através do St. George’s Repiratory Questionnaire [SGRQ]). A Tabela seguinte apresenta o alívio dos sintomas obtido após 6 meses de tratamento com Bretaris Genuair.

 

 

 

 

Tratamento

 

Melhoria

 

 

 

 

 

Variável

 

Bretaris

 

Placebo

 

relativamente ao

 

Valor p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genuair

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de doentes que

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

 

56,9

45,5

 

probabilidade em

 

0,004

 

 

 

atingiram uma DMCS

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,68 vezesc

 

 

 

 

 

Alteração média

 

1,9

0,9

 

1,0 unidade

 

<0,001

 

 

 

relativamente ao valor basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de doentes que

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

 

57,3

41,0

 

probabilidade em

 

<0,001

 

 

 

atingiram uma DMCS

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,87 vezesc

 

 

 

 

 

Alteração média

 

-7,4

-2,8

 

- 4,6 unidades

 

<0,0001

 

 

 

relativamente ao valor basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aDiferença mínima clinicamente significativa (DMCS) de pelo menos 1 unidade de alteração no TDI.

bDMCS de pelo menos -4 unidades de alteração no SGRQ.

cRazão de probabilidades, aumento da probabilidade de atingir uma DMCS comparativamente com o placebo.

Os doentes tratados com Bretaris Genuair necessitaram de menos medicação de recurso do que os doentes tratados com placebo (uma redução de 0,95 inalações por dia ao fim de 6 meses [p=0,005]). Bretaris Genuair também melhorou os sintomas diários de DPOC (dispneia, tosse e produção de expetoração) e os sintomas ao deitar e ao acordar.

A análise agrupada da eficácia dos estudos controlados por placebo de 6 meses e 3 meses demonstrou uma redução estatisticamente significativa na taxa de exacerbações moderadas a graves (necessitando de tratamento com antibióticos ou corticosteroides ou resultando na hospitalização) com o aclidínio 322 µg duas vezes por dia comparativamente com o placebo (taxa por doente por ano: 0,31 vs. 0,44 respetivamente; p=0,0149).

Tolerância ao exercício

Num estudo clínico aleatorizado, cruzado, controlado por placebo com 3 semanas de duração, Bretaris Genuair foi associado a uma melhoria estatisticamente significativa no tempo de tolerância ao exercício em comparação com o placebo de 58 segundos (IC 95%=9-108; p=0,021; valor pré- tratamento: 486 segundos). Bretaris Genuair reduziu significativamente em termos estatísticos a hiperinsuflação pulmonar em repouso (capacidade residual funcional [CRF]=0,197 l [IC 95%=0,321, 0,072; p=0,002]; volume residual [VR]=0,238 l [IC 95%=0,396, 0,079; p=0,004]) e demonstrou melhorias na capacidade inspiratória (em 0,078 l; IC 95%=0,01, 0,145; p=0,025) e redução da dispneia durante o exercício (escala de Borg) (em 0,63 unidades de Borg; IC 95%=1,11, 0,14; p=0,012).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Bretaris Genuair em todos os subgrupos da população pediátrica na DPOC (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O brometo de aclidínio é rapidamente absorvido a partir do pulmão, atingindo concentrações máximas plasmáticas 5 minutos após a inalação em indivíduos saudáveis e, normalmente, nos primeiros

15 minutos em doentes com DPOC. A fração da dose inalada que atinge a circulação sistémica sob a forma de aclidínio inalterado é muito reduzida, sendo inferior a 5%.

O pico das concentrações plasmáticas no estado estacionário obtido após a inalação de 400 µg de pó seco de brometo de aclidínio por doentes com DPOC foi de aproximadamente 224 pg/ml. Os níveis plasmáticos no estado estacionário foram atingidos após sete dias de administração duas vezes por dia.

Distribuição

A deposição pulmonar total do brometo de aclidínio inalado através do inalador Genuair foi em média de aproximadamente 30% da dose medida.

A ligação do brometo de aclidínio às proteínas plasmáticas determinada in vitro correspondeu, muito provavelmente, à ligação dos metabolitos às proteínas resultante da rápida hidrólise do brometo de aclidínio no plasma; a ligação às proteínas plasmáticas foi de 87% para o metabolito do ácido carboxílico e de 15% para o metabolito do álcool. A principal proteína plasmática que se liga ao brometo de aclidínio é a albumina.

Biotransformação

O brometo de aclidínio é rápida e extensamente hidrolisado nos respetivos derivados farmacologicamente inativos de álcool e ácido carboxílico. A hidrólise ocorre tanto a nível químico (não enzimaticamente) como a nível enzimático através de esterases, sendo a butirilcolinesterase a principal esterase humana envolvida na hidrólise. Os níveis do metabolito ácido no plasma são aproximadamente 100 vezes superiores aos do metabolito álcool e da substância ativa inalterada após a inalação.

A baixa biodisponibilidade absoluta do brometo de aclidínio inalado (<5%) deve-se ao facto de o brometo de aclidínio sofrer uma hidrólise sistémica e pré-sistémica extensa quer após ser depositado no pulmão como após ingerido.

A biotransformação através das enzimas CYP450 desempenha um papel pouco significativo na depuração metabólica total do brometo de aclidínio.

Estudos in vitro revelaram que o brometo de aclidínio ou os seus metabolitos na dose terapêutica não inibem ou induzem nenhuma das enzimas do citocromo P450 (CYP450) nem inibem as esterases (carboxilesterase, acetilcolinesterase e butirilcolinesterase). Estudos in vitro revelaram que o brometo

de aclidínio ou os metabolitos do brometo de aclidínio não são substratos ou inibidores da glicoproteína P.

Eliminação

A semivida de eliminação terminal e a semivida efetiva do brometo de aclidínio são aproximadamente 14 horas e 10 horas, respetivamente, após inalação de uma dose de 400 µg duas vezes por dia em doentes com DPOC.

Após a administração intravenosa de 400 µg de brometo de aclidínio marcado radioativamente em indivíduos saudáveis, aproximadamente 1% da dose foi excretada na urina, sob a forma de brometo de aclidínio inalterado. Até 65% da dose foi eliminada sob a forma de metabolitos na urina e até 33% sob a forma de metabolitos nas fezes.

Após a inalação de 200 µg e 400 µg de brometo de aclidínio por indivíduos saudáveis ou doentes com DPOC, a excreção urinária de aclidínio inalterado foi muito reduzida, de cerca de 0,1% da dose administrada, indicando que a depuração renal desempenha um papel pouco significativo na depuração plasmática total do aclidínio.

Linearidade/não linearidade

O brometo de aclidínio demonstrou linearidade cinética e um comportamento farmacocinético independente do tempo no intervalo terapêutico.

Populações especiais

Doentes idosos

As propriedades farmacocinéticas do brometo de aclidínio em doentes com DPOC moderada a grave parecem ser semelhantes em doentes com idades compreendidas entre os 40 e os 59 anos e em doentes com ≥70 anos. Por isso, não é necessário qualquer ajuste de dose para doentes idosos com DPOC.

Doentes com compromisso da função hepática

Não foram realizados estudos em doentes com compromisso da função hepática. Uma vez que o brometo de aclidínio é metabolizado principalmente por clivagem química e enzimática do plasma, é muito pouco provável que a disfunção hepática altere a sua exposição sistémica. Não é necessário qualquer ajuste de dose para doentes com compromisso da função hepática e DPOC.

Doentes com compromisso da função renal

Não se observaram diferenças farmacocinéticas significativas entre indivíduos com uma função renal normal e indivíduos com compromisso da função renal. Por isso, não é necessário qualquer ajuste de dose nem qualquer monitorização adicional em doentes com compromisso da função renal e DPOC.

Raça

Após inalações repetidas, foi observado que a exposição sistémica do brometo de aclidínio é semelhante em doentes Japoneses e Caucasianos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Uma vez que o brometo de aclidínio atua localmente nos pulmões e é rapidamente decomposto no plasma, não existe uma relação direta entre a farmacocinética e a farmacodinâmica.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, e potencial carcinogénico, toxicidade para a reprodução e desenvolvimento.

Em estudos não clínicos apenas se observaram efeitos relativos aos parâmetros cardiovasculares (aumento da frequência cardíaca em cães), de toxicidade reprodutiva (efeitos tóxicos no feto) e fertilidade (ligeiras diminuições da taxa de conceção, número de corpos lúteos e perdas pré e pós-

implantação) a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se consideram pouco relevantes para a utilização clínica.

A reduzida toxicidade observada em estudos de toxicidade não clínicos deve-se em parte ao metabolismo rápido do brometo de aclidínio no plasma e à ausência de atividade farmacológica significativa dos principais metabolitos. As margens de segurança para a exposição humana sistémica com uma dose de 400 µg duas vezes por dia em níveis onde não se observaram efeitos adversos nestes estudos situaram-se entre as 7 e as 73 vezes.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Utilizar no prazo de 90 dias após a abertura da bolsa.

6.4Precauções especiais de conservação

Manter o inalador dentro da bolsa até se iniciar o período de administração.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O dispositivo inalador é um dispositivo com vários componentes fabricados em policarbonato, acrilonitrilobutadieno-estireno, polioximetileno, poli(tereftalato de butileno), polipropileno, poliestireno e aço inoxidável. Tem uma cor branca com um indicador de dose integrado e um botão de dosagem verde. O bocal está coberto com uma tampa protetora verde amovível. O inalador é fornecido numa bolsa laminada de plástico, colocada numa embalagem de cartão.

Embalagem contendo 1 inalador com 30 doses. Embalagem contendo 1 inalador com 60 doses. Embalagem contendo 3 inaladores com 60 doses cada um.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Para as instruções de utilização, ver secção 4.2.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/781/001

EU/1/12/781/002

EU/1/12/781/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de julho de 2012

Data da última renovação: 20 de abril de 2017

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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