Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - L01DB

1.NOME DO MEDICAMENTO

Caelyx 2 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de Caelyx contém 2 mg de cloridrato de doxorrubicina numa formulação lipossómica peguilada.

Caelyx, uma formulação lipossómica, é o cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas com metoxipolietilenoglicol (MPEG) ligado à superfície. Este processo é designado por peguilação e evita que os lipossomas sejam detetados pelo sistema mononuclear fagocítico (SMF), prolongando o tempo de circulação sanguínea.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão

A suspensão é estéril, translúcida e de cor vermelha.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Caelyx é indicado:

-Como monoterapia em doentes com cancro da mama metastizado, com um risco cardíaco aumentado.

-No tratamento de cancro do ovário em fase avançada nas mulheres em que um regime quimioterapêutico de primeira linha baseado em platinum se revelou ineficaz.

-Em associação com o bortezomib, no tratamento do mieloma múltiplo progressivo em doentes que receberam pelo menos um tratamento prévio e que já foram submetidos ou não são elegíveis para transplante de medula óssea.

-No tratamento de sarcoma de Kaposi (SK) associado a SIDA em doentes com contagens de CD4 baixas (< 200 linfócitos CD4/mm3) e doença mucocutânea ou visceral extensa. Caelyx pode ser utilizado como quimioterapia sistémica de primeira linha ou como quimioterapia de segunda linha em doentes com SK-SIDA, cuja doença progrediu sob

quimioterapia sistémica combinada prévia, ou em doentes com intolerância a esta terapêutica, que tenha incluído, pelo menos, dois dos seguintes fármacos: alcalóides da vinca, bleomicina e doxorrubicina padrão (ou outra antraciclina).

4.2Posologia e modo de administração

Caelyx deve ser apenas administrado sob supervisão de um oncologista qualificado especializado na administração de agentes citotóxicos.

Caelyx possui propriedades farmacocinéticas únicas e não pode ser utilizado, permutavelmente, com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.

Posologia

Cancro da mama/Cancro do ovário

Caelyx é administrado por via intravenosa numa dose de 50 mg/m2, a intervalos de 4 semanas, desde que não se verifique progressão da doença e o doente continue a tolerar o tratamento.

Mieloma múltiplo

Caelyx é administrado numa dose de 30mg/m2 no dia 4 do regime de 3 semanas de bortezomib numa perfusão de 1 hora, imediatamente após a perfusão de bortezomib. O regime de bortezomib consiste em 1,3 mg/m2 nos dias 1,4,8, e 11 cada 3 semanas. A dose deve ser repetida desde que os doentes respondam satisfatoriamente e tolerem o tratamento. A administração no Dia 4 de ambos os medicamentos pode ser adiada até 48 horas segundo as necessidades médicas.

As administrações de bortezomib deverão ter intervalos mínimos de 72 horas.

SK associado a SIDA

Caelyx é administrado por via intravenosa numa dose de 20 mg/m2 a intervalos de duas a três semanas. Devem evitar-se intervalos inferiores a 10 dias, dada a impossibilidade de excluir a ocorrência de acumulação do fármaco e aumento da toxicidade. Recomenda-se o tratamento dos doentes durante um período de dois a três meses para se obter uma resposta terapêutica. Deve prosseguir-se o tratamento, conforme necessário, para manter uma resposta terapêutica.

Para todos os doentes

Se o doente apresentar sintomas ou sinais precoces de reação à perfusão (ver secções 4.4 e 4.8), deve interromper-se imediatamente a perfusão, instituir-se a pré-medicação apropriada (anti-histamínico e/ou corticóide de ação rápida) e reiniciar a perfusão a uma velocidade mais lenta.

Diretrizes relativas à modificação da dose de Caelyx

Para controlo de efeitos adversos, nomeadamente eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatite ou toxicidade hematológica, a dose pode ser reduzida ou atrasada. Os quadros a seguir apresentados contêm as diretrizes relativas à modificação da dose de Caelyx, secundária à ocorrência destes efeitos adversos. O grau de toxicidade nestas tabelas baseia-se nos critérios de toxicidade do Instituto Nacional de Oncologia, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Os quadros relativos à EPP (Quadro 1) e estomatite (Quadro 2) apresentam o esquema adotado para modificação da dose em ensaios clínicos no tratamento do cancro da mama ou do ovário (modificação do ciclo terapêutico recomendado de 4 semanas): caso se registem estas toxicidades em doentes com SK associado a SIDA, o ciclo terapêutico de 2 a 3 semanas recomendado pode ser modificado de forma semelhante.

O quadro relativo à toxicidade hematológica (Quadro 3) inclui o esquema adotado para modificação da dose em ensaios clínicos no tratamento de doentes exclusivamente com cancro da mama ou do ovário. A modificação da dose em doentes com SK-SIDA é mencionada na secção 4.8.

Quadro 1. Eritrodisestesia palmo– plantar

Quadro 3. Toxicidade hematológica (CTN ou plaquetas) – Tratamento de doentes com cancro da mama ou do ovário

Nos doentes com mieloma múltiplo tratados com Caelyx em associação com bortezomib e que apresentem EPP ou estomatite, a dose de Caelyx deverá ser modificada como descrito nos Quadros 1 e 2 acima respetivamente. O quadro 4, abaixo, fornece o escalonamento seguido para outros ajustes posológicos no ensaio clínico efetuado, no tratamento de doentes com mieloma múltiplo tratados com a associação terapêutica de Caelyx e bortezomib.

Para informação mais detalhada sobre ajustes posológicos de bortezomib, ver o RCM de bortezomib.

*para mais informação sobre doses e ajustes posológicos de bortezomib, ver o RCM de bortezomib

Doentes com afeção hepática

A farmacocinética de Caelyx, determinada num pequeno número de doentes com níveis elevados de bilirrubina total, não difere da registada em doentes com níveis normais de bilirrubina total; no entanto, até obtenção de uma maior experiência, a posologia de Caelyx em doentes com insuficiência hepática deve ser reduzida, da forma a seguir indicada, com base na experiência obtida nos programas de ensaios clínicos no cancro da mama e do ovário: no início da terapêutica, se os níveis de bilirrubina oscilarem entre 1,2 – 3,0 mg/dl, a primeira dose deve ser reduzida em 25 %. Se o nível de bilirrubina for > 3,0 mg/dl, a primeira dose deve ser reduzida em 50 %. Se o doente tolerar a primeira dose sem registar qualquer aumento dos níveis de bilirrubina sérica ou das enzimas hepáticas, a dose no ciclo 2

poderá ser aumentada para o nível posológico seguinte, i.e., se a primeira dose tiver sido reduzida em 25 %, poderá ser elevada para a dose total no ciclo 2; se a primeira dose tiver sido reduzida em 50 %, poderá ser elevada para 75 % da dose total no ciclo 2. Nos ciclos subsequentes, a posologia pode ser aumentada até à dose total, caso seja tolerada. Caelyx pode ser administrado a doentes com metástases hepáticas e que apresentem uma elevação concomitante dos níveis de bilirrubina e das enzimas hepáticas até 4 o limite superior do normal. Antes da administração de Caelyx, deve proceder-se à avaliação da função hepática utilizando os testes de clínica laboratorial convencionais, nomeadamente TGP/TGO, fosfatase alcalina e bilirrubina.

Doentes com compromisso renal

Dado que a doxorrubicina é metabolizada pelo fígado e excretada pela bílis, não é necessário alterar as doses. Os dados farmacocinéticos da população (no intervalo de depuração de creatinina testada de

30 – 156 ml/min) demonstram que a depuração de Caelyx não é influenciada pela função renal. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com uma depuração de creatinina inferior a 30 ml/min.

Doentes com SK associado a SIDA esplenetomizados

Dada a ausência de experiência com Caelyx em doentes que foram submetidos a esplenectomia, não se recomenda o seu uso nestes doentes.

Doentes pediátricos

A experiência em crianças é limitada. Não se recomenda a utilização de Caelyx em doentes com menos de 18 anos de idade.

Doentes idosos

Uma análise baseada na população demonstra que, nos limites etários ensaiados (21 – 75 anos de idade), não se verificam alterações significativas da farmacocinética de Caelyx.

Modo de administração

Caelyx é administrado por perfusão intravenosa. Para informações adicionais sobre a preparação e precauções especiais de manuseamento ver a secção 6.6.

Não administrar Caelyx na forma de injeção em bólus ou de solução não diluída.

Recomenda-se que o sistema de perfusão de Caelyx esteja ligado a uma porta lateral de um sistema de perfusão intravenosa de glucose a5 % (50 mg/ml), de forma a obter uma diluição adicional e minimizar o risco de trombose e extravasamento. A perfusão pode ser administrada através de uma veia periférica. Não utilizar filtros no sistema de perfusão. Caelyx não deve ser administrado pela via intramuscular ou subcutânea (ver secção 6.6.).

Para doses < 90 mg: Caelyx deve ser diluído em 250 ml de uma solução para perfusão de glucose a 5 % (50 mg/ml).

Para doses 90 mg: Caelyx deve ser diluído em 500 ml de uma solução para perfusão de glucose a 5 % (50 mg/ml).

Cancro da mama/cancro do ovário/mieloma múltiplo

Para minimizar o risco de reações à perfusão, a dose inicial deve ser administrada numa velocidade igual ou inferior a 1 mg/minuto. Caso não se observem reações à perfusão, as perfusões de Caelyx subsequentes poderão ser administradas ao longo de um período de 60 minutos.

Nos doentes que sofrem reações à perfusão, o método de perfusão deve ser modificado da seguinte forma:

Deve ser efetuada a perfusão lenta de 5% da dose total ao longo dos primeiros 15 minutos. Caso seja tolerada sem reação, a velocidade da perfusão pode ser duplicada nos 15 minutos seguintes. Caso esta seja tolerada, a perfusão poderá ser completada ao longo da hora seguinte, perfazendo uma duração total de perfusão de 90 minutos.

SD associada a SIDA

A dose de Caelyx deve ser diluída em 250 ml de uma solução para perfusão de glucose a 5 % (50 mg/ml) e administrada por perfusão intravenosa ao longo de 30 minutos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Caelyx não pode ser utilizado no tratamento do SK-SIDA quando este possa ser eficazmente tratado com uma terapêutica tópica ou com interferão alfa sistémico.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Devido a diferenças nos perfis farmacocinéticos e esquemas posológicos, Caelyx não deve ser utilizado permutavelmente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.

Toxicidade cardíaca

Recomenda-se que todos os doentes sob tratamento com Caelyx sejam submetidos, por rotina, a uma monitorização frequente por ECG. As alterações electrocardiográficas transitórias, tal como aplanamento da onda T, depressão do segmento S-T e arritmias benignas, não são consideradas indicações mandatórias para a suspensão da terapêutica com Caelyx. No entanto, a redução do complexo QRS é considerada mais indicativa de toxicidade cardíaca. Na eventualidade de ocorrer esta alteração, terá de ser considerada a hipótese de realizar o teste mais rigoroso para despiste de lesão do miocárdio induzida por antraciclinas i.e., uma biópsia endomiocárdica.

A determinação da fração de ejeção ventricular esquerda por ecocardiografia ou, de preferência, por Angiografia de Múltipla Entrada (MUGA), constitui um método mais específico do que o ECG para avaliação e monitorização da função cardíaca. Estes métodos têm de ser aplicados, por rotina, antes do início da terapêutica com Caelyx e repetidos periodicamente durante o tratamento. A avaliação da função ventricular esquerda é considerada mandatória antes de cada administração adicional de Caelyx que exceda uma dose cumulativa total de antraciclina de 450 mg/m2.

Os testes de avaliação e métodos atrás mencionados, utilizados na monitorização da função cardíaca durante a terapêutica com antraciclinas, devem ser aplicados de acordo com a seguinte sequência: monitorização por ECG, determinação da fração de ejeção ventricular esquerda, biópsia endomiocárdica. No caso dos resultados de uma destas provas indicarem a possível existência de uma lesão cardíaca associada à terapêutica com Caelyx, o benefício decorrente da terapêutica continuada tem de ser cuidadosamente ponderado em relação ao risco de lesão do miocárdio.

O tratamento com Caelyx só deve ser administrado a doentes com patologia cardíaca que necessitem de tratamento nos casos em que os benefícios do tratamento compensem os riscos para o doente.

O tratamento com Caelyx deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca.

Sempre que exista suspeita de cardiomiopatia, i.e. nos casos em que se observa uma redução substancial da fração de ejeção ventricular esquerda em relação aos valores pré-tratamento e/ou em que a fração de ejeção ventricular esquerda é inferior a um valor relevante para o prognóstico (por ex.45 %), pode ser considerada a realização de biópsia endomiocárdica, sendo necessário ponderar cuidadosamente a relação entre o benefício obtido com a terapêutica continuada e o risco de desenvolver lesão cardíaca irreversível.

Pode ocorrer subitamente insuficiência cardíaca congestiva por cardiomiopatia, sem alterações prévias do ECG, a qual poderá persistir várias semanas após a suspensão da terapêutica.

Os doentes tratados previamente com outras antraciclinas têm de ser mantidos sob vigilância. A dose total de cloridrato de doxorrubicina tem também de tomar em consideração qualquer terapêutica prévia (ou concomitante) com compostos cardiotóxicos, tal como outras antraciclinas/antraquinonas ou, por ex., 5-fluorouracilo. Pode também ocorrer toxicidade cardíaca com doses cumulativas de

antraciclina inferiores a 450 mg/m2 em doentes com irradiação prévia do mediastino ou em doentes submetidos a uma terapêutica concomitante com ciclofosfamida.

O perfil de segurança cardíaco após o regime posológico recomendado no cancro da mama e do ovário (50 mg/m2) é semelhante ao perfil observado com 20 mg/m2 em doentes com SK-SIDA (ver

secção 4.8).

Mielossupressão

Muitos doentes tratados com Caelyx apresentam, inicialmente, mielossupressão devido a diversos fatores, tais como a sua doença por VIH, a administração concomitante ou prévia de numerosos medicamentos ou a tumores envolvendo a medula óssea. O ensaio principal realizado em doentes com cancro do ovário, tratadas com uma dose de 50 mg/m2, revelou que a mielossupressão foi geralmente de natureza ligeira a moderada e reversível e não esteve associada a episódios de infeção neutropénica ou sepsis. Foi, além disso, comprovado, num ensaio clínico controlado de Caelyx vs. topotecan, que a incidência de sepsis relacionada com o tratamento foi substancialmente menor nas doentes com cancro do ovário tratadas com Caelyx do que no grupo tratado com topotecan. De forma similar, num ensaio clínico de primeira linha foi observada uma incidência baixa de mielossupressão em doentes com cancro da mama metastizado que receberam Caelyx. Ao contrário da experiência obtida em doentes com cancro da mama ou do ovário, a mielossupressão parece ser um efeito adverso limitante da dose em doentes com SK-SIDA (ver secção 4.8). Dado o potencial de supressão da medula óssea, têm de ser realizados hemogramas periódicos e frequentes durante o curso terapêutico com Caelyx e pelo menos antes da administração de cada dose de Caelyx.

A mielossupressão grave e persistente pode dar origem a super-infecção ou hemorragia.

Os estudos clínicos controlados, realizados em doentes com SK-SIDA em relação a um regime de bleomicina/vincristina, demonstraram que as infecções oportunistas eram aparentemente mais frequentes durante o tratamento com Caelyx. Os doentes e os médicos têm de estar conscientes desta maior incidência e adotar as medidas de precaução adequadas.

Neoplasias malignas hematológicas secundárias

Da mesma forma que com outros agentes antineoplásicos prejudiciais para o ADN, as leucemias secundárias mielóides agudas e as mielodisplasias foram reportadas em doentes que receberam o tratamento combinado com doxorrubicina. Por conseguinte, qualquer doente tratado com doxorrubicina deve ser mantido sob supervisão hematológica.

Neoplasia oral secundária

Foram notificados casos muito raros de neoplasia oral secundária em doentes com exposição prolongada (superior a um ano) a Caelyx ou que receberam uma dose cumulativa de Caelyx superior a 720 mg/m2. Foram diagnosticados casos de neoplasia oral secundária quer durante o tratamento com Caelyx, quer no período de até 6 anos após a última dose. Os doentes devem ser examinados em intervalos regulares para detetar a presença de ulceração oral ou qualquer desconforto oral que possa ser indicativo de neoplasia oral secundária.

Reações associadas à perfusão

Reações associadas à perfusão, graves e algumas vezes potencialmente fatais, caracterizadas por reações do tipo alérgico ou anafilatóide, com sintomas que incluem asma, rubor, exantema urticárico, dor no tórax, febre, hipertensão, taquicardia, prurido, sudação, dispneia, edema facial, calafrios, lombalgias, sensação de aperto no tórax e garganta e/ou hipotensão podem ocorrer dentro de minutos após o início da perfusão de Caelyx. Muito raramente foram também observadas convulsões relacionadas com reações à perfusão (ver secção 4.8). A suspensão temporária da perfusão resolve geralmente estes sintomas sem necessidade de uma terapêutica adicional. No entanto, medicamentos para o tratamento destes sintomas (ex.: anti-histamínicos, corticosteróides, adrenalina e anticonvulsivos), bem como equipamento de emergência, deverão estar disponíveis para utilização imediata. Em quase todos os doentes, é possível retomar o tratamento após a resolução de todos os sintomas sem que se verifique recorrência. Só em casos raros se verifica recorrência das reações à

perfusão após o primeiro ciclo terapêutico. Para minimizar o risco de reações associadas à perfusão, a dose inicial não deve ser administrada a uma velocidade superior a 1 mg/minuto (ver secção 4.2).

Doentes diabéticos

Dever-se-á ter presente que todos os frascos de Caelyx contêm sacarose e são administrados numa solução para perfusão intravenosa de glucose a 5 % (50 mg/ml).

Para efeitos adversos frequentes que requerem modificação ou descontinuação da dose ver secção 4.8.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Caelyx, embora tenham sido efetuados ensaios de combinação de fase II com agentes quimioterapêuticos convencionais em doentes com neoplasias malignas ginecológicas. Deve ter-se precaução durante o uso concomitante com medicamentos que apresentam, reconhecidamente, interação com o cloridrato de doxorrubicina padrão. Caelyx, à semelhança de outros preparados de cloridrato de doxorrubicina, pode potenciar a toxicidade de outras terapêuticas antineoplásicas. Durante ensaios clínicos, não foram observados quaisquer novos casos de toxicidade aditiva em doentes com tumores sólidos (incluindo cancro da mama e do ovário) submetidos a um tratamento concomitante com ciclofosfamida ou taxanos. Em doentes com SIDA, têm sido referidos, com o cloridrato de doxorrubicina padrão, casos de exacerbação de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e potenciação da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Deve ter-se precaução ao administrar simultaneamente quaisquer outros fármacos citotóxicos, em especial fármacos mielotóxicos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Existe suspeita de que o cloridrato de doxorrubicina possa causar anomalias congénitas quando administrado durante a gravidez. Assim, Caelyx não deverá ser utilizado durante a gravidez a não ser quando estritamente necessário.

Mulheres em idade fértil

As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto elas ou os seus parceiros sexuais estiverem a ser tratados com Caelyx e nos seis meses a seguir à suspensão da terapêutica com Caelyx (ver secção 5.3).

Aleitamento

Desconhece-se se Caelyx é excretado no leite humano. Dado que muitos fármacos, incluindo as antraciclinas, são excretados no leite humano e dado o potencial reações adversas graves no lactente, é necessário que as mães suspendam a amamentação antes de iniciar o tratamento com Caelyx. Os especialistas em saúde recomendam que, em quaisquer circunstâncias, as mulheres infetadas com VIH não devem amamentar, de forma a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

O efeito do cloridrato de doxorrubicina na fertilidade humana não foi ainda estabelecido (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Caelyx sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis. Contudo, em estudos clínicos feitos até à data foram referidos casos pouco frequentes (< 5 %) de tonturas e sonolência associados à administração de Caelyx. Doentes que sofram estes efeitos têm de evitar conduzir veículos e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efeito indesejável mais frequenterelatado nos ensaios clínicos da mama/ovário (50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas) foi a eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). A incidência global de EPP relatada foi 44,0 % - 46,1 %. Estes efeitos foram principalmente ligeiros, com casos graves (grau 3) relatados em 17 % - 19,5 %. A incidência de casos potencialmente fatais (grau 4) relatados foi 1 %. Só em casos raros a EPP resultou na suspensão permanente do tratamento (3,7 % - 7,0 %). A EPP caracteriza-se por erupções cutâneas maculares eritematosas dolorosas. Em doentes que apresentam este efeito, este é geralmente observado após dois ou três ciclos de tratamento. Normalmente a melhoria ocorre no espaço de uma – duas semanas e, nalguns casos, a resolução completa pode demorar até 4 semanas ou mais. Para o tratamento e profilaxia da EPP têm sido utilizadas piridoxina numa dose de 50 – 150 mg por dia e corticosteróides, embora estas terapêuticas não tenham sido avaliadas em ensaios clínicos de fase III. Outras estratégias para prevenir e tratar a EPP incluem manter as mãos e pés frios, expondo-os a água fria (imersão, banhos ou natação), evitar calor/água quente excessivos e mantê-los arejados (não usar meias, luvas ou sapatos apertados). A EPP parece estar relacionada principalmente com o regime posológico, e pode ser atenuada prolongando 1 –

2 semanas o intervalo entre as doses (ver secção 4.2). No entanto, esta reação pode ser grave e debilitante nalguns doentes e pode ser necessária a suspensão do tratamento. Foram também relatadas frequentemente estomatite/mucosite e náuseas nas populações de doentes com cancro da mama/ovário, enquanto que no programa SK-SIDA (20 mg/m2 a intervalos de 2 semanas), o efeito secundário mais frequente foi a mielossupressão (principalmente leucopenia) (ver SK-SIDA). A EPP foi notificada em 16 % dos doentes com mieloma múltiplo tratados com terapêutica combinada de Caelyx e bortezomib. EPP de Grau 3 foi notificada em 5 % dos doentes. Não foi notificada EPP de Grau 4. Os efeitos adversos mais frequentemente notificados (relacionados com a medicação ou emergentes do tratamento) na terapêutica combinada (Caelyx + bortezomib) foram náuseas (40 %), diarreia (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vómitos (28 %), fadiga (27 %) e obstipação (22 %).

Programa do cancro da mama

Num ensaio clínico de fase III (I97-328), 509 doentes com cancro da mama em fase avançada que não tinham sido anteriormente submetidas a quimioterapia para doença metástica foram tratadas com Caelyx (n=254) numa dose de 50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas, ou doxorrubicina (n=255) numa dose de 60 mg/m2 a intervalos de 3 semanas. Os efeitos adversos frequentes a seguir descritos foram relatados mais frequentemente com doxorrubicina do que com Caelyx: náusea (53 % vs. 37 %;

graus 3/4 5 % vs. 3 %), vómitos (31 % vs. 19 %); graus 3/4 4 % vs. menos de 1 %), qualquer alopecia (66 % vs. 20 %), alopecia pronunciada (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; graus 3/4 8 % vs. 2 %).

A mucosite (23 % vs. 13 %; graus 3/4 4 % vs. 2 %) e a estomatite (22 % vs. 15 %; graus 3/4 5 % vs. 2 %) foram relatadas mais frequentemente com Caelyx do que com doxorrubicina. A duração média dos acontecimentos graves (graus 3/4) mais comuns para ambos os grupos foi de 30 dias ou menos.

No Quadro 5 encontra-se uma lista completa de efeitos indesejáveis relatados em doentes tratados com Caelyx.

A incidência de efeitos hematológicos potencialmente fatais (grau 4) foi 1 % e foi relatada sepsis em 1 % dos doentes. Foi necessário suporte com fator de crescimento ou transfusão em 5,1 % e 5,5 % dos doentes, respetivamente (ver secção 4.2).

As alterações laboratoriais clinicamente significativas (graus 3 e 4) neste grupo foram reduzidas, com aumentos na bilirrubina total, TGO e TGP relatados em 2,4 %, 1,6 % e 1 % dos doentes, respetivamente. Não foram relatados aumentos clinicamente significativos na creatinina sérica.

Quadro 5. Efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento, notificados nos ensaios clínicos no cancro da mama (50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas) (doentes tratados com Caelyx) por gravidade, classes de sistemas de órgãos do MedDRA e designação preferencial

Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)

CIOMS III

*eritrodiestesia palmo-plantar (Síndrome mão-pé).

Programa do cancro do ovário

Em ensaios clínicos, 512 doentes com cancro do ovário (um subconjunto de 876 doentes com tumores sólidos) foram tratadas com Caelyx numa dose de 50 mg/m2. Ver quadro 6 sobre os efeitos indesejáveis notificados em doentes tratadas com Caelyx.

Quadro 6. Efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento notificados nos ensaios clínicos no cancro do ovário (50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas) (doentes tratados com Caelyx) por gravidade, classes de sistemas de órgãos do MedDRA e designação preferencial

Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)

CIOMS III

*eritrodiestesia palmo-plantar (Síndrome mão-pé).

A maioria dos casos de mielossupressão foi de natureza ligeira ou moderada e controlável. Foi observada pouco frequentemente sepsis relacionada com leucopenia ( 1 %). A necessidade de suporte com fator de crescimento foi pouco frequente (< 5 %) e o suporte com transfusões foi necessário em cerca de 15 % dos doentes (ver secção 4.2).

Num subconjunto de 410 doentes com cancro do ovário, as alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorreram em ensaios clínicos com Caelyx incluíram aumentos dos níveis de bilirrubina total (geralmente em doentes com metástases hepáticas) (5 %) e dos níveis de creatininemia (5 %). Foram notificados com menor frequência aumentos dos níveis de TGO (< 1 %).

Doentes com tumores sólidos: numa coorte maior de 929 doentes com tumores sólidos (incluindo cancro da mama e cancro do ovário), predominantemente tratados com uma dose de 50 mg/m2 a intervalos de 4 semanas, o perfil de segurança e a incidência de efeitos adversos são comparáveis aos dos doentes tratados nos ensaios principais no cancro da mama e no cancro do ovário.

Programa do mieloma múltiplo

Dos 646 doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos 1 tratamento prévio, 318 doentes foram tratados com terapêutica combinada de Caelyx, 30 mg/m2 em perfusão intravenosa de uma hora administrada no dia 4 seguido de bortezomib, administrado a 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8, e 11, cada três semanas ou com bortezomib em monoterapia, num ensaio clínico de Fase III. Ver Quadro 7 para os efeitos adversos notificados em ≥ 5 % dos doentes tratados com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib.

Neutropenia, trombocitopenia, e anemia foram as alterações hematológicos mais frequentemente notificadas quer na terapêutica combinada de Caelyx e bortezomib quer com bortezomib em monoterapia. A incidência da neutropenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo da terapêutica combinada do que no grupo da monoterapia (28 % vs. 14 %). A incidência da trombocitopenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo da terapêutica combinada do que no grupo da monoterapia (22 % vs. 14 %). A incidência de anemia foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (7 % vs. 5 %).

A estomatite foi notificada mais frequentemente no grupo da terapêutica combinada (16 %) do que no grupo da monoterapia (3 %), e a maioria dos casos foram de grau 2 ou de gravidade menor. A estomatite de grau 3 foi notificada em 2 % dos doentes no grupo da terapêutica combinada. Não foi notificada estomatite de grau 4.

Náuseas e vómitos foram notificadas mais frequentemente no grupo da terapêutica combinada (40 % e 28 %) que no grupo da monoterapia (32 % e 15 %) e foram na maioria de gravidade de grau 1 e 2.

A descontinuação do tratamento de um ou ambos os agentes devido a efeitos adversos foi observada em 38 % dos doentes. Os efeitos adversos frequentes que levam a descontinuação do tratamento de bortezomib e Caelyx incluem EPP, neuralgia, neuropatia periférica, neuropatia periférica sensorial, trombocitopenia, redução da fração de ejeção ventricular e fadiga.

Quadro 7. Efeitos indesejáveis relacionados com o tratamento, notificados nos ensaios clínicos no mieloma múltiplo (Caelyx 30 mg/m2 em associação com bortezomib cada 3 semanas) por gravidade, classes de sistemas de órgãos do MedDRA e designação preferencial

Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)

CIOMS III

*Eritrodisestesia Palmo-plantar (Síndrome mão-pé)

**Os efeitos indesejáveis de grau 3/4 baseiam-se nos efeitos indesejáveis de todas as gravidades com incidência total ≥ 5 % (ver efeitos indesejáveis discriminados na primeira coluna).

Programa do SK associado a SIDA

Os estudos clínicos realizados em doentes com SK-SIDA, tratados com 20 mg/m2 de Caelyx, revelam que a mielossupressão foi o efeito indesejável mais frequente considerado relacionado com Caelyx, ocorrendo muito frequentemente (em cerca de metade dos doentes).

A leucopenia é o efeito indesejável mais frequentemente registado com Caelyx nesta população. Têm sido igualmente observados casos de neutropenia, anemia e trombocitopenia. Estes efeitos podem surgir na fase inicial do tratamento. A toxicidade hematológica pode requerer a redução, suspensão ou atraso da terapêutica. O tratamento com Caelyx deve ser temporariamente suspenso nos doentes com contagem total de neutrófilos < 1.000/mm3 e/ou contagem plaquetária < 50.000/mm3. Nos casos em que a contagem total de neutrófilos é < 1.000/mm3 em ciclos subsequentes, deve administrar-se G-CSF (ou GM-CSF) como terapêutica concomitante para manter os níveis de contagem sanguínea. Em doentes com cancro do ovário, a toxicidade hematológica é menos grave do que no contexto da SK-SIDA (ver secção acima referente a doentes com cancro do ovário).

Nos estudos clínicos de Caelyx foram frequentemente descritos efeitos indesejáveis do foro respiratório, que podem estar relacionados com as infeções oportunistas registadas na população com SIDA. Após a administração de Caelyx observam-se infeções oportunistas (IOs) em doentes com SK, as quais são frequentes em doentes com imunodeficiência induzida pelo VIH. As IOs observadas com maior frequência nos estudos clínicos foram candidíase, citomegalovírus, herpes simplex, pneumonia por Pneumocystis carinii e complexo mycobacterium avium.

Quadro 8. Efeitos indesejáveis observados em doentes com SK associado a SIDA de acordo com as categorias de frequência CIOMS III

Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100, < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100)

Infeções e infestações

Outros efeitos indesejáveis observados com menor frequência (< 5 %) incluíram reações de

hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas. Após a comercialização tem sido raramente notificada nesta população erupção bolhosa.

Registaram-se com frequência ( 5 %) alterações laboratoriais clinicamente significativas, nas quais se incluíram aumentos da fosfatase alcalina, da TGO e da bilirrubina, que se julga estarem relacionados com a doença subjacente e não com Caelyx. Os casos relatados de descidas da hemoglobina e das plaquetas foram menos frequentes (< 5 %). Foram observados casos raros (< 1 %) de sepsis relacionada com leucopenia. Algumas destas alterações podem estar relacionadas com a infeção subjacente por VIH e não com Caelyx.

Todos os doentes

Cem doentes de um total de 929 doentes (10,8 %) com tumores sólidos, foram descritos como tendo uma reação associada à perfusão durante o tratamento com Caelyx, tal como definido pelos seguintes termos Costart: reações alérgicas, reações anafilactóides, asma, edema facial, hipotensão, vasodilatação, urticária, lombalgias, dor torácica, calafrios, febre, hipertensão, taquicardia, dispepsia, náuseas, tonturas, dispneia, faringite, erupção cutânea, prurido, sudação, reação no local da injeção e interações medicamentosas. Foi relatada suspensão permanente do tratamento pouco frequentemente, numa incidência de 2 %. Foi observada uma incidência similar de reações à perfusão (12,4 %) e suspensão do tratamento (1,5 %) no programa do cancro da mama. Nos doentes com mieloma múltiplo a receber Caelyx e bortezomib, as reações associadas à perfusão foram notificadas numa percentagem de 3 %. Em doentes com SK-SIDA, as reações associadas à perfusão caracterizaram-se por rubor, dispneia, edema facial, cefaleias, calafrios, lombalgias, sensação de aperto no tórax e garganta e/ou hipotensão e são suscetíveis de ocorrer com uma incidência de 5 % a 10 %. Muito raramente, foram observadas convulsões relacionadas com reações à perfusão. Em todos os doentes, as reações associadas à perfusão ocorreram principalmente no decurso da primeira perfusão. A suspensão temporária da perfusão resolve geralmente estes sintomas sem necessidade de uma terapêutica adicional. Em quase todos os doentes, é possível retomar o tratamento com Caelyx após a resolução de todos os sintomas sem que se verifique recorrência. Só em casos raros se verifica recorrência das reações à perfusão após o primeiro ciclo terapêutico com Caelyx (ver secção 4.2).

Em doentes tratados com Caelyx tem sido notificada mielossupressão associada a anemia, trombocitopenia, leucopenia, e raramente netropenia febril.

Tem sido referida a ocorrência de estomatite em doentes submetidos a perfusões contínuas com cloridrato de doxorrubicina convencional, a qual tem sido descrita, com frequência, em doentes tratados com Caelyx. A estomatite não justificou a interrupção da terapêutica e não requer geralmente ajustes da dose, salvo se afetar a capacidade do doente ingerir alimentos. Neste caso, deve prolongar- se o intervalo entre as doses 1-2 semanas ou reduzir a dose (ver secção 4.2).

A terapêutica com doxorrubicina em doses cumulativas totais > 450 mg/m2 ou em doses mais baixas para doentes com fatores de risco cardíaco, está associada a um aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva. As biópsias endomiocárdicas de nove de dez doentes com SK-SIDA, tratados com doses cumulativas de Caelyx superiores a 460 mg/m2, não revelam quaisquer sinais de cardiomiopatia induzida pelas antraciclinas. A dose recomendada de Caelyx em doentes com SK-SIDA é de 20 mg/m2, administrada a intervalos de duas a três semanas. A dose cumulativa que poderia suscitar preocupações relacionadas com a cardiotoxicidade nestes doentes com SK-SIDA

(> 400 mg/m2) requereria mais de 20 cursos terapêuticos com Caelyx durante um período de 40 a 60 semanas.

Adicionalmente, foram realizadas biópsias endomiocárdicas em 8 doentes com tumores sólidos submetidos a doses cumulativas de antraciclina de 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. Foi atribuído um intervalo de pontuações de cardiotoxicidade de Billingham de graus 0-1,5. Estas pontuações são compatíveis com uma toxicidade cardíaca nula ou ligeira.

No ensaio principal de Fase III versus a doxorrubicina, 58/509 (11,4 %) doentes aleatorizados (10 tratados com Caelyx numa dose de 50 mg/m2 /intervalos de 4 semanas versus 48 tratados com

doxorrubicina numa dose de 60 mg/m2/intervalos de 3 semanas) correspondiam aos critérios definidos

no protocolo para a toxicidade cardíaca durante o tratamento e/ou seguimento. A toxicidade cardíaca foi definida como uma diminuição de 20 ou mais pontos em relação ao nível inicial se a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) em repouso se mantivesse no intervalo normal, ou uma diminuição de 10 ou mais pontos se a FEVE fosse anormal (menor que o limite normal mínimo). Nenhum dos doentes a receber Caelyx que demonstraram toxicidade cardíaca pelos critérios da FEVE desenvolveu sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Em contraste, 10 dos

48 doentes que receberam doxorrubicina que demonstraram toxicidade cardíaca pelos critérios da FEVE também desenvolveram sinais e sintomas de ICC.

Em doentes com tumores sólidos, incluindo um subconjunto de doentes com cancros da mama e do ovário, tratados com um regime posológico de 50 mg/m2/ciclo, com doses cumulativas totais de antraciclina até 1.532 mg/m2, foi observada uma reduzida incidência de casos de disfunção cardíaca clinicamente significativa. Em 418 doentes tratados com Caelyx num regime posológico de

50 mg/m2/ciclo, e com uma determinação da FEVE no início e, pelo menos uma vez no decurso do período de acompanhamento, as quais foram avaliadas por scan MUGA, 88 doentes tinham sido submetidos a uma dose cumulativa de antraciclina > 400 mg/m2, um nível de exposição associado a um risco aumentado de toxicidade cardiovascular com a doxorrubicina convencional. Somente

13 destes 88 doentes (15 %) registaram, pelo menos, uma alteração clinicamente significativa da sua FEVE, definida como um valor da FEVE inferior a 45 % ou uma redução de, pelo menos, 20 pontos em relação aos valores iniciais. Para além disso, apenas 1 doente (dose cumulativa de antraciclina de 944 mg/m2) suspendeu o tratamento em estudo devido a sintomatologia clínica característica de insuficiência cardíaca congestiva.

Da mesma forma que com outros agentes antineoplásicos prejudiciais para o ADN, as leucemias secundárias mielóides agudas e as mielodisplasias foram reportadas em doentes que receberam o tratamento combinado com doxorrubicina. Por conseguinte, qualquer doente tratado com doxorrubicina deve ser mantido sob supervisão hematológica.

Embora tenham sido referidos casos muito raros de necrose local na sequência de extravasamento, considera-se que Caelyx é uma substância irritante. Os estudos realizados em animais indicam que a administração de cloridrato de doxorrubicina como formulação lipossómica reduz o potencial de lesão por extravasamento. Na eventualidade de surgirem quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento (por ex., picadas, eritema) deve interromper-se imediatamente a perfusão e reiniciá-la numa outra veia. A aplicação de gelo no local do extravasamento durante cerca de 30 minutos poderá ser útil no alívio da reação local. Caelyx não pode ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.

Durante a administração de Caelyx só raramente foi observada recorrência de reações cutâneas devidas a radioterapia prévia.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas medicamentosas identificadas durante a experiência pós-comercialização com Caelyx encontram-se descritas no Quadro 9. As frequências são fornecidas com base na seguinte convenção:

Quadro 9. Reações adversas medicamentosas identificadas durante a experiência pós- comercialização com Caelyx

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Vasculopatias

1Foram notificados casos de neoplasia oral secundária em doentes com exposição prolongada (superior a um ano) a Caelyx ou que receberam uma dose cumulativa de Caelyx superior a 720 mg/m2 (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem aguda com cloridrato de doxorrubicina agrava os efeitos tóxicos de mucosite, leucopenia e trombocitopenia. O tratamento da sobredosagem aguda do doente com mielossupressão grave consiste em hospitalização, antibioterapia, transfusões de plaquetas e de granulócitos e tratamento sintomático da mucosite.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes citotóxicos (antraciclinas e substâncias relacionadas), código ATC: L01DB01.

Mecanismo de ação

O princípio ativo de Caelyx é o cloridrato de doxorrubicina, um antibiótico citotóxico do grupo das antraciclinas, obtido a partir do Streptomyces peucetius var. caesius. Desconhece-se qual é o mecanismo exato da atividade anti-tumoral da doxorrubicina. Pensa-se, genericamente, que a inibição do ADN, ARN e síntese proteica é responsável pela maior parte dos efeitos citotóxicos. Este facto resulta, provavelmente, da intercalação da antraciclina entre os pares das bases adjacentes da dupla hélice do ADN, impedindo o seu desenrolamento para replicação.

Eficácia e segurança clínicas

Um ensaio aleatorizado de Fase III de Caelyx versus doxorrubicina em doentes com cancro da mama metastizado foi completado em 509 doentes. O objetivo especificado no protocolo de demonstrar a não-inferioridade entre Caelyx e doxorrubicina foi alcançado, tendo o risco relativo (RR) para a sobrevivência livre de progressão (SLP) sido de 1,00 (IC 95 % para RR=0,82 – 1,22). O RR do tratamento para a SLP quando ajustado para as variáveis de prognóstico foi consistente com a SLP para a população ITT.

A análise primária da toxicidade cardíaca demonstrou que o risco de desenvolvimento de um evento cardíaco como função da dose cumulativa de antraciclina era significativamente mais baixo com Caelyx do que com doxorrubicina (RR=3,16, p 0,001). Em doses cumulativas superiores a

450 mg/m2 não ocorreram acontecimentos cardíacos com Caelyx.

Um estudo comparativo da Fase III de Caelyx versus topotecan em doentes com cancro do epitélio do ovário, após a falência da quimioterapia da primeira linha baseada em platinum, foi completado em 474 doentes. Houve um benefício na sobrevivência global(SG) para os doentes tratados com Caelyx sobre os doentes tratados com topotecan, tal como indicado pelo risco relativo (RR) de 1,216 (IC

95 %: 1,000; 1,478), p=0,050. As taxas de sobrevivência aos 1, 2 e 3 anos foram respetivamente 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % com Caelyx, em comparação com 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % com topotecan.

Para o subgrupo de doentes com doença sensível ao platinum a diferença foi superior: RR de 1,432 (IC 95 %: 1,066; 1,923), p=0,017. As taxas de sobrevivência aos 1, 2 e 3 anos foram respetivamente

74,1 %, 51,2 % e 28,4 % com Caelyx, em comparação com 66,2 %, 31,0 % e 17,5 % com topotecan.

Os tratamentos foram semelhantes no subgrupo de doentes com doença refratária ao platinum: RR de 1,069 (IC 95 %: 0,823; 1,387), p=0,618. As taxas de sobrevivência aos 1, 2 e 3 anos foram respetivamente 41,5 %, 21,1 % e 13,8 % com Caelyx, em comparação com 43,2 %, 17,2 % e 9,5 % com topotecan.

Um estudo aleatorizado, de grupos paralelos, aberto e multicêntrico de fase III que comparou a segurança e eficácia da terapêutica combinada de Caelyx e bortezomib com bortezomib em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos 1 tratamento prévio e que não progrediram enquanto receberam terapêutica baseada em antraciclinas, foi conduzido em

646 doentes. Verificou-se uma melhoria significativa no objetivo primário realtivo ao tempo até à progressão (TP) para doentes tratados com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib em comparação com doentes tratados com bortezomib em monoterapia como indicado pela diminuição do risco (DR) de 35 % (95 % CI; 21-47 %), p < 0,0001, baseado em 407 acontecimentos de TP. A mediana do TP foi de 6,9 meses para os doentes tratados com bortezomib em monoterapia em comparação com os 8,9 meses para os doentes tratados com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib. Uma análise interina definida pelo protocolo (baseada em 249 acontecimentos de TP) conduziu à interrupção precoce do estudo para a eficácia. Esta análise interina mostrou uma diminuição do risco do TP de 45 % (95 % CI; 29-57 %), p < 0,0001. A mediana do TP foi de

6,5 meses para os doentes tratados com bortezomib em monoterapia em comparação com os 9,3 meses para os doentes com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib. Estes resultados, embora não amadurecidos, constituem a análise final definida pelo protocolo. A análise final da sobrevivência global (SG), realizada após uma mediana de seguimento de 8,6 anos, não demonstrou diferenças significativas na SG entre os dois braços de tratamento. A mediana de SG foi de 30,8 meses (IC 95%: 25,2-36,5 meses) para os doentes que receberam bortezomib em monoterapia e 33,0 meses (IC 95%: 28,9-37,1 meses) para os doentes tratados com terapêutica combinada com Caelyx e bortezomib.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Caelyx é uma formulação lipossómica peguilada do cloridrato de doxorrubicina, que se mantém um longo tempo em circulação. Os lipossomas peguilados contêm, na sua superfície, segmentos enxertados do polímero hidrofílico metoxipolietilenoglicol (MPEG). Estes grupos lineares de MPEG estendem-se a partir da superfície lipossómica, criando uma camada de revestimento que reduz as interações entre a membrana lipídica de camada dupla e os componentes do plasma. Este mecanismo permite aos lipossomas do Caelyx manterem-se em circulação durante períodos prolongados. Os lipossomas peguilados são suficientemente pequenos (diâmetro médio de aproximadamente 100 nm) para passarem intactos (extravasamento) através dos vasos sanguíneos lesados, que irrigam os tumores. Foi comprovada a penetração dos lipossomas peguilados através dos vasos sanguíneos e a sua entrada e acumulação nas células tumorais em ratinhos com carcinomas do cólon C-26 e em ratinhos transgénicos com lesões semelhantes ao SK. Os lipossomas peguilados possuem também uma matriz lipídica de reduzida permeabilidade e um sistema tampão aquoso interno que se combinam para manter o cloridrato de doxorrubicina encapsulado durante o tempo de permanência dos lipossomas em circulação.

A farmacocinética plasmática de Caelyx, no ser humano, difere significativamente da referida na literatura em relação a preparações padrão de cloridrato de doxorrubicina. Em doses mais baixas (10 mg/m2 – 20 mg/m2), Caelyx evidenciou uma farmacocinética linear. Nos limites posológicos de 10 mg/m2 – 60 mg/m2, Caelyx revelou uma farmacocinética não linear. O cloridrato de doxorrubicina padrão apresenta uma extensa distribuição tecidular (volume de distribuição

700 a 1.100 l/m2 ) e uma rápida depuração (24 a 73 l/h/m2). O perfil farmacocinético de Caelyx, pelo contrário, indica que a maior parte do fármaco se confina ao volume do líquido vascular e que a depuração de doxorrubicina do sangue depende do transportador lipossómico. A doxorrubicina entra

em atividade após a passagem dos lipossomas para o espaço extravascular e a sua penetração no compartimento tecidular.

Em doses equivalentes, a concentração plasmática e os valores da AUC de Caelyx, que representam a maior parte do cloridrato de doxorrubicina lipossómico peguilado (contendo 90 a 95 % da doxorrubicina determinada) são significativamente superiores aos atingidos com preparações de cloridrato de doxorrubicina padrão.

Caelyx não deve ser utilizado permutavelmente com outras formulações de cloridrato de doxorrubicina.

Farmacocinética populacional

A farmacocinética de Caelyx foi avaliada em 120 doentes que participaram em 10 ensaios clínicos diferentes utilizando a abordagem da farmacocinética da população. A farmacocinética de Caelyx nos limites posológicos de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 foi melhor descrita como um modelo não linear de dois compartimentos com uma entrada de ordem zero e uma eliminação de Michaelis-Menten. A depuração intrínseca média de Caelyx foi de 0,030 l/h/m2 (limites de 0,008 a 0,152 l/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,93 l/m2 (limites de 0,96 – 3,85 l/m2), aproximando-se do volume plasmático. A semivida aparente variou entre 24 – 231 horas, sendo em média de 73,9 horas.

Doentes com cancro da mama

A farmacocinética de Caelyx, avaliada em 18 doentes com carcinoma mamário, foi semelhante à farmacocinética determinada numa população de maiores dimensões, incluindo 120 doentes com vários cancros. A depuração intrínseca média foi de 0,016 l/h/m2 (limites de 0,008 - 0,027 l/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,46 l/m2 (limites de 1,10 – 1,64 l/m2). A semivida aparente média foi de 71,5 horas (limites de 45,2 – 98,5 horas).

Doentes com cancro do ovário

A farmacocinética de Caelyx, avaliada em 11 doentes com carcinoma do ovário, foi semelhante à farmacocinética determinada numa população de maiores dimensões, incluindo 120 doentes com vários cancros. A depuração intrínseca média foi de 0,021 l/h/m2 (limites 0,009 – 0,041 l/h/m2) e o volume de distribuição central médio foi de 1,95 l/m2 (limites de 1,67 – 2,40 l/m2). A semivida aparente média foi de 75,0 horas (limites de 36,1 – 125 horas).

Doentes com SK associada a SIDA

A farmacocinética plasmática de Caelyx foi avaliada em 23 doentes com SK que receberam doses únicas de 20 mg/m2, administradas numa perfusão durante 30 minutos. No quadro 10 referem-se os parâmetros farmacocinéticos de Caelyx (representando essencialmente cloridrato de doxorrubicina lipossómico peguilado e níveis baixos de cloridrato de doxorrubicina não encapsulado), observados após a administração de doses de 20 mg/m2.

Quadro 10. Parâmetros farmacocinéticos em doentes com SK-SIDA tratados com Caelyx

Média erro padrão

aDeterminada no final de uma perfusão administrada durante 30 minutos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de doses repetidas realizados em animais, o perfil de toxicidade de Caelyx parece ser semelhante ao descrito no ser humano tratado com perfusões prolongadas de cloridrato de doxorrubicina padrão. Com Caelyx, a encapsulação do cloridrato de doxorrubicina nos lipossomas peguilados determina que estes efeitos possuam diferentes intensidades:

Cardiotoxicidade

Os estudos realizados no coelho demonstraram que a cardiotoxicidade de Caelyx é reduzida em comparação com as preparações de cloridrato de doxorrubicina convencionais.

Toxicidade cutânea

Nos estudos efetuados após a administração repetida de Caelyx, no rato e cão, observaram-se processos inflamatórios cutâneos graves e formação de úlceras com as doses clinicamente relevantes. No estudo realizado no cão, a ocorrência e gravidade destas lesões diminuíram reduzindo a dose ou prolongando os intervalos entre as doses. Foram igualmente observadas lesões dérmicas semelhantes, descritas como eritrodisestesia palmo-plantar, em doentes submetidos a perfusões intravenosas prolongadas (ver secção 4.8).

Resposta anafilatóide

No decurso dos estudos toxicológicos com doses repetidas, realizados no cão, após a administração de lipossomas peguilados (placebo), observou-se uma resposta aguda caracterizada por hipotensão, palidez das membranas mucosas, salivação, emese e períodos de hiperatividade seguidos de hipoatividade e letargia. Foi igualmente observada uma resposta semelhante, embora menos grave, em cães tratados com Caelyx e com doxorrubicina padrão.

O grau da resposta hipotensiva diminuiu com um tratamento prévio com anti-histamínicos. No entanto, a resposta não colocou em risco a vida dos animais, os quais recuperaram rapidamente após a suspensão do tratamento.

Toxicidade local

Os estudos de tolerância subcutânea indicam que Caelyx, ao contrário do cloridrato de doxorrubicina padrão, provoca irritação local ligeira ou lesão tecidular após um eventual extravasamento.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Embora não tenham sido realizados estudos com Caelyx, o cloridrato de doxorrubicina, o princípio farmacologicamente ativo do Caelyx, é mutagénico e carcinogénico. Os lipossomas de placebo peguilados não são mutagénicos nem genotóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Caelyx provocou atrofia ovárica e testicular ligeira a moderada, no ratinho, após uma dose única de 36 mg/kg. No rato, foi comprovada redução do peso testicular e hipospermia após a administração de doses repetidas 0,25 mg/kg/dia e, no cão, foi observada degenerescência difusa dos túbulos seminíferos e marcada diminuição da espermatogénese após doses repetidas de 1 mg/kg/dia (ver secção 4.6).

Nefrotoxicidade

Um estudo demonstrou que Caelyx numa dose intravenosa única superior ao dobro da dose clínica, produz toxicidade renal em macacos. Tem sido observada toxicidade renal em ratos e coelhos, mesmo com doses únicas mais baixas de cloridrato de doxorrubicina. Uma vez que a avaliação da base de dados de segurança pós-comercialização para o Caelyx não sugeriu um potencial nefrotóxico significativo do Caelyx, estes resultados em macacos poderão não ter relevância na avaliação do risco para o doente.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Sal de sódio do -(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfo-oxi]etilcarbamoil)- -metoxipoli (oxietileno)- 40, (MPEG-DSPE)

fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC) colesterol

sulfato de amónio sacarose histidina

água para preparações injetáveis ácido clorídrico

hidróxido de sódio

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

20 meses.

Após diluição:

-A estabilidade química e física durante a utilização verifica-se durante 24 horas entre 2ºC e 8ºC.

-De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso contrário a responsabilidade do tempo de conservação durante a utilização e das condições que precedem a utilização é do utilizador, não devendo ultrapassar as 24 horas entre os 2ºC e 8ºC.

-Os frascos parcialmente consumidos têm de ser rejeitados.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC).

Não congelar.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de vidro Tipo I com rolha de bromobutilo siliconado de cor cinzenta e vedante de alumínio, com um volume administrável de 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).

Caelyx é fornecido em embalagens unitárias ou de dez unidades.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não utilizar o produto que apresente sinais de precipitação ou quaisquer outras partículas em suspensão.

É necessário adotar medidas de precaução durante o manuseamento da solução de Caelyx, sendo indispensável o uso de luvas. Nos casos em que Caelyx entra em contacto com a pele ou as mucosas deve proceder-se à sua eliminação, lavando imediata e cuidadosamente com água e sabão. Caelyx tem de ser manuseado e eliminado com o mesmo cuidado seguido em relação a qualquer outro medicamento antineoplásico e de acordo com os requisitos locais.

Determinar a dose de Caelyx a administrar (com base na dose recomendada e na área de superfície corporal do doente). Extrair para uma seringa estéril o volume apropriado de Caelyx. É necessário cumprir rigorosamente a técnica asséptica visto que Caelyx não contém quaisquer agentes

conservantes ou bacteriostáticos. Antes da administração, diluir a dose apropriada de Caelyx em solução para perfusão intravenosa de glucose a 5 % (50 mg/ml). Com doses < 90 mg, diluir Caelyx em 250 ml e com doses 90 mg, diluir Caelyx em 500 ml. Este volume pode ser perfundido durante

60 ou 90 minutos, conforme indicado em secção 4.2.

A utilização de qualquer outro diluente para além da solução para perfusão intravenosa de glucose a 5 % (50 mg/ml) ou a presença de qualquer agente bacteriostático, como o álcool benzílico, pode provocar precipitação de Caelyx.

Recomenda-se a ligação do sistema de perfusão de Caelyx a uma porta lateral de um sistema de perfusão intravenosa de glucose a 5 % (50 mg/ml). A perfusão pode ser administrada através de uma veia periférica. Não utilizar filtros no sistema de perfusão.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Junho de 1996

Data da última renovação: 19 de Maio de 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu/