Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Resumo das características do medicamento - L01XE26

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película

CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película

CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém (S)-maleato de cabozantinib equivalente a 20 mg de cabozantinib.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 15,54 mg de lactose.

CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém (S)-maleato de cabozantinib equivalente a 40 mg de cabozantinib.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 31,07 mg de lactose.

CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém (S)-maleato de cabozantinib equivalente a 60 mg de cabozantinib.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 46,61 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película

Os comprimidos são amarelos e redondos, sem ranhura, impressos com "XL" num dos lados e "20" no outro lado do comprimido.

CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película

Os comprimidos são amarelos e de forma triangular, sem ranhura, impressos com "XL" num dos lados e "40" no outro lado do comprimido.

CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película

Os comprimidos são amarelos e de forma oval, sem ranhura, impressos com "XL" num dos lados e "60" no outro lado do comprimido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

CABOMETYX é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais (CCR) avançado em adultos após terapêutica prévia com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com CABOMETYX deve ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos anticancerígenos.

Posologia

Os comprimidos CABOMETYX (cabozantinib) e as cápsulas COMETRIQ (cabozantinib) não são bioequivalentes, pelo que não se devem substituir uns aos outros (ver secção 5.2). Se um doente tiver de mudar das cápsulas de cabozantinib para os comprimidos de cabozantinib, deve continuar a utilizar uma dose de CABOMETYX não superior a 60 mg ou a dose atual de COMETRIQ (a que for mais baixa).

A dose recomendada de CABOMETYX é de 60 mg uma vez por dia. O tratamento deve continuar até que o doente deixe de beneficiar clinicamente do tratamento ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.

O tratamento de reações adversas suspeitas ao medicamento pode implicar a interrupção temporária e/ou a redução da dose do tratamento com CABOMETYX (ver Tabela 1). Nas situações em que seja necessário reduzir a dose, recomenda-se a redução para 40 mg diários e, em seguida, para 20 mg diários. Recomenda-se a interrupção da dose no tratamento de CTCAE de grau 3, de toxicidade superior ou de toxicidade intolerável de grau 2. Recomenda-se a redução da dose caso ocorram acontecimentos que, se persistirem, se podem tornar graves ou intoleráveis.

Se um doente falhar uma dose, a dose em falta não deve ser tomada se faltarem menos de 12 horas para a dose seguinte.

Tabela 1: Alterações recomendadas da dose de CABOMETYX em caso de reações adversas

Nota: Os graus de toxicidade estão de acordo com a versão 4.0 dos Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE v4)

Medicamentos concomitantes

Os medicamentos concomitantes que sejam potentes inibidores do CYP3A4 devem ser usados com cuidado, devendo evitar-se a utilização crónica de medicamentos concomitantes que sejam potentes indutores do CYP3A4 (ver secções 4.4 e 4.5).

Deve ser considerada a seleção de um medicamento concomitante alternativo sem, ou com um mínimo, potencial para induzir ou inibir o CYP3A4.

Populações especiais

Doentes idosos

Não se recomenda um ajuste específico de dose para o uso de cabozantinib em pessoas idosas (> 65 anos).

Raça

Há pouca experiência de utilização do cabozantinib em doentes não caucasianos.

Doentes com compromisso renal

O cabozantinib deve ser usado com cuidado em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. O cabozantinib não é recomendado em doentes com compromisso renal grave, pois ainda não foram estabelecidas a segurança e eficácia nesta população.

Doentes com compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado, a dose recomendada é de 40 mg uma vez por dia. Os doentes devem ser monitorizados quanto à ocorrência de acontecimentos adversos, devendo-se ajustar a dose ou suspender o medicamento conforme necessário (ver secção 4.2). O cabozantinib não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave, pois ainda não foram estabelecidas a segurança e eficácia nesta população.

Doentes com compromisso cardíaco

Há dados limitados em doentes com cardiopatias. Não se podem fazer recomendações específicas de dosagem.

População pediátrica

A segurança e eficácia do cabozantinib em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

O CABOMETYX destina-se a administração oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não partidos. Os doentes devem receber instruções para não comerem pelo menos 2 horas antes e até 1 hora depois de tomarem CABOMETYX.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Dado a maioria dos acontecimentos poder ocorrer na fase inicial do tratamento, o médico deve avaliar de perto o doente durante as primeiras oito semanas de tratamento, de modo a determinar se se justifica alterar a dose. Regra geral, os acontecimentos que ocorrem precocemente incluem hipocalcemia, hipocalemia, trombocitopenia, hipertensão, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP), proteinúria e eventos gastrointestinais (GI) (dor abdominal, inflamação das mucosas, obstipação, diarreia, vómitos).

Houve redução ou interrupção da dose devido à ocorrência de efeitos adversos em 59,8% e 70%, respetivamente, dos doentes tratados com cabozantinib no ensaio clínico principal. Foram necessárias duas reduções de dose em 19,3% dos doentes. O tempo mediano para a primeira redução da dose foi de 55 dias e para a primeira interrupção da dose foi de 38 dias.

Perfuração e fístulas

Observaram-se perfurações gastrointestinais (GI) graves e fístulas, por vezes fatais, com o cabozantinib. Os doentes com doença intestinal inflamatória (p. ex. doença de Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticulite ou apendicite), com infiltração tumoral no trato gastrointestinal ou que sofram de complicações de cirurgias gastrointestinais prévias (particularmente quando associadas a uma cicatrização demorada ou incompleta) devem ser avaliados cuidadosamente antes de iniciarem o tratamento com cabozantinib, devendo ser posteriormente monitorizados de perto quanto a sintomas de perfuração e fístulas, incluindo abcessos. A diarreia persistente ou recorrente durante o tratamento pode constituir um fator de risco para o desenvolvimento de fístula anal. O cabozantinib deve ser interrompido em doentes que apresentem perfuração gastrointestinal ou fístula que não possa ser adequadamente controlada.

Eventos tromboembólicos

Observaram-se eventos tromboembólicos venosos, incluindo embolismo pulmonar, bem como eventos tromboembólicos arteriais com o cabozantinib. O cabozantinib deve ser usado com cuidado em doentes que estão em risco ou que possuem antecedentes destes eventos. O cabozantinib deve ser interrompido em doentes que desenvolvam enfarte agudo do miocárdio ou qualquer outra complicação tromboembólica arterial clinicamente significativa.

Hemorragia

Observou-se hemorragia grave com o cabozantinib. Os doentes com antecedentes de hemorragia grave antes do início do tratamento devem ser avaliados cuidadosamente antes de iniciarem o tratamento com cabozantinib. O cabozantinib não deve ser administrado a doentes que sofram ou apresentem risco de hemorragia grave.

Complicações a nível da cicatrização de feridas

Observaram-se complicações a nível da cicatrização de feridas com o cabozantinib. Se possível, o tratamento com cabozantinib deve ser interrompido pelo menos 28 dias antes de qualquer cirurgia planeada, incluindo cirurgias dentárias. A decisão de retomar o tratamento com cabozantinib após uma cirurgia deve basear-se no

parecer clínico de uma adequada cicatrização da ferida. O cabozantinib deve ser interrompido em doentes que sofram de complicações a nível da cicatrização de feridas que exijam intervenção médica.

Hipertensão

Observou-se hipertensão com o cabozantinib. A tensão arterial deve estar bem controlada antes do início do tratamento com cabozantinib. Durante o tratamento com cabozantinib, todos os doentes devem ser submetidos a monitorização da hipertensão e tratados conforme necessário com terapêutica anti-hipertensora convencional. No caso de hipertensão persistente apesar do uso de anti-hipertensores, a dose de cabozantinib deve ser reduzida. Deve suspender-se o cabozantinib se a hipertensão for grave e persistente apesar da terapia anti-hipertensora e reduzir a dose de cabozantinib. Em caso de crise hipertensora, o cabozantinib deve ser suspenso.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

Observou-se síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP) com o cabozantinib. Quando a SEPP é grave, deve considerar-se a suspensão do tratamento com cabozantinib. O tratamento com cabozantinib deve ser retomado com uma dose inferior quando a SEPP passar a grau 1.

Proteinúria

Observou-se proteinúria com o cabozantinib. Durante o tratamento com cabozantinib, a presença de proteínas na urina deve ser monitorizada regularmente. O cabozantinib deve ser interrompido em doentes que desenvolvam síndrome nefrótica.

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível

Observou-se síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), também conhecida como síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR), com o cabozantinib. Esta síndrome deve ser considerada em qualquer doente que revele múltiplos sintomas, incluindo convulsões, cefaleias, distúrbios visuais, confusão ou função mental alterada. O tratamento com cabozantinib deve ser interrompido em doentes com SLPR.

Prolongamento do intervalo QT

O cabozantinib deve ser utilizado com cuidado em doentes com historial de prolongamento do intervalo QT, doentes sob terapêutica com antiarrítmicos e doentes com doença cardíaca pré-existente, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. Ao se utilizar o cabozantinib, deve-se considerar uma monitorização periódica através de ECGs e doseamento dos eletrólitos (cálcio, potássio e magnésio séricos) durante o tratamento.

Indutores e inibidores do CYP3A4

O cabozantinib é um substrato do CYP3A4. A administração simultânea de cabozantinib com cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, resultou num aumento da exposição plasmática ao cabozantinib. É necessário cuidado quando se administra cabozantinib com agentes que são potentes inibidores do CYP3A4. A administração simultânea de cabozantinib com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, resultou numa diminuição da exposição plasmática ao cabozantinib. Por conseguinte, deve evitar-se a administração crónica de agentes que são potentes indutores do CYP3A4 com o cabozantinib (ver secções 4.2 e 4.5).

Substratos da glicoproteína-P

Num sistema de ensaio bidirecional utilizando células MDCK-MDR1, o cabozantinib foi um inibidor (IC50 = 7,0 μM), mas não um substrato, das atividades de transporte da glicoproteína-P (P-gp). Por

conseguinte, o cabozantinib pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da P-gp administrados concomitantemente. Os doentes devem ser alertados no que se refere à toma de um substrato da P-gp (p. ex. fexofenadina, aliscireno, ambrisentano, etexilato de dabigatran, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptan) enquanto estiverem a receber cabozantinib (ver secção 4.5).

Inibidores da MRP2

A administração de inibidores da MRP2 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de cabozantinib. Por conseguinte, a utilização concomitante de inibidores da MRP2 (p. ex. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve ser cuidadosamente ponderada (ver secção 4.5).

Avisos sobre o excipiente

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou malabsorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito de outros medicamentos sobre o cabozantinib

Inibidores e indutores do CYP3A4

A administração a voluntários saudáveis de cetoconazol (400 mg diários, durante 27 dias), um potente inibidor do CYP3A4, reduziu a depuração do cabozantinib (em 29%) e aumentou a exposição plasmática à dose única de cabozantinib (AUC) em 38%. Por conseguinte, a coadministração de inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, sumo de toranja) com cabozantinib deve ser cuidadosamente ponderada.

A administração a voluntários saudáveis de rifampicina (600 mg diários, durante 31 dias), um potente indutor do CYP3A4, aumentou a depuração de cabozantinib (4,3 vezes) e diminuiu a exposição plasmática à dose única de cabozantinib (AUC) em 77%. Por conseguinte, a coadministração crónica de indutores potentes do CYP3A4 (p. ex. fenitoína, carbamazepina, rifampina, fenobarbital ou preparações à base de plantas contendo Hipericão [Hypericum perforatum]) com cabozantinib deve ser cuidadosamente ponderada.

Agentes modificadores do pH gástrico

A coadministração do inibidor da bomba de protões (IBP) esomeprazol (40 mg diários, durante 6 dias) com uma dose única de 100 mg de cabozantinib a voluntários saudáveis não resultou num efeito clinicamente significativo sobre a exposição plasmática ao cabozantinib (AUC). Não é necessário qualquer ajuste de dose quando são coadministrados agentes modificadores do pH gástrico (ou seja, IBP, antagonistas dos recetores H2 e antiácidos) com cabozantinib.

Inibidores da MRP2

Dados in vitro demonstram que o cabozantinib é um substrato da MRP2. Por conseguinte, a administração de inibidores da MRP2 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de cabozantinib.

Agentes sequestradores de sais biliares

Os agentes sequestradores de sais biliares, como a colestiramina e o colestagel, podem interagir com o cabozantinib e afetar a absorção (ou reabsorção), resultando numa exposição potencialmente reduzida (ver secção 5.2). Desconhece-se o significado clínico destas interações potenciais.

Efeito do cabozantinib sobre outros medicamentos

Não foi investigado o efeito do cabozantinib sobre a farmacocinética de esteroides contracetivos. Como não se pode garantir que o efeito contracetivo não é alterado, recomenda-se um método adicional de contraceção, como um método de barreira.

Substratos da glicoproteína-P

Num sistema de ensaio bidirecional utilizando células MDCK-MDR1, o cabozantinib foi um inibidor

(IC50 = 7,0 μM), mas não um substrato, das atividades de transporte da P-gp. Por conseguinte, o cabozantinib pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da P-gp administrados concomitantemente. Os doentes devem ser alertados no que se refere à toma de um substrato da P-gp (p. ex. fexofenadina, aliscireno, ambrisentano, etexilato de dabigatran, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptan) enquanto estiverem a receber cabozantinib.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem a tomar cabozantinib. As companheiras de doentes masculinos a tomar cabozantinib também devem evitar

engravidar. Os doentes masculinos e femininos e respetivos companheiros devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e por um período de 4 meses, pelo menos, após conclusão do mesmo. Dado existir a possibilidade de os contracetivos orais não poderem ser considerados "métodos eficazes de contraceção", os mesmos devem ser utilizados em conjunto com outro método, como um método de barreira (ver secção 4.5).

Gravidez

Não existem estudos em mulheres grávidas utilizando cabozantinib. Estudos realizados em animais revelaram efeitos embriofetais e teratogénicos (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O cabozantinib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com cabozantinib.

Amamentação

Desconhece-se se o cabozantinib e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Tendo em consideração os potenciais malefícios para os lactentes, as mães devem suspender a amamentação durante o tratamento com cabozantinib e por um período de 4 meses, pelo menos, após conclusão do mesmo.

Fertilidade

Não existem dados sobre a fertilidade humana. Com base em resultados de segurança não-clínica, a fertilidade masculina e feminina pode ser afetada pelo tratamento com cabozantinib (ver secção 5.3). Antes do tratamento, devem aconselhar-se tanto homens como mulheres no sentido de procurarem aconselhamento e ponderarem a preservação da fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do cabozantinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Reações adversas como fadiga e fraqueza foram associadas à utilização de cabozantinib. Por conseguinte, recomenda-se precaução ao conduzir veículos ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas graves mais frequentes associadas ao cabozantinib são dor abdominal (3%), derrame pleural (3%), diarreia (2%) e náuseas (2%). As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (verificadas em pelo menos 25% dos doentes) incluíram diarreia (74%), fadiga (56%), náuseas (50%), diminuição do apetite (46%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP) (42%), hipertensão (37%), vómitos (32%), diminuição de peso (31%) e obstipação (25%).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são descritas na Tabela 2 de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA e categorias de frequência. As frequências baseiam-se em todos os graus e definem-se como: muito frequentes

(≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100). Em cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Reações adversas reportadas com cabozantinib

Descrição de reações adversas selecionadas

Os dados relativos às reações adversas seguintes baseiam-se em doentes que receberam Cabometyx 60 mg qd po no estudo principal no CCR (secção 5.1).

Perfuração gastrointestinal (GI)

Foram reportados casos de perfuração GI em 0,9% dos doentes com CCR tratados com cabozantinib (3/331). Os acontecimentos foram de Grau 2 ou 3. O tempo mediano até à ocorrência foi de 10,0 semanas. Houve casos de perfuração fatal no programa clínico do cabozantinib.

Fístulas

Foram reportados casos de fístulas em 1,2% (4/331) dos doentes tratados com cabozantinib, incluindo casos de fístulas anais em 0,6% (2/331) dos doentes tratados com cabozantinib. Um acontecimento foi considerado de Grau 3; os restantes foram de Grau 2. O tempo mediano até à ocorrência foi de 30,3 semanas.

Hemorragia

A incidência de acontecimentos hemorrágicos graves (Grau ≥ 3) foi de 2,1% nos doentes com CCR tratados com cabozantinib (7/331). O tempo mediano até à ocorrência foi de 20,9 semanas. Houve casos de hemorragias fatais no programa clínico do cabozantinib.

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR)

Neste estudo não foi reportado nenhum caso de SLPR, mas registaram-se casos de SLPR noutros estudos clínicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe um tratamento específico para a sobredosagem com cabozantinib e os possíveis sintomas de sobredosagem ainda não foram estabelecidos.

Em caso de suspeita de sobredosagem, deve suspender-se o cabozantinib e instituir cuidados de suporte. Devem controlar-se os parâmetros clínicos e laboratoriais relativos ao metabolismo, pelo menos semanalmente ou conforme considerado clinicamente apropriado, de modo a avaliar eventuais tendências de mudança. As reações adversas associadas a uma sobredosagem devem ser tratadas sintomaticamente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico, inibidor da proteína cinase, código ATC: L01XE26.

Mecanismo de ação

O cabozantinib é uma pequena molécula que inibe vários recetores da tirosina cinase (RTK) envolvidos no crescimento tumoral e na angiogénese, na regeneração patológica do osso, na resistência a medicamentos e na progressão metastática do cancro. O cabozantinib foi avaliado quanto à sua atividade inibidora de uma variedade de cinases e foi identificado como sendo um inibidor dos recetores da MET (proteína recetora do fator de crescimento do hepatócito) e do VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Além disso, o cabozantinib inibe outras tirosina cinases, incluindo o recetor da GAS6 (AXL), a RET, a ROS1, a TYRO3, a MER, o recetor do fator das células estaminais (KIT), a TRKB, a tirosina cinase-3 (FLT3) semelhante a Fms e a TIE-2.

Efeitos farmacodinâmicos

Numa vasta gama de modelos tumorais pré-clínicos, o cabozantinib demonstrou um efeito relacionado com a dose de inibição do crescimento tumoral, regressão tumoral e/ou inibição das metástases.

Eletrofisiologia cardíaca

Num estudo clínico controlado em doentes com carcinoma medular da tiroide, observou-se um aumento, desde a situação basal, em termos do intervalo QT corrigido (correção Fridericia, QTcF) de 10 a 15 ms ao Dia 29 (mas não ao Dia 1), após início do tratamento com cabozantinib (numa dose de 140 mg, 1 x dia). Este efeito não esteve associado a uma alteração da morfologia do traçado cardíaco nem a novos ritmos. Neste estudo, nenhum dos doentes tratados com cabozantinib apresentou um QTcF confirmado > 500 ms, situação também verificada nos doentes tratados com cabozantinib no estudo do CCR (numa dose de 60 mg).

Eficácia e segurança clínicas

Dados clínicos no carcinoma de células renais

A segurança e eficácia do CABOMETYX foram avaliadas num estudo de Fase 3, aleatorizado, aberto e multicêntrico. Doentes (N = 658) com CCR avançado com um componente de células claras previamente medicados com pelo menos 1 inibidor do recetor VEGF da tirosina cinase (VEGFR TKI) foram aleatorizados (1:1) para receber CABOMETYX (N = 330) ou everolímus (N = 328). Os doentes podiam ter recebido outras terapias anteriores, incluindo citocinas e anticorpos visando o VEGF, o recetor de morte programada 1 (PD-1) ou respetivos ligandos. Foram permitidos doentes com metástases cerebrais tratadas. A sobrevivência livre de progressão (PFS – progression-free survival) foi avaliada em ocultação por uma comissão independente de análise radiológica, sendo a análise primária realizada entre os primeiros 375 doentes aleatorizados. Os parâmetros de avaliação de eficácia secundários foram a taxa de resposta objetiva (ORR – objective response rate) e a sobrevivência global (OS – overall survival). Os tumores foram avaliados de 8 em 8 semanas durante os primeiros 12 meses, passando a ser avaliados de 12 em 12 semanas daí em diante.

Os dados demográficos e as características da doença na situação basal foram semelhantes entre os braços do CABOMETYX e do everolímus. A maioria dos doentes eram homens (75%) com uma idade mediana de

62 anos. Setenta e um por cento (71%) tinham recebido apenas um VEGFR TKI anterior; 41% dos doentes tinham recebido sunitinib como único VEGFR TKI anterior. De acordo com os critérios do Memorial Sloan Kettering Cancer Center para prognóstico da categoria de risco, 46% tinham um prognóstico favorável

(0 fatores de risco), 42% tinham um prognóstico intermédio (1 fator de risco) e 13% tinham um prognóstico fraco (2 ou 3 fatores de risco). Cinquenta e quatro por cento (54%) dos doentes tinham 3 ou mais órgãos com doença metastática, incluindo pulmões (63%), gânglios linfáticos (62%), fígado (29%) e ossos (22%). A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo de 0,3 - 20,5) no caso dos doentes que receberam CABOMETYX e de 4,4 meses (intervalo de 0,21 - 18,9) no caso dos doentes que receberam everolímus.

Comparativamente com o everolímus, o CABOMETYX demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa em termos de PFS (Figura 1 e Tabela 3). Foi realizada uma análise interina planeada da OS aquando da análise da PFS, não se tendo atingido o limiar interino para significado estatístico

carcinoma medular renal e tumor rabdoide do rim) (ver secção 4.2 para informações sobre utilização em pediatria).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral, o pico da concentração plasmática de cabozantinib é atingido 2 a 3 horas após a dose. Os perfis de concentração plasmática vs tempo revelam um segundo pico de absorção aproximadamente 24 horas após a administração, o que sugere que o cabozantinib pode ser sujeito a recirculação entero-hepática.

A repetição de uma dose diária de 140 mg de cabozantinib durante 19 dias resultou numa acumulação média de cabozantinib (com base na AUC) 4 a 5 vezes superior à verificada após administração de uma dose única; o estado de equilíbrio é atingido aproximadamente ao Dia 15.

Em voluntários saudáveis que receberam uma dose oral única de 140 mg de cabozantinib e comparativamente com os valores verificados em jejum, uma refeição rica em gordura aumentou moderadamente os valores da Cmax e da AUC (41% e 57%, respetivamente). Não existem informações sobre o efeito preciso dos alimentos quando ingeridos 1 hora após a administração de cabozantinib.

Após uma única dose de 140 mg administrada a indivíduos saudáveis, não foi possível demonstrar a bioequivalência entre as formulações de cabozantinib em cápsulas e em comprimidos. Comparativamente com a formulação em cápsulas (COMETRIQ), observou-se com a formulação em comprimidos (CABOMETYX) um aumento de 19% na Cmax. Em termos da AUC, observou-se uma diferença inferior a 10% entre a formulação de cabozantinib em comprimidos (CABOMETYX) e a formulação em cápsulas (COMETRIQ).

Distribuição

In vitro, o cabozantinib liga-se fortemente às proteínas no plasma humano (≥ 99,7%). Com base no modelo de farmacocinética populacional (PK), o volume de distribuição (Vz) é de aproximadamente 319 l

(EP: ± 2,7%). A ligação às proteínas não foi alterada em indivíduos com compromisso renal ou hepático ligeiro ou moderado.

Biotransformação

O cabozantinib foi metabolizado in vivo. Estavam presentes quatro metabolitos no plasma com exposições (AUC) superiores a 10% do fármaco de origem: óxido de XL184-N, produto de clivagem da XL184 amida, monohidroxisulfato de XL184 e sulfato do produto de clivagem da 6-desmetilamida. Dois metabolitos não conjugados (óxido de XL184-N e produto de clivagem da XL184 amida), que possuem < 1% da potência de inibição da cinase "alvo" do cabozantinib de origem, representam cada um < 10% da exposição plasmática total relacionada com o fármaco.

O cabozantinib é um substrato para o metabolismo do CYP3A4 in vitro, como anticorpo neutralizador do CYP3A4 inibe a formação do metabolito óxido de XL184-N em > 80% numa incubação de microssomas de fígado humano catalizada por NADPH; por outro lado, os anticorpos neutralizadores dos CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 não tiveram qualquer efeito sobre a formação de metabolitos do cabozantinib. Um anticorpo neutralizador do CYP2C9 demonstrou um efeito mínimo sobre a formação de metabolitos do cabozantinib (ou seja, uma redução < 20%).

Eliminação

Numa análise de PK populacional do cabozantinib com dados de 318 doentes com CCR e de 63 voluntários saudáveis normais após a administração oral de doses de 60 mg, 40 mg e 20 mg, a semivida terminal plasmática do cabozantinib revelou ser de aproximadamente 99 horas. A depuração média (CL/F) no estado de equilíbrio foi estimada em 2,2 l/hora. Num período de colheita de 48 dias após a administração de uma dose única de 14C-cabozantinib a voluntários saudáveis, foi recuperada aproximadamente 81% da radioatividade total administrada, 54% nas fezes e 27% na urina.

Farmacocinética em populações especiais de doentes

Compromisso renal

Os resultados de um estudo envolvendo doentes com compromisso renal indicam que as taxas da média LS geométrica para a Cmax e a AUC0-inf do cabozantinib plasmático foram 19% e 30% mais elevadas no caso dos indivíduos com compromisso renal ligeiro (IC de 90% para a Cmax, 91,60% a 155,51%; AUC0-inf de 98,79% a 171,26%) e 2% e 6 a 7% mais elevadas (IC de 90% para a Cmax, 78,64% a 133,52%; AUC0-inf de 79,61% a 140,11%) no caso dos indivíduos com compromisso renal moderado, comparativamente com indivíduos com função renal normal. Os doentes com compromisso renal grave não foram estudados.

Compromisso hepático

Os resultados de um estudo envolvendo doentes com compromisso hepático indicam que a exposição (AUC0-inf) aumentou 81% e 63% nos indivíduos com compromisso hepático ligeiro e moderado, respetivamente (IC de 90% para AUC0-inf: 121,44% a 270,34% para o compromisso hepático ligeiro

e 107,37% a 246,67% para o compromisso hepático moderado). Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados.

Raça

Uma análise de PK populacional não identificou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do cabozantinib em função da raça.

5.3Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica e com eventual relevância para a utilização clínica, foram as seguintes:

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães até 6 meses de duração, os órgãos alvo da toxicidade foram o trato gastrointestinal, a medula óssea, os tecidos linfoides, os tecidos dos rins, glândulas suprarrenais e trato reprodutor. A dose sem efeitos adversos observados (NOAEL) para estes achados ficou abaixo dos níveis de exposição clínica humana com a dose terapêutica pretendida.

O cabozantinib não revelou potencial mutagénico nem clastogénico numa bateria padrão de ensaios de genotoxicidade. O cabozantinib não se revelou carcinogénico no modelo de ratinhos rasH2 numa exposição ligeiramente superior à exposição terapêutica pretendida para o Homem.

Estudos de fertilidade realizados em ratos demonstraram uma redução na fertilidade de machos e fêmeas. Além disso, observou-se hipoespermatogénese em cães macho com níveis de exposição inferiores à exposição clínica humana na dose terapêutica pretendida.

Realizaram-se estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos. Em ratos, o cabozantinib causou perdas pós-implante, edema fetal, lábio/palato leporino, aplasia dérmica e cauda torcida ou não desenvolvida. Em coelhos, o cabozantinib causou alterações dos tecidos moles do feto (baço de tamanho reduzido, lobo pulmonar intermédio pequeno ou inexistente) e aumento da incidência do total de malformações fetais. Os NOAEL para toxicidade embriofetal e achados teratogénicos foram inferiores aos níveis de exposição clínica humana com a dose terapêutica pretendida.

Em ratos jovens (comparáveis a uma população pediátrica > 2 anos), a administração de cabozantinib revelou um aumento dos parâmetros dos leucócitos, diminuição da hematopoiese, sistema reprodutor feminino imaturo/púbere (sem atraso na abertura vaginal), anomalias nos dentes, redução do teor de minerais ósseos e densidade, pigmentação do fígado e hiperplasia linfoide dos gânglios linfáticos. Aparentemente, os achados ao nível do útero/ovários e a diminuição da hematopoiese foram transitórios, ao passo que os efeitos sobre os parâmetros ósseos e a pigmentação do fígado se revelaram persistentes. Os ratos jovens (comparáveis a uma população pediátrica < 2 anos) apresentaram achados relacionados com o tratamento semelhantes, mas aparentemente revelaram-se mais sensíveis à toxicidade relacionada com o cabozantinib com níveis de dose comparáveis.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo do comprimido

Celulose microcristalina

Lactose anidra

Hidroxipropil celulose

Croscarmelose sódica

Sílíca coloidal anidra

Estearato de magnésio

Película de revestimento Hipromelose 2910 Dióxido de titânio (E171) Triacetina

Óxido de ferro amarelo (El72)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PCTFE com fundo pressionável de película de alumínio contendo 7 comprimidos revestidos por película. Cada embalagem contém 4 blisters com 28 comprimidos revestidos por película.

Frasco de HDPE com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças e três recipientes de gel de sílica dessecante. Cada frasco contém 30 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.