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Capecitabine Accord (capecitabine) – Resumo das características do medicamento - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoCapecitabine Accord
Código ATCL01BC06
Substânciacapecitabine
FabricanteAccord Healthcare Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Capecitabina Accord 150 mg comprimidos revestidos por película

Capecitabina Accord 300 mg comprimidos revestidos por película

Capecitabina Accord 500 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Capecitabina Accord 150 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de capecitabina.

Capecitabina Accord 300 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de capecitabina.

Capecitabina Accord 500 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de capecitabina.

Excipiente com efeito conhecido

Capecitabina Accord 150 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 7 mg de lactose anidra

Capecitabina Accord 300 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 15 mg de lactose anidra

Capecitabina Accord 500 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 25 mg de lactose anidra

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Capecitabina Accord 150 mg comprimidos revestidos por película

Os comprimidos revestidos por película são cor de pêssego claro, em forma oblonga, biconvexos, com 11,4 mm de comprimento e 5,3 mm de largura, com a marcação ‘150’ numa das faces e liso na outra face.

Capecitabina Accord 300 mg comprimidos revestidos por película

Os comprimidos revestidos por película são brancos a esbranquiçados, em forma oblonga, biconvexos, com 14,6 mm de comprimento e 6,7 mm de largura, com a marcação ‘300’ numa das faces e liso na outra face.

Capecitabina Accord 500 mg comprimidos revestidos por película

Os comprimidos revestidos por película são cor de pêssego, em forma oblonga, biconvexos, com 15,9 mm de comprimento e 8,4 mm de largura, com a marcação ‘500’ numa das faces e liso na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Capecitabina Accord é indicado para o tratamento de:

-para o tratamento adjuvante, após cirurgia, dos doentes com cancro do cólon estadio III (estadio Dukes C) (ver secção 5.1).

-cancro coloretal metastático (ver secção 5.1).

-para o tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado, em associação com um regime baseado em platina (ver secção 5.1).

-em combinação com o docetaxel (ver secção 5.1) para o tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, após falha da quimioterapia citotóxica. A quimioterapia anterior deverá ter incluído uma antraciclina.

-em monoterapia, para o tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, após falha de um regime de quimioterapia contendo taxanos e uma antraciclina ou para quem não esteja indicada terapêutica adicional com antraciclinas.

4.2Posologia e modo de administração

Capecitabina Accord só deverá ser prescrito por um médico qualificado e com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa, durante o primeiro ciclo de tratamento, para todos os doentes.

O tratamento deve ser descontinuado caso se observe progressão da doença ou se a toxicidade for considerada intolerável. Os cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para as doses iniciais de Capecitabina Accord de 1250 mg/m2 e de 1000 mg/m2, são apresentados nas Tabelas 1 e 2, respetivamente.

Posologia

Posologia recomendada (ver secção 5.1)

Monoterapia

Cancro do cólon, cancro coloretal e cancro da mama

Administrada em monoterapia, a dose inicial recomendada de capecitabina no tratamento adjuvante do cancro do cólon, no tratamento do cancro coloretal metastático ou do cancro da mama localmente avançado ou metastático é de 1250 mg/m2 administrada duas vezes por dia (de manhã e à noite, o que é equivalente a uma dose diária total de 2500 mg/m2) durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias. O tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon estadio III é recomendado para um total de 6 meses.

Tratamento em associação

Cancro do cólon, cancro coloretal e cancro gástrico

No tratamento em associação, a dose inicial recomendada de capecitabina deve ser reduzida para 800- 1000 mg/m2, quando administrada duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, ou para 625 mg/m2 duas vezes por dia quando administrado continuamente (ver secção 5.1). Em associação com irinotecano, a dose inicial recomendada é de 800 mg/m2 quando administrada duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, associado com irinotecano 200 mg/m2 no dia 1. A inclusão de bevacizumab no regime de associação não tem efeito na dose inicial de capecitabina. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento de cisplatina, antes da sua administração deve ser assegurado um pré-tratamento para manter uma hidratação adequada e antiemético, aos doentes em tratamento com a associação de capecitabina e cisplatina. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento da oxaliplatina, recomenda-se um pré-tratamento com antieméticos para doentes em tratamento com a associação de capecitabina e oxaliplatina. Recomenda-se uma duração de 6 meses para o tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon estadio III.

Cancro da mama

Em associação com o docetaxel, a dose inicial recomendada de capecitabina para o tratamento cancro da mama localmente avançado ou metastizado é de 1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias, seguida de um período de descanso de 7 dias, associado com docetaxel a 75 mg/m2 administrado em perfusão intravenosa com a duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas. De acordo com o Resumo das Características do Medicamento do docetaxel, deve iniciar-se um pré-tratamento com um corticoide oral, como a dexametasona, antes da administração do docetaxel a doentes em tratamento com a associação de capecitabina e docetaxel.

Cálculos das doses de Capecitabina Accord

Tabela 1 Cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para a dose inicial de capecitabina de 1250 mg/m2

 

 

Dose de 1250 mg/m2 (duas vezes por dia)

 

 

Dose completa

Número de comprimidos de

Dose reduzida

Dose reduzida

 

 

150 mg, de 300 mg e/ou de

(75%)

(50%)

 

1250 mg/m2

500 mg por administração

 

 

 

(cada administração deve ser

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

feita de manhã e à noite)

Área de

Dose, por

 

 

 

Dose, por

Dose, por

superfície

administração

150 mg

300 mg

500 mg

administração

administração

corporal

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

-

-

1,27 - 1,38

-

1,39 - 1,52

-

1,53 - 1,66

-

-

1,67 - 1,78

-

1,79 - 1,92

-

1,93 - 2,06

-

-

2,07 - 2,18

-

≥2,19

-

Tabela 2 Cálculos das doses padrão e reduzidas, de acordo com a área de superfície corporal, para a dose inicial de capecitabina de 1000 mg/m2

 

 

Dose de 1000 mg/m2 (duas vezes por dia)

 

 

Dose completa

Número de comprimidos de

Dose reduzida

Dose reduzida

 

 

150 mg, de 300 mg e/ou de

(75%)

(50%)

 

1000 mg/m2

500 mg por administração

750 mg/m2

500 mg/m2

 

(cada administração deve ser

 

 

feita de manhã e à noite)

 

 

Área de

Dose, por

 

 

 

Dose, por

Dose, por

superfície

administração

150 mg

300 mg

500 mg

administração

administração

corporal

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

(m2)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

-

1,27 - 1,38

-

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

-

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

-

1,93 - 2,06

-

-

2,07 - 2,18

-

≥2,19

-

Ajuste posológico durante o tratamento

Geral

A toxicidade devida à administração de capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose (redução da dose ou interrupção do tratamento). Se a dose for reduzida, não deverá ser posteriormente aumentada. Relativamente às toxicidades que o médico considere como improváveis de se tornarem graves ou potencialmente fatais, como por exemplo a alopécia, alterações do paladar, alterações ungueais, o tratamento pode ser continuado com a mesma dose, sem redução ou interrupção. Os doentes a receber capecitabina devem ser informados da necessidade de interromper imediatamente o tratamento se ocorrer toxicidade moderada ou grave. As doses de capecitabina que não foram administradas devido ao desenvolvimento de toxicidade não são substituídas. Em caso de toxicidade recomendam-se as seguintes modificações da dose.

Capecitabina Accord 150 mg ou 500 mg comprimidos revestidos por película

Tabela 3 Esquema da redução da dose de capecitabina (ciclo de 3 semanas ou tratamento contínuo)

 

 

Graus

 

Alterações de dose durante um ciclo de

 

Ajuste da dose para o

 

 

de toxicidade*

 

 

tratamento

 

 

 

ciclo/dose seguinte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(% da dose inicial)

 

Grau 1

 

Manter a dose

 

 

 

 

 

Manter a dose

 

Grau 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1ª ocorrência

 

 

 

 

100%

 

 

2ª ocorrência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

75%

 

 

3ª ocorrência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

4ª ocorrência

 

Descontinuar definitivamente o tratamento

 

 

Não aplicável

 

Grau 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1ª ocorrência

 

 

 

 

75%

 

 

2ª ocorrência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

3ª ocorrência

 

Descontinuar definitivamente o tratamento

 

 

Não aplicável

 

Grau 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1ª ocorrência

 

Descontinuar definitivamente o tratamento

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Se o médico considerar que é favorável para o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

doente continuar o tratamento, interromper o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2ª ocorrência

 

Descontinuar definitivamente

 

 

 

 

Não aplicável

 

Capecitabina Accord 300 mg comprimidos revestidos por película

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 4

Esquema da redução da dose de capecitabina (ciclo de 3 semanas ou tratamento contínuo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose de 1.250 mg/m2 (duas vezes por dia)

 

 

 

 

 

 

 

Dose completa

Número de comprimidos de

Dose reduzida

 

Dose reduzida

 

 

 

 

 

 

 

150 mg, de 300 mg e/ou de

 

(75%)

 

(50%)

 

 

 

 

 

1.250 mg/m2

500 mg por administração

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

 

 

 

(cada administração deve ser

 

 

 

 

 

 

 

 

feita de manhã e à noite)

 

 

 

 

 

 

 

Área de

 

Dose, por

 

 

 

 

Dose, por

 

Dose, por

 

 

superfície

 

administração

150 mg

300 mg

 

500 mg

administração

 

administração

 

 

corporal

 

(mg)

 

 

 

 

 

(mg)

 

(mg)

 

 

(m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

-

 

 

 

 

 

1,27 - 1,38

 

-

 

 

 

 

 

1,39 - 1,52

 

 

 

 

 

 

1,53 - 1,66

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

-

1,93 - 2,06

-

-

2,07 - 2,18

-

≥2,19

-

* De acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade (versão 1) do National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) ou com os Critérios comuns de terminologia para acontecimentos adversos (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versão 3.0. No que se refere ao síndrome de mão-pé e hiperbilirrubinemia, ver secção 4.4.

Hematologia

Os doentes com contagem inicial de neutrófilos < 1,5 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L não devem ser tratados com capecitabina. Se avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento demonstrarem que a contagem de neutrófilos é inferior a 1,0 x 109/L ou que a contagem de plaquetas é inferior a 75 x 109/L, o tratamento com capecitabina deve ser interrompido.

Modificações de dose devido a toxicidade, quando capecitabina é utilizada num ciclo de três semanas em associação com outros medicamentos

Quando a capecitabina é utilizada num ciclo de três semanas em associação com outros medicamentos, as modificações de dose devido a toxicidade devem ser realizadas de acordo com a Tabela 3 acima e de acordo com o Resumo das Características do Medicamento do(s) outro(s) medicamento(s).

Quando, no início de um ciclo de tratamento, estiver indicado um adiamento do tratamento com capecitabina ou com outro(s) medicamento(s), a administração de todos os tratamentos deve ser adiada até que estejam preenchidos os requisitos para o reinício de todos os medicamentos.

Relativamente às toxicidades que o médico considere não relacionadas com a capecitabina durante um ciclo de tratamento, deve continuar-se o tratamento com a capecitabina e a dose do outro medicamento deve ser ajustada, de acordo com o Resumo das Características do Medicamento adequado.

Caso outro(s) medicamento(s) tenha(m) que ser descontinuado(s) definitivamente, o tratamento com a capecitabina pode ser restabelecido quando estiverem preenchidos os requisitos para reiniciar a capecitabina.

Esta recomendação é aplicável a todas as indicações e a todas as populações especiais.

Modificações de dose devido a toxicidade, quando aapecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos

Quando a capecitabina é utilizada continuamente em associação com outros medicamentos, as modificações de dose devido a toxicidade devem ser realizadas de acordo com a Tabela 3 acima e de acordo com o Resumo das Características do Medicamento do(s) outro(s) medicamento(s).

Ajuste posológico para populações especiais

Compromisso hepático

Não há dados suficientes, de segurança e eficácia, obtidos em doentes com compromisso hepático, que permitam estabelecer uma recomendação de ajuste posológico. Não existe qualquer informação disponível relativamente a compromisso hepático devido a cirrose ou hepatite.

Compromisso renal

A capecitabina está contraindicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min [Cockroft e Gault] antes do tratamento). A incidência de reações adversas, de grau 3 ou 4, foi maior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30- 50 ml/min antes do tratamento) do que na população em geral. Em doentes com compromisso renal moderado antes do tratamento, recomenda-se, para uma dose inicial de 1250 mg/m2, uma diminuição da dose para 75%. Para uma dose inicial de 1000 mg/m2, não é necessária diminuição da dose em

doentes com compromisso renal moderado antes do tratamento. Em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina de 51-80 ml/min antes do tratamento) não se recomenda qualquer ajuste da dose inicial. Recomenda-se a monitorização cuidadosa e a interrupção imediata do tratamento se o doente desenvolver um acontecimento adverso de grau 2, 3 ou 4, no decurso do tratamento, procedendo-se posteriormente ao ajuste da dose conforme indicado na Tabela 3 anterior. Se a depuração de creatinina calculada diminuir para valores inferiores a 30 ml/min durante o tratamento, Capecitabina deve ser descontinuada. Estas recomendações relativas ao ajuste posológico no compromisso renal aplicam-se na monoterapia e na terapêutica combinada (ver também a secção "Idosos" abaixo).

Idosos

Durante o tratamento com capecitabina em monoterapia, não é necessário qualquer ajuste da dose inicial. No entanto, as reações adversas de grau 3 ou 4, relacionadas com o tratamento, foram mais frequentes em doentes com idade ≥60 anos do que nos doentes mais jovens.

Quando a capecitabina foi utilizada em associação com outros medicamentos, os doentes idosos (≥ 65 anos) sofreram mais reações adversas medicamentosas de grau 3 ou 4, incluindo aquelas que originam a descontinuação, comparado com doentes mais jovens. Aconselha-se a monitorização cuidadosa dos doentes com idade ≥60 anos.

-Em associação com docetaxel: em doentes com idade igual ou superior a 60 anos observou-se um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 ou 4, relacionadas com o tratamento, e das reações adversas graves, relacionadas com o tratamento (ver secção 5.1). Em doentes com

idade igual ou superior a 60 anos, recomenda-se uma diminuição da dose inicial de capecitabina para 75% (950 mg/m2, duas vezes por dia). Se não se observar toxicidade em doentes com idade

≥60 anos, tratados com uma dose inicial reduzida de capecitabina em associação com docetaxel, a dose de Capecitabina pode ser cuidadosamente escalonada para 1250 mg/m2, duas vezes por dia.

População pediátrica

Nao existe uma utilização relevante de capecitabina na população pediátrica nas indicações de cancro do colon, coloretal, gástrico e da mama.

Modo de administração

Os comprimidos revestidos por película de Capecitabina Accord devem ser engolidos com água até 30 minutos após a refeição.

4.3Contraindicações

História clínica de reações graves ou inesperadas à terapêutica com fluoropirimidinas,

Hipersensibilidade à capecitabina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1, ou ao fluorouracilo,

Doentes com conhecida ausência completa de atividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) (ver secção 4.4),

Durante a gravidez e a lactação,

Em doentes com leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia graves,

Em doentes com compromisso hepático grave,

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min),

Tratamento com sorivudina ou os seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver secção 4.5),

Se existirem contraindicações para qualquer medicamento no regime em associação, esse medicamento não deve ser utilizado.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos tóxicos limitantes da dose

Os efeitos tóxicos limitantes da dose incluem diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite e síndrome mão-pé (reação cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar). A maioria das reações adversas são reversíveis e não exigem a descontinuação definitiva do tratamento, embora possa ser necessário suspendê-lo temporariamente ou reduzir as doses.

Diarreia

Os doentes com episódios graves de diarreia devem ser cuidadosamente monitorizados e, em caso de desidratação, devem ser administrados líquidos e eletrólitos de substituição. Podem utilizar-se os tratamentos antidiarreicos habituais (por exemplo, loperamida). A diarreia de grau 2, NCIC CTC, é definida como um aumento de 4 a 6 dejeções/dia ou fezes noturnas, diarreia de grau 3 é definida como um aumento de 7 a 9 dejeções/dia ou incontinência e mal-absorção. Diarreia de grau 4 é definida como um aumento ≥10 dejeções/dia ou diarreia com sangue ou necessidade de suporte parentérico. Quando necessário, deve ser efetuada a redução da dose (ver secção 4.2).

Desidratação

A desidratação deverá ser prevenida ou corrigida aquando do seu aparecimento. Os doentes com anorexia, astenia, náuseas, vómitos ou diarreia podem ficar rapidamente desidratados. A desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com compromisso pré-existente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com fármacos nefrotóxicos conhecidos. A insuficiência renal aguda secundária a desidratação pode ser potencialmente fatal. Se ocorrer desidratação de grau 2 (ou superior), o tratamento com capecitabina deverá ser imediatamente interrompido e a desidratação corrigida. O tratamento não deverá ser recomeçado até que o doente esteja hidratado e até se ter corrigido ou controlado a causa da desidratação. As modificações da dose aplicadas devem ser aplicadas ao acontecimento adverso desencadeante conforme necessário (ver secção 4.2).

Síndrome da mão-pé

Síndrome da mão-pé, também conhecido como reação cutânea mão-pé, eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral induzido por quimioterapia.

O síndrome da mão-pé, de Grau 1, é definido como entorpecimento, disestesia/parestesia, formigueiro, edema indolor ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não impede a realização da atividade normal do doente.

O síndrome da mão-pé, de Grau 2, apresenta-se como eritema doloroso e edema das mãos e/ou pés e/ou desconforto e que afeta a atividade diária do doente.

O síndrome da mão-pé, de Grau 3, apresenta-se como uma descamação húmida, ulceração, formação de vesículas e dor intensa nas mãos e/ou pés e/ou intenso desconforto, que incapacita o doente para trabalhar ou para efetuar a sua atividade diária. O síndrome da mão-pé persistente ou grave (Grau 2 e superiores) pode eventualmente levar a perda das impressões digitais, o que pode comprometer a identificação do doente. Se ocorrer síndrome da mão-pé, de Grau 2 ou 3, deve interromper-se a administração de capecitabina até se ultrapassar este estado ou até à diminuição da sua intensidade para o Grau 1. Após a ocorrência de síndrome da mão-pé de Grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas. Quando capecitabina e cisplatina são utilizadas em associação, não é aconselhável a utilização de vitamina B6 (piridoxina) para o tratamento sintomático ou profilático secundário do síndrome da mão-pé, devido a relatórios publicados de que tal pode diminuir a eficácia da cisplatina. Existe alguma evidência que o dexpantenol é efetivo para profilaxia do síndrome mão-pé em doentes tratados com Capecitabina Accord.

Cardiotoxicidade

A terapêutica com fluoropirimidina foi associada à ocorrência de cardiotoxicidade, incluindo enfarte do miocárdio, angina de peito, disritmias, choque cardiogénico, morte súbita e alterações eletrocardiográficas (incluindo casos muito raros de QT prolongado). Estas reações adversas podem ser mais comuns em doentes com antecedentes de doença arterial coronária. Foi relatada a ocorrência de arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação ventricular, torsade de pointes e bradicardia), angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia em doentes em tratamento com

capecitabina. Deve ter-se cuidado nos doentes com antecedentes de doença cardíaca, arritmias ou angina de peito (ver secção 4.8).

Hipo ou hipercalcemia

Durante o tratamento com capecitabina foi relatada a ocorrência de hipo ou hipercalcemia. Deve ter-se cuidado em doentes com hipo ou hipercalcemia pré-existente (ver secção 4.8).

Doença do sistema nervoso central ou periférico

Deve ter-se cuidado em doentes com doença do sistema nervoso central ou periférico, por ex. metástases cerebrais ou neuropatia (ver secção 4.8).

Diabetes mellitus ou alterações eletrolíticas

Deve ter-se cuidado em doentes com diabetes mellitus ou alterações eletrolíticas, uma vez que estas se podem agravar durante o tratamento com capecitabina.

Anticoagulantes derivados da cumarina

Num estudo de interação com administração de doses únicas de varfarina, verificou-se um aumento significativo no valor médio da AUC da S-varfarina (+57%). Estes resultados sugerem a existência de interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema isoenzimático 2C9 do citocromo P450, pela capecitabina. Os doentes tratados concomitantemente com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à resposta anticoagulante (INR ou tempo de protrombina) e a dose do anticoagulante deve ser ajustada em conformidade (ver secção 4.5).

Compromisso hepático

Na ausência de dados de segurança e eficácia, em doentes com compromisso hepático, a utilização de capecitabina deverá ser cuidadosamente monitorizada em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, independentemente da presença ou da ausência de metástases hepáticas. Se ocorrer uma elevação da bilirrubina, relacionada com o fármaco, >3,0 x Limite Superior do Normal (LSN) ou uma elevação, relacionada com o fármaco, das aminotransferases hepáticas (ALT, AST) >2,5 x Limite Superior do Normal (LSN), a administração de capecitabina deve ser interrompida. O tratamento com capecitabina em monoterapia pode ser retomado quando a bilirrubina diminuir para ≤3,0 x Limite Superior do Normal (LSN) ou as aminotransferases hepáticas diminuírem para ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal.

Compromisso renal

A incidência de reações adversas, de grau 3 ou 4, é maior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30-50 ml/min) do que na população em geral (ver secções 4.2 e 4.3).

Deficiência da dihidropirimidina desidrogenase (DPD)

Raramente tem sido atribuída toxicidade grave e inesperada, associada a 5-FU (p. ex., estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade), à deficiência da atividade da DPD. Doentes com atividade baixa ou ausência da DPD, uma enzima envolvida na degradação do fluorouracilo, têm risco aumentado para reações adversas graves, causadas pelo fluorouracilo, que colocam a vida em risco ou são fatais. Apesar da deficiência da DPD não poder ser definida com precisão, sabe-se que doentes com certas mutações homozigóticas ou certas mutações heterozigóticas compostas no locus do gene DPYD, que podem causar uma ausência completa ou quase completa da atividade enzimática da DPD (como determinado a partir de ensaios laboratoriais), têm um risco mais elevado de toxicidade que coloca a vida em risco ou ser fatal e não deverão ser tratados com Capecitabina Accord (ver secção 4.3). Nenhuma dose comprovou ser segura para doentes com ausência completa da atividade da DPD.

Nos doentes com deficiência parcial da DPD (tais como os que possuem mutações heterozigóticas no gene DPYD) e em que os benefícios de Capecitabina Accord são considerados superiores aos riscos (tendo em consideração a possibilidade de um regime de quimioterapia alternativo sem fluoropirimidinas), estes doentes têm de ser tratados com cuidado extremo e frequente monitorização,

com ajustes de dose de acordo com a toxicidade. Existe informação insuficiente para recomendar uma dose específica em doentes com atividade parcial da DPD, avaliada por teste específico.

Nos doentes com deficiência não conhecida da DPD tratados com capecitabina, podem ocorrer toxicidades que colocam a vida em risco, manifestando-se como sobredosagem aguda (ver secção 4.9). No evento de toxicidade aguda de grau 2-4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. A descontinuação definitiva deve ser considerada com base na avaliação clínica do início, duração e gravidade das toxicidades observadas.

Complicações oftalmológicas

Os doentes devem ser monitorizados atentamente no que respeita a complicações oftalmológicas, tais como queratite e alterações da córnea, principalmente se tiverem história de afeções oculares anteriores. O tratamento das afeções oculares deve ser iniciado conforme seja clinicamente adequado.

Reações cutâneas graves

Capecitabina Accord pode induzir reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica. Capecitabina Accord deve ser descontinuado permanentemente em doentes que sofram uma reação cutânea grave durante o tratamento com Capecitabina Accord.

Excipientes

Como este medicamento contém lactose anidra como excipiente, não deve ser administrado a doentes que apresentem problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção da glucose-galactose.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Interação com outros medicamentos

Substratos do citocromo P-450 2C9

Para além da varfarina, não foram realizados estudos formais de interação entre a capecitabina e outros substratos CYP2C9. Deve-se ter precaução quando a capecitabina é coadministrada com substratos 2C9 (p. ex., fenitoína). Ver também interação com os anticoagulantes derivados da cumarina abaixo e a secção 4.4.

Anticoagulantes derivados da cumarina

Foi relatada a ocorrência de alteração nos parâmetros da coagulação e/ou hemorragia em doentes submetidos a tratamento concomitante com capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina, como por exemplo a varfarina e o fenprocumon. Estas reações manifestaram-se entre alguns dias depois e até vários meses após o início da terapêutica com capecitabina, tendo, nalguns casos ocorrido num período de um mês após a suspensão da terapêutica com capecitabina.

Num estudo de interação farmacocinética clínica, após administração de uma dose única de 20 mg de varfarina, o tratamento com capecitabina aumentou a AUC da S-varfarina em 57%, com um aumento de 91% no valor da INR (Taxa Internacional Normalizada). Uma vez que o metabolismo da R- varfarina não foi afetado, estes resultados indicam que a capecitabina faz a retro-regulação da isoenzima 2C9, mas não tem efeito nas isoenzimas 1A2 e 3A4. Os doentes em tratamento concomitante com anticoagulantes derivados da cumarina e capecitabina devem ser regularmente monitorizados quanto à ocorrência de alterações nos parâmetros da coagulação (TP ou INR) e a dose de anticoagulante ajustada em conformidade.

Fenitoína

Foi relatada a ocorrência de aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína, que em casos isolados resultou em sintomas de intoxicação pela fenitoína, durante a utilização concomitante de capecitabina e fenitoína. Os doentes a tomar concomitantemente fenitoína e capecitabina, devem ser regularmente monitorizados relativamente ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Ácido folínico/ácido fólico

Um estudo da associação de capecitabina com ácido folínico indicou que o ácido folínico não tem efeito significativo na farmacocinética da capecitabina e dos seus metabolitos. No entanto, o ácido folínico tem efeito sobre a farmacodinâmica da capecitabina e a sua toxicidade pode ser aumentada pelo ácido folínico: a dose máxima tolerada (DMT) da capecitabina isolada, utilizando o regime intermitente, é de 3000 mg/m2 por dia, sendo de apenas 2000 mg/m2 por dia quando a capecitabina foi associada ao ácido folínico (30 mg, duas vezes por dia, por via oral). O aumento da toxicidade pode ser relevante quando se muda de 5-FU/LV para um regime de capecitabina. Isto pode também ser relevante com o suplemento com ácido fólico por carência de ácido fólico devido à similaridade entre o ácido folínico e o ácido fólico.

Sorivudina e seus análogos

Foi descrita a ocorrência de uma interação com significado clínico, entre a sorivudina e o 5-FU, resultante da inibição da dihidropirimidina desidrogenase pela sorivudina.

Esta interação, que conduziu ao aumento da toxicidade da fluoropirimidina é potencialmente fatal. Por conseguinte, a capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com sorivudina nem com os seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (ver secção 4.3). Deve ocorrer pelo menos um período de 4 semanas de espera entre o fim do tratamento com sorivudina ou com os seus análogos quimicamente relacionados, tais como a brivudina, e o início da terapêutica com capecitabina.

Antiácidos

Investigou-se o efeito de um antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio na farmacocinética da capecitabina. Verificou-se um pequeno aumento das concentrações plasmáticas da capecitabina e de um metabolito (5’-DFCR); não se verificou qualquer efeito nos 3 principais metabolitos (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).

Alopurinol

Observaram-se interações do alopurinol com o 5-FU, com uma possível diminuição da eficácia do 5- FU. A utilização concomitante de alopurinol e capecitabina deve ser evitada.

Interferão alfa

A DMT da capecitabina foi de 2000 mg/m2 por dia quando combinado com interferão alfa 2a

(3 MUI/m2 por dia), comparativamente com 3000 mg/m2 por dia quando a capecitabina foi utilizada isoladamente.

Radioterapia

A DMT da capecitabina em monoterapia, usando um regime intermitente, foi de 3000 mg/m2 por dia. Enquanto que, quando em associação com radioterapia para o cancro do reto, utilizando um regime contínuo ou a administração diária, em regime de segunda-feira a sexta-feira, durante um ciclo de radioterapia de 6 semanas, a DMT de capecitabina foi de 2000 mg/m2 por dia.

Oxaliplatina

Quando a capecitabina foi administrada em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumab, não ocorreram diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabolitos, platina livre ou platina total.

Bevacizumab

O bevacizumab não teve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos da capecitabina ou seus metabolitos, na presença de oxaliplatina.

Interação com os alimentos

Em todos os ensaios clínicos, os doentes foram advertidos de que deveriam tomar capecitabina nos 30 minutos que se seguem a uma refeição. Uma vez que os dados atuais de segurança e eficácia se baseiam na administração com alimentos, recomenda-se que a capecitabina seja administrada com

alimentos. A administração com alimentos diminui a velocidade de absorção da capecitabina (ver secção 5.2).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas de que não devem engravidar durante o tratamento com capecitabina. Se a doente engravidar durante o tratamento com capecitabina, deverá ser-lhe explicado o risco potencial para o feto. Deve utilizar-se um método de contraceção efetivo durante o tratamento.

Gravidez

Não há estudos realizados com acapecitabina na mulher grávida; no entanto, deve considerar-se que a capecitabina pode provocar danos fetais se for administrada à mulher grávida. Nos estudos de toxicidade reprodutiva no animal, a administração de capecitabina provocou quer efeitos teratogénicos quer efeitos letais no embrião. Estes resultados constituem efeitos esperados dos derivados da fluoropirimidina. A capecitabina está contraindicada durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se a capecitabina é ou não excretada no leite humano. No ratinho em lactação, encontraram-se quantidades consideráveis de capecitabina e dos seus metabolitos no leite. A amamentação deverá ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina.

Fertilidade

Não existem dados sobre o impacto da capecitabina na fertilidade. Os estudos principais de capecitabina incluíram mulheres com capacidade de engravidar e homens, apenas na condição de concordarem com a utilização de um método contracetivo aceitável para evitar uma gravidez, durante o estudo e durante um período subsequente razoável.

Foram observados efeitos na fertilidade em estudos em animais (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capecitabina tem influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A capecitabina pode provocar tonturas, fadiga e náuseas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil global de segurança da capecitabina tem por base os dados de mais de 3000 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Os perfis de segurança de capecitabina em monoterapia nas populações de cancro da mama metastático, cancro coloretal metastático e cancro do cólon adjuvante, são comparáveis. Ver secção 5.1 para informações detalhadas sobre os estudos principais, incluindo os desenhos dos estudos e os principais resultados de eficácia.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) notificadas mais frequentemente e/ou clinicamente relevantes relacionadas com o tratamento, foram doenças gastrointestinais (especialmente diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, estomatite), síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar), fadiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidade, agravamento da disfunção renal em doentes com compromisso pré-existente da função renal, e trombose/embolia.

Lista em tabela das reações adversas

As RAMs consideradas pelo investigador como possíveis, prováveis ou remotamente relacionadas com a administração da capecitabina, são apresentadas na tabela 5 para a capecitabina administrada em monoterapia, e na Tabela 6 para a capecitabina administrada em associação com diferentes regimes

de quimioterapia em múltiplas indicações. Utilizam-se os seguintes títulos para classificar as RAMs por frequência: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raro (< 1/10.000). As RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Capecitabina em monoterapia

A Tabela 5 apresenta as RAMs relacionadas com a utilização de capecitabina em monoterapia, com base na análise agrupada dos dados de segurança de 3 estudos principais que incluíram mais de 1900 doentes (estudos M66001, SO14695 e SO14796). As RAMs são incluídas no agrupamento de frequência apropriado, de acordo com a incidência global da análise agrupada.

Tabela 5 Resumo das RAMs relacionadas com o tratamento, notificadas relativamente a doentes tratados com capecitabina em monoterapia

Sistema

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro/Muito raro

corporal

Todos os graus

Todos os graus

Graves e/ou

(Experiência após

 

a comercialização)

 

 

 

potencialmente

 

 

 

 

fatais (grau 3-4) ou

 

 

 

 

consideradas

 

 

 

 

medicamente

 

 

 

 

relevantes

 

Infeções e

-

Infeção por vírus

Septicemia, Infeção

 

infestações

 

herpes,

do trato urinário,

 

 

 

Nasofaringite,

Celulite, Tonsilite,

 

 

 

Infeção das vias

Faringite,

 

 

 

respiratórias

Candidíase oral,

 

 

 

inferiores

Gripe,

 

 

 

 

Gastroenterite,

 

 

 

 

Infeção fúngica,

 

 

 

 

Infeção, Abcesso

 

 

 

 

dentário

 

Neoplasias

-

-

Lipoma

 

benignas,

 

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

Doenças do

-

Neutropenia,

Neutropenia febril,

 

sangue e do

 

Anemia

Pancitopenia,

 

sistema linfático

 

 

Granulocitopenia,

 

 

 

 

Trombocitopenia,

 

 

 

 

Leucopenia,

 

 

 

 

Anemia hemolítica,

 

 

 

 

Relação

 

 

 

 

Normalizada

 

 

 

 

Internacional (INR)

 

 

 

 

aumentada/Tempo

 

 

 

 

de protrombina

 

 

 

 

prolongado

 

Doenças do

-

-

Hipersensibilidade

 

sistema

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

Desidratação,

Diabetes,

 

metabolismo e da

 

Diminuição do

Hipocaliemia,

 

nutrição

 

peso

Alteração do

 

 

 

 

apetite, Má

 

 

 

 

nutrição,

 

 

 

 

Hipertrigliceridemi

 

 

 

 

a

 

Sistema

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro/Muito raro

corporal

Todos os graus

Todos os graus

Graves e/ou

(Experiência após

 

a comercialização)

 

 

 

potencialmente

 

 

 

 

fatais (grau 3-4) ou

 

 

 

 

consideradas

 

 

 

 

medicamente

 

 

 

 

relevantes

 

Perturbações do

-

Insónia,

Estado de confusão,

 

foro psiquiátrico

 

Depressão

Ataques de pânico,

 

 

 

 

Humor depressivo,

 

 

 

 

Libido diminuída

 

Doenças do

-

Cefaleias,

Afasia, Alterações

Leucoencefalopatia

sistema nervoso

 

Letargia,

na memória,

tóxica (muito raro)

 

 

Tonturas,

Ataxia, Síncope,

 

 

 

Parastesias,

Perturbação do

 

 

 

Disgeusia

equilíbrio,

 

 

 

 

Alteração sensorial,

 

 

 

 

Neuropatia

 

 

 

 

periférica

 

Afeções oculares

-

Hipersecreção

Acuidade visual

Estenose do canal

 

 

lacrimal,

diminuída,

lacrimal (raro),

 

 

Conjuntivite,

Diplopia

Alterações da

 

 

Irritação ocular

 

córnea (raro),

 

 

 

 

Queratite (raro),

 

 

 

 

Queratite ponteada

 

 

 

 

(raro)

Afeções do

-

-

Vertigens, Dor de

 

ouvido e do

 

 

ouvidos

 

labirinto

 

 

 

 

Cardiopatias

-

-

Angina instável,

Fibrilhação

 

 

 

Angina de peito,

ventricular (raro),

 

 

 

Isquémia do

Prolongamento do

 

 

 

miocárdio,

QT (raro), Torsade

 

 

 

Fibrilhação

de pointes (raro),

 

 

 

auricular, Arritmia,

Bradicardia (raro),

 

 

 

Taquicardia,

Vasoespasmo (raro)

 

 

 

Taquicardia

 

 

 

 

sinusal, Palpitações

 

Vasculopatias

-

Tromboflebite

Trombose venosa

 

 

 

 

profunda,

 

 

 

 

Hipertensão,

 

 

 

 

Petéquias,

 

 

 

 

Hipotensão, Rubor,

 

 

 

 

Algidez periférica

 

Doenças

-

Dispneia,

Embolia pulmonar,

 

respiratórias,

 

Epistaxis, Tosse,

Pneumotórax,

 

torácicas e do

 

Rinorreia

Hemoptise, Asma,

 

mediastino

 

 

Dispneia de esforço

 

Sistema

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro/Muito raro

corporal

Todos os graus

Todos os graus

Graves e/ou

(Experiência após

 

a comercialização)

 

 

 

potencialmente

 

 

 

 

fatais (grau 3-4) ou

 

 

 

 

consideradas

 

 

 

 

medicamente

 

 

 

 

relevantes

 

Doenças

Diarreia,

Hemorragia

Obstrução

 

gastrointestinais

Vómitos,

gastrointestinal

intestinal, Ascite,

 

 

Náuseas,

Obstipação, Dor

Enterite, Gastrite,

 

 

Estomatite, Dor

abdominal alta,

Disfagia, Dor

 

 

abdominal

Dispepsia,

abdominal baixa,

 

 

 

Flatulência, Boca

Esofagite,

 

 

 

seca

Desconforto

 

 

 

 

abdominal, Afeção

 

 

 

 

de refluxo

 

 

 

 

gastroesofágico,

 

 

 

 

Colite, Sangue nas

 

 

 

 

fezes

 

Afeções

-

Hiperbilirubinemi

Icterícia

Insuficiência

hepatobiliares

 

a, Alteração das

 

hepática (raro),

 

 

provas de função

 

Hepatite colestática

 

 

hepática

 

(raro)

Afeções dos

Síndrome de

Erupções

Bolha, Úlcera

Lúpus eritematoso

tecidos cutâneos

eritrodisestesia

cutâneas,

cutânea, Erupção

cutâneo (raro),

e subcutâneos

palmo-plantar**

Alopécia,

cutânea, Urticária,

Reações cutâneas

 

 

Eritema, Pele

Reação de

graves tais como

 

 

seca, Prurido,

fotossensibilidade,

síndrome de

 

 

Hiperpigmentação

Eritema palmar,

Stevens-Johnson e

 

 

cutânea, Erupção

Cara inchada,

Necrólise

 

 

macular,

Púrpura, Síndrome

Epidérmica Tóxica

 

 

Descamação da

de radiorreativação

(muito raro) (ver

 

 

pele, Dermatite,

 

secção 4.4)

 

 

Alterações da

 

 

 

 

pigmentação,

 

 

 

 

Alteração das

 

 

 

 

unhas

 

 

Afeções

-

Dor nas

Tumefação

 

musculoesqueléti

 

extremidades, Dor

articular, Dor

 

cas e dos tecidos

 

lombar, Artralgia

óssea, Dor facial,

 

conjuntivos

 

 

Rigidez

 

 

 

 

musculosquelética,

 

 

 

 

Fraqueza muscular

 

Doenças renais e

-

-

Hidronefrose,

 

urinárias

 

 

Incontinência

 

 

 

 

urinária,

 

 

 

 

Hematúria,

 

 

 

 

Nictúria,

 

 

 

 

Creatinemia

 

 

 

 

aumentada

 

Doenças dos

-

-

Hemorragia vaginal

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

Sistema

Muito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro/Muito raro

corporal

Todos os graus

Todos os graus

Graves e/ou

(Experiência após

 

a comercialização)

 

 

 

potencialmente

 

 

 

 

fatais (grau 3-4) ou

 

 

 

 

consideradas

 

 

 

 

medicamente

 

 

 

 

relevantes

 

Perturbações

Fatiga, Astenia

Pirexia, Edema

Edema, Arrepios,

 

gerais e

 

periférico, Mal-

Estado gripal,

 

alterações no

 

estar geral, Dor

Arrepios, Aumento

 

local de

 

torácica

da temperatura

 

administração

 

 

corporal

 

** Com base na experiência pós-comercialização, o síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar persistente ou grave pode eventualmente levar a perda das impressões digitais (ver secção 4.4)

Tratamento com capecitabina em associação

A Tabela 6 apresenta as RAMs relacionadas com a utilização de capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações, com base nos dados de segurança de mais de 3000 doentes. As RAMs são incluídas no agrupamento de frequência apropriado (Muito frequente ou Frequente), de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios clínicos principais, sendo apenas incluídas quando foram observadas adicionalmente às observadas com capecitabina em monoterapia, ou observadas num agrupamento de frequência superior em comparação com capecitabina em monoterapia (ver Tabela 5). As RAMs pouco frequentes notificadas para capecitabina em terapêutica de associação são consistentes com as RAMs notificadas relativamente a capecitabina em monoterapia ou notificadas relativamente ao medicamento da associação quando em monoterapia (na literatura e/ou no Resumo das Características do Medicamento respetivo).

Algumas das RAMs são reações frequentemente observadas com o medicamento da associação (p. ex. neuropatia periférica sensorial observada com docetaxel ou oxaliplatina, hipertensão arterial observada com bevacizumab); no entanto, não se pode excluir exacerbação pelo tratamento com a capecitabina.

Tabela 6 Resumo das RAMs relacionadas, notificadas relativamente a doentes tratados com capecitabina em associação, adicionais às observadas com capecitabina em monoterapia ou observadas num agrupamento de frequência superior em comparação com capecitabina em monoterapia

Sistema corporal

Muito frequente

Frequente

Raro/Muito raro

 

Todos os graus

Todos os graus

(Experiência após a

 

comercialização)

Infeções e

-

Herpes zóster, Infeção

 

infestações

 

do aparelho urinário,

 

 

 

Candidíase oral,

 

 

 

Infeção das vias

 

 

 

respiratórias

 

 

 

superiores, Rinite,

 

 

 

Gripe, +Infeção,

 

 

 

Herpes oral

 

Doenças do sangue e

+Neutropenia,

Depressão da medula

 

do sistema linfático

+Leucopenia,

óssea, +Neutropenia

 

 

+Anemia, +Febre

febril

 

 

neutropénica,

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

Doenças do sistema

-

Hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

 

Sistema corporal

Muito frequente

Frequente

Raro/Muito raro

 

Todos os graus

 

Todos os graus

(Experiência após a

 

 

comercialização)

Doenças do

Diminuição

do

Hipocaliemia,

 

metabolismo e da

apetite

 

Hiponatremia,

 

nutrição

 

 

Hipomagnesemia,

 

 

 

 

Hipocalcemia,

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

Perturbações do

-

 

Perturbação do sono,

 

foro psiquiátrico

 

 

Ansiedade

 

Doenças do sistema

Parestesia,

 

Neurotoxicidade,

 

nervoso

Disestesia,

 

Tremor, Nevralgia,

 

 

Neuropatia

 

Reação de

 

 

periférica,

 

hipersensibilidade,

 

 

Neuropatia sensitiva

Hipostesia

 

 

periférica, Disgeusia,

 

 

 

Cefaleia

 

 

 

Afeções oculares

Aumento do

 

Perturbação visual,

 

 

lacrimejo

 

Secura ocular, Dor

 

 

 

 

ocular, Insuficiência

 

 

 

 

visual, Visão turva

 

Afeções do ouvido e

-

 

Acufenos, Hipoacusia

 

do labirinto

 

 

 

 

Cardiopatias

-

 

Fibrilhação auricular,

 

 

 

 

Isquémia/enfarte

 

 

 

 

cardíaco

 

Vasculopatias

Edema dos membros

Rubor, Hipotensão,

 

 

inferiores,

 

Crise hipertensiva,

 

 

Hipertensão arterial,

Afrontamento, Flebite

 

 

+Embolia e trombose

 

 

Doenças

Faringite, Disestesia

Soluços, Dor

 

respiratórias,

da faringe

 

faringolaríngea,

 

torácicas e do

 

 

Disfonia

 

mediastino

 

 

 

 

Doenças

Obstipação,

 

Hemorragia

 

gastrointestinais

Dispepsia

 

gastrointestinal alta,

 

 

 

 

Ulceração da boca,

 

 

 

 

Gastrite, Distensão

 

 

 

 

abdominal, Doença de

 

 

 

 

refluxo

 

 

 

 

gastroesofágico, Dor

 

 

 

 

na boca, Disfagia,

 

 

 

 

Rectorragia, Dor

 

 

 

 

abdominal baixa,

 

 

 

 

Disestesia oral,

 

 

 

 

Parestesia oral,

 

 

 

 

Hipoestesia oral, Mal-

 

 

 

 

estar abdominal

 

Afeções

-

 

Função hepática

 

hepatobiliares

 

 

anormal

 

Afeções dos tecidos

Alopécia, Alterações

Hiperidrose, Exantema

 

cutâneos e

ungueais

 

eritematoso, Urticária,

 

subcutâneos

 

 

Suores noturnos

 

Afeções

Mialgia, Artralgia,

 

Dor no maxilar

 

musculoesqueléticas

Dores nas

 

inferior, Espasmos

 

e dos tecidos

extremidades

 

musculares, Trismo,

 

conjuntivos

 

 

Fraqueza muscular

 

Sistema corporal

Muito frequente

Frequente

Raro/Muito raro

 

Todos os graus

Todos os graus

(Experiência após a

 

comercialização)

Doenças renais e

-

Hematúria,

Insuficiência renal aguda

urinárias

 

Proteinúria, Clearance

secundária a desidratação

 

 

renal da creatina

(raro)

 

 

diminuída, Disúria

 

Perturbações gerais

Pirexia, Fraqueza,

Inflamação da mucosa,

 

e alterações no local

+Letargia,

Dor nos membros,

 

de administração

Intolerância a

Dor, Arrepios, Dor

 

 

temperatura

torácica, Estado gripal,

 

 

 

+Febre, Reação

 

 

 

associada à perfusão,

 

 

 

Reação no local de

 

 

 

injeção, Dor no local

 

 

 

da perfusão, Dor no

 

 

 

local de injeção

 

Complicações de

-

Contusão

 

intervenções

 

 

 

relacionadas com

 

 

 

lesões e intoxicações

 

 

 

+ Para cada termo, a contagem da frequência baseou-se nas RAMs de todos os graus. Para os termos assinalados com “+”, a contagem da frequência baseou-se nas RAMs de grau 3-4. As RAMs são incluídas de acordo com a incidência mais elevada observada em qualquer dos ensaios de associação principais.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome da mão-pé (ver secção 4.4)

Nos ensaios de capecitabina em monoterapia (englobando estudos de tratamento adjuvante do cancro do cólon, tratamento do cancro coloretal metastático e tratamento do cancro da mama), com doses de capecitabina de 1250 mg/m2 duas vezes por dia, nos dias 1 a 14, de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 53% a 60% de síndrome da mão-pé de todos os graus, e no tratamento do cancro da mama metastático, no braço capecitabina/docetaxel foi observada uma frequência de 63%. Nos ensaios de tratamento com capecitabina em associação, com doses de capecitabina de 1000 mg/m2 duas vezes por dia, nos dias 1 a 14, de 3 em 3 semanas, foi observada uma frequência de 22% a 30% de síndrome da mão-pé de todos os graus.

Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações (cancro do cólon, cancro coloretal, cancro gástrico e cancro da mama), demonstrou que o síndrome da mão-pé (todos os graus) ocorreu em 2066 (43%) doentes após um tempo mediano de 239 [IC de 95% 201, 288] dias após o início do tratamento com capecitabina. Em todos os estudos combinados, as seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), diminuição da dose cumulativa de capecitabina (0,1*kg), aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas, aumento da duração do tratamento do estudo (semanas), aumento da idade (em incrementos de 10 anos), sexo feminino e bom performance status ECOG inicial (0 versus ≥1).

Diarreia (ver secção 4.4)

A capecitabina pode induzir a ocorrência de diarreia, que foi observada em até 50% dos doentes.

Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, as seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose inicial de capecitabina (grama), aumento da duração do

tratamento do estudo (semanas), aumento da idade (em incrementos de 10 anos) e sexo feminino. As seguintes covariáveis estiveram de forma estatisticamente significativa, associadas a um risco diminuido de desenvolvimento de diarreia: aumento da dose cumulativa de capecitabina (0,1*kg) e aumento da intensidade da dose relativa nas primeiras seis semanas.

Cardiotoxicidade (ver secção 4.4)

Adicionalmente às RAMs descritas nas Tabelas 4 e 5, as RAMs seguintes, com incidência inferior a 0,1%, foram relacionadas com a utilização da capecitabina em monoterapia, com base numa análise agrupada de dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos incluindo 949 doentes (2 ensaios clínicos de fase III e 5 ensaios clínicos de fase II no cancro coloretal metastático e no cancro da mama metastático): cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, morte súbita e extrassístoles ventriculares.

Encefalopatia

Adicionalmente às RAMs descritas nas Tabelas 4 e 5, e com base na análise agrupada de dados de segurança clínica de 7 ensaios clínicos descrita acima, a encefalopatia foi também relacionada com a utilização de capecitabina em monoterapia, com uma incidência inferior a 0,1%.

Populações especiais

Doentes idosos (ver secção 4.2)

Uma análise dos dados de segurança obtidos em doentes com idade ≥ 60 anos, tratados com capecitabina em monoterapia e uma análise de doentes tratados com a associação de capecitabina e docetaxel, mostrou um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 e 4 e de reações adversas graves, relacionadas com o tratamento, comparativamente com as ocorridas em doentes com idade < 60 anos. Os doentes com idade ≥ 60 anos, tratados com capecitabina e docetaxel também apresentaram um maior número de abandonos precoces do tratamento devido à ocorrência de reações adversas, comparativamente com os doentes com idade < 60 anos.

Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, o aumento da idade (em incrementos de 10 anos) foi associado de forma estatisticamente significativa a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé e de diarreia e a um risco diminuido de desenvolvimento de neutropenia.

Sexo

Os resultados de uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina demonstraram que, em todos os estudos combinados, o sexo feminino foi associado de forma estatisticamente significativa, a um risco aumentado de desenvolvimento da síndrome da mão-pé e de diarreia e a um risco diminuido de desenvolvimento de neutropenia.

Doentes com compromisso renal (ver secção 4.2, 4.4 e 5.2)

Uma análise dos dados de segurança em doentes tratados com capecitabina em monoterapia (no cancro coloretal) com compromisso renal antes do início do tratamento, mostrou um aumento na incidência de reações adversas de grau 3 e 4, relacionadas com o tratamento, comparativamente com doentes com função renal normal (36% em doentes sem compromisso renal, n=268 versus 41% no compromisso ligeiro n=257 e 54% no compromisso moderado n=59, respetivamente) (ver secção 5.2). Os doentes com compromisso moderado da função renal demonstraram um aumento da taxa da redução da dose (44%) versus 33% e 32% em doentes sem compromisso renal ou com compromisso renal ligeiro, e um aumento no número de abandonos precoces do tratamento (21% dos abandonos durante os dois primeiros ciclos) versus 5% e 8% em doentes sem compromisso renal ou com compromisso renal ligeiro.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

As manifestações de sobredosagem aguda incluem náuseas, vómitos, diarreia, mucosite, irritação e hemorragia gastrointestinal e depressão da medula óssea. O controlo da sobredosagem deverá incluir as intervenções médicas de suporte e terapêuticas habituais, destinadas a corrigir as manifestações clínicas e a prevenir as suas possíveis complicações.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos da pirimidina, Código ATC: L01BC06

A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina não-citotóxico, de administração oral, que atua como um precursor da fração citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU). A capecitabina é ativada via várias etapas enzimáticas (ver secção 5.2). A enzima envolvida na conversão final em 5-FU, a timidina fosforilase (ThyPase), encontra-se nos tecidos tumorais, e também nos tecidos normais, embora habitualmente em menores concentrações. Em modelos de xenotransplante de cancro humano, a capecitabina revelou um efeito sinérgico em associação com o docetaxel, que pode estar relacionado com o aumento da timidina fosforilase pelo docetaxel.

Há indícios de que o metabolismo do 5-FU na via anabólica bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo deste modo com a síntese do ácido desoxirribonucleico (ADN). A incorporação do 5-FU conduz também à inibição do ARN e da síntese proteica. Uma vez que o ADN e o ARN são essenciais para a divisão e crescimento das células, o efeito do 5-FU pode ser o de originar uma deficiência em timidina que provoque um crescimento desequilibrado e a morte celular. Os efeitos da privação em ADN e ARN são mais marcados nas células de proliferação mais rápida e que metabolizam o 5-FU mais rapidamente.

Cancro do cólon e coloretal

Capecitabina em monoterapia no cancro do cólon adjuvante

Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro do cólon, estadio III (Dukes C), suportam a utilização de capecitabina no tratamento adjuvante dos doentes com cancro do cólon (Estudo X-ACT; M66001). Neste ensaio, 1987 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, administrado em ciclos de tratamento de 3 semanas, durante 24 semanas) ou para receber 5-FU e leucovorina (Regime da Clínica Mayo:

20 mg/m2 de leucovorina intravenoso, seguido de 425 mg/m2 de 5-FU intravenoso em bólus, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias, durante 24 semanas). Na população do protocolo, a sobrevivência livre de doença com capecitabina foi pelo menos equivalente à obtida com 5-FU/LV IV (taxa de risco 0,92; IC de 95%; 0,80-1,06). Na população aleatorizada total, a taxa de risco dos testes em relação à diferença de capecitabina vs. 5-FU/LV na sobrevivência livre de doença e na sobrevivência global, foi de 0,88 (IC de 95%; 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (IC de 95%; 0,74 – 1,01; p = 0,060), respetivamente. No momento da análise, o tempo de seguimento mediano foi de 6,9 anos. Numa análise de Cox multivariada, pré-planeada, foi demonstrada a superioridade de capecitabina em comparação com 5- FU/LV em bólus. No plano da análise estatística, foram pré-especificados os seguintes fatores para inclusão no modelo: idade, tempo desde a cirurgia até a aleatorização, sexo, níveis de CEA no nível basal, gânglios linfáticos no nível basal, e país. No total da população aleatorizada, capecitabina demonstrou ser superior a 5-FU/LV em termos de sobrevivência livre de doença (taxa de risco 0,849;

IC de 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), e em termos de sobrevivência global (taxa de risco 0,828; IC de 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Tratamento em associação do cancro do cólon adjuvante

Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro do cólon, estadio III (Dukes C), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina (XELOX) no tratamento adjuvante dos doentes com cancro do cólon (estudo NO16968). Neste ensaio, 944 doentes foram aleatorizados para ciclos de 3 semanas com capecitabina, durante 24 semanas (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso

de 1 semana), em associação com oxaliplatina (perfusão intravenosa de 130 mg/m2, durante 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas); 942 doentes foram aleatorizados para 5-FU em bólus e leucovorina. Na análise primária da sobrevivência livre de doença na população com intenção de tratar, XELOX demonstrou ser significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0,80, IC de 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). A taxa de sobrevivência livre de doença a 3 anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise do objetivo secundário, sobrevivência livre de recidiva, suporta estes resultados com um hazard ratio (HR) (taxa de risco) de 0,78 (IC de 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) para XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX demonstrou uma tendência para uma sobrevivência global superior, com um HR de 0,87 (IC de 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486), o que se traduz numa redução de 13% do risco de morte. A taxa de sobrevivência global a 5 anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5FU/LV. Os dados de eficácia baseiam-se num tempo de observação mediano de 59 meses para a sobrevivência global e de 57 meses para a sobrevivência livre de doença. Na população com intenção de tratar, a taxa de descontinuação devido a acontecimentos adversos foi superior no braço do tratamento em associação XELOX (21%) em comparação com o braço de monoterapia 5-FU/LV (9%).

Capecitabina em monoterapia no cancro coloretal metastático

Os dados provenientes de dois ensaios clínicos de fase III, de desenho idêntico, multicêntricos, aleatorizados, controlados (SO14695; SO14796), apoiam a utilização da capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro coloretal metastático. Nestes ensaios, 603 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana, administrado em ciclos de tratamento de 3 semanas). 604 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com 5-FU e leucovorina (regime Mayo:

20 mg/m2 de leucovorina intravenosa, seguido de 425 mg/m2 de 5-FU em bólus intravenoso, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (regime Mayo); p < 0,0002. O tempo mediano decorrido até à progressão foi de 140 dias (capecitabina) versus 144 dias (regime Mayo). O tempo mediano de sobrevivência foi de 392 dias (capecitabina) versus 391 dias (regime Mayo). Atualmente, não estão disponíveis dados relativos à comparação de capecitabina administrada em monoterapia no cancro coloretal versus capecitabina em regimes combinados de 1ª linha.

Tratamento em associação de primeira linha do cancro coloretal metastizado.

Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16966), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina ou em associação com oxaliplatina e bevacizumab no tratamento de primeira linha do cancro coloretal metastático. O estudo conteve duas partes: uma parte inicial com 2 braços, na qual 634 doentes foram aleatorizados para dois grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2, na qual 1401 doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX mais placebo, FOLFOX-4 mais placebo, XELOX mais bevacizumab e FOLFOX-4 mais bevacizumab. Ver os regimes de tratamento na Tabela 7.

Tabela 7 Regimes de Tratamento no Estudo NO16966 (CRCm)

 

Tratamento

Dose Inicial

Esquema

 

Oxaliplatina

85 mg/m2

Oxaliplatina no Dia 1, de 2 em 2

 

 

intravenosa 2 h

semanas

 

Leucovorina

200 mg/m2

Leucovorina nos Dias 1 e 2, de 2 em 2

FOLFOX-4

 

intravenosa 2 h

semanas

ou

5-Fluorouracilo

400 mg/m2 bólus

5-fluorouracilo bólus

 

intravenoso,

intravenoso/perfusão, nos Dias 1 e 2, de

FOLFOX-4 +

 

seguido de

2 em 2 semanas

 

600 mg/m2

 

Bevacizumab

 

intravenoso 22 h

 

 

Placebo ou

5 mg/kg

Dia 1, anteriormente a FOLFOX-4, de 2

 

Bevacizumab

intravenoso

em 2 semanas

 

 

30-90 mins

 

 

Oxaliplatina

130 mg/m2

Oxaliplatina no Dia 1, de 3 em 3

XELOX

 

intravenosa 2 h

semanas

Capecitabina

1000 mg/m2 oral,

Capecitabina oral, duas vezes por dia,

 

ou

 

duas vezes por dia

durante 2 semanas (seguido de 1 semana

 

 

 

sem tratamento)

XELOX +

 

 

 

Placebo ou

7,5 mg/kg

Dia 1, anteriormente a XELOX, de 3 em

Bevacizumab

Bevacizumab

intravenoso

3 semanas

 

 

30-90 mins

 

5-Fluorouracilo:

Injeção em bólus intravenoso imediatamente após leucovorina

 

 

 

 

Na comparação global, foi demonstrada a não-inferioridade, em termos de sobrevivência livre de progressão, na população de doentes elegíveis e na população com intenção de tratar, dos braços que contêm XELOX em comparação com os braços que contêm FOLFOX-4 (ver Tabela 8). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver Tabela 8). A comparação de XELOX mais bevacizumab versus FOLFOX-4 mais bevacizumab constituiu uma análise exploratória pré-especificada. Neste subgrupo de tratamento, XELOX mais bevacizumab, comparativamente a FOLFOX-4 mais bevacizumab, foi semelhante em termos de sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 1,01; IC de 97,5% 0,84 - 1,22). O seguimento mediano no momento da análise primária da população com intenção de tratar foi de 1,5 anos; os resultados de análises após um ano adicional de seguimento encontram-se também incluídos na Tabela 8. No entanto, a análise da sobrevivência livre de progressão em tratamento não confirmou os resultados da análise geral da sobrevivência livre de progressão e da sobrevivência global: a taxa de risco de XELOX versus FOLFOX-4 foi 1,24 com IC de 97,5% 1,07 - 1,44. Apesar da análise de sensibilidade demonstrar que diferenças nos esquemas posológicos e nos momentos das avaliações dos tumores têm impacto na análise da sobrevivência livre de progressão em tratamento, não foi encontrada uma explicação completa para este resultado.

Tabela 8 Resultados chave de eficácia da análise de não-inferioridade do Estudo NO16966

ANÁLISE PRIMÁRIA

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**: N=

 

 

N=1017)

1017)

 

 

 

 

 

HR

População

Tempo Mediano para o Evento (Dias)

(IC de 97,5%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parâmetro: Sobrevivência Global

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

ANÁLISE PRIMÁRIA

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**: N=

 

 

N=1017)

1017)

 

 

1 ANO ADICIONAL DE SEGUIMENTO

 

 

 

 

 

HR

População

Tempo Mediano para o Evento (Dias)

(IC de 97,5%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parâmetro: Sobrevivência Global

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=população de doentes elegíveis (eligible patient population); **ITT= população com intenção de tratar (intent-to-treat population)

O efeito da utilização de capecitabina numa dose inicial de 1000 mg/m2 durante duas semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano, para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro coloretal metastizado foi estudado num estudo de fase III, aleatorizado e controlado (CAIRO). 820 doentes foram aleatorizados para receber tratamento sequencial (n=410) ou tratamento em associação (n=410). O tratamento sequencial consistiu no tratamento com capecitabina em primeira linha (1250 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias), irinotecano em segunda linha (350 mg/m2 no dia 1) e capecitabina em terceira linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). O tratamento em associação consistiu no tratamento com capecitabina em primeira linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com irinotecano (250 mg/m2 no dia 1) (XELIRI) e capecitabina em segunda linha (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias) em associação com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). Todos os ciclos de tratamento foram administrados com intervalos de 3 semanas. No tratamento em primeira linha, a mediana da sobrevivência livre de progressão na população com intenção de tratar foi de 5,8 meses (IC95% 5,1-6,2 meses) para capecitabina em monoterapia e 7,8 meses (IC95% 7,0-8,3 meses; p=0,0002) para XELIRI. No entanto, observou-se uma incidência aumentada de toxicidade gastrointestinal e neutropenia durante o tratamento com XELIRI em primeira linha (26% e 11% para XELIRI e capecitabina em primeira linha, respetivamente).

O regime XELIRI foi comparado com 5-FU + irinotecano (FOLFIRI) em três estudos aleatorizados em doentes com cancro coloretal metastizado. Os regimes XELIRI incluiram capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de um ciclo de três semanas em associação com irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. No maior estudo (BICC-C Study), os doentes foram aleatorizados para receber, em regime aberto, FOLFIRI (n=144), 5-FU em bólus (mIFL) (n=145) ou XELIRI (n=141) e foram adicionalmente aleatorizados para tratamento em dupla ocultação com celecoxib ou placebo. A mediana da PFS foi de 7,6 meses com FOLFIRI, 5,9 meses com mIFL (p=0,004 para a comparação com FOLFIRI) e 5,8 meses com XELIRI (p=0,015). A mediana da OS foi de 23,1 meses com FOLFIRI, 17,6 meses com mIFL (p=0,09), e 18,9 meses com XELIRI (p=0,27). Os doentes tratados com XELIRI desenvolveram toxicidade gastrointestinal excessiva comparativamente com os que foram tratados com FOLFIRI (diarreia 48% e 14% para XELIRI e FOLFIRI, respetivamente).

No estudo EORTC, os doentes foram aleatorizados para receber, em regime aberto, FOLFIRI (n=41) ou XELIRI (n=44) e adicionalmente aleatorizados para tratamento em dupla ocultação com celecoxib ou placebo. A duração mediana da PFS e da sobrevivência global (OS) foi inferior com XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 meses e OS 14,8 versus 19,9 meses), tendo sido adicionalmente notificadas taxas excessivas de diarreia nos doentes tratados com o regime XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

No estudo publicado por Skof et al, os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI ou XELIRI. A taxa de resposta global foi de 49% no braço de XELIRI e 48% no de FOLFIRI (p=0,76). No final do tratamento, 37% dos doentes no braço de XELIRI e 26% dos doentes no braço de FOLFIRI não

apresentavam evidência da doença (p=0,56). A toxicidade foi semelhante entre os tratamentos, com exepção da neutropenia que foi notificada mais frequentemente nos doentes tratados com FOLFIRI.

Monatgnani et al utilizaram os resultados dos três estudos acima para realizar uma análise global dos estudos aleatorizados que comparam os regimes de tratamento FOLFIRI e XELIRI no tratamento do CRCm. Foi associada uma redução significativa do risco de progressão a FOLFIRI (HR 0,76; IC95% 0,62-0,95; p<0,01), um resultado parcialmente devido à fraca tolerabilidade dos regimes XELIRI utilizados.

Os dados de um estudo clínico aleatorizado (Souglakos et al, 2012) que comparou FOLFIRI + bevacizumab com XELIRI + bevacizumab, demonstraram não haver diferenças significativas na PFS ou OS entre os tratamentos. Os doentes foram aleatorizados para receber FOLFIRI mais bevacizumab (Braço-A, n=167) ou XELIRI mais bevacizumab (Braço-B, n=166). Para o Braço B, o regime XELIRI incluiu capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias + irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. A mediana da sobrevivência livre de progressão (PFS) foi de 10,0 e 8,9 meses; p=0,64, a sobrevivência global foi de 25,7 e 27,5 meses; p=0,55 e as taxas de resposta foram de 45,5 e 39,8%; p=0,32 para FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, respetivamente. Os doentes tratados com XELIRI + bevacizumab registaram uma incidência significativamente maior de diarreia, neutropenia febril e reações cutâneas mão-pé que os doentes tratados com FOLFIRI + bevacizumab, com atrasos no tratamento, reduções de dose e descontinuações do tratamento significativamente maiores.

Os dados de um estudo de fase II, multicêntrico, aleatorizado e controlado (AIO KRK 0604) suportam a utilização de capecitabina numa dose inicial de 800 mg/m2 durante duas semanas, de 3 em 3 semanas, em associação com irinotecano e bevacizumab, para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro coloretal metastizado. 120 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com um regime XELIRI modificado contendo capecitabina 800 mg/m2 duas vezes por dia durante duas semanas, seguido de um período de descanso de 7 dias, irinotecano (200 mg/m2 sob a forma de uma perfusão de 30 minutos no dia 1, a cada 3 semanas) e bevacizumab (7,5 mg/kg sob a forma de uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1, de 3 em 3 semanas); 127 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias), oxaliplatina (130 mg/m2 sob a forma uma perfusão de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas) e bevacizumab (7,5 mg/kg sob a forma de uma perfusão de 30 a 90 minutos no dia 1, de 3 em 3 semanas). Após uma duração média de seguimento para a população do estudo de 26,2 meses, as respostas ao tratamento foram como descrito abaixo:

Tabela 9 Resultados chave de eficácia do estudo AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificado +

Hazard ratio

 

 

bevacizumab

IC 95%

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valor de p

Sobrevivência livre de progressão após 6 meses

 

 

ITT

76%

84%

-

IC95%

69 - 84%

77 - 90%

 

Mediana da sobrevivência livre de progressão

 

 

ITT

10,4 meses

12,1 meses

0,93

IC95%

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

p=0,30

Mediana da sobrevivência global

 

 

ITT

24,4 meses

25,5 meses

0,90

IC 95%

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

p=0,45

Tratamento em associação de segunda linha do cancro coloretal metastizado

Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado (NO16967), suportam a utilização de capecitabina em associação com oxaliplatina, no tratamento de segunda linha do cancro coloretal metastizado. Neste ensaio, 627 doentes com carcinoma coloretal metastizado, que receberam tratamento anterior com irinotecano em associação com um regime de fluoropirimidina como tratamento de primeira linha, foram aleatorizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4.

Ver o esquema posológico de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumab) na Tabela 7. Na população definida pelo protocolo e na população com intenção de tratar, foi demonstrado que XELOX é não-inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência livre de progressão (ver Tabela 10). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver Tabela 10). O seguimento mediano no momento da análise primária da população com intenção de tratar, foi de 2,1 anos; os resultados de análises após 6 meses adicionais de seguimento encontram-se também incluídos na Tabela 10.

Tabela 10 Resultados chave de eficácia da análise de não-inferioridade do Estudo NO16967

ANÁLISE PRIMÁRIA

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**:

(PPP*: N = 252; ITT**: N=

 

 

N=313)

314)

 

 

 

 

 

HR

População

Tempo Mediano para o Evento (Dias))

(IC de 95%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: Sobrevivência Global

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

HR

População

Tempo Mediano para o Evento (Dias)

(IC de 95%)

Parâmetro: Sobrevivência Livre de Progressão

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parâmetro: Sobrevivência Global

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP= população definida pelo protocolo (per-protocol population); **ITT= população com intenção de tratar (intent-to-treat population)

Cancro gástrico avançado:

Os dados de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado e controlado, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (ML17032). Neste ensaio, 160 doentes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 7 dias) e cisplatina (80 mg/m2 sob a forma de uma perfusão com duração de 2horas, de

3 em 3 semanas). Um total de 156 doentes foram aleatorizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, perfusão contínua nos dias 1 a 5, de 3 em 3 semanas) e cisplatina (80 mg/m2 sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas no dia 1, de 3 em 3 semanas). Na análise definida pelo protocolo, capecitabina em associação com cisplatina foi não inferior a 5-FU em associação com cisplatina, em termos de sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 0,81; IC de 95%; 0,63-1,04). A mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 5,6 meses (capecitabina + cisplatina) versus 5,0 meses (5-FU + cisplatina). A taxa de risco da duração da sobrevivência (sobrevivência global) foi semelhante à taxa de risco da sobrevivência livre de progressão (taxa de risco 0,85; IC de 95%; 0,64- 1,13). A duração mediana da sobrevivência foi de 10,5 meses (capecitabina + cisplatina) versus 9,3 meses (5-FU + cisplatina).

Os dados de um estudo clínico de fase III, multicêntrico e aleatorizado, que compara capecitabina a 5- FU e oxaliplatina a cisplatina, em doentes com cancro gástrico avançado, suportam a utilização de capecitabina no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (REAL-2). Neste ensaio clínico, 1002 doentes foram aleatorizados num desenho fatorial 2x2, para um dos 4 braços seguintes:

-ECF: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 sob

a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado em perfusão contínua através de uma linha central).

-ECX: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 sob

a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (625 mg/m2 duas vezes por dia, continuamente).

-EOF: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado em perfusão contínua através de uma linha central).

-EOX: epirrubicina (50 mg/m2 em bólus, no dia 1, de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

sob a forma de uma perfusão com duração de 2 horas, no dia 1, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (625 mg/m2 duas vezes por dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população do protocolo demonstraram não inferioridade na sobrevivência global para a capecitabina- vs. os regimes baseados em 5-FU (taxa de risco 0,86; IC de 95% 0,8 - 0,99) e para a oxaliplatina- vs. os regimes baseados em cisplatina (taxa de risco 0,92; IC de 95% 0,80 - 1,1). A mediana da sobrevivência global foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e de 9,6 meses nos regimes baseados em 5-FU. A mediana da sobrevivência global foi de 10,0 meses nos regimes baseados em cisplatina e de 10,4 meses nos regimes baseados em oxaliplatina.

A capecitabina tem sido também utilizada em associação com oxaliplatina no tratamento do cancro gástrico avançado. Os estudos de capecitabina em monoterapia indicam que a capecitabina possui atividade no cancro gástrico avançado.

Cancro do cólon, cancro coloretal e cancro gástrico avançado: meta-análise

Uma meta-análise de seis ensaios clínicos (estudos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) suporta a substituição de 5-FU por capecitabina no tratamento em monoterapia e em associação do cancro gastrointestinal. A análise agrupada inclui 3097 doentes tratados com regimes contendo capecitabina e 3074 doentes tratados com regimes contendo 5-FU. O tempo de sobrevivência global mediano foi de 703 dias (IC de 95%: 671; 745) em doentes tratados com regimes contendo capecitabina e de 683 dias (IC de 95%: 646; 715) em doentes tratados com regimes contendo 5-FU. A taxa de risco para a sobrevivência global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), indicando que os regimes contendo capecitabina são não inferiores aos regimes contendo 5-FU).

Cancro da mama

Capecitabina em associação com docetaxel no tratamento do cancro da mama localmente avançado ou metastático

Os dados provenientes de um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aleatorizado, controlado, apoiam a utilização de capecitabina em associação com docetaxel, no tratamento de doentes com cancro da mama localmente avançado, ou metastático, após falência da quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina. Neste ensaio, 255 doentes foram aleatorizados para receber tratamento com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana e 75 mg/m2 de docetaxel sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2 sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço tratado com capecitabina + docetaxel (p=0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (apenas docetaxel). As taxas de resposta objetiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador) foram de 41,6% (Capecitabina Accord + docetaxel) versus 29,7% (apenas docetaxel);

p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação capecitabina + docetaxel (p<0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (apenas docetaxel).

Capecitabina em monoterapia após falência de taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou nos doentes em que não está indicada a terapêutica com antraciclina

Os dados provenientes de dois ensaios clínicos de fase II, multicêntrico, apoiam a utilização de capecitabina em monoterapia para tratamento de doentes após falência do tratamento com taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou nos quais não está indicada a continuação da terapêutica com antraciclinas. Nestes ensaios, um total de 236 doentes foram tratados com capecitabina (1250 mg/m2, duas vezes por dia, durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de 1 semana). As taxas de resposta objetiva globais (avaliação do investigador) foram de 20% (primeiro ensaio) e 25% (segundo ensaio). O tempo mediano decorrido até à progressão foi de 93 e 98 dias. O tempo mediano de sobrevivência foi de 384 e 373 dias.

Todas as indicações

Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 doentes tratados com capecitabina em monoterapia ou com capecitabina em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em múltiplas indicações (cancro do cólon, cancro coloretal, cancro gástrico e cancro da mama), demonstrou que os doentes a tomar capecitabina que desenvolveram síndrome da mão-pé tiveram uma sobrevivência global maior, em comparação com os doentes que não desenvolveram síndrome da mão-pé: sobrevivência global mediana de 1100 dias (IC de 95% 1007;1200) vs 691 dias (IC de 95% 638;754), com uma taxa de risco de 0,61 (IC de 95% 0,56; 0,66).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Capecitabina Accord em todos os subgrupos da população pediátrica no adenocarcinoma do ólon e reto, adenocarcionama gástrico e adenocarcinoma da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da capecitabina foi avaliada no intervalo de doses de 502-3514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, da 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e da 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR), medidos nos dias 1 e 14 foram semelhantes. A AUC do 5-FU foi 30%-35% superior no dia 14. A redução da dose de capecitabina diminui a exposição sistémica ao 5-FU, mais do que proporcionalmente à dose, devido à farmacocinética não-linear do metabolito ativo.

Absorção

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguindo-se uma ampla conversão nos seus metabolitos, 5'-DFCR e 5'-DFUR. A administração com alimentos diminui a velocidade da absorção da capecitabina, mas tem apenas um ligeiro efeito na AUC do 5'-DFUR, bem como na AUC do metabolito seguinte, o 5-FU. No dia 14, a administração de uma dose de

1250 mg/m2, após a ingestão de alimentos, originou concentrações plasmáticas máximas (Cmax em µg/ml) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respetivamente. O tempo decorrido até se alcançarem as concentrações plasmáticas máximas (Tmax em

horas) foi de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0-∞ em µg.h/ml foram de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Distribuição

Os estudos in vitro com plasma humano determinaram que a capecitabina, o 5'-DFCR, o 5'-DFUR e 5- FU se ligam em 54%, 10%, 62% e 10%, às proteínas, principalmente à albumina.

Biotransformação

A capecitabina é inicialmente metabolizada pela carboxilesterase hepática em 5'-DFCR, que é posteriormente convertida em 5'-DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e tecidos tumorais. A ativação catalítica do 5'-DFUR ocorre posteriormente pela timidina fosforilase (ThyPase). As enzimas envolvidas na ativação catalítica encontram-se principalmente nos tecidos tumorais, encontrando-se também nos tecidos normais, embora habitualmente em menores concentrações. A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina em 5-FU, origina concentrações mais elevadas nas células tumorais. No caso dos tumores colorectais, o aparecimento de

5-FU parece localizar-se, em grande parte, nas células do estroma tumoral. Após a administração oral da capecitabina a doentes com cancro coloretal, o quociente “concentração de 5-FU nos tumores colorectais”/”concentração de 5-FU nos tecidos adjacentes” foi de 3,2 (variou de 0,9 a 8,0). O quociente “concentração de 5-FU no tumor”/”concentração de 5-FU no plasma” foi de 21,4 (variou de 3,9 a 59,9; n=8), enquanto que o quociente da concentração nos tecidos saudáveis/plasma foi de 8,9 (variou de 3,0 a 25,8; n=8). A atividade da timidina fosforilase foi determinada, verificando-se ser 4 vezes superior no tumor coloretal primário relativamente ao tecido normal adjacente. De acordo com estudos imuno-histoquímicos, uma grande parte da timidina fosforilase parece localizar-se nas células do estroma do tumor.

O 5-FU é posteriormente catabolizado em dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), muito menos tóxico, pela enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD). A dihidropirimidase quebra o anel pirimidinico originando o ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente a β -ureido-propionase cliva o FUPA em α -fluoro β -alanina (FBAL), que é excretado na urina. A atividade da dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a etapa limitante da velocidade. A deficiência em DPD pode conduzir ao aumento da toxicidade da capecitabina (ver secção 4.3 e 4.4).

Eliminação

A semivida de eliminação (t1/2 em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foi de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23, respetivamente. A capecitabina e os seus metabolitos são principalmente excretados na urina. 95,5% da dose administrada de capecitabina foi recuperada na urina. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabolito excretado na urina é o FBAL, que representa 57% da dose administrada. Cerca de 3% da dose administrada é excretada inalterada na urina.

Terapêutica combinada

Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos quer do docetaxel quer do paclitaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel nem do paclitaxel (Cmax e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nem do paclitaxel nos parâmetros farmacocinéticos do 5’-DFUR.

Farmacocinética em populações especiais

Procedeu-se a uma análise da farmacocinética populacional após tratamento de 505 doentes com cancro coloretal, com doses de capecitabina de 1250 mg/m2, duas vezes por dia. O sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas no início do estudo, o índice de Karnofsky, a bilirrubina total, a albumina sérica, ASAT e ALAT não tiveram efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.

Doentes com compromisso hepático devido a metástases hepáticas: De acordo com um estudo farmacocinético realizado em doentes neoplásicos com compromisso hepático ligeiro a moderado, devido a metástases hepáticas, a biodisponibilidade da capecitabina e a exposição ao 5-FU podem aumentar relativamente a doentes sem compromisso hepático. Não existem dados de farmacocinética relativos a doentes com compromisso hepático grave.

Doentes com compromisso renal: Com base num estudo de farmacocinética realizado em doentes neoplásicos com compromisso renal ligeiro a grave, não há evidência da existência de efeito da depuração da creatinina na farmacocinética do fármaco inalterado e do 5-FU. Verificou-se que a depuração da creatinina influenciou a exposição sistémica ao 5'-DFUR (aumento de 35% na AUC quando a depuração da creatinina diminui em cerca de 50%) e ao FBAL (aumento de 114% na AUC quando a depuração da creatinina diminui em cerca de 50%). O FBAL é um metabolito sem atividade antiproliferativa.

Idosos: Com base na análise da farmacocinética populacional, que incluiu doentes com uma ampla gama de idades (27 a 86 anos) e incluiu 234 doentes (46%) com idade igual ou superior a 65 anos, verificou-se que a idade não influencia a farmacocinética do 5'-DFUR e do 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (aumento de 20% na idade origina um aumento de 15% na AUC do FBAL). Este aumento deve-se provavelmente a uma alteração na função renal.

Fatores étnicos: Em doentes Japoneses (n=18) a Cmax da capecitabina foi cerca de 36% inferior e a AUC 24% inferior às observadas em doentes caucasianos (n=22), após a administração oral de 825 mg/m2 de capecitabina, duas vezes por dia, durante 14 dias. Nos doentes Japoneses a Cmax de FBAL foi também cerca de 25% inferior e AUC de FBAL 34% inferior às observadas nos doentes caucasianos. A relevância clínica destas diferenças é desconhecida. Não ocorreram diferenças significativas na exposição aos outros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade por dose repetida, a administração oral diária da capecitabina no macaco cinomolgo e no ratinho, originou efeitos tóxicos no sistema gastrointestinal, linfóide e hematopoiético, típicos das fluoropirimidinas. Estes efeitos tóxicos foram reversíveis. Observou-se toxicidade cutânea, caracterizada por alterações degenerativas/regressivas com a capecitabina. A capecitabina revelou ser desprovida de toxicidade hepática e de toxicidade no SNC. Foi possível detetar toxicidade cardiovascular no macaco cinomolgo (por exemplo o prolongamento dos intervalos PR e QT) após administração intravenosa (100 mg/kg) mas isso não aconteceu após administração oral repetida (1379 mg/m2/dia).

Um estudo de carcinogenicidade, com duração de dois anos, realizado no ratinho, não evidenciou qualquer indício de carcinogenicidade pela capecitabina.

No decurso dos estudos padronizados de fertilidade observou-se diminuição da fertilidade no ratinho fêmea tratado com capecitabina. No entanto, este efeito foi reversível após um período sem administração de fármaco. Além disso, durante um estudo com duração de 13 semanas, ocorreram alterações atróficas e degenerativas nos órgãos reprodutores, no ratinho macho. No entanto, estes efeitos foram reversíveis após um período sem administração de fármaco (ver secção 4.6).

Nos estudos de embriotoxicidade e teratogenicidade no ratinho observou-se um aumento da incidência da reabsorção fetal e da teratogenicidade, relacionado com a dose. No macaco, observou-se embrioletalidade e aborto com doses elevadas, embora sem evidência de teratogenicidade.

A capecitabina não revelou ser mutagénica in vitro em bactérias (teste de Ames) ou em células de mamíferos (teste de mutação genética em células V79/HPRT do hamster Chinês). No entanto, à semelhança do que acontece com outros análogos dos nucleósidos (i.e., 5-FU), a capecitabina foi clastogénica nos linfócitos humanos (in vitro) e observou-se uma tendência positiva nos testes no micronúcleo de células da medula óssea do ratinho (in vivo).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Capecitabina Accord 150 mg e 500 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido:

Lactose anidra

Celulose microcristalina (E460)

Croscarmelose sódica

Hipromelose (E5)

Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido: Hipromelose (6cps)

Talco

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172)

Capecitabina Accord 300 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido:

Lactose anidra

Celulose microcristalina (E460)

Croscarmelose sódica

Hipromelose (E5)

Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido:

Hipromelose (6cps)

Talco

Dióxido de titânio (E171)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Blisters de alumínio/alumínio

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Blisters de PVC/PVdC/alumínio

Não conservar acima de 30ºC.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio/alumínio ou de PVC/PVdC/alumínio contendo de 30, 60 ou 120 comprimidos revestidos por película.

Blister perfurado de PVC/PVdC/alumínio de dose unitária contendo de 30, 60 ou 120 comprimidos revestidos por película. Cada embalagem contém 30 x 1, 60 x 1 ou 120 x 1 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/001-009

EU/1/12/762/004-012

EU/1/12/762/019-024

EU/1/12/762/001-015

EU/1/12/762/004-018

EU/1/12/762/019-027

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de abril de 2012

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

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