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Bydureon (exenatide) – Resumo das características do medicamento - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

Conteúdo do Artigo

1.NOME DO MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 2 mg de exenatido.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó: pó branco a esbranquiçado.

Solvente: solução límpida, incolor a amarelo pálido, ou a castanho pálido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Bydureon é indicado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em combinação com

Metformina

Sulfonilureia

Tiazolidinediona

Metformina e sulfonilureia

Metformina e tiazolidinediona

em adultos que não atingiram um controlo glicémico adequado nas doses máximas toleradas destas terapêuticas orais.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 2 mg de exenatido, uma vez por semana.

Doentes que mudem de exenatido de libertação imediata (Byetta) para exenatido de libertação prolongada (Bydureon), podem ter aumentos transitórios das concentrações de glucose no sangue, o que geralmente melhora nas primeiras duas semanas após início da terapêutica.

Quando exenatido de libertação prolongada é adicionado à terapêutica existente com metformina e/ou tiazolidinediona, a dose atual de metformina e/ou tiazolidinediona pode ser mantida. Quando exenatido de libertação prolongada é adicionado à terapêutica com uma sulfonilureia, deve considerar-se uma redução da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).

Exenatido de libertação prolongada deve ser administrado uma vez por semana, no mesmo dia de cada semana. O dia da administração semanal pode ser alterado se necessário, desde que a dose seguinte seja administrada pelo menos um dia (24 horas) depois. Exenatido de libertação prolongada pode ser administrado a qualquer altura do dia, com ou sem alimentos.

Se falhar uma dose, esta dever ser administrada logo que possível. Na próxima injeção os doentes podem retomar o seu dia de injeção escolhido. Contudo, apenas uma injeção deve ser administrada num período de 24 horas.

A utilização de exenatido de libertação prolongada não requer automonitorização adicional. Pode vir a ser necessário efetuar a automonitorização de glucose no sangue de modo a ajustar a dose de sulfonilureia.

Se for iniciado um tratamento hipoglicemiante diferente após a interrupção de exenatido de libertação prolongada, deve ter-se em consideração a libertação prolongada do produto (ver secção 5.2).

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste de dose com base na idade. No entanto, dado que a função renal habitualmente diminui com a idade, deve ter-se em consideração a função renal dos doentes (ver doentes com compromisso renal). A experiência clínica em doentes 75 anos é muito limitada (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min). A experiência clínica em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min) é muito limitada (ver secção 5.2). Não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada nestes doentes.

Não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada em doentes com doença renal terminal ou compromisso renal grave (depuração da creatinina 30 ml/min) (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de exenatido de libertação prolongada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Exenatido de libertação prolongada é administrado pelo próprio doente. Cada “kit” deve ser utilizado apenas por uma pessoa e destina-se a uma única administração.

Recomenda-se vivamente que os doentes e cuidadores sejam treinados pelo seu profissional de saúde, antes de iniciarem o exenatido de libertação prolongada. As “Instruções para o Utilizador” incluídas na embalagem exterior, devem ser seguidas cuidadosamente.

Cada dose deve ser administrada no abdómen, coxa, ou parte posterior do braço, por injeção subcutânea imediatamente após a suspensão do pó no solvente.

Para instruções sobre a suspensão do medicamento antes da administração, ver a secção 6.6 e as “Instruções para o Utilizador”.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Exenatido de libertação prolongada não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.

Exenatido de libertação prolongada não pode ser administrado por injeção intravenosa ou intramuscular.

Compromisso renal

Nos doentes com doença renal terminal a fazer diálise, doses únicas de exenatido de libertação imediata, aumentaram a frequência e a gravidade das reações adversas gastrointestinais; assim, exenatido de libertação prolongada não é recomendado em doentes com doença renal terminal ou compromisso renal grave (depuração da creatinina 30 ml/min). A experiência clínica em doentes com compromisso renal moderado é muito limitada e não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada.

Têm ocorrido acontecimentos pouco frequentes de alterações da função renal com exenatido, incluindo aumentos da creatinina sérica, compromisso renal, agravamento da insuficiência renal crónica e insuficiência renal aguda, algumas vezes necessitando de hemodiálise. Alguns destes acontecimentos ocorreram em doentes que tiveram acontecimentos que podem afetar a hidratação, incluindo náuseas, vómitos e/ou diarreia e/ou a receberem medicamentos conhecidos por afetarem o estado da função renal/hidratação. Os medicamentos concomitantes incluíam inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina-II, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides e diuréticos. Observou-se a reversibilidade da alteração da função renal com tratamento de suporte e interrupção dos agentes potencialmente causadores, incluindo exenatido.

Doença gastrointestinal grave

Exenatido de libertação prolongada não foi estudado em doentes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia. A sua utilização está habitualmente associada a reações adversas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Assim, não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada em doentes com doença gastrointestinal grave.

Pancreatite aguda

A utilização de agonistas do recetor do peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1) tem sido associada ao risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Têm ocorrido notificações de acontecimentos espontâneos de pancreatite aguda com exenatido de libertação prolongada. Observou-se a resolução da pancreatite com tratamento de suporte, mas foram comunicados casos muito raros de pancreatite necrosante ou hemorrágica e/ou morte. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal grave e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, exenatido de libertação prolongada deve ser interrompido; caso se confirme a pancreatite aguda, exenatido de libertação prolongada não deve ser reiniciado. Recomenda-se precaução em doentes com história de pancreatite.

Medicamentos concomitantes

A utilização concomitante de exenatido de libertação prolongada com insulina, derivados da D- fenilalanina (meglitinidas), inibidores da alfa-glicosidase, inibidores da dipeptidil peptidase-4 ou outros agonistas do recetor do GLP-1 não foi estudada. A utilização concomitante de exenatido de libertação prolongada e exenatido de libertação imediata não foi estudada e não é recomendada.

Interação com varfarina

Foram notificados espontaneamente casos de aumento da INR (Razão Normalizada Internacional), algumas vezes associados a hemorragia, com a utilização concomitante de varfarina e exenatido (ver secção 4.5).

Hipoglicemia

Em ensaios clínicos, quando se utilizou exenatido de libertação prolongada em combinação com uma sulfonilureia, o risco de hipoglicemia aumentou. Além disso, nos estudos clínicos, doentes com compromisso renal ligeiro a tomarem uma combinação de sulfonilureia, sofreram uma incidência aumentada de hipoglicemia comparativamente aos doentes com função renal normal. De modo a reduzir o risco de hipoglicemia associado à utilização de uma sulfonilureia, deve ser considerada a redução da dose da sulfonilureia.

Rápida perda de peso

Foi notificada uma rápida perda de peso, a um ritmo de > 1,5 kg por semana, em doentes tratados com exenatido. Uma perda de peso a este ritmo pode ter consequências nefastas. Doentes com rápida perda de peso devem ser monitorizados para sinais e sintomas de litíase biliar.

Interrupção do tratamento

Após interrupção, o efeito de exenatido de libertação prolongada pode continuar, dado que os níveis de exenatido no plasma diminuem durante 10 semanas. A escolha de outros medicamentos e respetivas doses, deverá ser feita em conformidade, dado que podem continuar a ocorrer reações adversas e a eficácia pode, pelo menos parcialmente, persistir até que os níveis de exenatido diminuam.

Excipientes

Conteúdo em sódio: Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e. é praticamente “livre de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sulfonilureias

Pode ser necessário ajustar a dose de uma sulfonilureia devido ao aumento de risco de hipoglicemia associado à terapêutica com sulfonilureia (ver secções 4.2 e 4.4).

Esvaziamento gástrico

Os resultados de um estudo usando paracetamol como marcador do esvaziamento gástrico sugerem que o efeito de exenatido de libertação prolongada na lentificação do esvaziamento gástrico é mínimo e não se espera que cause reduções clinicamente significativas no ritmo e extensão da absorção dos medicamentos administrados concomitantemente por via oral. Assim, não é necessário qualquer ajuste de dose dos medicamentos sensíveis a um esvaziamento gástrico demorado.

Quando se administraram comprimidos de paracetamol 1.000 mg, com ou sem alimentos, após 14 semanas de terapêutica com exenatido de libertação prolongada, não se observaram alterações significativas na AUC do paracetamol comparativamente com o período de controlo. A Cmax do paracetamol diminuiu cerca de 16% (em jejum) e 5% (após ingestão) e a tmax aumentou aproximadamente de 1 hora no período de controlo para 1,4 horas (em jejum) e 1,3 horas (após ingestão).

Os seguintes estudos de interação foram efetuados com 10 µg de exenatido de libertação imediata mas não com exenatido de libertação prolongada:

Varfarina

Observou-se um atraso na tmax de cerca de 2 horas quando se administrou varfarina 35 minutos após o exenatido de libertação imediata. Não se observaram efeitos clínicos significativos na Cmax ou na AUC. Foi notificado espontaneamente um aumento na INR durante a utilização concomitante de varfarina e exenatido de libertação prolongada. Deve monitorizar-se a INR durante o início da terapêutica com exenatido de libertação prolongada em doentes a tomarem varfarina e/ou derivados do cumarol (ver secções 4.4 e 4.8).

Inibidores da Hidroxi metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase

A AUC e a Cmax da lovastatina diminuíram aproximadamente 40% e 28%, respetivamente, e a tmax foi atrasada cerca de 4 h quando se administrou exenatido de libertação imediata concomitantemente com uma dose única de lovastatina (40 mg) comparativamente com lovastatina administrada isoladamente. Nos ensaios clínicos de 30 semanas com exenatido de libertação imediata controlados com placebo, a utilização concomitante de exenatido e de inibidores da HMG-CoA redutase, não foi associado a alterações consistentes nos perfis lipídicos (ver secção 5.1). Não é necessário um ajuste pré-determinado de dose; no entanto, os perfis lipídicos devem ser monitorizados adequadamente.

Digoxina e lisinopril

Em estudos de interação relacionados com o efeito do exenatido de libertação imediata na digoxina e no lisinopril, não se observaram efeitos clínicos relevantes na Cmax ou na AUC, no entanto, observou- se um atraso na tmax de cerca de 2 horas.

Etinilestradiol e levonorgestrel

A administração de um contracetivo oral em associação (30 µg de etinilestradiol com 150 µg de levonorgestrel) uma hora antes do exenatido de libertação imediata, não alterou a AUC, a Cmax ou a Cmin quer do etinilestradiol, quer do levonorgestrel. A administração do contracetivo oral 35 minutos após o exenatido não afetou a AUC, mas resultou numa redução da Cmax do etinilestradiol em cerca de 45%, numa redução da Cmax do levonorgestrel em cerca de 27-41% e num atraso da tmax em cerca de 2-4 horas devido ao atraso do esvaziamento gástrico. A redução na Cmax tem pouco significado clínico e não requer ajuste de dose dos contracetivos orais.

População pediátrica

Os estudos de interação com exenatido só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, Gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Devido ao tempo de eliminação prolongado de exenatido de libertação prolongada, as mulheres com potencial para engravidar, devem utilizar métodos contracetivos durante o tratamento com exenatido de libertação prolongada. Exenatido de libertação prolongada deverá ser interrompido pelo menos

3 meses antes de planear engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de exenatido de libertação prolongada em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Não deve utilizar-se exenatido de libertação prolongada durante a gravidez e recomenda-se a utilização de insulina.

Amamentação

Desconhece-se se o exenatido é excretado no leite materno. Exenatido de libertação prolongada não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não foram efetuados estudos de fertilidade no ser humano.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de exenatido de libertação prolongada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Quando se utiliza exenatido de libertação prolongada em combinação com uma sulfonilureia, os doentes devem ser avisados para tomarem precauções a fim de evitarem uma hipoglicemia enquanto conduzem ou utilizam máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comuns foram principalmente gastrointestinais (náuseas que foi a reação adversa mais frequente e associada com o início do tratamento e tendo diminuído ao longo do tempo, e diarreia). Para além desta, ocorreram reações no local de injeção (prurido, nódulos, eritema), hipoglicemia (com uma sulfonilureia) e cefaleias. A maioria das reações adversas associadas ao exenatido de libertação prolongada tiveram intensidade ligeira a moderada.

Desde o início da comercialização do exenatido de libertação imediata, foram comunicadas com frequência desconhecida pancreatite aguda e com frequência pouco frequente insuficiência renal aguda (ver secção 4.4).

Tabela resumida das reações adversas

A frequência das reações adversas de exenatido de libertação prolongada identificadas a partir de ensaios clínicos e notificações expontâneas (não observadas em ensaios clínicos, frequência desconhecida) está resumida abaixo na Tabela 1.

A base de dados de ensaios clínicos de exenatido inclui 18 ensaios controlados com placebo, 21 com comparador ativo e 2 ensaios abertos. As terapêuticas de suporte incluíam dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma tiazolidinediona ou uma combinação de agentes hipoglicemiantes orais.

As reações são listadas a seguir segundo a base de dados MedDRA por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes

(≥ 1/100 a 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas com exenatido de libertação prolongada identificadas a partir de ensaios clínicos e notificações espontâneas

Classes de sistemas

 

Frequência de ocorrência

 

 

de órgãos/termos de

 

 

 

 

 

 

 

reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito

Frequentes

Pouco

Raros

 

Muito

Desconhecid

 

frequentes

 

frequentes

 

 

raros

o

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

Reação anafilática

 

 

 

X1

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

Metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

Hipoglicemia (com

X1

 

 

 

 

 

 

uma sulfonilureia)

 

 

 

 

 

 

 

Diminuição do apetite

 

X1

 

 

 

 

 

Desidratação

 

 

X1

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleia

 

X1

 

 

 

 

 

Tonturas

 

X1

 

 

 

 

 

Disgeusia

 

 

X1

 

 

 

 

Sonolência

 

 

X1

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

Obstrução intestinal

 

 

X1

 

 

 

 

Pancreatite aguda (ver

 

 

 

 

 

 

X2

secção 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

Náuseas

X1

 

 

 

 

 

 

Vómitos

 

X1

 

 

 

 

 

Diarreia

X1

 

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

X1

 

 

 

 

 

Dor abdominal

 

X1

 

 

 

 

 

Doença de refluxo

 

X1

 

 

 

 

 

gastroesofágico

 

 

 

 

 

 

 

Distensão abdominal

 

X1

 

 

 

 

 

Erutação

 

 

X1

 

 

 

 

Obstipação

 

X1

 

 

 

 

 

Flatulência

 

X1

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

 

cutâneos e

 

subcutâneos

 

Exantema macular e

X2

papular

 

Prurido e/ou urticária

X1

Edema angioneurótico

X2

Celulite e abcesso no

X2

local de injeção

 

Hiperidrose

X1

Alopécia

X1

Doenças renais e

 

urinárias

 

Alteração da função

X1

renal, incluindo

 

insuficiência renal

 

aguda, agravamento de

 

insuficiência renal

 

crónica, compromisso

 

renal, aumento da

 

creatinina sérica (ver

 

secção 4.4)

 

Perturbações gerais e

 

alterações no local de

 

administração

 

Prurido no local de

X1

injeção

 

Fadiga

X1

Eritema no local de

X1

injeção

 

Erupção cutânea no

X1

local de injeção

 

Astenia

X1

Sensação de

X1

nervosismo

 

Exames

 

complementares de

 

diagnóstico

 

Razão Normalizada

X2

Internacional

 

aumentada

 

(ver secção 4.4)

 

1Taxa baseada nos estudos completos de eficácia e segurança de longa duração com exenatido de libertação prolongada, n=2.868 no total, (doentes com sulfonilureia n=1.002).

2Taxa baseada nos dados de notificação espontânea com exenatido de libertação prolongada (denominador desconhecido).

Descrição das reações adversas selecionadas

Hipoglicemia

A incidência de hipoglicemia aumentou quando se utilizou exenatido de libertação prolongada em combinação com uma sulfonilureia (24,0% versus 5,4%) (ver secção 4.4). Para reduzir o risco de hipoglicemia associado com a utilização de uma sulfonilureia, pode considerar-se reduzir a dose da sulfonilureia (ver secções 4.2 e 4.4).

Exenatido de libertação prolongada foi associado a uma incidência significativamente mais baixa de episódios de hipoglicemia do que a insulina basal em doentes a receberem terapêutica com metformina (3% versus 19%) e também em doentes a receberem terapêutica de metformina mais uma sulfonilureia (20% versus 42%).

Em 11 estudos de exenatido de libertação prolongada a maioria dos episódios de hipoglicemia foram ligeiros (99,9%, n=649) e foram resolvidos com a administração oral de hidratos de carbono. Um doente notificou hipoglicemia grave dado que tinha valores baixos de glucose no sangue (2,2 mmol/l) e necessitou de ser assistido com tratamento oral com hidratos de carbono, o que resolveu o acontecimento.

Náuseas

A reação adversa mais frequentemente notificada foi náusea. Em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada, geralmente 20% notificaram pelo menos um episódio de náuseas, comparando com 34% de doentes a fazerem exenatido de libertação imediata. Muitos dos episódios de náuseas foram ligeiros a moderados. Na maioria dos doentes que tiveram náuseas inicialmente, a frequência diminuiu com a continuação da terapêutica.

A incidência de interrupção devida a acontecimentos adversos ocorridos durante o ensaio clínico controlado de 30 semanas foi de 6% nos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada, 5% nos doentes tratados com exenatido de libertação imediata. Os acontecimentos adversos mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento em cada um dos grupos foram náuseas e vómitos. A interrupção devido a náuseas ou vómitos ocorreu em < 1% nos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada e em 1% nos doentes tratados com exenatido de libertação imediata.

Reações no local de administração

Na fase de 6 meses de controlo dos estudos, foram observadas com mais frequência reações no local de administração em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada versus doentes tratados com o comparador (16% versus um intervalo de 2-7%). Estas reações no local de administração foram geralmente ligeiras e geralmente não levaram à interrupção dos estudos. Os doentes podem ser tratados para alívio dos sintomas, enquanto continuam o tratamento. Nas injeções subsequentes deve utilizar-se um local de injeção diferente cada semana. Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos com celulite e abcesso no local de injeção.

Em ensaios clínicos, observaram-se com muita frequência pequenos nódulos subcutâneos no local de injeção, consistentes com as propriedades conhecidas das formulações de microsferas do polímero poli (D,L-láctido-co-glicólido). Muitos dos nódulos foram assintomáticos, não interferiram com a participação no estudo e desapareceram em 4 a 8 semanas.

Imunogenicidade

Consistente com as propriedades potencialmente imunogénicas dos medicamentos proteicos e peptídicos, os doentes podem desenvolver anticorpos para o exenatido após o tratamento com exenatido de libertação prolongada. Na maioria dos doentes que desenvolveram anticorpos, os títulos de anticorpos diminuíram com o tempo.

A presença de anticorpos (titulação maior ou menor) não é preditiva de um controlo glicémico para cada doente.

Em estudos clínicos com exenatido de libertação prolongada, aproximadamente 45% dos doentes tiveram uma titulação baixa de anticorpos para o exenatido, no momento de avaliação do estudo. Duma maneira geral a percentagem de doentes com anticorpos positivos foi consistente em todos os ensaios clínicos. De um modo geral, o nível de controlo glicémico (HbA1c) foi comparável ao observado nos que não tiveram titulação de anticorpos. Nos estudos de fase 3, em média 12% dos doentes tiveram uma titulação maior de anticorpos. Numa parte destes, não se verificou resposta glicémica ao exenatido de libertação prolongada no final do período de controlo dos estudos; 2,6% dos doentes não obtiveram qualquer melhoria da glucose com maior titulação de anticorpos, e 1,6% não mostraram melhoria com anticorpos negativos.

Os doentes que desenvolvem anticorpos para o exenatido tendem a ter mais reações no local de injeção (por exemplo; vermelhidão da pele e prurido) sendo as taxas e outros tipos de acontecimentos adversos semelhantes aos doentes que não tiveram anticorpos ao exenatido.

Em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada, a incidência de reações potencialmente imunogénicas no local de injeção (mais frequente prurido com ou sem eritema) durante os estudos de 30 semanas e os dois estudos de 26 semanas foi 9%. Estas reações foram menos frequentemente observadas em doentes com anticorpos negativos (4%) em comparação com doentes com anticorpos positivos (13%), com uma maior incidência naqueles com maior titulação de anticorpos.

A análise de espécimes de anticorpos positivos, não revelou reação cruzada significativa com péptidos endógenos similares (glucagon ou GLP-1).

Rápida perda de peso

Num estudo de 30 semanas, aproximadamente 3% (n=4/148) dos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada tiveram, pelo menos, um período de tempo de perda de peso rápida (a perda de peso corporal registada entre duas visitas consecutivas no estudo foi superior a 1,5 kg/semana).

Aumento da frequência cardíaca

Um aumento médio da frequência cardíaca (FC) de 2,6 batimentos por minuto (bpm) desde o valor de início do estudo (74 bpm) foi observado em estudos clínicos agrupados de exenatido de libertação prolongada. Quinze por cento dos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada tiveram aumentos médios da FC de ≥ 10 bpm; aproximadamente 5% a 10% dos indivíduos dentro dos outros grupos de tratamento tiveram aumentos médios da FC ≥ 10 bpm.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Os efeitos de sobredosagem com exenatido (baseados nos estudos clínicos com exenatido de libertação imediata), incluíram náuseas graves, vómitos graves e rápida diminuição das concentrações de glucose no sangue. No caso de sobredosagem, deve ser iniciado tratamento de suporte adequado, de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, outros medicamentos hipoglicemiantes, excluindo as insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de ação

O exenatido é um agonista do recetor do peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1) apresentando várias ações anti-hiperglicemiantes desse mesmo peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1). A sequência aminoácida do exenatido é parcialmente idêntica à do GLP-1 humano. In vitro, o exenatido demonstrou ligar-se e ativar o recetor humano conhecido GLP-1, o seu mecanismo de ação é mediado pelo AMP cíclico e/ou outras vias transmissoras intracelulares.

De forma dependente da glucose, o exenatido aumenta a secreção de insulina das células pancreáticas beta. À medida que as concentrações de glucose diminuem, a secreção de insulina abranda. Quando o exenatido foi administrado em combinação com metformina e/ou uma tiazolidinediona, não se

observou uma maior incidência de hipoglicemia relativamente à do placebo em combinação com metformina e/ou uma tiazolidinediona, o que pode ser devido a este mecanismo insulinotrópico dependente da glucose (ver secção 4.4).

O exenatido suprime a secreção de glucagon, que se sabe ser inapropriadamente elevada em doentes com diabetes tipo 2. As concentrações mais baixas de glucagon levam a uma diminuição da produção hepática de glucose. Contudo, o exenatido não compromete a resposta normal do glucagon ou de outras respostas hormonais à hipoglicemia.

O exenatido atrasa o esvaziamento gástrico, reduzindo deste modo a taxa circulante de glucose derivada dos alimentos.

A administração de exenatido demonstrou reduzir a absorção de alimentos, devido à diminuição de apetite e aumento da saciedade.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos doentes com diabetes tipo 2, o exenatido melhora o controlo glicémico através dos efeitos sustentados da diminuição das concentrações da glucose pós-prandial e da glucose em jejum. Ao contrário do GLP-1 nativo, exenatido de libertação prolongada possui um perfil farmacocinético e farmacodinâmico no ser humano, adequado a uma administração semanal.

Um estudo farmacodinâmico com exenatido mostrou uma restauração da secreção de insulina de primeira fase e uma melhoria da secreção de insulina de segunda fase em resposta a um bólus intravenoso de glucose em doentes com diabetes tipo 2 (n=13).

Eficácia e segurança clínicas

Os resultados de estudos clínicos de longa duração com exenatido de libertação prolongada são apresentados abaixo; estes estudos incluíram 1.628 indivíduos (804 tratados com exenatido de libertação prolongada), 54% homens e 46% mulheres, 281 indivíduos (141 tratados com exenatido de libertação prolongada), com ≥ 65 anos de idade.

Controlo glicémico

Em dois estudos, exenatido de libertação prolongada 2 mg uma vez por semana, foi comparado com exenatido de libertação imediata 5 µg administrado duas vezes por dia durante 4 semanas, seguido de exenatido de libertação imediata 10 µg administrado duas vezes por dia. Um estudo durou 24 semanas (n=252) e o outro 30 semanas (n=295), seguido por um estudo aberto de extensão onde, todos os doentes foram tratados com exenatido de libertação prolongada 2 mg uma vez por semana, durante mais 7 anos (n=243). Em ambos os estudos, foi evidente uma redução da HbA1c em ambos os grupos de tratamento, logo após as primeiras medições da HbA1c após o tratamento (semanas 4 ou 6).

Exenatido de libertação prolongada resultou numa redução estatisticamente significativa da HbA1c, comparativamente com doentes a receberem exenatido de libertação imediata (Tabela 2).

Nos indivíduos tratados, observou-se um efeito clinicamente significativo de exenatido de libertação prolongada e exenatido de libertação imediata na HbA1c, independentemente da terapêutica antidiabética anterior, em ambos os estudos.

Mais indivíduos conseguiram uma redução clínica e estatisticamente significativa na HbA1c com exenatido de libertação prolongada comparativamente com doentes tratados com exenatido de libertação imediata, redução de ≤ 7% ou < 7% nos dois estudos (p < 0,05 e p≤ 0,0001 respetivamente).

Ambos os doentes tratados com exenatido de libertação prolongada e com exenatido de libertação imediata, atingiram uma redução no peso comparativamente ao peso no início do estudo, embora a diferença entre os dois grupos de tratamento não tenha sido significativa.

Observaram-se mais reduções na HbA1c e perda de peso sustentada durante pelo menos 52 semanas nos doentes que completaram tanto o estudo controlado de 30 semanas como a extensão não

controlada do estudo. Os doentes avaliados que mudaram de exenatido de libertação imediata para exenatido de libertação prolongada (n=121) atingiram a mesma melhoria na HbA1c de -2,0%, no final da semana 22 da extensão comparativamente ao valor de início do estudo, que os doentes tratados com exenatido de libertação prolongada durante 52 semanas.

Na extensão não controlada do estudo, os doentes avaliados que passaram de exenatido de libertação imediata para exenatido de libertação prolongada na semana 30 (n=121), atingiram a mesma melhoria na HbA1c de -2,0% na semana 52, comparativamente com o início do estudo, que os doentes tratados com exenatido de libertação prolongada. Para todos os doentes que completaram a extensão não controlada do estudo de 7 anos (n=122 dos 243 doentes incluídos na fase de extensão), a HbA1c aumentou gradualmente ao longo do tempo a partir da semana 52, mas continuou reduzida em relação ao início do estudo após os 7 anos (-1,1%). Nestes doentes a perda de peso foi sustentada ao longo dos 7 anos.

Tabela 2: Resultados de dois ensaios com exenatido de libertação prolongada versus exenatido de libertação imediata, em combinação apenas com dieta e exercício, metformina e/ou sulfonilureia e metformina e/ou tiazolidinediona (análise por intenção-de-tratar)

Estudo de 24 semanas

Exenatido de

Exenatido de

 

libertação

libertação

 

prolongada

imediata

 

2 mg

10 µgduas vezes

 

 

por dia

N

Média da HbA1c (%)

 

 

Início do estudo

8,5

8,4

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,67 (-0,94; -0,39)**

tratamentos (IC 95%)

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c < 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

(mmol/l) (± EP)

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (±0,4)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,95 (-1,91; 0,01)

tratamentos (IC 95%)

 

 

Estudo de 30 semanas

 

 

 

 

 

N

Média da HbA1c (%)

 

 

Início do estudo

8,3

8,3

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,33 (-0,54; -0,12)*

tratamentos (IC 95%)

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum

-2,3 (±0,2)

-1,4 (±0,2)

(mmol/l) (± EP)

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,08 (-1,29; 1,12)

tratamentos (IC 95%)

 

 

EP = erro padrão, IC = intervalo de confiança, *p < 0,05; **p < 0,0001

Foi realizado um estudo de 26 semanas, onde se comparou exenatido de libertação prolongada 2 mg com insulina glargina uma vez por dia. Exenatido de libertação prolongada mostrou uma alteração superior na HbA1c, comparativamente com a insulina glargina. Comparando com o tratamento com insulina glargina, o tratamento com exenatido de libertação prolongada baixou significativamente a média do peso corporal e ficou associado a menos acontecimentos de hipoglicemia (Tabela 3).

Tabela 3: Resultados de um ensaio de 26 semanas com exenatido de libertação prolongada versus insulina glargina em combinação com metformina isoladamente ou metformina e sulfonilureia (análise por intenção-de-tratar)

 

Exenatido de

Insulina

 

libertação

glargina1

 

prolongada

 

 

2 mg

 

N

Média da HbA1c (%)

 

 

Início do estudo

8,3

8,3

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,5 (±0,1)*

-1,3 (±0,1)*

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,16 (-0,29; -0,03)*

tratamentos (IC a 95%)

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum (mmol/l)

-2,1 (±0,2)

-2,8 (±0,2)

(± EP)

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-2,6 (±0,2)

+1,4 (±0,2)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-4,05 (-4,57; -3,52)*

tratamentos (IC 95%)

 

 

EP = erro padrão, IC = intervalo de confiança, *p < 0,05

1A insulina glargina foi doseada para um alvo de concentração da glucose de 4,0 a 5,5 mmol (72 a 100 mg/dl).

A dose média de insulina glargina no início do tratamento foi 10,1 UI/dia subindo até 31,1 UI/dia para os doentes tratados com insulina glargina.

Os resultados às 156 semanas foram consistentes com os previamente notificados no relatório interino às 26 semanas. O tratamento com exenatido de libertação prolongada melhorou persistentemente e significativamente o controlo glicémico e o controlo do peso, comparativamente ao tratamento com a insulina glargina. Os resultados de segurança às 156 semanas foram consistentes com os notificados às 26 semanas.

Num estudo em dupla ocultação de 26 semanas com exenatido de libertação prolongada, compararam- se as doses máximas diárias de sitagliptina e pioglitazona em indivíduos a tomarem também metformina. Todos os grupos de tratamento tiveram uma redução significativa na HbA1c comparativamente com o início do estudo. Exenatido de libertação prolongada mostrou superioridade em relação à sitagliptina e pioglitazona, relativamente à alteração da HbA1c desde o início do estudo.

Exenatido de libertação prolongada mostrou reduções do peso significativamente superiores comparado com a sitagliptina. Doentes a tomarem pioglitazona aumentaram de peso (Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de um estudo de 26 semanas com exenatido de libertação prolongada versus sitagliptina e versus pioglitazona em combinação com metformina (análise por intenção- de-tratar)

 

Exenatido de

Sitagliptina

Pioglitazona

 

libertação

100 mg

45 mg

 

prolongada

 

 

 

2 mg

 

 

N

Média da HbA1c (%)

 

 

 

Início do estudo

8,6

8,5

8,5

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,6 (±0,1)*

-0,9 (±0,1)*

-1,2 (±0,1)*

Média da diferença desde o início do

 

-0,63 (-0,89; -0,37)**

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Média da diferença desde o início do

 

-0,32 (-0,57; -0,06)*

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum

-1,8 (±0,2)

-0,9 (±0,2)

-1,5 (±0,2)

(mmol/l) (± EP)

 

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-2,3 (±0,3)

-0,8 (±0,3)

+2,8 (±0,3)

Média da diferença desde o início do

 

-1,54 (-2,35; -0,72)*

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Média da diferença desde o início do

 

-5,10 (-5,91; -4,28)**

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

EP = erro padrão, IC = intervalo de confiança, *p < 0,05, **p < 0,0001

Peso corporal

Em todos os estudos com exenatido de libertação prolongada observou-se uma redução no peso corporal comparando com o início do estudo. Esta redução no peso corporal foi observada em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada independentemente da ocorrência de náuseas, embora a redução fosse maior no grupo com náuseas (redução média de -2,9 kg a -5,2 kg com náuseas versus - 2,2 kg a -2,9 kg sem náuseas).

A proporção de doentes que tiveram uma redução no peso e na HbA1c variou entre 70 a 90% (a proporção de doentes que tiveram uma redução na HbA1c variou entre 88 a 96%).

Glucose no plasma/soro

O tratamento com exenatido de libertação prolongada resultou numa diminuição significativa das concentrações de glucose no plasma/soro em jejum, as quais se observaram nas primeiras 4 semanas. Também se observaram diminuições adicionais nas concentrações pós-prandiais. A melhoria nas concentrações de glucose no plasma em jejum, foi consistente durante 52 semanas.

Função da célula beta

Estudos clínicos com exenatido de libertação prolongada indicaram uma melhoria na função das células beta, utilizando medidas tais como o modelo de avaliação da homeostase (HOMA-B). A durabilidade do efeito na função da célula beta manteve-se durante 52 semanas.

Tensão arterial

Em estudos com exenatido de libertação prolongada observou-se uma redução na tensão arterial sistólica (2,9 mmHg a 4,7 mmHg). No estudo comparativo de 30 semanas com exenatido de libertação imediata, tanto exenatido de libertação prolongada como exenatido de libertação imediata reduziram

significativamente a tensão arterial sistólica desde o início do estudo (4,7 ± 1,1 mmHg e 3,4 ± 1,1 mmHg, respetivamente), a diferença entre tratamentos não foi significativa. As melhorias na tensão arterial mantiveram-se durante 52 semanas.

Lípidos em jejum

Exenatido de libertação prolongada não mostrou efeitos adversos nos parâmetros lipídicos.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com exenatido de libertação prolongada em um ou mais os subgrupos da população pediátrica na diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

As propriedades de absorção do exenatido refletem as propriedades de libertação prolongada da formulação do exenatido de libertação prolongada. Uma vez absorvido na circulação, o exenatido é distribuído e eliminado de acordo com as suas propriedades farmacocinéticas sistémicas conhecidas (tal como descrito nesta secção).

Absorção

Após administração semanal de 2 mg de exenatido de libertação prolongada, as concentrações médias de exenatido excederam as concentrações mínimas eficazes (~50 pg/ml) em 2 semanas com um aumento gradual nas concentrações plasmáticas médias de exenatido durante 6 a 7 semanas. Subsequentemente, as concentrações de exenatido de aproximadamente 300 pg/ml mantiveram-se, indicando que tinha sido atingido o estado estacionário. As concentrações de exenatido no estado estacionário mantiveram-se durante a semana de intervalo entre doses, com uma flutuação mínima pico a vale com esta concentração terapêutica média.

Distribuição

A média do volume de distribuição aparente do exenatido após administração subcutânea de uma dose única de exenatido é 28 l.

Biotransformação e eliminação

Estudos não clínicos demonstraram que o exenatido é predominantemente eliminado por filtração glomerular com subsequente degradação proteolítica. A depuração média aparente do exenatido é 9 l/h. Estas características farmacocinéticas do exenatido são independentes da dose.

Aproximadamente 10 semanas após a interrupção da terapêutica com exenatido de libertação prolongada, as concentrações médias no plasma de exenatido caíram abaixo das concentrações mínimas detetáveis.

Populações especiais

Compromisso renal

A análise farmacocinética da população de doentes com compromisso renal a receberem 2 mg de exenatido de libertação prolongada indica que pode haver um aumento da exposição sistémica de, aproximadamente 74% e 23% (previsão mediana em cada grupo) em doentes com compromisso renal moderado (N=10) e em doentes com compromisso renal ligeiro (N=56) respetivamente, quando comparado com doentes com função renal normal (N=84).

Insuficiência hepática

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática. Exenatido é excretado principalmente pelos rins, por isso não se espera que a disfunção hepática afete as concentrações de exenatido no sangue.

Género, raça e peso corporal

O género, a raça e o peso corporal não têm influência clinicamente relevante na farmacocinética do exenatido.

Idosos

Os dados nos idosos são limitados, mas não sugerem alterações relevantes na exposição do exenatido com o aumento da idade até cerca de 75 anos de idade.

Num estudo de farmacocinética com exenatido de libertação imediata em doentes com diabetes tipo 2, a administração de exenatido (10 µg) resultou num aumento médio da AUC do exenatido em cerca de 36% em 15 indivíduos idosos com idades dos 75 aos 85 anos comparados com 15 indivíduos com idade dos 45 aos 65 anos, provavelmente devido à redução da função renal no grupo mais idoso (ver secção 4.2).

População pediátrica

Num estudo de farmacocinética de dose única com exenatido de libertação imediata em 13 doentes com diabetes tipo 2 e idades entre os 12 e os 16 anos, a administração de exenatido (5 µg) resultou numa AUC média ligeiramente inferior (16% mais baixa) e Cmax (25% mais baixa) comparando com os valores observados em adultos. Não se efetuaram estudos farmacocinéticos com exenatido de libertação prolongada na população pediátrica.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade efetuados com exenatido de libertação imediata ou exenatido de libertação prolongada.

Num estudo de carcinogenicidade de 104 semanas com exenatido de libertação prolongada em ratos, observou-se um aumento estatisticamente significativo da incidência de tumores de células-C da tiroide (adenomas e/ou carcinomas) em todas as doses (1,4- a 26-vezes a exposição clínica com exenatido de libertação prolongada em humanos). Atualmente desconhece-se a importância destes resultados para o ser humano.

Os estudos em animais com exenatido não indicaram efeitos prejudiciais no que diz respeito à fertilidade; doses elevadas de exenatido provocaram efeitos no esqueleto e reduziram o crescimento fetal e neonatal.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

poli (D,L-láctido-co-glicólido) sacarose

Solvente carmelose sódica cloreto de sódio polissorbato 20

fosfato monossódico di-hidratado fosfato dissódico hepta-hidratado água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Após suspensão

A suspensão tem que ser injetada imediatamente após a mistura do pó e do solvente.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 C - 8 C). Não congelar.

Antes de ser utilizado, o “kit” pode ser guardado até 4 semanas abaixo de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após mistura, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O pó é embalado num frasco para injetáveis de vidro Tipo I de 3 ml, selado com uma tampa de borracha de clorobutilo e um disco de alumínio com uma cápsula de fecho de plástico de abertura fácil.

O solvente é embalado numa seringa pré-cheia de vidro Tipo I de 1,5 ml, selada com uma tampa de borracha de bromobutilo e um êmbolo de borracha.

Cada “kit” de dose-unitária contém um frasco para injetáveis de exenatido 2 mg, uma seringa pré- cheia de 0,65 ml de solvente, um conetor para frasco para injetáveis e duas agulhas para injetáveis (uma extra).

Disponível em embalagens “kits” de 4 doses unitárias e embalagem múltipla com 12 (3 embalagens de 4) “kits” de doses unitárias. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Após cada injeção o doente deve ser instruído a deitar fora a seringa com segurança, com a agulha ainda enroscada. O doente não precisa de guardar qualquer parte do “kit” de utilização única.

O solvente deve ser inspecionado visualmente antes de ser utilizado. O solvente só deve ser utilizado se estiver límpido e sem partículas em suspensão. Após a suspensão, a mistura só deve ser utilizada se estiver branca a esbranquiçada e turva.

Exenatido de libertação prolongada tem que ser injetado imediatamente após a suspensão do pó no solvente.

Exenatido de libertação prolongada que tenha sido congelado não pode ser utilizado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/696/001-002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 junho 2011

Data da última renovação: 18 fevereiro 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1.NOME DO MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada em caneta pré-cheia.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia contém 2 mg de exenatido. Após suspensão, cada caneta disponibiliza uma dose de 2 mg em 0,65 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para suspensão injetável de libertação prolongada.

Pó: pó branco a esbranquiçado.

Solvente: solução límpida, incolor a amarelo pálido, ou a castanho pálido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Bydureon é indicado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em combinação com

Metformina

Sulfonilureia

Tiazolidinediona

Metformina e sulfonilureia

Metformina e tiazolidinediona

em adultos que não atingiram um controlo glicémico adequado nas doses máximas toleradas destas terapêuticas orais.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 2 mg de exenatido, uma vez por semana.

Doentes que mudem de exenatido de libertação imediata (Byetta) para exenatido de libertação prolongada podem ter aumentos transitórios das concentrações de glucose no sangue, o que geralmente melhora nas primeiras duas semanas após início da terapêutica.

Quando exenatido de libertação prolongada é adicionado à terapêutica existente com metformina e/ou tiazolidinediona, a dose atual de metformina e/ou tiazolidinediona pode ser mantida. Quando exenatido de libertação prolongada é adicionado à terapêutica com uma sulfonilureia, deve considerar-se uma redução da sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).

Exenatido de libertação prolongada deve ser administrado uma vez por semana, no mesmo dia de cada semana. O dia da administração semanal pode ser alterado se necessário, desde que a dose seguinte seja administrada pelo menos um dia (24 horas) depois. Exenatido de libertação prolongada pode ser administrado a qualquer altura do dia, com ou sem alimentos.

Se falhar uma dose, esta dever ser administrada logo que possível. Na próxima injeção os doentes podem retomar o seu dia de injeção escolhido. Contudo, apenas uma injeção deve ser administrada num período de 24 horas.

A utilização de exenatido de libertação prolongada não requer automonitorização adicional. Pode vir a ser necessário efetuar a automonitorização de glucose no sangue de modo a ajustar a dose de sulfonilureia.

Se for iniciado um tratamento hipoglicemiante diferente após a interrupção de exenatido de libertação prolongada, deve ter-se em consideração a libertação prolongada do produto (ver secção 5.2).

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste de dose com base na idade. No entanto, dado que a função renal habitualmente diminui com a idade, deve ter-se em consideração a função renal dos doentes (ver doentes com compromisso renal). A experiência clínica em doentes 75 anos é muito limitada (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min). A experiência clínica em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min) é muito limitada (ver secção 5.2). Não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada nestes doentes.

Não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada em doentes com doença renal terminal ou compromisso renal grave (depuração da creatinina 30 ml/min) (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e a eficácia de exenatido de libertação prolongada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Exenatido de libertação prolongada é administrado pelo próprio doente. Cada caneta deve ser utilizada apenas por uma pessoa e destina-se a uma única administração.

Recomenda-se vivamente que os doentes e cuidadores sejam treinados pelo seu profissional de saúde, antes de iniciarem o exenatido de libertação prolongada. As “Instruções para o Utilizador” incluídas na embalagem exterior, devem ser seguidas cuidadosamente.

Cada dose deve ser administrada no abdómen, coxa, ou parte posterior do braço, por injeção subcutânea imediatamente após a suspensão do pó no solvente.

Para instruções sobre a suspensão do medicamento antes da administração, ver a secção 6.6 e as “Instruções para o Utilizador”.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Exenatido de libertação prolongada não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.

Exenatido de libertação prolongada não pode ser administrado por injeção intravenosa ou intramuscular.

Compromisso renal

Nos doentes com doença renal terminal a fazer diálise, doses únicas de exenatido de libertação imediata, aumentaram a frequência e a gravidade das reações adversas gastrointestinais; assim, exenatido de libertação prolongada não é recomendado em doentes com doença renal terminal ou compromisso renal grave (depuração da creatinina 30 ml/min). A experiência clínica em doentes com compromisso renal moderado é muito limitada e não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada.

Têm ocorrido acontecimentos pouco frequentes de alterações da função renal com exenatido, incluindo aumentos da creatinina sérica, compromisso renal, agravamento da insuficiência renal crónica e insuficiência renal aguda, algumas vezes necessitando de hemodiálise. Alguns destes acontecimentos ocorreram em doentes que tiveram acontecimentos que podem afetar a hidratação, incluindo náuseas, vómitos e/ou diarreia e/ou a receberem medicamentos conhecidos por afetarem o estado da função renal/hidratação. Os medicamentos concomitantes incluíam inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina-II, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides e diuréticos. Observou-se a reversibilidade da alteração da função renal com tratamento de suporte e interrupção dos agentes potencialmente causadores, incluindo exenatido.

Doença gastrointestinal grave

Exenatido de libertação prolongada não foi estudado em doentes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia. A sua utilização está habitualmente associada a reações adversas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia. Assim, não se recomenda a utilização de exenatido de libertação prolongada em doentes com doença gastrointestinal grave.

Pancreatite aguda

A utilização de agonistas do recetor do peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1) tem sido associada ao risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Têm ocorrido notificações de acontecimentos espontâneos de pancreatite aguda com exenatido de libertação prolongada. Observou-se a resolução da pancreatite com tratamento de suporte, mas foram comunicados casos muito raros de pancreatite necrosante ou hemorrágica e/ou morte. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal grave e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, exenatido de libertação prolongada deve ser interrompido; caso se confirme a pancreatite aguda, exenatido de libertação prolongada não deve ser reiniciado. Recomenda-se precaução em doentes com história de pancreatite.

Medicamentos concomitantes

A utilização concomitante de exenatido de libertação prolongada com insulina, derivados da D- fenilalanina (meglitinidas), inibidores da alfa-glicosidase, inibidores da dipeptidil peptidase-4 ou outros agonistas do recetor do GLP-1 não foi estudada. A utilização concomitante de exenatido de libertação prolongada e exenatido de libertação imediata não foi estudada e não é recomendada.

Interação com varfarina

Foram notificados espontaneamente casos de aumento da INR (Razão Normalizada Internacional), algumas vezes associados a hemorragia, com a utilização concomitante de varfarina e exenatido (ver secção 4.5).

Hipoglicemia

Em ensaios clínicos, quando se utilizou exenatido de libertação prolongada em combinação com uma sulfonilureia, o risco de hipoglicemia aumentou. Além disso, nos estudos clínicos, doentes com compromisso renal ligeiro a tomarem uma combinação de sulfonilureia, sofreram uma incidência aumentada de hipoglicemia comparativamente aos doentes com função renal normal. De modo a reduzir o risco de hipoglicemia associado à utilização de uma sulfonilureia, deve ser considerada a redução da dose da sulfonilureia.

Rápida perda de peso

Foi notificada uma rápida perda de peso, a um ritmo de > 1,5 kg por semana, em doentes tratados com exenatido. Uma perda de peso a este ritmo pode ter consequências nefastas. Doentes com rápida perda de peso devem ser monitorizados para sinais e sintomas de litíase biliar.

Interrupção do tratamento

Após interrupção, o efeito de exenatido de libertação prolongada pode continuar, dado que os níveis de exenatido no plasma diminuem durante 10 semanas. A escolha de outros medicamentos e respetivas doses, deverá ser feita em conformidade, dado que podem continuar a ocorrer reações adversas e a eficácia pode, pelo menos parcialmente, persistir até que os níveis de exenatido diminuam.

Excipientes

Conteúdo em sódio: Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e. é praticamente “livre de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sulfonilureias

Pode ser necessário ajustar a dose de uma sulfonilureia devido ao aumento de risco de hipoglicemia associado à terapêutica com sulfonilureia (ver secções 4.2 e 4.4).

Esvaziamento gástrico

Os resultados de um estudo usando paracetamol como marcador do esvaziamento gástrico sugerem que o efeito de exenatido de libertação prolongada na lentificação do esvaziamento gástrico é mínimo e não se espera que cause reduções clinicamente significativas no ritmo e extensão da absorção dos medicamentos administrados concomitantemente por via oral. Assim, não é necessário qualquer ajuste de dose dos medicamentos sensíveis a um esvaziamento gástrico demorado.

Quando se administraram comprimidos de paracetamol 1.000 mg, com ou sem alimentos, após 14 semanas de terapêutica com exenatido de libertação prolongada, não se observaram alterações significativas na AUC do paracetamol comparativamente com o período de controlo. A Cmax do paracetamol diminuiu cerca de 16% (em jejum) e 5% (após ingestão) e a tmax aumentou aproximadamente de 1 hora no período de controlo para 1,4 horas (em jejum) e 1,3 horas (após ingestão).

Os seguintes estudos de interação foram efetuados com 10 µg de exenatido de libertação imediata mas não com exenatido de libertação prolongada:

Varfarina

Observou-se um atraso na tmax de cerca de 2 horas quando se administrou varfarina 35 minutos após o exenatido de libertação imediata. Não se observaram efeitos clínicos significativos na Cmax ou na AUC. Foi notificado espontaneamente um aumento na INR durante a utilização concomitante de varfarina e exenatido de libertação prolongada. Deve monitorizar-se a INR durante o início da terapêutica com exenatido de libertação prolongada em doentes a tomarem varfarina e/ou derivados do cumarol (ver secções 4.4 e 4.8).

Inibidores da Hidroxi metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase

A AUC e a Cmax da lovastatina diminuíram aproximadamente 40% e 28%, respetivamente, e a tmax foi atrasada cerca de 4 h quando se administrou exenatido de libertação imediata concomitantemente com uma dose única de lovastatina (40 mg) comparativamente com lovastatina administrada isoladamente. Nos ensaios clínicos de 30 semanas com exenatido de libertação imediata controlados com placebo, a utilização concomitante de exenatido e de inibidores da HMG-CoA redutase, não foi associado a alterações consistentes nos perfis lipídicos (ver secção 5.1). Não é necessário um ajuste pré-determinado de dose; no entanto, os perfis lipídicos devem ser monitorizados adequadamente.

Digoxina e lisinopril

Em estudos de interação relacionados com o efeito do exenatido de libertação imediata na digoxina e no lisinopril, não se observaram efeitos clínicos relevantes na Cmax ou na AUC, no entanto, observou- se um atraso na tmax de cerca de 2 horas.

Etinilestradiol e levonorgestrel

A administração de um contracetivo oral em associação (30 µg de etinilestradiol com 150 µg de levonorgestrel) uma hora antes do exenatido de libertação imediata, não alterou a AUC, a Cmax ou a Cmin quer do etinilestradiol, quer do levonorgestrel. A administração do contracetivo oral 35 minutos após o exenatido não afetou a AUC, mas resultou numa redução da Cmax do etinilestradiol em cerca de 45%, numa redução da Cmax do levonorgestrel em cerca de 27-41% e num atraso da tmax em cerca de 2-4 horas devido ao atraso do esvaziamento gástrico. A redução na Cmax tem pouco significado clínico e não requer ajuste de dose dos contracetivos orais.

População pediátrica

Os estudos de interação com exenatido só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, Gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Devido ao tempo de eliminação prolongado de exenatido de libertação prolongada, as mulheres com potencial para engravidar, devem utilizar métodos contracetivos durante o tratamento com exenatido de libertação prolongada. Exenatido de libertação prolongada deverá ser interrompido pelo menos

3 meses antes de planear engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de exenatido de libertação prolongada em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Não deve utilizar-se exenatido de libertação prolongada durante a gravidez e recomenda-se a utilização de insulina.

Amamentação

Desconhece-se se o exenatido é excretado no leite materno. Exenatido de libertação prolongada não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não foram efetuados estudos de fertilidade no ser humano.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de exenatido de libertação prolongada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Quando se utiliza exenatido de libertação prolongada em combinação com uma sulfonilureia, os doentes devem ser avisados para tomarem precauções a fim de evitarem uma hipoglicemia enquanto conduzem ou utilizam máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comuns foram principalmente gastrointestinais (náuseas que foi a reação adversa mais frequente e associada com o início do tratamento e tendo diminuído ao longo do tempo, e diarreia). Para além desta, ocorreram reações no local de injeção (prurido, nódulos, eritema), hipoglicemia (com uma sulfonilureia) e cefaleias. A maioria das reações adversas associadas ao exenatido de libertação prolongada tiveram intensidade ligeira a moderada.

Desde o início da comercialização do exenatido de libertação imediata, foram comunicadas com frequência desconhecida pancreatite aguda e com frequência pouco frequente insuficiência renal aguda (ver secção 4.4).

Tabela resumida das reações adversas

A frequência das reações adversas de exenatido de libertação prolongada identificadas a partir de ensaios clínicos e notificações expontâneas (não observadas em ensaios clínicos, frequência desconhecida) está resumida abaixo na Tabela 1.

A base de dados de ensaios clínicos de exenatido inclui 18 ensaios controlados com placebo, 21 com comparador ativo e 2 ensaios abertos. As terapêuticas de suporte incluíam dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma tiazolidinediona ou uma combinação de agentes hipoglicemiantes orais.

As reações são listadas a seguir segundo a base de dados MedDRA por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes

(≥ 1/100 a 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas com exenatido de libertação prolongada identificadas a partir de ensaios clínicos e notificações espontâneas

Classes de sistemas

 

Frequência de ocorrência

 

 

de órgãos/termos de

 

 

 

 

 

 

 

reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito

Frequentes

Pouco

Raros

 

Muito

Desconhecid

 

frequentes

 

frequentes

 

 

raros

o

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

Reação anafilática

 

 

 

X1

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

Metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

Hipoglicemia (com

X1

 

 

 

 

 

 

uma sulfonilureia)

 

 

 

 

 

 

 

Diminuição do apetite

 

X1

 

 

 

 

 

Desidratação

 

 

X1

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Cefaleia

 

X1

 

 

 

 

 

Tonturas

 

X1

 

 

 

 

 

Disgeusia

 

 

X1

 

 

 

 

Sonolência

 

 

X1

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

Obstrução intestinal

 

 

X1

 

 

 

 

Pancreatite aguda (ver

 

 

 

 

 

 

X2

secção 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

Náuseas

X1

 

 

 

 

 

 

Vómitos

 

X1

 

 

 

 

 

Diarreia

X1

 

 

 

 

 

 

Dispepsia

 

X1

 

 

 

 

 

Dor abdominal

 

X1

 

 

 

 

 

Doença de refluxo

 

X1

 

 

 

 

 

gastroesofágico

 

 

 

 

 

 

 

Distensão abdominal

 

X1

 

 

 

 

 

Erutação

 

 

X1

 

 

 

 

Obstipação

 

X1

 

 

 

 

 

Flatulência

 

X1

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

 

cutâneos e

 

subcutâneos

 

Exantema macular e

X2

papular

 

Prurido e/ou urticária

X1

Edema angioneurótico

X2

Celulite e abcesso no

X2

local de injeção

 

Hiperidrose

X1

Alopécia

X1

Doenças renais e

 

urinárias

 

Alteração da função

X1

renal, incluindo

 

insuficiência renal

 

aguda, agravamento de

 

insuficiência renal

 

crónica, compromisso

 

renal, aumento da

 

creatinina sérica (ver

 

secção 4.4)

 

Perturbações gerais e

 

alterações no local de

 

administração

 

Prurido no local de

X1

injeção

 

Fadiga

X1

Eritema no local de

X1

injeção

 

Erupção cutânea no

X1

local de injeção

 

Astenia

X1

Sensação de

X1

nervosismo

 

Exames

 

complementares de

 

diagnóstico

 

Razão Normalizada

X2

Internacional

 

aumentada

 

(ver secção 4.4)

 

1Taxa baseada nos estudos completos de eficácia e segurança com longa duração de exenatido de libertação prolongada, n=2.868 no total, (doentes com sulfonilureia n=1.002).

2Taxa baseada nos dados de notificação espontânea com exenatido de libertação prolongada (denominador desconhecido).

Descrição das reações adversas selecionadas

Hipoglicemia

A incidência de hipoglicemia aumentou quando se utilizou exenatido de libertação prolongada em combinação com uma sulfonilureia (24,0% versus 5,4%) (ver secção 4.4). Para reduzir o risco de hipoglicemia associado com a utilização de uma sulfonilureia, pode considerar-se reduzir a dose da sulfonilureia (ver secções 4.2 e 4.4).

Exenatido de libertação prolongada foi associado a uma incidência significativamente mais baixa de episódios de hipoglicemia do que a insulina basal em doentes a receberem terapêutica com metformina (3% versus 19%) e também em doentes a receberem terapêutica de metformina mais uma sulfonilureia (20% versus 42%).

Em 11 estudos de exenatido de libertação prolongada a maioria dos episódios de hipoglicemia foram ligeiros (99,9%, n=649) e foram resolvidos com a administração oral de hidratos de carbono. Um doente notificou hipoglicemia grave dado que tinha valores baixos de glucose no sangue (2,2 mmol/l) e necessitou de ser assistido com tratamento oral com hidratos de carbono, o que resolveu o acontecimento.

Náuseas

A reação adversa mais frequentemente notificada foi náusea. Em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada, geralmente 20% notificaram pelo menos um episódio de náuseas, comparando com 34% de doentes a fazerem exenatido de libertação imediata. Muitos dos episódios de náuseas foram ligeiros a moderados. Na maioria dos doentes que tiveram náuseas inicialmente, a frequência diminuiu com a continuação da terapêutica.

A incidência de interrupção devida a acontecimentos adversos ocorridos durante o ensaio clínico controlado de 30 semanas foi de 6% nos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada, 5% nos doentes tratados com exenatido de libertação imediata. Os acontecimentos adversos mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento em cada um dos grupos foram náuseas e vómitos. A interrupção devido a náuseas ou vómitos ocorreu em < 1% nos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada e em 1% nos doentes tratados com exenatido de libertação imediata.

Reações no local de administração

Na fase de 6 meses de controlo dos estudos, foram observadas com mais frequência reações no local de administração em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada versus doentes tratados com o comparador (16% versus um intervalo de 2-7%). Estas reações no local de administração foram geralmente ligeiras e geralmente não levaram à interrupção dos estudos. Os doentes podem ser tratados para alívio dos sintomas, enquanto continuam o tratamento. Nas injeções subsequentes deve utilizar-se um local de injeção diferente cada semana. Na experiência pós-comercialização, foram notificados casos com celulite e abcesso no local de injeção.

Em ensaios clínicos, observaram-se com muita frequência pequenos nódulos subcutâneos no local de injeção, consistentes com as propriedades conhecidas das formulações de microsferas do polímero poli (D,L-láctido-co-glicólido). Muitos dos nódulos foram assintomáticos, não interferiram com a participação no estudo e desapareceram em 4 a 8 semanas.

Imunogenicidade

Consistente com as propriedades potencialmente imunogénicas dos medicamentos proteicos e peptídicos, os doentes podem desenvolver anticorpos para o exenatido após o tratamento com exenatido de libertação prolongada. Na maioria dos doentes que desenvolveram anticorpos, os títulos de anticorpos diminuíram com o tempo.

A presença de anticorpos (titulação maior ou menor) não é preditiva de um controlo glicémico para cada doente.

Em estudos clínicos com exenatido de libertação prolongada, aproximadamente 45% dos doentes tiveram uma titulação baixa de anticorpos para o exenatido, no momento de avaliação do estudo. Duma maneira geral a percentagem de doentes com anticorpos positivos foi consistente em todos os ensaios clínicos. De um modo geral, o nível de controlo glicémico (HbA1c) foi comparável ao observado nos que não tiveram titulação de anticorpos. Nos estudos de fase 3, em média 12% dos doentes tiveram uma titulação maior de anticorpos. Numa parte destes, não se verificou resposta glicémica ao exenatido de libertação prolongada no final do período de controlo dos estudos; 2,6% dos doentes não obtiveram qualquer melhoria da glucose com maior titulação de anticorpos, e 1,6% não mostraram melhoria com anticorpos negativos.

Os doentes que desenvolvem anticorpos para o exenatido tendem a ter mais reações no local de injeção (por exemplo; vermelhidão da pele e prurido) sendo as taxas e outros tipos de acontecimentos adversos semelhantes aos doentes que não tiveram anticorpos ao exenatido.

Em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada, a incidência de reações potencialmente imunogénicas no local de injeção (mais frequente prurido com ou sem eritema) durante os estudos de 30 semanas e os dois estudos de 26 semanas foi 9%. Estas reações foram menos frequentemente observadas em doentes com anticorpos negativos (4%) em comparação com doentes com anticorpos positivos (13%), com uma maior incidência naqueles com maior titulação de anticorpos.

A análise de espécimes de anticorpos positivos, não revelou reação cruzada significativa com péptidos endógenos similares (glucagon ou GLP-1).

Rápida perda de peso

Num estudo de 30 semanas, aproximadamente 3% (n=4/148) dos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada tiveram, pelo menos, um período de tempo de perda de peso rápida (a perda de peso corporal registada entre duas visitas consecutivas no estudo foi superior a 1,5 kg/semana).

Aumento da frequência cardíaca

Um aumento médio da frequência cardíaca (FC) de 2,6 batimentos por minuto (bpm) desde o valor de início do estudo (74 bpm) foi observado em estudos clínicos agrupados de exenatido de libertação prolongada. Quinze por cento dos doentes tratados com exenatido de libertação prolongada tiveram aumentos médios da FC de ≥ 10 bpm; aproximadamente 5% a 10% dos indivíduos dentro dos outros grupos de tratamento tiveram aumentos médios da FC ≥ 10 bpm.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Os efeitos de sobredosagem com exenatido (baseados nos estudos clínicos com exenatido de libertação imediata), incluíram náuseas graves, vómitos graves e rápida diminuição das concentrações de glucose no sangue. No caso de sobredosagem, deve ser iniciado tratamento de suporte adequado, de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, outros medicamentos hipoglicemiantes, excluindo as insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de ação

O exenatido é um agonista do recetor do peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1) apresentando várias ações anti-hiperglicemiantes desse mesmo peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1). A sequência aminoácida do exenatido é parcialmente idêntica à do GLP-1 humano. In vitro, o exenatido demonstrou ligar-se e ativar o recetor humano conhecido GLP-1, o seu mecanismo de ação é mediado pelo AMP cíclico e/ou outras vias transmissoras intracelulares.

De forma dependente da glucose, o exenatido aumenta a secreção de insulina das células pancreáticas beta. À medida que as concentrações de glucose diminuem, a secreção de insulina abranda. Quando o exenatido foi administrado em combinação com metformina e/ou uma tiazolidinediona, não se

observou uma maior incidência de hipoglicemia relativamente à do placebo em combinação com metformina e/ou uma tiazolidinediona, o que pode ser devido a este mecanismo insulinotrópico dependente da glucose (ver secção 4.4).

O exenatido suprime a secreção de glucagon, que se sabe ser inapropriadamente elevada em doentes com diabetes tipo 2. As concentrações mais baixas de glucagon levam a uma diminuição da produção hepática de glucose. Contudo, o exenatido não compromete a resposta normal de glucagon nem outras respostas hormonais à hipoglicemia.

O exenatido atrasa o esvaziamento gástrico, reduzindo deste modo a taxa circulante de glucose derivada dos alimentos.

A administração de exenatido demonstrou reduzir a absorção de alimentos, devido à diminuição de apetite e aumento da saciedade.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos doentes com diabetes tipo 2, o exenatido melhora o controlo glicémico através dos efeitos sustentados da diminuição das concentrações da glucose pós-prandial e da glucose em jejum. Ao contrário do GLP-1 nativo, exenatido de libertação prolongada possui um perfil farmacocinético e farmacodinâmico no ser humano, adequado a uma administração semanal.

Um estudo farmacodinâmico com exenatido mostrou uma restauração da secreção de insulina de primeira fase e uma melhoria da secreção de insulina de segunda fase em resposta a um bólus intravenoso de glucose em doentes com diabetes tipo 2 (n=13).

Eficácia e segurança clínicas

Os resultados de estudos clínicos de longa duração com exenatido de libertação prolongada são apresentados abaixo; estes estudos incluíram 1.628 indivíduos (804 tratados com exenatido de libertação prolongada), 54% homens e 46% mulheres, 281 indivíduos (141 tratados com exenatido de libertação prolongada), com ≥ 65 anos de idade.

Controlo glicémico

Em dois estudos, exenatido de libertação prolongada 2 mg uma vez por semana, foi comparado com exenatido de libertação imediata 5 µg administrado duas vezes por dia durante 4 semanas, seguido de exenatido de libertação imediata 10 µg administrado duas vezes por dia. Um estudo durou 24 semanas (n=252) e o outro 30 semanas (n=295), seguido por um estudo aberto de extensão onde, todos os doentes foram tratados com exenatido de libertação prolongada 2 mg uma vez por semana, durante mais 7 anos (n=243). Em ambos os estudos, foi evidente uma redução da HbA1c em ambos os grupos de tratamento, logo após as primeiras medições da HbA1c após o tratamento (semanas 4 ou 6).

Exenatido de libertação prolongada resultou numa redução estatisticamente significativa da HbA1c, comparativamente com doentes a receberem exenatido de libertação imediata (Tabela 2).

Nos indivíduos tratados, observou-se um efeito clinicamente significativo de exenatido de libertação prolongada e exenatido de libertação imediata na HbA1c, independentemente da terapêutica antidiabética anterior, em ambos os estudos.

Mais indivíduos conseguiram uma redução clínica e estatisticamente significativa na HbA1c com exenatido de libertação prolongada comparativamente com doentes tratados com exenatido de libertação imediata, redução de ≤ 7% ou < 7% nos dois estudos (p < 0,05 e p≤ 0,0001 respetivamente).

Ambos os doentes tratados com exenatido de libertação prolongada e com exenatido de libertação imediata, atingiram uma redução no peso comparativamente ao peso no início do estudo, embora a diferença entre os dois grupos de tratamento não tenha sido significativa.

Observaram-se mais reduções na HbA1c e perda de peso sustentada durante pelo menos 52 semanas nos doentes que completaram tanto o estudo controlado de 30 semanas como a extensão não

controlada do estudo. Os doentes avaliados que mudaram de exenatido de libertação imediata para exenatido de libertação prolongada (n=121) atingiram a mesma melhoria na HbA1c de -2,0%, no final da semana 22 da extensão comparativamente ao valor de início do estudo, que os doentes tratados com exenatido de libertação prolongada durante 52 semanas.

Na extensão não controlada do estudo, os doentes avaliados que passaram de exenatido de libertação imediata para exenatido de libertação prolongada na semana 30 (n=121), atingiram a mesma melhoria na HbA1c de -2,0% na semana 52, comparativamente com o início do estudo, que os doentes tratados com exenatido de libertação prolongada. Para todos os doentes que completaram a extensão não controlada do estudo de 7 anos (n=122 dos 243 doentes incluídos na fase de extensão), a HbA1c aumentou gradualmente ao longo do tempo a partir da semana 52, mas continuou reduzida em relação ao início do estudo após os 7 anos (-1,1%). Nestes doentes a perda de peso foi sustentada ao longo dos 7 anos.

Tabela 2: Resultados de dois ensaios com exenatido de libertação prolongada versus exenatido de libertação imediata, em combinação apenas com dieta e exercício, metformina e/ou sulfonilureia e metformina e/ou tiazolidinediona (análise por intenção-de-tratar)

Estudo de 24 semanas

Exenatido de

Exenatido de

 

libertação

libertação

 

prolongada

imediata

 

2 mg

10 µgduas vezes

 

 

por dia

N

Média da HbA1c (%)

 

 

Início do estudo

8,5

8,4

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,67 (-0,94; -0,39)**

tratamentos (IC 95%)

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c < 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

(mmol/l) (± EP)

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (±0,4)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,95 (-1,91; 0,01)

tratamentos (IC 95%)

 

 

Estudo de 30 semanas

 

 

 

 

 

N

Média da HbA1c (%)

 

 

Início do estudo

8,3

8,3

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,33 (-0,54; -0,12)*

tratamentos (IC 95%)

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum

-2,3 (±0,2)

-1,4 (±0,2)

(mmol/l) (± EP)

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,08 (-1,29; 1,12)

tratamentos (IC 95%)

 

 

EP = erro padrão, IC = intervalo de confiança, *p < 0,05; **p < 0,0001

Foi realizado um estudo de 26 semanas, onde se comparou exenatido de libertação prolongada 2 mg com insulina glargina uma vez por dia. Exenatido de libertação prolongada mostrou uma alteração superior na HbA1c, comparativamente com a insulina glargina. Comparando com o tratamento com insulina glargina, o tratamento com exenatido de libertação prolongada baixou significativamente a média do peso corporal e ficou associado a menos acontecimentos de hipoglicemia (Tabela 3).

Tabela 3: Resultados de um ensaio de 26 semanas com exenatido de libertação prolongada versus insulina glargina em combinação com metformina isoladamente ou metformina e sulfonilureia (análise por intenção-de-tratar)

 

Exenatido de

Insulina

 

libertação

glargina1

 

prolongada

 

 

2 mg

 

N

Média da HbA1c (%)

 

 

Início do estudo

8,3

8,3

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,5 (±0,1)*

-1,3 (±0,1)*

Média da diferença desde o início do estudo entre

-0,16 (-0,29; -0,03)*

tratamentos (IC a 95%)

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum (mmol/l)

-2,1 (±0,2)

-2,8 (±0,2)

(± EP)

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-2,6 (±0,2)

+1,4 (±0,2)

Média da diferença desde o início do estudo entre

-4,05 (-4,57; -3,52)*

tratamentos (IC 95%)

 

 

EP = erro padrão, IC = intervalo de confiança, *p < 0,05

1A insulina glargina foi doseada para um alvo de concentração da glucose de 4,0 a 5,5 mmol (72 a 100 mg/dl).

A dose média de insulina glargina no início do tratamento foi 10,1 UI/dia subindo até 31,1 UI/dia para os doentes tratados com insulina glargina.

Os resultados às 156 semanas foram consistentes com os previamente notificados no relatório interino às 26 semanas. O tratamento com exenatido de libertação prolongada melhorou persistentemente e significativamente o controlo glicémico e o controlo do peso, comparativamente ao tratamento com a insulina glargina. Os resultados de segurança às 156 semanas foram consistentes com os notificados às 26 semanas.

Num estudo em dupla ocultação de 26 semanas com exenatido de libertação prolongada, compararam- se as doses máximas diárias de sitagliptina e pioglitazona em indivíduos a tomarem também metformina. Todos os grupos de tratamento tiveram uma redução significativa na HbA1c comparativamente com o início do estudo. exenatido de libertação prolongada mostrou superioridade em relação à sitagliptina e pioglitazona, relativamente à alteração da HbA1c desde o início do estudo.

Exenatido de libertação prolongada mostrou reduções do peso significativamente superiores comparado com a sitagliptina. Doentes a tomarem pioglitazona aumentaram de peso (Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de um estudo de 26 semanas com exenatido de libertação prolongada versus sitagliptina e versus pioglitazona em combinação com metformina (análise por intenção- de-tratar)

 

Exenatido de

Sitagliptina

Pioglitazona

 

libertação

100 mg

45 mg

 

prolongada

 

 

 

2 mg

 

 

N

Média da HbA1c (%)

 

 

 

Início do estudo

8,6

8,5

8,5

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-1,6 (±0,1)*

-0,9 (±0,1)*

-1,2 (±0,1)*

Média da diferença desde o início do

 

-0,63 (-0,89; -0,37)**

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Média da diferença desde o início do

 

-0,32 (-0,57; -0,06)*

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c 7%

Alteração da glucose no plasma em jejum

-1,8 (±0,2)

-0,9 (±0,2)

-1,5 (±0,2)

(mmol/l) (± EP)

 

 

 

Média do peso corporal (kg)

 

 

 

Início do estudo

Alteração desde o início do estudo (± EP)

-2,3 (±0,3)

-0,8 (±0,3)

+2,8 (±0,3)

Média da diferença desde o início do

 

-1,54 (-2,35; -0,72)*

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Média da diferença desde o início do

 

-5,10 (-5,91; -4,28)**

estudo entre tratamentos (IC 95%) versus

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

EP = erro padrão, IC = intervalo de confiança, *p < 0,05, **p < 0,0001

Peso corporal

Em todos os estudos com exenatido de libertação prolongada observou-se uma redução no peso corporal comparando com o início do estudo. Esta redução no peso corporal foi observada em doentes tratados com exenatido de libertação prolongada independentemente da ocorrência de náuseas, embora a redução fosse maior no grupo com náuseas (redução média de -2,9 kg a -5,2 kg com náuseas versus - 2,2 kg a -2,9 kg sem náuseas).

A proporção de doentes que tiveram uma redução no peso e na HbA1c variou entre 70 a 90% (a proporção de doentes que tiveram uma redução na HbA1c variou entre 88 a 96%).

Glucose no plasma/soro

O tratamento com exenatido de libertação prolongada resultou numa diminuição significativa das concentrações de glucose no plasma/soro em jejum, as quais se observaram nas primeiras 4 semanas. Também se observaram diminuições adicionais nas concentrações pós-prandiais. A melhoria nas concentrações de glucose no plasma em jejum, foi consistente durante 52 semanas.

Função da célula beta

Estudos clínicos com exenatido de libertação prolongada indicaram uma melhoria na função das células beta, utilizando medidas tais como o modelo de avaliação da homeostase (HOMA-B). A durabilidade do efeito na função da célula beta manteve-se durante 52 semanas.

Tensão arterial

Em estudos com exenatido de libertação prolongada observou-se uma redução na tensão arterial sistólica (2,9 mmHg a 4,7 mmHg). No estudo comparativo de 30 semanas com exenatido de libertação imediata, tanto exenatido de libertação prolongada como exenatido de libertação imediata reduziram

significativamente a tensão arterial sistólica desde o início do estudo (4,7 ± 1,1 mmHg e 3,4 ± 1,1 mmHg, respetivamente), a diferença entre tratamentos não foi significativa. As melhorias na tensão arterial mantiveram-se durante 52 semanas.

Lípidos em jejum

Exenatido de libertação prolongada não mostrou efeitos adversos nos parâmetros lipídicos.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com exenatido de libertação prolongada em um ou mais os subgrupos da população pediátrica na diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

As propriedades de absorção do exenatido refletem as propriedades de libertação prolongada da formulação do exenatido de libertação prolongada. Uma vez absorvido na circulação, o exenatido é distribuído e eliminado de acordo com as suas propriedades farmacocinéticas sistémicas conhecidas (tal como descrito nesta secção).

Absorção

Após administração semanal de 2 mg de exenatido de libertação prolongada, as concentrações médias de exenatido excederam as concentrações mínimas eficazes (~50 pg/ml) em 2 semanas com um aumento gradual nas concentrações plasmáticas médias de exenatido durante 6 a 7 semanas. Subsequentemente, as concentrações de exenatido de aproximadamente 300 pg/ml mantiveram-se, indicando que tinha sido atingido o estado estacionário. As concentrações de exenatido no estado estacionário mantiveram-se durante a semana de intervalo entre doses, com uma flutuação mínima pico a vale com esta concentração terapêutica média.

Distribuição

A média do volume de distribuição aparente do exenatido após administração subcutânea de uma dose única de exenatido é 28 l.

Biotransformação e eliminação

Estudos não clínicos demonstraram que o exenatido é predominantemente eliminado por filtração glomerular com subsequente degradação proteolítica. A depuração média aparente do exenatido é 9 l/h. Estas características farmacocinéticas do exenatido são independentes da dose.

Aproximadamente 10 semanas após a interrupção da terapêutica com exenatido de libertação prolongada, as concentrações médias no plasma de exenatido caíram abaixo das concentrações mínimas detetáveis.

Populações especiais

Compromisso renal

A análise farmacocinética da população de doentes com compromisso renal a receberem 2 mg de exenatido de libertação prolongada indica que pode haver um aumento da exposição sistémica de, aproximadamente 74% e 23% (previsão mediana em cada grupo) em doentes com compromisso renal moderado (N=10) e em doentes com compromisso renal ligeiro (N=56) respetivamente, quando comparado com doentes com função renal normal (N=84).

Insuficiência hepática

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática. Exenatido é excretado principalmente pelos rins, por isso não se espera que a disfunção hepática afete as concentrações de exenatido no sangue.

Género, raça e peso corporal

O género, a raça e o peso corporal não têm influência clinicamente relevante na farmacocinética do exenatido.

Idosos

Os dados nos idosos são limitados, mas não sugerem alterações relevantes na exposição do exenatido com o aumento da idade até cerca de 75 anos de idade.

Num estudo de farmacocinética com exenatido de libertação imediata em doentes com diabetes tipo 2, a administração de exenatido (10 µg) resultou num aumento médio da AUC do exenatido em cerca de 36% em 15 indivíduos idosos com idades dos 75 aos 85 anos comparados com 15 indivíduos com idade dos 45 aos 65 anos, provavelmente devido à redução da função renal no grupo mais idoso (ver secção 4.2).

População pediátrica

Num estudo de farmacocinética de dose única com exenatido de libertação imediata em 13 doentes com diabetes tipo 2 e idades entre os 12 e os 16 anos, a administração de exenatido (5 µg) resultou numa AUC média ligeiramente inferior (16% mais baixa) e Cmax (25% mais baixa) comparando com os valores observados em adultos. Não se efetuaram estudos farmacocinéticos com exenatido de libertação prolongada na população pediátrica.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade efetuados com exenatido de libertação imediata ou exenatido de libertação prolongada.

Num estudo de carcinogenicidade de 104 semanas com exenatido de libertação prolongada em ratos, observou-se um aumento estatisticamente significativo da incidência de tumores de células-C da tiroide (adenomas e/ou carcinomas) em todas as doses (1,4- a 26-vezes a exposição clínica com exenatido de libertação prolongada em humanos). Atualmente desconhece-se a importância destes resultados para o ser humano.

Os estudos em animais com exenatido não indicaram efeitos prejudiciais no que diz respeito à fertilidade; doses elevadas de exenatido provocaram efeitos no esqueleto e reduziram o crescimento fetal e neonatal.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

poli (D,L-láctido-co-glicólido) sacarose

Solvente carmelose sódica cloreto de sódio polissorbato 20

fosfato monossódico di-hidratado fosfato dissódico hepta-hidratado água para preparações injetáveis hidróxido de sódio (ajuste de pH)

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Após suspensão

A suspensão tem que ser injetada imediatamente após a mistura do pó e do solvente.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 C - 8 C). Não congelar.

Antes de ser utilizada, a caneta pode ser guardada até 4 semanas abaixo de 30ºC. No final deste período as canetas têm que ser utlizadas ou eliminadas.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após mistura, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Cada caneta dupla-câmara contém pó de exenatido e solvente num cartucho de vidro Tipo I selado numa extremidade por uma tampa de borracha de clorobutilo e um selo de alumínio, e na outra extremidade um êmbolo de borracha de clorobutilo. As duas câmaras estão separadas por um segundo êmbolo de borracha de clorobutilo.

É fornecida uma agulha por caneta. Cada embalagem contém também uma agulha extra. Utilize apenas as agulhas fornecidas com a caneta.

Disponível em embalagens de 4 canetas pré-cheias e embalagem múltipla com 12 (3 embalagens de 4) canetas pré-cheias de dose unitária.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A caneta pré-cheia é para uma única utilização.

O pó numa câmara tem que ser misturado com o solvente da outra câmara da caneta pré-cheia.

O solvente deve ser inspecionado visualmente antes de ser utilizado. O solvente só deve ser utilizado se estiver límpido e sem partículas em suspensão. Após suspensão, a mistura só deve ser utilizada se estiver branca a esbranquiçada e turva. Por favor leia o folheto informativo e as “Instruções para o Utilizador” para informação adicional sobre a suspensão e administração.

Utilize apenas as agulhas individualizadas fornecidas com a caneta.

Exenatido de libertação prolongada tem que ser injetado subcutaneamente imediatamente após a mistura do pó e do solvente.

Exenatido de libertação prolongada que tenha sido congelado não pode ser utilizado.

O doente deve ser instruído para eliminar a caneta de forma segura, com a agulha ainda ligada, após cada injeção.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/696/003-004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 junho 2011

Data da última renovação: 18 fevereiro 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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