Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança.
1.NOME DO MEDICAMENTO
CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película
CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película
CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido revestido por película contém 15,54 mg de lactose.
CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido revestido por película contém 31,07 mg de lactose.
CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido revestido por película contém 46,61 mg de lactose.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película
Os comprimidos são amarelos e redondos, sem ranhura, impressos com "XL" num dos lados e "20" no outro lado do comprimido.
CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película
Os comprimidos são amarelos e de forma triangular, sem ranhura, impressos com "XL" num dos lados e "40" no outro lado do comprimido.
CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película
Os comprimidos são amarelos e de forma oval, sem ranhura, impressos com "XL" num dos lados e "60" no outro lado do comprimido.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
CABOMETYX é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais (CCR) avançado em adultos após terapêutica prévia com fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
4.2Posologia e modo de administração
O tratamento com CABOMETYX deve ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos anticancerígenos.
Posologia
Os comprimidos CABOMETYX (cabozantinib) e as cápsulas COMETRIQ (cabozantinib) não são bioequivalentes, pelo que não se devem substituir uns aos outros (ver secção 5.2). Se um doente tiver de mudar das cápsulas de cabozantinib para os comprimidos de cabozantinib, deve continuar a utilizar uma dose de CABOMETYX não superior a 60 mg ou a dose atual de COMETRIQ (a que for mais baixa).
A dose recomendada de CABOMETYX é de 60 mg uma vez por dia. O tratamento deve continuar até que o doente deixe de beneficiar clinicamente do tratamento ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.
O tratamento de reações adversas suspeitas ao medicamento pode implicar a interrupção temporária e/ou a redução da dose do tratamento com CABOMETYX (ver Tabela 1). Nas situações em que seja necessário reduzir a dose,
Se um doente falhar uma dose, a dose em falta não deve ser tomada se faltarem menos de 12 horas para a dose seguinte.

Tabela 1: Alterações recomendadas da dose de CABOMETYX em caso de reações adversas
Reação adversa e Gravidade | Alteração do Tratamento | |
|
| |
Reações adversas de Grau 1 e Grau 2 | Regra geral, não é necessário ajuste da dose. | |
toleráveis e facilmente controláveis | Ponderar o acréscimo de cuidados de apoio, conforme | |
| ||
| indicado. | |
|
| |
Reações adversas de Grau 2 intoleráveis | Interromper o tratamento até que a reação adversa passe a ser | |
e que não são controláveis com uma | de Grau ≤ 1. | |
redução de dose ou cuidados de apoio | Adicionar cuidados de apoio, conforme indicado. | |
| ||
| Ponderar reiniciar o tratamento com uma dose reduzida. | |
|
| |
Reações adversas de Grau 3 (exceto | Interromper o tratamento até que a reação adversa passe a ser | |
alterações laboratoriais clinicamente não | de Grau ≤ 1. | |
relevantes) | Adicionar cuidados de apoio, conforme indicado. | |
| ||
| Reiniciar o tratamento com uma dose reduzida. | |
|
| |
Reações adversas de Grau 4 (exceto | Interromper o tratamento. | |
alterações laboratoriais clinicamente não | Instituir cuidados médicos apropriados. | |
relevantes) | ||
| ||
| Se a reação adversa passar a Grau ≤ 1, reiniciar o tratamento | |
| com uma dose reduzida. | |
| Se a reação adversa não desaparecer, descontinuar | |
| definitivamente o CABOMETYX. | |
|
|
Nota: Os graus de toxicidade estão de acordo com a versão 4.0 dos Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do National Cancer Institute
Medicamentos concomitantes
Os medicamentos concomitantes que sejam potentes inibidores do CYP3A4 devem ser usados com cuidado, devendo
Deve ser considerada a seleção de um medicamento concomitante alternativo sem, ou com um mínimo, potencial para induzir ou inibir o CYP3A4.
Populações especiais
Doentes idosos
Não se recomenda um ajuste específico de dose para o uso de cabozantinib em pessoas idosas (> 65 anos).
Raça
Há pouca experiência de utilização do cabozantinib em doentes não caucasianos.
Doentes com compromisso renal
O cabozantinib deve ser usado com cuidado em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. O cabozantinib não é recomendado em doentes com compromisso renal grave, pois ainda não foram estabelecidas a segurança e eficácia nesta população.
Doentes com compromisso hepático
Em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado, a dose recomendada é de 40 mg uma vez por dia. Os doentes devem ser monitorizados quanto à ocorrência de acontecimentos adversos,
Doentes com compromisso cardíaco
Há dados limitados em doentes com cardiopatias. Não se podem fazer recomendações específicas de dosagem.
População pediátrica
A segurança e eficácia do cabozantinib em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
O CABOMETYX
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Dado a maioria dos acontecimentos poder ocorrer na fase inicial do tratamento, o médico deve avaliar de perto o doente durante as primeiras oito semanas de tratamento, de modo a determinar se se justifica alterar a dose. Regra geral, os acontecimentos que ocorrem precocemente incluem hipocalcemia, hipocalemia, trombocitopenia, hipertensão, síndrome de eritrodisestesia
Houve redução ou interrupção da dose devido à ocorrência de efeitos adversos em 59,8% e 70%, respetivamente, dos doentes tratados com cabozantinib no ensaio clínico principal. Foram necessárias duas reduções de dose em 19,3% dos doentes. O tempo mediano para a primeira redução da dose foi de 55 dias e para a primeira interrupção da dose foi de 38 dias.
Perfuração e fístulas
Eventos tromboembólicos
Hemorragia
Complicações a nível da cicatrização de feridas
parecer clínico de uma adequada cicatrização da ferida. O cabozantinib deve ser interrompido em doentes que sofram de complicações a nível da cicatrização de feridas que exijam intervenção médica.
Hipertensão
Síndrome de eritrodisestesia
Proteinúria
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível
Prolongamento do intervalo QT
O cabozantinib deve ser utilizado com cuidado em doentes com historial de prolongamento do intervalo QT, doentes sob terapêutica com antiarrítmicos e doentes com doença cardíaca
Indutores e inibidores do CYP3A4
O cabozantinib é um substrato do CYP3A4. A administração simultânea de cabozantinib com cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, resultou num aumento da exposição plasmática ao cabozantinib. É necessário cuidado quando se administra cabozantinib com agentes que são potentes inibidores do CYP3A4. A administração simultânea de cabozantinib com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, resultou numa diminuição da exposição plasmática ao cabozantinib. Por conseguinte, deve
Substratos da
Num sistema de ensaio bidirecional utilizando células
conseguinte, o cabozantinib pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos da
Inibidores da MRP2
A administração de inibidores da MRP2 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de cabozantinib. Por conseguinte, a utilização concomitante de inibidores da MRP2 (p. ex. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve ser cuidadosamente ponderada (ver secção 4.5).
Avisos sobre o excipiente
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou malabsorção da
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Efeito de outros medicamentos sobre o cabozantinib
Inibidores e indutores do CYP3A4
A administração a voluntários saudáveis de cetoconazol (400 mg diários, durante 27 dias), um potente inibidor do CYP3A4, reduziu a depuração do cabozantinib (em 29%) e aumentou a exposição plasmática à dose única de cabozantinib (AUC) em 38%. Por conseguinte, a coadministração de inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, sumo de toranja) com cabozantinib deve ser cuidadosamente ponderada.
A administração a voluntários saudáveis de rifampicina (600 mg diários, durante 31 dias), um potente indutor do CYP3A4, aumentou a depuração de cabozantinib (4,3 vezes) e diminuiu a exposição plasmática à dose única de cabozantinib (AUC) em 77%. Por conseguinte, a coadministração crónica de indutores potentes do CYP3A4 (p. ex. fenitoína, carbamazepina, rifampina, fenobarbital ou preparações à base de plantas contendo Hipericão [Hypericum perforatum]) com cabozantinib deve ser cuidadosamente ponderada.
Agentes modificadores do pH gástrico
A coadministração do inibidor da bomba de protões (IBP) esomeprazol (40 mg diários, durante 6 dias) com uma dose única de 100 mg de cabozantinib a voluntários saudáveis não resultou num efeito clinicamente significativo sobre a exposição plasmática ao cabozantinib (AUC). Não é necessário qualquer ajuste de dose quando são coadministrados agentes modificadores do pH gástrico (ou seja, IBP, antagonistas dos recetores H2 e antiácidos) com cabozantinib.
Inibidores da MRP2
Dados in vitro demonstram que o cabozantinib é um substrato da MRP2. Por conseguinte, a administração de inibidores da MRP2 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de cabozantinib.
Agentes sequestradores de sais biliares
Os agentes sequestradores de sais biliares, como a colestiramina e o colestagel, podem interagir com o cabozantinib e afetar a absorção (ou reabsorção), resultando numa exposição potencialmente reduzida (ver secção 5.2).
Efeito do cabozantinib sobre outros medicamentos
Não foi investigado o efeito do cabozantinib sobre a farmacocinética de esteroides contracetivos. Como não se pode garantir que o efeito contracetivo não é alterado,
Substratos da
Num sistema de ensaio bidirecional utilizando células
(IC50 = 7,0 μM), mas não um substrato, das atividades de transporte da
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em homens e mulheres
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem a tomar cabozantinib. As companheiras de doentes masculinos a tomar cabozantinib também devem evitar
engravidar. Os doentes masculinos e femininos e respetivos companheiros devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e por um período de 4 meses, pelo menos, após conclusão do mesmo. Dado existir a possibilidade de os contracetivos orais não poderem ser considerados "métodos eficazes de contraceção", os mesmos devem ser utilizados em conjunto com outro método, como um método de barreira (ver secção 4.5).
Gravidez
Não existem estudos em mulheres grávidas utilizando cabozantinib. Estudos realizados em animais revelaram efeitos embriofetais e teratogénicos (ver secção 5.3).
Amamentação
Fertilidade
Não existem dados sobre a fertilidade humana. Com base em resultados de segurança
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos do cabozantinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Reações adversas como fadiga e fraqueza foram associadas à utilização de cabozantinib. Por conseguinte,
4.8Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas graves mais frequentes associadas ao cabozantinib são dor abdominal (3%), derrame pleural (3%), diarreia (2%) e náuseas (2%). As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (verificadas em pelo menos 25% dos doentes) incluíram diarreia (74%), fadiga (56%), náuseas (50%), diminuição do apetite (46%), síndrome de eritrodisestesia
Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas são descritas na Tabela 2 de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA e categorias de frequência. As frequências
(≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100). Em cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Reações adversas reportadas com cabozantinib
Classes de sistemas de | Muito frequente |
| Frequente | Pouco frequente |
órgãos MedDRA |
|
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|
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|
Infeções e infestações |
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| abcesso |
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Doenças do sangue e do | anemia |
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sistema linfático |
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Doenças endócrinas | hipotiroidismo |
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Doenças do | diminuição do apetite, |
| desidratação |
|
metabolismo e da | hipofosfatemia, |
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|
nutrição | hipoalbuminemia, |
|
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|
| hipomagnesemia, |
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|
|
| hiponatremia, |
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| hipocalemia, |
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|
| hipercalemia, |
|
|
|
| hipocalcemia, |
|
|
|
| hiperbilirrubinemia |
|
|
|
|
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|
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|
Doenças do sistema | disgeusia, cefaleias, |
|
| convulsões |
nervoso | tonturas |
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|
|
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|
|
Afeções do ouvido e do |
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| zumbido |
|
labirinto |
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|
|
|
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Vasculopatias | hipertensão |
| embolismo pulmonar |
|
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|
|
|
Doenças respiratórias, | disfonia, dispneia, tosse |
|
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|
torácicas e do |
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|
mediastino |
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|
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|
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|
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Doenças | diarreia, náuseas, |
| dor na região superior do | fístula anal, pancreatite |
gastrointestinais | vómitos, estomatite, |
| abdómen, doença de |
|
| obstipação, dor |
| refluxo gastroesofágico, |
|
| abdominal, dispepsia |
| hemorroidas |
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|
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Afeções hepatobiliares |
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|
| hepatite colestática |
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Afeções dos tecidos | síndrome de |
| prurido, alopecia |
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cutâneos e subcutâneos | eritrodisestesia palmo- |
|
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| plantar, erupção cutânea, |
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|
|
| pele seca |
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|
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Afeções | dor nas extremidades, |
|
| osteonecrose do maxilar |
musculoesqueléticas e | espasmos musculares, |
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dos tecidos conjuntivos | artralgia |
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Doenças renais e | proteinúria |
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urinárias |
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Perturbações gerais e | fadiga, inflamação das |
| edema periférico |
|
alterações no local de | mucosas, astenia |
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|
administração |
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|
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Classes de sistemas de | Muito frequente | Frequente | Pouco frequente |
órgãos MedDRA |
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|
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Exames | diminuição do peso, |
|
|
complementares de | aumento da ALT, AST e |
|
|
diagnóstico | ALP séricas, aumento da |
|
|
| creatinina, aumento dos |
|
|
| triglicéridos, |
|
|
| hiperglicemia, |
|
|
| hipoglicemia, linfopenia, |
|
|
| neutropenia, |
|
|
| trombocitopenia, aumento |
|
|
| da GGT, aumento da |
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|
| amílase, aumento do |
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| colesterol no sangue, |
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| aumento da lípase |
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Descrição de reações adversas selecionadas
Os dados relativos às reações adversas seguintes
Perfuração gastrointestinal (GI)
Foram reportados casos de perfuração GI em 0,9% dos doentes com CCR tratados com cabozantinib (3/331). Os acontecimentos foram de Grau 2 ou 3. O tempo mediano até à ocorrência foi de 10,0 semanas. Houve casos de perfuração fatal no programa clínico do cabozantinib.
- Cometriq - Ipsen Pharma
- Nutropinaq - Ipsen Pharma
- Increlex - Ipsen Pharma
Medicamentos para prescrição listados. Fabricante: "Ipsen Pharma"
Fístulas
Foram reportados casos de fístulas em 1,2% (4/331) dos doentes tratados com cabozantinib, incluindo casos de fístulas anais em 0,6% (2/331) dos doentes tratados com cabozantinib. Um acontecimento foi considerado de Grau 3; os restantes foram de Grau 2. O tempo mediano até à ocorrência foi de 30,3 semanas.
Hemorragia
A incidência de acontecimentos hemorrágicos graves (Grau ≥ 3) foi de 2,1% nos doentes com CCR tratados com cabozantinib (7/331). O tempo mediano até à ocorrência foi de 20,9 semanas. Houve casos de hemorragias fatais no programa clínico do cabozantinib.
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR)
Neste estudo não foi reportado nenhum caso de SLPR, mas
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
Não existe um tratamento específico para a sobredosagem com cabozantinib e os possíveis sintomas de sobredosagem ainda não foram estabelecidos.
Em caso de suspeita de sobredosagem, deve
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico, inibidor da proteína cinase, código ATC: L01XE26.
Mecanismo de ação
O cabozantinib é uma pequena molécula que inibe vários recetores da tirosina cinase (RTK) envolvidos no crescimento tumoral e na angiogénese, na regeneração patológica do osso, na resistência a medicamentos e na progressão metastática do cancro. O cabozantinib foi avaliado quanto à sua atividade inibidora de uma variedade de cinases e foi identificado como sendo um inibidor dos recetores da MET (proteína recetora do fator de crescimento do hepatócito) e do VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Além disso, o cabozantinib inibe outras tirosina cinases, incluindo o recetor da GAS6 (AXL), a RET, a ROS1, a TYRO3, a MER, o recetor do fator das células estaminais (KIT), a TRKB, a tirosina
Efeitos farmacodinâmicos
Numa vasta gama de modelos tumorais
Eletrofisiologia cardíaca
Num estudo clínico controlado em doentes com carcinoma medular da tiroide,
Eficácia e segurança clínicas
Dados clínicos no carcinoma de células renais
A segurança e eficácia do CABOMETYX foram avaliadas num estudo de Fase 3, aleatorizado, aberto e multicêntrico. Doentes (N = 658) com CCR avançado com um componente de células claras previamente medicados com pelo menos 1 inibidor do recetor VEGF da tirosina cinase (VEGFR TKI) foram aleatorizados (1:1) para receber CABOMETYX (N = 330) ou everolímus (N = 328). Os doentes podiam ter recebido outras terapias anteriores, incluindo citocinas e anticorpos visando o VEGF, o recetor de morte programada 1
Os dados demográficos e as características da doença na situação basal foram semelhantes entre os braços do CABOMETYX e do everolímus. A maioria dos doentes eram homens (75%) com uma idade mediana de
62 anos. Setenta e um por cento (71%) tinham recebido apenas um VEGFR TKI anterior; 41% dos doentes tinham recebido sunitinib como único VEGFR TKI anterior. De acordo com os critérios do Memorial Sloan Kettering Cancer Center para prognóstico da categoria de risco, 46% tinham um prognóstico favorável
(0 fatores de risco), 42% tinham um prognóstico intermédio (1 fator de risco) e 13% tinham um prognóstico fraco (2 ou 3 fatores de risco). Cinquenta e quatro por cento (54%) dos doentes tinham 3 ou mais órgãos com doença metastática, incluindo pulmões (63%), gânglios linfáticos (62%), fígado (29%) e ossos (22%). A duração mediana do tratamento foi de 7,6 meses (intervalo de 0,3 - 20,5) no caso dos doentes que receberam CABOMETYX e de 4,4 meses (intervalo de 0,21 - 18,9) no caso dos doentes que receberam everolímus.
Comparativamente com o everolímus, o CABOMETYX demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa em termos de PFS (Figura 1 e Tabela 3). Foi realizada uma análise interina planeada da OS aquando da análise da PFS, não se tendo atingido o limiar interino para significado estatístico

(HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). Numa análise interina posterior não planeada da OS, foi demonstrada uma melhoria estatisticamente significativa no caso dos doentes aleatorizados para o CABOMETYX comparativamente com o everolímus (mediana de 21,4 meses vs. 16,5 meses; HR = 0,66 [0,53, 0,83],
p = 0,0003; Figura 2).
Análises exploratórias da PFS e da OS na população ITT também demonstraram resultados consistentes favoráveis ao CABOMETYX comparativamente com o everolímus em diferentes subgrupos de acordo com a idade (< 65 vs. ≥ 65, sexo, grupo de risco do MSKCC (favorável, intermédio, fraco), estado ECOG
(0 vs. 1), tempo decorrido desde o diagnóstico até à aleatorização (< 1 ano vs. ≥ 1 ano), estado MET do tumor (alto vs. baixo vs. desconhecido), metástases ósseas (ausência vs. presença), metástases viscerais (ausência vs. presença), metástases viscerais e ósseas (ausência vs. presença), número de
Os resultados em termos de taxa de resposta objetiva
Figura 1: Curva de Kaplan Meier de sobrevivência livre de progressão segundo a comissão independente de análise radiológica (primeiros 375 doentes aleatorizados)
de a l | 1,0 | |
| ||
livre | Su rv iv | 0,9 |
0,8 | ||
sobrevivência | progressão |
|
| e e | 0,7 |
| fr - n | 0,6 |
| e sios | |
| 0,5 | |
Probabilidadede | r o g r | 0,4 |
ilitybaborPo f P | 0,3 | |
|
| |
|
| 0,2 |
|
| 0,1 |
|
| 0,0 |
|
|
|
| |
Número em risco: | |
No. at Risk |
|
CABOMETYX | |
Everolímusli |
CABOMETYX
Everolímus
1 2 | 1 5 | 1 8 | |||
|
| Meseso n th s |
|
|
|
Tabela 3: Resumo dos resultados em termos de PFS segundo a comissão independente de análise radiológica
| População de análise de PFS | População em intenção de | ||
| primária | tratamento | ||
Parâmetro de | CABOMETYX | Everolímus | CABOMETYX | Everolímus |
avaliação |
|
|
|
|
| N = 187 | N = 188 | N = 330 | N = 328 |
PFS mediana (IC de | 7,4 (5,6, 9,1) | 3,8 (3,7, 5,4) | 7,4 (6,6, 9,1) | 3,9 (3,7, 5,1) |
95%), meses |
|
|
|
|
HR (IC de 95%), | 0,58 (0,45, 0,74), p < 0,0001 | 0,51 (0,41, 0,62), p < 0,0001 | ||
valor de p1 |
|
|
|
|
1 Teste de

Figura 2: Curva de
P r o b a b ility o f O v e ra ll S u r v iv a l
Probabilidade de sobrevivência global
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
CABOMETYX
C A B O M E T Y X
EverolímusE v e ro lim u s
1 2 | 1 5 | 1 8 | 2 1 | 2 4 | 2 7 | 3 0 |
Número em risco:
CABOMETYX Everolímus
330 328
|
|
| Meses th s |
|
|
|
|
| |
|
|
|
| M o n |
|
|
|
|
|
Tabela 4: Resumo dos resultados em termos de taxa de resposta objetiva (ORR) segundo a comissão independente de análise radiológica (IRC) e a análise do investigador
|
| Análise primária da ORR, | ORR segundo a análise do | ||
|
| população em intenção de | investigador, população em | ||
|
| tratamento (IRC) | intenção de tratamento | ||
Parâmetro de |
| CABOMETYX | Everolímus | CABOMETYX | Everolímus |
avaliação |
|
|
|
|
|
|
| N = 330 | N = 328 | N = 330 | N = 328 |
ORR (apenas |
| 17% (13%, 22%) | 3% (2%, 6%) | 24% (19%, 29%) | 4% (2%, 7%) |
respostas parciais) |
|
|
|
|
|
(IC de 95%) |
|
|
|
|
|
Valor de p1 |
| p < 0,0001 | p < 0,0001 | ||
Resposta parcial |
| 17% | 3% | 24% | 4% |
Tempo mediano |
| 1,91 (1,6, 11,0) | 2,14 (1,9, 9,2) | 1,91 (1,3, 9,8) | 3,50 (1,8, 5,6) |
decorrido até à |
|
|
|
|
|
primeira resposta, |
|
|
|
|
|
meses (IC de 95%) |
|
|
|
|
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Doença estável |
| 65% | 62% | 63% | 63% |
como melhor |
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resposta |
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Doença progressiva |
| 12% | 27% | 9% | 27% |
como melhor |
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resposta |
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1 Teste do Qui quadrado |
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População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com CABOMETYX em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do carcinoma renal e da pélvis renal (excluindo nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico,
carcinoma medular renal e tumor rabdoide do rim) (ver secção 4.2 para informações sobre utilização em pediatria).
5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral, o pico da concentração plasmática de cabozantinib é atingido 2 a 3 horas após a dose. Os perfis de concentração plasmática vs tempo revelam um segundo pico de absorção aproximadamente 24 horas após a administração, o que sugere que o cabozantinib pode ser sujeito a recirculação
A repetição de uma dose diária de 140 mg de cabozantinib durante 19 dias resultou numa acumulação média de cabozantinib (com base na AUC) 4 a 5 vezes superior à verificada após administração de uma dose única; o estado de equilíbrio é atingido aproximadamente ao Dia 15.
Em voluntários saudáveis que receberam uma dose oral única de 140 mg de cabozantinib e comparativamente com os valores verificados em jejum, uma refeição rica em gordura aumentou moderadamente os valores da Cmax e da AUC (41% e 57%, respetivamente). Não existem informações sobre o efeito preciso dos alimentos quando ingeridos 1 hora após a administração de cabozantinib.
Após uma única dose de 140 mg administrada a indivíduos saudáveis, não foi possível demonstrar a bioequivalência entre as formulações de cabozantinib em cápsulas e em comprimidos. Comparativamente com a formulação em cápsulas (COMETRIQ),
Distribuição
In vitro, o cabozantinib
(EP: ± 2,7%). A ligação às proteínas não foi alterada em indivíduos com compromisso renal ou hepático ligeiro ou moderado.
Biotransformação
O cabozantinib foi metabolizado in vivo. Estavam presentes quatro metabolitos no plasma com exposições (AUC) superiores a 10% do fármaco de origem: óxido de
O cabozantinib é um substrato para o metabolismo do CYP3A4 in vitro, como anticorpo neutralizador do CYP3A4 inibe a formação do metabolito óxido de
Eliminação
Numa análise de PK populacional do cabozantinib com dados de 318 doentes com CCR e de 63 voluntários saudáveis normais após a administração oral de doses de 60 mg, 40 mg e 20 mg, a semivida terminal plasmática do cabozantinib revelou ser de aproximadamente 99 horas. A depuração média (CL/F) no estado de equilíbrio foi estimada em 2,2 l/hora. Num período de colheita de 48 dias após a administração de uma dose única de
Farmacocinética em populações especiais de doentes
Compromisso renal
Os resultados de um estudo envolvendo doentes com compromisso renal indicam que as taxas da média LS geométrica para a Cmax e a
Compromisso hepático
Os resultados de um estudo envolvendo doentes com compromisso hepático indicam que a exposição
e 107,37% a 246,67% para o compromisso hepático moderado). Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados.
Raça
Uma análise de PK populacional não identificou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do cabozantinib em função da raça.
5.3Dados de segurança pré-clínica
As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica e com eventual relevância para a utilização clínica, foram as seguintes:
Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães até 6 meses de duração, os órgãos alvo da toxicidade foram o trato gastrointestinal, a medula óssea, os tecidos linfoides, os tecidos dos rins, glândulas suprarrenais e trato reprodutor. A dose sem efeitos adversos observados (NOAEL) para estes achados ficou abaixo dos níveis de exposição clínica humana com a dose terapêutica pretendida.
O cabozantinib não revelou potencial mutagénico nem clastogénico numa bateria padrão de ensaios de genotoxicidade. O cabozantinib não se revelou carcinogénico no modelo de ratinhos rasH2 numa exposição ligeiramente superior à exposição terapêutica pretendida para o Homem.
Estudos de fertilidade realizados em ratos demonstraram uma redução na fertilidade de machos e fêmeas. Além disso,
Em ratos jovens (comparáveis a uma população pediátrica > 2 anos), a administração de cabozantinib revelou um aumento dos parâmetros dos leucócitos, diminuição da hematopoiese, sistema reprodutor feminino imaturo/púbere (sem atraso na abertura vaginal), anomalias nos dentes, redução do teor de minerais ósseos e densidade, pigmentação do fígado e hiperplasia linfoide dos gânglios linfáticos. Aparentemente, os achados ao nível do útero/ovários e a diminuição da hematopoiese foram transitórios, ao passo que os efeitos sobre os parâmetros ósseos e a pigmentação do fígado se revelaram persistentes. Os ratos jovens (comparáveis a uma população pediátrica < 2 anos) apresentaram achados relacionados com o tratamento semelhantes, mas aparentemente
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1Lista dos excipientes
Conteúdo do comprimido
Celulose microcristalina
Lactose anidra
Hidroxipropil celulose
Croscarmelose sódica
Sílíca coloidal anidra
Estearato de magnésio
Película de revestimento Hipromelose 2910 Dióxido de titânio (E171) Triacetina
Óxido de ferro amarelo (El72)
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
3 anos.
6.4Precauções especiais de conservação
Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVC/PCTFE com fundo pressionável de película de alumínio contendo 7 comprimidos revestidos por película. Cada embalagem contém 4 blisters com 28 comprimidos revestidos por película.
Frasco de HDPE com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças e três recipientes de gel de sílica dessecante. Cada frasco contém 30 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
CABOMETYX 20 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/16/1136/001
EU/1/16/1136/002
CABOMETYX 40 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/16/1136/003
EU/1/16/1136/004
CABOMETYX 60 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/16/1136/005
EU/1/16/1136/006
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- Lixiana
- Entacapone orion
- Iressa
- Pantozol control
- Xydalba
- Biopoin
Medicamentos para prescrição listados:
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
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