Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1.NOME DO MEDICAMENTO
Caelyx 2 mg/ml concentrado para solução para perfusão
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um ml de Caelyx contém 2 mg de cloridrato de doxorrubicina numa formulação lipossómica peguilada.
Caelyx, uma formulação lipossómica, é o cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas com metoxipolietilenoglicol (MPEG) ligado à superfície. Este processo é designado por peguilação e evita que os lipossomas sejam detetados pelo sistema mononuclear fagocítico (SMF), prolongando o tempo de circulação sanguínea.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução para perfusão
A suspensão é estéril, translúcida e de cor vermelha.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Caelyx é indicado:
-Como monoterapia em doentes com cancro da mama metastizado, com um risco cardíaco aumentado.
-No tratamento de cancro do ovário em fase avançada nas mulheres em que um regime quimioterapêutico de primeira linha baseado em platinum se revelou ineficaz.
-Em associação com o bortezomib, no tratamento do mieloma múltiplo progressivo em doentes que receberam pelo menos um tratamento prévio e que já foram submetidos ou não são elegíveis para transplante de medula óssea.
-No tratamento de sarcoma de Kaposi (SK) associado a SIDA em doentes com contagens de CD4 baixas (< 200 linfócitos CD4/mm3) e doença mucocutânea ou visceral extensa. Caelyx pode ser utilizado como quimioterapia sistémica de primeira linha ou como quimioterapia de segunda linha em doentes com
quimioterapia sistémica combinada prévia, ou em doentes com intolerância a esta terapêutica, que tenha incluído, pelo menos, dois dos seguintes fármacos: alcalóides da vinca, bleomicina e doxorrubicina padrão (ou outra antraciclina).
4.2Posologia e modo de administração
Caelyx deve ser apenas administrado sob supervisão de um oncologista qualificado especializado na administração de agentes citotóxicos.
Caelyx possui propriedades farmacocinéticas únicas e não pode ser utilizado, permutavelmente, com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Posologia
Cancro da mama/Cancro do ovário
Caelyx é administrado por via intravenosa numa dose de 50 mg/m2, a intervalos de 4 semanas, desde que não se verifique progressão da doença e o doente continue a tolerar o tratamento.
Mieloma múltiplo
Caelyx é administrado numa dose de 30mg/m2 no dia 4 do regime de 3 semanas de bortezomib numa perfusão de 1 hora, imediatamente após a perfusão de bortezomib. O regime de bortezomib consiste em 1,3 mg/m2 nos dias 1,4,8, e 11 cada 3 semanas. A dose deve ser repetida desde que os doentes respondam satisfatoriamente e tolerem o tratamento. A administração no Dia 4 de ambos os medicamentos pode ser adiada até 48 horas segundo as necessidades médicas.
As administrações de bortezomib deverão ter intervalos mínimos de 72 horas.
SK associado a SIDA
Caelyx é administrado por via intravenosa numa dose de 20 mg/m2 a intervalos de duas a três semanas. Devem
Para todos os doentes
Se o doente apresentar sintomas ou sinais precoces de reação à perfusão (ver secções 4.4 e 4.8), deve
Diretrizes relativas à modificação da dose de Caelyx
Para controlo de efeitos adversos, nomeadamente eritrodisestesia
Os quadros relativos à EPP (Quadro 1) e estomatite (Quadro 2) apresentam o esquema adotado para modificação da dose em ensaios clínicos no tratamento do cancro da mama ou do ovário (modificação do ciclo terapêutico recomendado de 4 semanas): caso se registem estas toxicidades em doentes com SK associado a SIDA, o ciclo terapêutico de 2 a 3 semanas recomendado pode ser modificado de forma semelhante.
O quadro relativo à toxicidade hematológica (Quadro 3) inclui o esquema adotado para modificação da dose em ensaios clínicos no tratamento de doentes exclusivamente com cancro da mama ou do ovário. A modificação da dose em doentes com
Quadro 1. Eritrodisestesia palmo– plantar
| Semana após a dose anterior de Caelyx | ||
Grau de toxicidade | Semana 4 | Semana 5 | Semana 6 |
avaliado atualmente |
|
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|
Grau 1 | Repetir a dose salvo | Repetir a dose salvo | Diminuir a dose |
(ligeiro eritema, | se | se | em 25 %; voltar ao |
edema ou | o doente apresentou | o doente apresentou | intervalo |
descamação, não | previamente uma | previamente uma | de 4 semanas |
interferindo com as | toxicidade cutânea de | toxicidade cutânea de |
|
atividades diárias) | grau 3 ou 4; nesse | grau 3 ou 4; nesse |
|
| caso, aguardar mais | caso, aguardar mais |
|
| uma semana | uma semana |
|
Grau 2 |
| Aguardar mais uma | Aguardar mais uma | Diminuir a dose |
(eritema, descamação |
| semana | semana | em 25 %; voltar ao |
ou edema interferindo |
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| intervalo |
mas não impedindo a |
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| de 4 semanas |
prática de atividades |
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físicas normais; |
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pequenas vesículas ou |
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ulcerações de |
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diâmetro inferior |
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a 2 cm) |
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Grau 3 |
| Aguardar mais uma | Aguardar mais uma | Excluir o doente |
(vesículas, ulceração |
| semana | semana |
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ou edema interferindo |
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com a marcha ou com |
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as atividades diárias |
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normais; não consegue |
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usar o vestuário |
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normal) |
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Grau 4 |
| Aguardar mais uma | Aguardar mais uma | Excluir o doente |
(processo local ou |
| semana | semana |
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difuso responsável por |
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complicações |
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infecciosas, pela |
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permanência no leito |
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ou por hospitalização) |
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Quadro 2. Estomatite |
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| Semana após a dose anterior de Caelyx | ||
Grau de toxicidade |
| Semana 4 | Semana 5 | Semana 6 |
avaliado atualmente |
|
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Grau 1 |
| Repetir a dose salvo | Repetir a dose salvo | Reduzir a dose |
(úlceras não |
| se | se | em 25 %; voltar ao |
dolorosas, eritema ou |
| o doente apresentou | o doente apresentou | intervalo |
ligeiro ardor) |
| previamente uma | previamente uma | de 4 semanas ou |
|
| estomatite de | estomatite de | excluir o doente após |
|
| grau 3 ou 4; nesse | grau 3 ou 4; nesse | avaliação médica |
|
| caso, aguardar mais | caso, aguardar mais |
|
|
| uma semana | uma semana |
|
Grau 2 |
| Aguardar mais uma | Aguardar mais uma | Reduzir a dose |
(eritema doloroso, |
| semana | semana | em 25 %; voltar ao |
edema ou úlceras, mas |
|
|
| intervalo |
consegue comer) |
|
|
| de 4 semanas ou |
|
|
|
| excluir o doente após |
|
|
|
| avaliação médica |
Grau 3 |
| Aguardar mais uma | Aguardar mais uma | Excluir o doente |
(eritema doloroso, |
| semana | semana |
|
edema ou úlceras, mas |
|
|
|
|
não consegue comer) |
|
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|
Grau 4 |
| Aguardar mais uma | Aguardar mais uma | Excluir o doente |
(requer suporte |
| semana | semana |
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parentérico ou |
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entérico) |
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Quadro 3. Toxicidade hematológica (CTN ou plaquetas) – Tratamento de doentes com cancro da mama ou do ovário
GRAU | Contagem Total de | PLAQUETAS | MODIFICAÇÃO |
| Neutrófilos (CTN) |
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Grau 1 | 1.500 – 1.900 | 75.000 – 150.000 | Retomar o tratamento sem reduzir a |
|
|
| dose. |
Grau 2 | 1.000 – < 1.500 | 50.000 – < 75.000 | Aguardar que a CTN 1.500 e as |
|
|
| plaquetas 75.000; repetir a dose |
|
|
| sem a reduzir. |
Grau 3 | 500 – < 1.000 | 25.000 – < 50.000 | Aguardar que a CTN 1.500 e as |
|
|
| plaquetas 75.000; repetir a dose |
|
|
| sem a reduzir. |
Grau 4 | < 500 | < 25.000 | Aguardar que a CTN 1.500 e as |
|
|
| plaquetas 75.000; reduzir a dose |
|
|
| em 25 % ou manter a dose total com |
|
|
| suporte com fator de crescimento. |
Nos doentes com mieloma múltiplo tratados com Caelyx em associação com bortezomib e que apresentem EPP ou estomatite, a dose de Caelyx deverá ser modificada como descrito nos Quadros 1 e 2 acima respetivamente. O quadro 4, abaixo, fornece o escalonamento seguido para outros ajustes posológicos no ensaio clínico efetuado, no tratamento de doentes com mieloma múltiplo tratados com a associação terapêutica de Caelyx e bortezomib.
Para informação mais detalhada sobre ajustes posológicos de bortezomib, ver o RCM de bortezomib.
Quadro 4. Ajustes posológicos da terapêutica combinada | de Caelyx + bortezomib – | ||
doentes com mieloma múltiplo |
| ||
Estado do doente | Caelyx |
| Bortezomib |
Febre ≥ 38ºC e | Não administre neste ciclo se |
| Reduza a próxima dose em |
CTN < 1.000/mm3 | antes do dia 4; se depois do |
| 25 %. |
| dia 4, reduza a próxima dose |
|
|
| em 25 %. |
|
|
Em qualquer dia da | Não administre neste ciclo se |
| Não administre; se 2 ou mais |
administração do | antes do dia 4; se depois do |
| doses não forem administradas |
medicamento, depois do dia 1 | dia 4 reduza a dose em 25 % |
| num ciclo, reduza a dose em |
de cada ciclo: | nos ciclos seguintes, se o |
| 25 % nos ciclos seguintes. |
Contagem de | bortezomib for reduzido por |
|
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plaquetas < 25.000/mm3 | toxicidade hematológica.* |
|
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Hemoglobina < 8 g/dl |
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CTN < 500/mm3 |
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Toxicidade | Não administre até |
| Não administre até |
de grau 3 ou 4, não | recuperação para grau < 2 e |
| recuperação para grau < 2 e |
relacionada com | reduza a dose em 25 % para |
| reduza a dose em 25 % para |
medicamentos. | todas as doses subsequentes. |
| todas as doses subsequentes. |
Dor neuropática ou neuropatia | Sem ajustes posológicos. |
| Ver RCM do bortezomib. |
periférica. |
|
|
|
*para mais informação sobre doses e ajustes posológicos de bortezomib, ver o RCM de bortezomib
Doentes com afeção hepática
A farmacocinética de Caelyx, determinada num pequeno número de doentes com níveis elevados de bilirrubina total, não difere da registada em doentes com níveis normais de bilirrubina total; no entanto, até obtenção de uma maior experiência, a posologia de Caelyx em doentes com insuficiência hepática deve ser reduzida, da forma a seguir indicada, com base na experiência obtida nos programas de ensaios clínicos no cancro da mama e do ovário: no início da terapêutica, se os níveis de bilirrubina oscilarem entre 1,2 – 3,0 mg/dl, a primeira dose deve ser reduzida em 25 %. Se o nível de bilirrubina for > 3,0 mg/dl, a primeira dose deve ser reduzida em 50 %. Se o doente tolerar a primeira dose sem registar qualquer aumento dos níveis de bilirrubina sérica ou das enzimas hepáticas, a dose no ciclo 2
poderá ser aumentada para o nível posológico seguinte, i.e., se a primeira dose tiver sido reduzida em 25 %, poderá ser elevada para a dose total no ciclo 2; se a primeira dose tiver sido reduzida em 50 %, poderá ser elevada para 75 % da dose total no ciclo 2. Nos ciclos subsequentes, a posologia pode ser aumentada até à dose total, caso seja tolerada. Caelyx pode ser administrado a doentes com metástases hepáticas e que apresentem uma elevação concomitante dos níveis de bilirrubina e das enzimas hepáticas até 4 o limite superior do normal. Antes da administração de Caelyx, deve
Doentes com compromisso renal
Dado que a doxorrubicina é metabolizada pelo fígado e excretada pela bílis, não é necessário alterar as doses. Os dados farmacocinéticos da população (no intervalo de depuração de creatinina testada de
30 – 156 ml/min) demonstram que a depuração de Caelyx não é influenciada pela função renal. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com uma depuração de creatinina inferior a 30 ml/min.
Doentes com SK associado a SIDA esplenetomizados
Dada a ausência de experiência com Caelyx em doentes que foram submetidos a esplenectomia, não se recomenda o seu uso nestes doentes.
Doentes pediátricos
A experiência em crianças é limitada. Não se recomenda a utilização de Caelyx em doentes com menos de 18 anos de idade.
Doentes idosos
Uma análise baseada na população demonstra que, nos limites etários ensaiados (21 – 75 anos de idade), não se verificam alterações significativas da farmacocinética de Caelyx.
Modo de administração
Caelyx é administrado por perfusão intravenosa. Para informações adicionais sobre a preparação e precauções especiais de manuseamento ver a secção 6.6.
Não administrar Caelyx na forma de injeção em bólus ou de solução não diluída.
Para doses < 90 mg: Caelyx deve ser diluído em 250 ml de uma solução para perfusão de glucose a 5 % (50 mg/ml).
Para doses 90 mg: Caelyx deve ser diluído em 500 ml de uma solução para perfusão de glucose a 5 % (50 mg/ml).
Cancro da mama/cancro do ovário/mieloma múltiplo
Para minimizar o risco de reações à perfusão, a dose inicial deve ser administrada numa velocidade igual ou inferior a 1 mg/minuto. Caso não se observem reações à perfusão, as perfusões de Caelyx subsequentes poderão ser administradas ao longo de um período de 60 minutos.
Nos doentes que sofrem reações à perfusão, o método de perfusão deve ser modificado da seguinte forma:
Deve ser efetuada a perfusão lenta de 5% da dose total ao longo dos primeiros 15 minutos. Caso seja tolerada sem reação, a velocidade da perfusão pode ser duplicada nos 15 minutos seguintes. Caso esta seja tolerada, a perfusão poderá ser completada ao longo da hora seguinte, perfazendo uma duração total de perfusão de 90 minutos.
SD associada a SIDA
A dose de Caelyx deve ser diluída em 250 ml de uma solução para perfusão de glucose a 5 % (50 mg/ml) e administrada por perfusão intravenosa ao longo de 30 minutos.
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Caelyx não pode ser utilizado no tratamento do
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Devido a diferenças nos perfis farmacocinéticos e esquemas posológicos, Caelyx não deve ser utilizado permutavelmente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Toxicidade cardíaca
- Myocet - doxorubicin hydrochloride
Medicamentos para prescrição listados. Substância: "Doxorubicin hydrochloride"
A determinação da fração de ejeção ventricular esquerda por ecocardiografia ou, de preferência, por Angiografia de Múltipla Entrada (MUGA), constitui um método mais específico do que o ECG para avaliação e monitorização da função cardíaca. Estes métodos têm de ser aplicados, por rotina, antes do início da terapêutica com Caelyx e repetidos periodicamente durante o tratamento. A avaliação da função ventricular esquerda é considerada mandatória antes de cada administração adicional de Caelyx que exceda uma dose cumulativa total de antraciclina de 450 mg/m2.
Os testes de avaliação e métodos atrás mencionados, utilizados na monitorização da função cardíaca durante a terapêutica com antraciclinas, devem ser aplicados de acordo com a seguinte sequência: monitorização por ECG, determinação da fração de ejeção ventricular esquerda, biópsia endomiocárdica. No caso dos resultados de uma destas provas indicarem a possível existência de uma lesão cardíaca associada à terapêutica com Caelyx, o benefício decorrente da terapêutica continuada tem de ser cuidadosamente ponderado em relação ao risco de lesão do miocárdio.
O tratamento com Caelyx só deve ser administrado a doentes com patologia cardíaca que necessitem de tratamento nos casos em que os benefícios do tratamento compensem os riscos para o doente.
O tratamento com Caelyx deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca.
Sempre que exista suspeita de cardiomiopatia, i.e. nos casos em que se observa uma redução substancial da fração de ejeção ventricular esquerda em relação aos valores
Pode ocorrer subitamente insuficiência cardíaca congestiva por cardiomiopatia, sem alterações prévias do ECG, a qual poderá persistir várias semanas após a suspensão da terapêutica.
Os doentes tratados previamente com outras antraciclinas têm de ser mantidos sob vigilância. A dose total de cloridrato de doxorrubicina tem também de tomar em consideração qualquer terapêutica prévia (ou concomitante) com compostos cardiotóxicos, tal como outras antraciclinas/antraquinonas ou, por ex.,
antraciclina inferiores a 450 mg/m2 em doentes com irradiação prévia do mediastino ou em doentes submetidos a uma terapêutica concomitante com ciclofosfamida.
O perfil de segurança cardíaco após o regime posológico recomendado no cancro da mama e do ovário (50 mg/m2) é semelhante ao perfil observado com 20 mg/m2 em doentes com
secção 4.8).
Mielossupressão
Muitos doentes tratados com Caelyx apresentam, inicialmente, mielossupressão devido a diversos fatores, tais como a sua doença por VIH, a administração concomitante ou prévia de numerosos medicamentos ou a tumores envolvendo a medula óssea. O ensaio principal realizado em doentes com cancro do ovário, tratadas com uma dose de 50 mg/m2, revelou que a mielossupressão foi geralmente de natureza ligeira a moderada e reversível e não esteve associada a episódios de infeção neutropénica ou sepsis. Foi, além disso, comprovado, num ensaio clínico controlado de Caelyx vs. topotecan, que a incidência de sepsis relacionada com o tratamento foi substancialmente menor nas doentes com cancro do ovário tratadas com Caelyx do que no grupo tratado com topotecan. De forma similar, num ensaio clínico de primeira linha foi observada uma incidência baixa de mielossupressão em doentes com cancro da mama metastizado que receberam Caelyx. Ao contrário da experiência obtida em doentes com cancro da mama ou do ovário, a mielossupressão parece ser um efeito adverso limitante da dose em doentes com
A mielossupressão grave e persistente pode dar origem a
Os estudos clínicos controlados, realizados em doentes com
Neoplasias malignas hematológicas secundárias
Da mesma forma que com outros agentes antineoplásicos prejudiciais para o ADN, as leucemias secundárias mielóides agudas e as mielodisplasias foram reportadas em doentes que receberam o tratamento combinado com doxorrubicina. Por conseguinte, qualquer doente tratado com doxorrubicina deve ser mantido sob supervisão hematológica.
Neoplasia oral secundária
Foram notificados casos muito raros de neoplasia oral secundária em doentes com exposição prolongada (superior a um ano) a Caelyx ou que receberam uma dose cumulativa de Caelyx superior a 720 mg/m2. Foram diagnosticados casos de neoplasia oral secundária quer durante o tratamento com Caelyx, quer no período de até 6 anos após a última dose. Os doentes devem ser examinados em intervalos regulares para detetar a presença de ulceração oral ou qualquer desconforto oral que possa ser indicativo de neoplasia oral secundária.
Reações associadas à perfusão
Reações associadas à perfusão, graves e algumas vezes potencialmente fatais, caracterizadas por reações do tipo alérgico ou anafilatóide, com sintomas que incluem asma, rubor, exantema urticárico, dor no tórax, febre, hipertensão, taquicardia, prurido, sudação, dispneia, edema facial, calafrios, lombalgias, sensação de aperto no tórax e garganta e/ou hipotensão podem ocorrer dentro de minutos após o início da perfusão de Caelyx. Muito raramente foram também observadas convulsões relacionadas com reações à perfusão (ver secção 4.8). A suspensão temporária da perfusão resolve geralmente estes sintomas sem necessidade de uma terapêutica adicional. No entanto, medicamentos para o tratamento destes sintomas (ex.:
perfusão após o primeiro ciclo terapêutico. Para minimizar o risco de reações associadas à perfusão, a dose inicial não deve ser administrada a uma velocidade superior a 1 mg/minuto (ver secção 4.2).
Doentes diabéticos
Para efeitos adversos frequentes que requerem modificação ou descontinuação da dose ver secção 4.8.
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Caelyx, embora tenham sido efetuados ensaios de combinação de fase II com agentes quimioterapêuticos convencionais em doentes com neoplasias malignas ginecológicas. Deve
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Existe suspeita de que o cloridrato de doxorrubicina possa causar anomalias congénitas quando administrado durante a gravidez. Assim, Caelyx não deverá ser utilizado durante a gravidez a não ser quando estritamente necessário.
Mulheres em idade fértil
As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto elas ou os seus parceiros sexuais estiverem a ser tratados com Caelyx e nos seis meses a seguir à suspensão da terapêutica com Caelyx (ver secção 5.3).
Aleitamento
Fertilidade
O efeito do cloridrato de doxorrubicina na fertilidade humana não foi ainda estabelecido (ver secção 5.3).
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Caelyx sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. Contudo, em estudos clínicos feitos até à data foram referidos casos pouco frequentes (< 5 %) de tonturas e sonolência associados à administração de Caelyx. Doentes que sofram estes efeitos têm de evitar conduzir veículos e utilizar máquinas.
4.8Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
O efeito indesejável mais frequenterelatado nos ensaios clínicos da mama/ovário (50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas) foi a eritrodisestesia
2 semanas o intervalo entre as doses (ver secção 4.2). No entanto, esta reação pode ser grave e debilitante nalguns doentes e pode ser necessária a suspensão do tratamento. Foram também relatadas frequentemente estomatite/mucosite e náuseas nas populações de doentes com cancro da mama/ovário, enquanto que no programa
Programa do cancro da mama
Num ensaio clínico de fase III
graus 3/4 5 % vs. 3 %), vómitos (31 % vs. 19 %); graus 3/4 4 % vs. menos de 1 %), qualquer alopecia (66 % vs. 20 %), alopecia pronunciada (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; graus 3/4 8 % vs. 2 %).
A mucosite (23 % vs. 13 %; graus 3/4 4 % vs. 2 %) e a estomatite (22 % vs. 15 %; graus 3/4 5 % vs. 2 %) foram relatadas mais frequentemente com Caelyx do que com doxorrubicina. A duração média dos acontecimentos graves (graus 3/4) mais comuns para ambos os grupos foi de 30 dias ou menos.
No Quadro 5
A incidência de efeitos hematológicos potencialmente fatais (grau 4) foi 1 % e foi relatada sepsis em 1 % dos doentes. Foi necessário suporte com fator de crescimento ou transfusão em 5,1 % e 5,5 % dos doentes, respetivamente (ver secção 4.2).
As alterações laboratoriais clinicamente significativas (graus 3 e 4) neste grupo foram reduzidas, com aumentos na bilirrubina total, TGO e TGP relatados em 2,4 %, 1,6 % e 1 % dos doentes, respetivamente. Não foram relatados aumentos clinicamente significativos na creatinina sérica.
Quadro 5. Efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento, notificados nos ensaios clínicos no cancro da mama (50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas) (doentes tratados com Caelyx) por gravidade, classes de sistemas de órgãos do MedDRA e designação preferencial
Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)
CIOMS III
EA por sistema | Cancro da mama | Cancro da mama | Cancro da mama |
orgânico | Todas as gravidades | n=404 | |
| n=254 | n=254 | |
| (≥ 5 %) | (≥ 5 %) | não notificados |
|
|
| previamente em |
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|
| ensaios clínicos |
Infeções e infestações |
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|
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Frequentes | Faringite |
| Foliculite, infeção |
|
|
| fúngica, vesículas |
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|
| semelhantes às do |
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| herpes (de etiologia |
|
|
| não herpética), infeção |
|
|
| do trato respiratório |
|
|
| superior |
Pouco frequentes |
| Faringite |
|
Doenças do sangue e |
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|
|
do sistema linfático |
|
|
|
Frequentes | Leucopenia, anemia, | Leucopenia, anemia | Trombocitemia |
| neutropenia, |
|
|
| trombocitopenia |
|
|
Pouco frequentes |
| Neutropenia |
|
Doenças do |
|
|
|
metabolismo e da |
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|
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nutrição |
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Muito frequentes | Anorexia |
|
|
Frequentes |
| Anorexia |
|
Doenças do sistema |
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nervoso |
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Frequentes | Parestesias | Parestesias | Neuropatia periférica |
Pouco frequentes | Sonolência |
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Afeções oculares |
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|
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Frequentes |
|
| Lacrimejo, visão turva |
Cardiopatias |
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|
Frequentes |
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| Arritmia ventricular |
Doenças respiratórias, |
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torácicas e do |
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mediastino |
|
|
|
Frequentes |
|
| Epistaxe |
Doenças |
|
|
|
gastrointestinais |
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|
|
Muito frequentes | Náuseas, estomatite, |
|
|
| vómitos |
|
|
Frequentes | Dor abdominal, | Dor abdominal, | Dor oral |
| obstipação, diarreia, | diarreia, náuseas, |
|
| dispepsia, ulceração | estomatite |
|
| oral |
|
|
Pouco frequentes |
| Ulceração oral, |
|
|
| obstipação, vómitos |
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Afeções dos tecidos |
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|
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cutâneos e |
|
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subcutâneas | EPP*, alopecia, |
|
|
Muito frequentes | EPP* |
| |
| erupção |
|
|
Frequentes | Pele seca, descoloração | Erupção | Erupção bulhosa, |
| da pele, pigmentação |
| dermatite, erupção |
| alterada, eritema |
| eritematosa, alterações |
|
|
| ungueais, pele |
|
|
| escamosa |
Pouco frequentes |
| Pigmentação alterada, |
|
|
| eritema |
|
Afeções |
|
|
|
musculosqueléticas e |
|
|
|
dos tecidos |
|
|
|
conjuntivos |
|
|
|
Frequentes |
|
| Cãibras na perna, dor |
|
|
| óssea, dor |
|
|
| musculosquelética |
Doenças dos órgãos |
|
|
|
genitais e da mama |
|
|
|
Frequentes |
|
| Dor na mama |
Perturbações gerais e |
|
|
|
alterações no local de |
|
|
|
administração |
|
|
|
Muito frequentes | Astenia, fadiga, |
|
|
| mucosite de causa não |
|
|
| especificada |
|
|
Frequentes | Fraqueza, febre, dor | Astenia, mucosite de | Edema, edema na perna |
|
| causa não especificada |
|
Pouco frequentes |
| Fadiga, fraqueza, dor |
|
*eritrodiestesia
Programa do cancro do ovário
Em ensaios clínicos, 512 doentes com cancro do ovário (um subconjunto de 876 doentes com tumores sólidos) foram tratadas com Caelyx numa dose de 50 mg/m2. Ver quadro 6 sobre os efeitos indesejáveis notificados em doentes tratadas com Caelyx.
Quadro 6. Efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento notificados nos ensaios clínicos no cancro do ovário (50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas) (doentes tratados com Caelyx) por gravidade, classes de sistemas de órgãos do MedDRA e designação preferencial
Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)
CIOMS III
EA por sistema | Cancro do ovário | Cancro do ovário | Cancro do ovário |
orgânico | Todas as gravidades | n=512 | |
| n=512 | n=512 | |
| (≥ 5 %) | (≥ 5 %) |
|
Infeções e infestações |
|
|
|
Frequentes | Faringite |
| Infeção, monilíase oral, |
|
|
| |
|
|
| herpes zoster, infeção |
|
|
| do trato urinário |
Pouco frequentes |
| Faringite |
|
Doenças do sangue e |
|
|
|
do sistema linfático |
|
|
|
Muito frequentes | Leucopenia, anemia, | Neutropenia |
|
| neutropenia, |
|
|
| trombocitopenia |
|
|
Frequentes |
| Leucopenia, anemia, | Anemia hipocrómica |
|
| trombocitopenia* |
|
Doenças do sistema |
|
|
|
imunitário |
|
|
|
Frequentes |
|
| Reação alérgica |
Doenças do |
|
|
|
metabolismo e da |
|
|
|
nutrição |
|
|
|
Muito frequentes | Anorexia |
|
|
Frequentes |
|
| Desidratação, caquexia |
Pouco frequentes |
| Anorexia |
|
Perturbações do foro |
|
|
|
psiquiátrico |
|
|
|
Frequentes |
|
| Ansiedade, depressão, |
|
|
| insónia |
Doenças do sistema |
|
|
|
nervoso |
|
|
|
Frequentes | Parestesias, sonolência |
| Cefaleias, tonturas, |
|
|
| neuropatia, hipertonia |
Pouco frequentes |
| Parestesias, sonolência |
|
Afeções oculares |
|
|
|
Frequentes |
|
| Conjuntivite |
Cardiopatias |
|
|
|
Frequentes |
|
| Doença cardiovascular |
Vasculopatias |
|
|
|
Frequentes |
|
| Vasodilatação |
Doenças respiratórias, |
|
|
|
torácicas e do |
|
|
|
mediastino |
|
|
|
Frequentes |
|
| Dispneia, aumento da |
|
|
| tosse |
Doenças |
|
|
|
gastrointestinais |
|
|
|
Muito frequentes | Obstipação, diarreia, |
|
|
| náuseas, estomatite, |
|
|
| vómitos |
|
|
Frequentes | Dor abdominal, | Náuseas, estomatite, | Ulceração oral, |
| dispepsia, ulceração | vómitos, dor abdominal, | esofagite, náuseas e |
| oral | diarreia | vómitos, gastrite, |
|
|
| disfagia, xerostomia, |
|
|
| flatulência, gengivite, |
|
|
| alteração do paladar |
Pouco frequentes |
| Obstipação, dispepsia, |
|
|
| ulceração oral |
|
Afeções dos tecidos |
|
|
|
cutâneos e |
|
|
|
subcutâneas |
|
|
|
Muito frequentes | EPP*, alopecia, erupção | EPP* |
|
Frequentes | Pele seca, descoloração | Alopecia, erupção | Erupção |
| da pele |
| vesículobulhosa, |
|
|
| prurido, dermatite |
|
|
| esfoliativa, afeção |
|
|
| cutânea, erupção |
|
|
| maculopapular, |
|
|
| sudação, acne, úlcera |
|
|
| cutânea |
Afeções |
|
|
|
musculosqueléticas e |
|
|
|
dos tecidos |
|
|
|
conjuntivos |
|
|
|
Frequentes |
|
| Dorsalgias, mialgia |
Doenças renais e |
|
|
|
urinárias |
|
|
|
Frequentes |
|
| Disúria |
Doenças dos órgãos |
|
|
|
genitais e da mama |
|
|
|
Frequentes |
|
| Vaginite |
Perturbações gerais e |
|
|
|
alterações no local de |
|
|
|
administração |
|
|
|
Muito frequentes | Astenia, alteração da |
|
|
| membrana mucosa |
|
|
Frequentes | Febre, dor | Astenia, alteração da | Arrepios, dor torácica, |
|
| membrana mucosa, dor | |
|
|
| periférico |
Pouco frequentes |
| Febre |
|
Exames |
|
|
|
complementares de |
|
|
|
diagnóstico |
|
|
|
Frequentes |
|
| Perda de peso |
*eritrodiestesia
A maioria dos casos de mielossupressão foi de natureza ligeira ou moderada e controlável. Foi observada pouco frequentemente sepsis relacionada com leucopenia ( 1 %). A necessidade de suporte com fator de crescimento foi pouco frequente (< 5 %) e o suporte com transfusões foi necessário em cerca de 15 % dos doentes (ver secção 4.2).
Num subconjunto de 410 doentes com cancro do ovário, as alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorreram em ensaios clínicos com Caelyx incluíram aumentos dos níveis de bilirrubina total (geralmente em doentes com metástases hepáticas) (5 %) e dos níveis de creatininemia (5 %). Foram notificados com menor frequência aumentos dos níveis de TGO (< 1 %).
Doentes com tumores sólidos: numa coorte maior de 929 doentes com tumores sólidos (incluindo cancro da mama e cancro do ovário), predominantemente tratados com uma dose de 50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas, o perfil de segurança e a incidência de efeitos adversos são comparáveis aos dos doentes tratados nos ensaios principais no cancro da mama e no cancro do ovário.
Programa do mieloma múltiplo
Dos 646 doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos 1 tratamento prévio, 318 doentes foram tratados com terapêutica combinada de Caelyx, 30 mg/m2 em perfusão intravenosa de uma hora administrada no dia 4 seguido de bortezomib, administrado a 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8, e 11, cada três semanas ou com bortezomib em monoterapia, num ensaio clínico de Fase III. Ver Quadro 7 para os efeitos adversos notificados em ≥ 5 % dos doentes tratados com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib.
Neutropenia, trombocitopenia, e anemia foram as alterações hematológicos mais frequentemente notificadas quer na terapêutica combinada de Caelyx e bortezomib quer com bortezomib em monoterapia. A incidência da neutropenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo da terapêutica combinada do que no grupo da monoterapia (28 % vs. 14 %). A incidência da trombocitopenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo da terapêutica combinada do que no grupo da monoterapia (22 % vs. 14 %). A incidência de anemia foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (7 % vs. 5 %).
A estomatite foi notificada mais frequentemente no grupo da terapêutica combinada (16 %) do que no grupo da monoterapia (3 %), e a maioria dos casos foram de grau 2 ou de gravidade menor. A estomatite de grau 3 foi notificada em 2 % dos doentes no grupo da terapêutica combinada. Não foi notificada estomatite de grau 4.
Náuseas e vómitos foram notificadas mais frequentemente no grupo da terapêutica combinada (40 % e 28 %) que no grupo da monoterapia (32 % e 15 %) e foram na maioria de gravidade de grau 1 e 2.
A descontinuação do tratamento de um ou ambos os agentes devido a efeitos adversos foi observada em 38 % dos doentes. Os efeitos adversos frequentes que levam a descontinuação do tratamento de bortezomib e Caelyx incluem EPP, neuralgia, neuropatia periférica, neuropatia periférica sensorial, trombocitopenia, redução da fração de ejeção ventricular e fadiga.
Quadro 7. Efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento, notificados nos ensaios clínicos no mieloma múltiplo (Caelyx 30 mg/m2 em associação com bortezomib cada 3 semanas) por gravidade, classes de sistemas de órgãos do MedDRA e designação preferencial
- Zytiga - Janssen-Cilag International N.V.
- Rezolsta - Janssen-Cilag International N.V.
- Darzalex - Janssen-Cilag International N.V.
- Edurant - Janssen-Cilag International N.V.
- Vokanamet - Janssen-Cilag International N.V.
- Incivo - Janssen-Cilag International N.V.
Medicamentos para prescrição listados. Fabricante: "Janssen-Cilag International N.V."
Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)
CIOMS III
EA por sistema orgânico | Todas as | Graus 3/4** | Todas as gravidades |
| gravidades | n=318 | n=318 |
| n=318 | (≥ 5 %) | |
| (≥ 5 %) |
|
|
Infeções e infestações |
|
|
|
Frequentes | Herpes simplex, | Herpes zoster | Pneumonia, nasofaringite, infeção das |
| |||
| herpes zoster |
| vias respiratórias superiores, |
|
|
| candidíase oral | |
Doenças do sangue e do |
|
|
| |
sistema linfático |
|
|
| |
Muito frequentes | Anemia, | Neutropenia, |
| |
| neutropenia, | trombocitopenia |
| |
Frequentes | trombocitopenia | Anemia, | Neutropenia febril, linfopenia | |
| ||||
| Leucopenia | leucopenia |
| |
Doenças do metabolismo e da |
|
|
| |
nutrição |
|
|
| |
Muito frequentes | Anorexia |
|
| |
Frequentes |
|
| ||
Redução do | Anorexia | Desidratação, hipocaliemia, | ||
| ||||
| apetite |
| hipercaliemia, hipomagnesemia, | |
|
|
| hiponatremia, hipocalcemia | |
|
| Apetite |
| |
Pouco frequentes |
| diminuído |
| |
Perturbações do foro | Insónia |
| Ansiedade | |
psiquiátrico |
| |||
Frequentes |
|
|
| |
Doenças do sistema nervoso |
|
|
| |
Muito frequentes | Neuropatia |
|
| |
| periférica |
|
| |
| sensorial, |
|
| |
| neuralgia, |
|
| |
| cefaleia |
|
| |
Frequentes | Neuropatia | Neuralgia, | Letargia, hipostesia, sincope, | |
| periférica, | neuropatia | disestesia | |
| neuropatia, | periférica, |
| |
| parestesia, | neuropatia |
| |
| polineuropatia, |
|
| |
| tonturas, |
|
| |
| disgeusia |
|
| |
Pouco frequentes |
| Cefaleia, |
| |
|
| neuropatia |
| |
|
| periférica |
| |
|
| sensorial, |
| |
|
| parestesia, |
| |
|
| tonturas |
| |
Afeções oculares |
|
|
| |
Frequentes |
|
| Conjuntivite | |
Vasculopatias |
|
|
| |
Frequentes |
|
| Hipotensão, hipotensão ortostática, | |
|
|
| rubor, hipertensão, flebite | |
Doenças respiratórias, |
|
|
| |
torácicas e do mediastino |
|
|
| |
Frequentes | Dispneia |
| Tosse, epistaxe, dispneia de esforço | |
Pouco frequentes |
| Dispneia |
| |
Doenças gastrointestinais |
|
|
| |
Muito frequentes | Náuseas, |
|
| |
| diarreia, |
|
| |
| vómitos, |
|
| |
| obstipação, |
|
|
| estomatite |
|
|
Frequentes | Dor abdominal, | Náusea, | Dor abdominal superior, ulceração da |
| dispepsia | diarreia, | boca, xerostomia, disfagia, estomatite |
|
| vómitos, | aftosa |
|
| estomatite |
|
Pouco frequentes |
| Obstipação, dor |
|
|
| abdominal, |
|
|
| dispepsia |
|
Afeções dos tecidos cutâneos e |
|
|
|
subcutâneos |
|
|
|
Muito frequentes | EPP*, erupção |
|
|
| cutânea |
|
|
Frequentes | Pele seca | EPP* | Prurido, erupção papulosa, dermatite |
|
|
| alérgica, eritema, hiperpigmentação |
|
|
| da pele, petéquias, alopécia, erupção |
|
|
| medicamentosa |
Pouco frequentes |
| Erupção |
|
|
| cutânea |
|
Afeções musculosqueléticas e |
|
|
|
do tecido conjuntivo |
|
|
|
Frequentes | Dor nas |
| Artralgia, mialgia, espasmos |
| extremidades |
| musculares, fraqueza muscular, dor |
|
|
| musculosquelética, dor torácica |
|
|
| musculosquelética |
Doenças dos órgãos genitais e |
|
|
|
da mama |
|
|
|
Frequentes |
|
| Eritema escrotal |
Perturbações gerais e |
|
|
|
alterações no local de | Astenia, fadiga, |
|
|
administração |
|
| |
Muito frequente | pirexia |
|
|
|
| Astenia, fadiga | Edema periférico, arrepios, estado |
Frequente |
|
| gripal, |
Pouco frequente |
| Pirexia |
|
|
|
| |
Exames complementares de |
|
|
|
diagnóstico |
|
|
|
Frequentes | Perda de peso |
| Aspartataminotransferase aumentada, |
|
|
| redução da fração de ejeção |
|
|
| ventricular, creatinina sérica |
|
|
| aumentada, alanina aminotransferase |
|
|
| aumentada |
*Eritrodisestesia
**Os efeitos indesejáveis de grau 3/4
Programa do SK associado a SIDA
Os estudos clínicos realizados em doentes com

A leucopenia é o efeito indesejável mais frequentemente registado com Caelyx nesta população. Têm sido igualmente observados casos de neutropenia, anemia e trombocitopenia. Estes efeitos podem surgir na fase inicial do tratamento. A toxicidade hematológica pode requerer a redução, suspensão ou atraso da terapêutica. O tratamento com Caelyx deve ser temporariamente suspenso nos doentes com contagem total de neutrófilos < 1.000/mm3 e/ou contagem plaquetária < 50.000/mm3. Nos casos em que a contagem total de neutrófilos é < 1.000/mm3 em ciclos subsequentes, deve
Nos estudos clínicos de Caelyx foram frequentemente descritos efeitos indesejáveis do foro respiratório, que podem estar relacionados com as infeções oportunistas registadas na população com SIDA. Após a administração de Caelyx
Quadro 8. Efeitos indesejáveis observados em doentes com SK associado a SIDA de acordo com as categorias de frequência CIOMS III
Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)
Infeções e infestações
frequente | monilíase oral |
Doenças do sangue e do sistema linfático |
|
muito frequente | neutropenia, anemia, leucopenia |
frequente | trombocitopenia |
Doenças do metabolismo e da nutrição |
|
frequente | anorexia |
Perturbações do foro psiquiátrico |
|
pouco frequente | confusão |
Doenças do sistema nervoso |
|
frequente | tonturas |
pouco frequente | parestesias |
Afeções oculares |
|
frequente | retinite |
Vasculopatias |
|
frequente | vasodilatação |
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino | |
frequente | dispneia |
Doenças gastrointestinais |
|
muito frequente | náuseas |
frequente | diarreia, estomatite, vómitos, ulceração oral, dor |
| abdominal, glossite, obstipação, náuseas e |
| vómitos |
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos |
|
frequente | alopecia, erupção cutânea |
pouco frequente | eritrodisestesia |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |
frequente | astenia, febre, reações agudas relacionadas com |
| a perfusão |
Exames complementares de diagnóstico |
|
frequente | perda de peso |
Outros efeitos indesejáveis observados com menor frequência (< 5 %) incluíram reações de
hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas. Após a comercialização tem sido raramente notificada nesta população erupção bolhosa.
Todos os doentes
Cem doentes de um total de 929 doentes (10,8 %) com tumores sólidos, foram descritos como tendo uma reação associada à perfusão durante o tratamento com Caelyx, tal como definido pelos seguintes termos Costart: reações alérgicas, reações anafilactóides, asma, edema facial, hipotensão, vasodilatação, urticária, lombalgias, dor torácica, calafrios, febre, hipertensão, taquicardia, dispepsia, náuseas, tonturas, dispneia, faringite, erupção cutânea, prurido, sudação, reação no local da injeção e interações medicamentosas. Foi relatada suspensão permanente do tratamento pouco frequentemente, numa incidência de 2 %. Foi observada uma incidência similar de reações à perfusão (12,4 %) e suspensão do tratamento (1,5 %) no programa do cancro da mama. Nos doentes com mieloma múltiplo a receber Caelyx e bortezomib, as reações associadas à perfusão foram notificadas numa percentagem de 3 %. Em doentes com
Em doentes tratados com Caelyx tem sido notificada mielossupressão associada a anemia, trombocitopenia, leucopenia, e raramente netropenia febril.
Tem sido referida a ocorrência de estomatite em doentes submetidos a perfusões contínuas com cloridrato de doxorrubicina convencional, a qual tem sido descrita, com frequência, em doentes tratados com Caelyx. A estomatite não justificou a interrupção da terapêutica e não requer geralmente ajustes da dose, salvo se afetar a capacidade do doente ingerir alimentos. Neste caso, deve prolongar- se o intervalo entre as doses
A terapêutica com doxorrubicina em doses cumulativas totais > 450 mg/m2 ou em doses mais baixas para doentes com fatores de risco cardíaco, está associada a um aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva. As biópsias endomiocárdicas de nove de dez doentes com
(> 400 mg/m2) requereria mais de 20 cursos terapêuticos com Caelyx durante um período de 40 a 60 semanas.
Adicionalmente, foram realizadas biópsias endomiocárdicas em 8 doentes com tumores sólidos submetidos a doses cumulativas de antraciclina de 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. Foi atribuído um intervalo de pontuações de cardiotoxicidade de Billingham de graus
No ensaio principal de Fase III versus a doxorrubicina, 58/509 (11,4 %) doentes aleatorizados (10 tratados com Caelyx numa dose de 50 mg/m2 /intervalos de 4 semanas versus 48 tratados com
doxorrubicina numa dose de 60 mg/m2/intervalos de 3 semanas) correspondiam aos critérios definidos

no protocolo para a toxicidade cardíaca durante o tratamento e/ou seguimento. A toxicidade cardíaca foi definida como uma diminuição de 20 ou mais pontos em relação ao nível inicial se a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em repouso se mantivesse no intervalo normal, ou uma diminuição de 10 ou mais pontos se a FEVE fosse anormal (menor que o limite normal mínimo). Nenhum dos doentes a receber Caelyx que demonstraram toxicidade cardíaca pelos critérios da FEVE desenvolveu sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Em contraste, 10 dos
48 doentes que receberam doxorrubicina que demonstraram toxicidade cardíaca pelos critérios da FEVE também desenvolveram sinais e sintomas de ICC.
Em doentes com tumores sólidos, incluindo um subconjunto de doentes com cancros da mama e do ovário, tratados com um regime posológico de 50 mg/m2/ciclo, com doses cumulativas totais de antraciclina até 1.532 mg/m2, foi observada uma reduzida incidência de casos de disfunção cardíaca clinicamente significativa. Em 418 doentes tratados com Caelyx num regime posológico de
50 mg/m2/ciclo, e com uma determinação da FEVE no início e, pelo menos uma vez no decurso do período de acompanhamento, as quais foram avaliadas por scan MUGA, 88 doentes tinham sido submetidos a uma dose cumulativa de antraciclina > 400 mg/m2, um nível de exposição associado a um risco aumentado de toxicidade cardiovascular com a doxorrubicina convencional. Somente
13 destes 88 doentes (15 %) registaram, pelo menos, uma alteração clinicamente significativa da sua FEVE, definida como um valor da FEVE inferior a 45 % ou uma redução de, pelo menos, 20 pontos em relação aos valores iniciais. Para além disso, apenas 1 doente (dose cumulativa de antraciclina de 944 mg/m2) suspendeu o tratamento em estudo devido a sintomatologia clínica característica de insuficiência cardíaca congestiva.
Da mesma forma que com outros agentes antineoplásicos prejudiciais para o ADN, as leucemias secundárias mielóides agudas e as mielodisplasias foram reportadas em doentes que receberam o tratamento combinado com doxorrubicina. Por conseguinte, qualquer doente tratado com doxorrubicina deve ser mantido sob supervisão hematológica.
Embora tenham sido referidos casos muito raros de necrose local na sequência de extravasamento,
Durante a administração de Caelyx só raramente foi observada recorrência de reações cutâneas devidas a radioterapia prévia.
Experiência
As reações adversas medicamentosas identificadas durante a experiência
Muito frequentes | 1/10 |
Frequentes | 1/100, < 1/10 |
Pouco frequentes | 1/1.000, < 1/100 |
Raros | 1/10.000, < 1/1.000 |
Muito raros | < 1/10.000 incluindo notificações isoladas |
Quadro 9. Reações adversas medicamentosas identificadas durante a experiência pós- comercialização com Caelyx
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)
muito raros | neoplasia oral secundária1 |
Vasculopatias

pouco frequentes | Tromboembolismo venoso, incluindo |
| tromboflebite, trombose venosa e embolismo |
| pulmonar |
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos |
|
muito raros | eritema multiforme, síndrome de Stevens- |
| Johnson e Necrólise epidérmica tóxica |
1Foram notificados casos de neoplasia oral secundária em doentes com exposição prolongada (superior a um ano) a Caelyx ou que receberam uma dose cumulativa de Caelyx superior a 720 mg/m2 (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
A sobredosagem aguda com cloridrato de doxorrubicina agrava os efeitos tóxicos de mucosite, leucopenia e trombocitopenia. O tratamento da sobredosagem aguda do doente com mielossupressão grave consiste em hospitalização, antibioterapia, transfusões de plaquetas e de granulócitos e tratamento sintomático da mucosite.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes citotóxicos (antraciclinas e substâncias relacionadas), código ATC: L01DB01.
Mecanismo de ação
O princípio ativo de Caelyx é o cloridrato de doxorrubicina, um antibiótico citotóxico do grupo das antraciclinas, obtido a partir do Streptomyces peucetius var. caesius.
Eficácia e segurança clínicas
Um ensaio aleatorizado de Fase III de Caelyx versus doxorrubicina em doentes com cancro da mama metastizado foi completado em 509 doentes. O objetivo especificado no protocolo de demonstrar a
A análise primária da toxicidade cardíaca demonstrou que o risco de desenvolvimento de um evento cardíaco como função da dose cumulativa de antraciclina era significativamente mais baixo com Caelyx do que com doxorrubicina (RR=3,16, p 0,001). Em doses cumulativas superiores a
450 mg/m2 não ocorreram acontecimentos cardíacos com Caelyx.
Um estudo comparativo da Fase III de Caelyx versus topotecan em doentes com cancro do epitélio do ovário, após a falência da quimioterapia da primeira linha baseada em platinum, foi completado em 474 doentes. Houve um benefício na sobrevivência global(SG) para os doentes tratados com Caelyx sobre os doentes tratados com topotecan, tal como indicado pelo risco relativo (RR) de 1,216 (IC
95 %: 1,000; 1,478), p=0,050. As taxas de sobrevivência aos 1, 2 e 3 anos foram respetivamente 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % com Caelyx, em comparação com 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % com topotecan.
Para o subgrupo de doentes com doença sensível ao platinum a diferença foi superior: RR de 1,432 (IC 95 %: 1,066; 1,923), p=0,017. As taxas de sobrevivência aos 1, 2 e 3 anos foram respetivamente
74,1 %, 51,2 % e 28,4 % com Caelyx, em comparação com 66,2 %, 31,0 % e 17,5 % com topotecan.
Os tratamentos foram semelhantes no subgrupo de doentes com doença refratária ao platinum: RR de 1,069 (IC 95 %: 0,823; 1,387), p=0,618. As taxas de sobrevivência aos 1, 2 e 3 anos foram respetivamente 41,5 %, 21,1 % e 13,8 % com Caelyx, em comparação com 43,2 %, 17,2 % e 9,5 % com topotecan.
Um estudo aleatorizado, de grupos paralelos, aberto e multicêntrico de fase III que comparou a segurança e eficácia da terapêutica combinada de Caelyx e bortezomib com bortezomib em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos 1 tratamento prévio e que não progrediram enquanto receberam terapêutica baseada em antraciclinas, foi conduzido em
646 doentes.
6,5 meses para os doentes tratados com bortezomib em monoterapia em comparação com os 9,3 meses para os doentes com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib. Estes resultados, embora não amadurecidos, constituem a análise final definida pelo protocolo. A análise final da sobrevivência global (SG), realizada após uma mediana de seguimento de 8,6 anos, não demonstrou diferenças significativas na SG entre os dois braços de tratamento. A mediana de SG foi de 30,8 meses (IC 95%:
5.2Propriedades farmacocinéticas
Caelyx é uma formulação lipossómica peguilada do cloridrato de doxorrubicina, que se mantém um longo tempo em circulação. Os lipossomas peguilados contêm, na sua superfície, segmentos enxertados do polímero hidrofílico metoxipolietilenoglicol (MPEG). Estes grupos lineares de MPEG
A farmacocinética plasmática de Caelyx, no ser humano, difere significativamente da referida na literatura em relação a preparações padrão de cloridrato de doxorrubicina. Em doses mais baixas (10 mg/m2 – 20 mg/m2), Caelyx evidenciou uma farmacocinética linear. Nos limites posológicos de 10 mg/m2 – 60 mg/m2, Caelyx revelou uma farmacocinética não linear. O cloridrato de doxorrubicina padrão apresenta uma extensa distribuição tecidular (volume de distribuição
700 a 1.100 l/m2 ) e uma rápida depuração (24 a 73 l/h/m2). O perfil farmacocinético de Caelyx, pelo contrário, indica que a maior parte do fármaco se confina ao volume do líquido vascular e que a depuração de doxorrubicina do sangue depende do transportador lipossómico. A doxorrubicina entra

em atividade após a passagem dos lipossomas para o espaço extravascular e a sua penetração no compartimento tecidular.
Em doses equivalentes, a concentração plasmática e os valores da AUC de Caelyx, que representam a maior parte do cloridrato de doxorrubicina lipossómico peguilado (contendo 90 a 95 % da doxorrubicina determinada) são significativamente superiores aos atingidos com preparações de cloridrato de doxorrubicina padrão.
Caelyx não deve ser utilizado permutavelmente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.
Farmacocinética populacional
A farmacocinética de Caelyx foi avaliada em 120 doentes que participaram em 10 ensaios clínicos diferentes utilizando a abordagem da farmacocinética da população. A farmacocinética de Caelyx nos limites posológicos de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 foi melhor descrita como um modelo não linear de dois compartimentos com uma entrada de ordem zero e uma eliminação de
Doentes com cancro da mama
A farmacocinética de Caelyx, avaliada em 18 doentes com carcinoma mamário, foi semelhante à farmacocinética determinada numa população de maiores dimensões, incluindo 120 doentes com vários cancros. A depuração intrínseca média foi de 0,016 l/h/m2 (limites de 0,008 - 0,027 l/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,46 l/m2 (limites de 1,10 – 1,64 l/m2). A semivida aparente média foi de 71,5 horas (limites de 45,2 – 98,5 horas).
- Myocet - L01DB01
- Pixuvri - L01DB11
Medicamentos para prescrição listados. Código ATC: "L01DB"
Doentes com cancro do ovário
A farmacocinética de Caelyx, avaliada em 11 doentes com carcinoma do ovário, foi semelhante à farmacocinética determinada numa população de maiores dimensões, incluindo 120 doentes com vários cancros. A depuração intrínseca média foi de 0,021 l/h/m2 (limites 0,009 – 0,041 l/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,95 l/m2 (limites de 1,67 – 2,40 l/m2). A semivida aparente média foi de 75,0 horas (limites de 36,1 – 125 horas).
Doentes com SK associada a SIDA
A farmacocinética plasmática de Caelyx foi avaliada em 23 doentes com SK que receberam doses únicas de 20 mg/m2, administradas numa perfusão durante 30 minutos. No quadro 10
Quadro 10. Parâmetros farmacocinéticos em doentes com
Média erro padrão
Parâmetro | 20 mg/m2 (n=23) | |
|
|
|
Concentração plasmática máximaa (µg/ml) | 8,34 | 0,49 |
Depuração plasmática (l/h/m2) | 0,041 | ± 0,004 |
Volume de distribuição (l/m2) | 2,72 ± 0,120 | |
AUC (µg/ml h) | 590,00 ± 58,7 | |
semividas 1 (horas) | 5,2 | ± 1,4 |
semividas 2 (horas) | 55,0 ± 4,8 |
aDeterminada no final de uma perfusão administrada durante 30 minutos.
5.3Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de doses repetidas realizados em animais, o perfil de toxicidade de Caelyx parece ser semelhante ao descrito no ser humano tratado com perfusões prolongadas de cloridrato de doxorrubicina padrão. Com Caelyx, a encapsulação do cloridrato de doxorrubicina nos lipossomas peguilados determina que estes efeitos possuam diferentes intensidades:
Cardiotoxicidade
Os estudos realizados no coelho demonstraram que a cardiotoxicidade de Caelyx é reduzida em comparação com as preparações de cloridrato de doxorrubicina convencionais.
Toxicidade cutânea
Nos estudos efetuados após a administração repetida de Caelyx, no rato e cão,
Resposta anafilatóide
No decurso dos estudos toxicológicos com doses repetidas, realizados no cão, após a administração de lipossomas peguilados (placebo),
O grau da resposta hipotensiva diminuiu com um tratamento prévio com
Toxicidade local
Os estudos de tolerância subcutânea indicam que Caelyx, ao contrário do cloridrato de doxorrubicina padrão, provoca irritação local ligeira ou lesão tecidular após um eventual extravasamento.
Mutagenicidade e carcinogenicidade
Embora não tenham sido realizados estudos com Caelyx, o cloridrato de doxorrubicina, o princípio farmacologicamente ativo do Caelyx, é mutagénico e carcinogénico. Os lipossomas de placebo peguilados não são mutagénicos nem genotóxicos.
Toxicidade reprodutiva
Caelyx provocou atrofia ovárica e testicular ligeira a moderada, no ratinho, após uma dose única de 36 mg/kg. No rato, foi comprovada redução do peso testicular e hipospermia após a administração de doses repetidas 0,25 mg/kg/dia e, no cão, foi observada degenerescência difusa dos túbulos seminíferos e marcada diminuição da espermatogénese após doses repetidas de 1 mg/kg/dia (ver secção 4.6).
Nefrotoxicidade
Um estudo demonstrou que Caelyx numa dose intravenosa única superior ao dobro da dose clínica, produz toxicidade renal em macacos. Tem sido observada toxicidade renal em ratos e coelhos, mesmo com doses únicas mais baixas de cloridrato de doxorrubicina. Uma vez que a avaliação da base de dados de segurança
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1Lista dos excipientes
Sal de sódio do
fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC) colesterol
sulfato de amónio sacarose histidina
água para preparações injetáveis ácido clorídrico
hidróxido de sódio
6.2Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
6.3Prazo de validade
20 meses.
Após diluição:
-A estabilidade química e física durante a utilização
-De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso contrário a responsabilidade do tempo de conservação durante a utilização e das condições que precedem a utilização é do utilizador, não devendo ultrapassar as 24 horas entre os 2ºC e 8ºC.
-Os frascos parcialmente consumidos têm de ser rejeitados.
6.4Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC).
Não congelar.
Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de vidro Tipo I com rolha de bromobutilo siliconado de cor cinzenta e vedante de alumínio, com um volume administrável de 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).
Caelyx é fornecido em embalagens unitárias ou de dez unidades.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não utilizar o produto que apresente sinais de precipitação ou quaisquer outras partículas em suspensão.
É necessário adotar medidas de precaução durante o manuseamento da solução de Caelyx, sendo indispensável o uso de luvas. Nos casos em que Caelyx entra em contacto com a pele ou as mucosas deve
Determinar a dose de Caelyx a administrar (com base na dose recomendada e na área de superfície corporal do doente). Extrair para uma seringa estéril o volume apropriado de Caelyx. É necessário cumprir rigorosamente a técnica asséptica visto que Caelyx não contém quaisquer agentes

conservantes ou bacteriostáticos. Antes da administração, diluir a dose apropriada de Caelyx em solução para perfusão intravenosa de glucose a 5 % (50 mg/ml). Com doses < 90 mg, diluir Caelyx em 250 ml e com doses 90 mg, diluir Caelyx em 500 ml. Este volume pode ser perfundido durante
60 ou 90 minutos, conforme indicado em secção 4.2.
A utilização de qualquer outro diluente para além da solução para perfusão intravenosa de glucose a 5 % (50 mg/ml) ou a presença de qualquer agente bacteriostático, como o álcool benzílico, pode provocar precipitação de Caelyx.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
Bélgica
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/96/011/001
EU/1/96/011/002
EU/1/96/011/003
EU/1/96/011/004
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 21 de Junho de 1996
Data da última renovação: 19 de Maio de 2006
- Cystadane
- Lojuxta
- Arava
- Efavirenz teva
- Kepivance
- Olanzapine glenmark
Medicamentos para prescrição listados:
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu/
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