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Celsentri (maraviroc) – Resumo das características do medicamento - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoCelsentri
Código ATCJ05AX09
Substânciamaraviroc
FabricanteViiV Healthcare UK Limited  

1.NOME DO MEDICAMENTO

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 25 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 25 mg contém 0,14 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 75 mg contém 0,42 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 150 mg contém 0,84 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 300 mg contém 1,68 mg de lecitina de soja.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, de cor azul, com dimensões aproximadas de 4,6 mm x 8,0 mm e gravados com “MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, de cor azul, com dimensões aproximadas de 6,74 mm x 12,2 mm e gravados com “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, de cor azul, com dimensões aproximadas de 8,56 mm x 15,5 mm e gravados com “MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, de cor azul, com dimensões aproximadas de 10,5 mm x 19,0 mm e gravados com “MVC300”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

CELSENTRI, em associação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 2 anos e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg sujeitos a tratamento prévio, infetados pelo VIH-1 com tropismo detetável apenas para o recetor CCR5 (ver secções 4.2 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da infeção pelo VIH.

Posologia

Antes de tomar CELSENTRI tem de se confirmar que apenas é detetável VIH-1 com tropismo para o CCR5 (isto é, não é detetável vírus com tropismo duplo/misto ou tropismo para o CXCR4), utilizando um método de deteção sensível e adequadamente validado numa amostra de sangue recém colhida. O ensaio Monogram Trofile foi utilizado nos ensaios clínicos de CELSENTRI (ver secções 4.4 e 5.1). O tropismo vírico não pode ser previsto com segurança pela história terapêutica e avaliação de amostras prévias.

Atualmente não existe informação sobre a reutilização de CELSENTRI em doentes que à data tenham VIH-1 com tropismo detetável para o CCR5, mas história de falência com CELSENTRI (ou outros antagonistas do CCR5) com vírus com tropismo duplo/misto ou tropismo ao CXCR4. Não existe informação sobre a substituição de um medicamento de outra classe terapêutica antirretrovírica por CELSENTRI, em doentes virologicamente deprimidos. Devem considerar-se opções de tratamento alternativas.

Adultos

A dose recomendada de CELSENTRI é de 150 mg (com inibidor potente da CYP3A com ou sem um indutor potente da CYP3A), 300 mg (sem inibidores ou indutores potentes da CYP3A) ou 600 mg duas vezes por dia (com indutor potente da CYP3A sem um inibidor potente da CYP3A), dependendo das interações com a terapêutica antirretroviral concomitante e com outros medicamentos (ver secção 4.5).

Crianças a partir dos dois anos de idade e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg

A dose recomendada de CELSENTRI deve basear-se no peso corporal (kg) e não deve exceder a dose recomendada para os adultos. Caso uma criança não possa, de forma eficaz, engolir os comprimidos de CELSENTRI, deve ser prescrita a solução oral (20 mg por ml) (consultar o Resumo das Características do Medicamento de CENSENTRI solução oral).

A dose recomendada de CENSENTRI difere, dependendo das interações com terapêutica antirretroviral e outros medicamentos concomitantes. Consultar a secção 4.5 para a posologia correspondente nos adultos.

Muitos medicamentos têm um impacto profundo na exposição a maraviroc devido a interações medicamentosas. Antes de decidir a dose de CENSENTRI pelo peso, por favor consultar a tabela 2 na secção 4.5 para determinar cuidadosamente a posologia correspondente nos adultos. A dose pediátrica correspondente pode ser confirmada na Tabela 1, abaixo. Se ainda existirem incertezas, contactar um farmacêutico para aconselhamento.

Tabela 1 Regime posológico recomendado em crianças com idade igual ou superior a 2 anos e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg

 

 

Dose de CELSENTRI nas crianças com base no peso

Posologia nos

Medicamentos

 

 

 

 

 

10 a

20 a

30 a

 

pelo menos

adultos*

concomitantes

 

menos de

menos de

 

 

 

menos de 20 kg

 

40 kg

 

 

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI com

 

 

 

 

 

 

produtos que são

 

 

 

 

 

150 mg duas

inibidores

50 mg

75 mg

100 mg

 

150 mg

potentes da

duas vezes por

duas vezes

duas vezes

 

duas vezes

vezes por dia

 

CYP3A (com ou

dia

por dia

por dia

 

por dia

 

 

 

sem um indutor da

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI com

 

 

 

 

 

 

produtos que não

 

 

 

 

 

300 mg duas

são inibidores

Estão em falta dados que apoiem

300 mg

 

300 mg

potentes da

duas vezes

 

duas vezes

vezes por dia

estas dosagens

 

CYP3A nem

por dia

 

por dia

 

 

 

 

 

indutores potentes

 

 

 

 

 

 

da CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI com

Estão em falta dados que apoiem estas dosagens e CELSENTRI

 

produtos que são

não é recomendado em crianças que estejam a tomar

 

600 mg duas

indutores da

concomitantemente medicamentos que possam interagir entre si

vezes por dia

CYP3A (sem um

que em adultos iriam necessitar de uma dose de 600 mg duas

 

inibidor potente

vezes por dia.

 

 

 

 

 

da CYP3A)

 

 

 

 

 

* Com base em interações medicamentosas (consultar secção 4.5)

Populações especiais

Idosos

Existe experiência limitada em doentes com idade superior a 65 anos (ver secção 5.2), deste modo CELSENTRI deve ser utlizado com precaução nesta população.

Compromisso renal

Em doentes adultos com depuração da creatinina <80 ml/min, e que também estejam a tomar inibidores potentes da CYP3A4, o intervalo de dose de maraviroc deve ser ajustado para 150 mg uma vez por dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Exemplos de agentes/regimes com tal atividade de inibição potente da CYP3A4 são:

inibidores da protease potenciados com ritonavir (com exceção de tipranavir/ritonavir),

cobicistate,

itraconazol, voriconazol, claritromicina e telitromicina,

telaprevir e boceprevir.

CELSENTRI deve ser utilizado com precaução em doentes adultos com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) que estejam a receber inibidores potentes da CYP3A4 (ver secções 4.4 e 5.2).

Não existem dados disponíveis para recomendar uma dosagem específica em doentes pediátricos com compromisso renal. Assim sendo, CELSENTRI deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

A informação disponível em doentes adultos com compromisso hepático é limitada e não existem dados disponíveis para recomendar uma dosagem específica para doentes pediátricos. Deste modo, CELSENTRI deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes pediátricos (crianças com menos de 2 anos de idade ou com peso corporal inferior a 10 kg)

A segurança e eficácia de CELSENTRI em crianças com menos de 2 anos de idade ou com peso corporal inferior a 10 kg não foram estabelecidas (ver secção 5.2). Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

CELSENTRI pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou ao amendoim ou à soja, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

Doença hepática

A segurança e eficácia de maraviroc não foram especificamente estudadas em doentes com doenças hepáticas subjacentes significativas.

Casos de hepatotoxicidade e de insuficiência hepática com características alérgicas foram relatados em associação com maraviroc. Adicionalmente, nos estudos em indivíduos infetados pelo VIH sujeitos a terapêutica prévia, foi observado um aumento das reações adversas hepáticas com maraviroc, embora sem um aumento global de alterações dos testes da função hepática de Grau 3/4 ACTG (ver secção 4.8). As afeções hepatobiliares notificadas em doentes sem tratamento prévio foram pouco frequentes e equilibradas entre os grupos de tratamento (ver secção 4.8). Os doentes com disfunção hepática pré- existente, incluindo hepatite crónica ativa, podem ter um aumento da frequência de alterações da função hepática durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática estabelecida.

A suspensão de maraviroc deve ser fortemente considerada em qualquer doente com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em especial se se suspeitar de hipersensibilidade relacionada com o fármaco ou com aumento das transaminases hepáticas associado a erupção cutânea ou outros sintomas sistémicos de potencial hipersensibilidade (por exemplo erupção pruriginosa, eosinofilia ou IgE elevada).

A informação disponível referente a doentes com coinfeção pelo vírus da hepatite B e/ou C é limitada (ver secção 5.1). Deve ter-se especial cuidado ao tratar estes doentes. No caso de terapêutica antivírica concomitante para a hepatite B e/ou C, consultar a informação relevante para estes medicamentos.

A experiência em doentes com função hepática diminuída é limitada, pelo que maraviroc deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Reações de hipersensibilidade e cutâneas graves

Foram notificadas reações de hipersensibilidade incluindo casos graves e com potencial risco de vida em doentes a tomar maraviroc, na maioria dos casos concomitantemente com outros medicamentos associados a estas reações. Estas reações incluíram erupção cutânea, febre e por vezes disfunção orgânica e insuficiência hepática. Se ocorrerem sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade ou cutâneas graves, suspenda imediatamente maraviroc e outros fármacos suspeitos. O estado clínico e a bioquímica sanguínea relevante devem ser monitorizados e deve ser iniciada terapêutica sintomática apropriada.

Segurança cardiovascular

Em doentes com doença cardiovascular grave a informação sobre a utilização de maraviroc é limitada. Deste modo, deve ter-se especial cuidado ao tratar estes doentes com maraviroc. Nos estudos principais de tratamento de doentes sujeitos a tratamento prévio os acontecimentos de doença cardíaca coronária foram mais frequentes em doentes tratados com maraviroc do que em doentes tratados com placebo (11 durante 609 doentes/ano de seguimento vs. 0 durante 111 doentes/ano de seguimento). No tratamento de doentes sem terapêutica prévia, tais acontecimentos ocorreram numa taxa baixa, semelhante entre o maraviroc e o controlo (efavirenz).

Hipotensão ortostática

Quando maraviroc foi administrado, em estudos com voluntários saudáveis em doses superiores à dose recomendada, foram observados casos de hipotensão ortostática sintomática com uma frequência superior à observada com placebo. Deve ter-se precaução quando se administra maraviroc a doentes com terapêutica concomitante com medicamentos que se saiba baixarem a tensão arterial. Maraviroc deve também ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave e em doentes que tenham fatores de risco para, ou tenham história de, hipotensão ortostática. Doentes com comorbilidades cardiovasculares podem estar em risco acrescido de reações adversas cardiovasculares desencadeadas pela hipotensão ortostática.

Compromisso renal

Pode ocorrer um risco aumentado de hipotensão ortostática em doentes com insuficiência renal grave tratados com inibidores potentes da CYP3A ou inibidores da protease potenciados (IPs) e maraviroc. Este risco é devido ao aumento potencial nas concentrações máximas de maraviroc quando maraviroc é coadministrado com inibidores potentes da CYP3A ou IPs potenciados nestes doentes.

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogéneos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar situações clínicas graves, ou agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (antes conhecido como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Tropismo

Maraviroc deve ser tomado como parte de um regime de associação antirretrovírica. Idealmente, maraviroc deve ser associado a outros antirretrovirais aos quais o vírus do doente é sensível (ver secção 5.1).

Maraviroc apenas deve ser utilizado quando é detetado o VIH-1 com tropismo apenas para o CCR5 (isto é, não é detetado vírus com tropismo duplo/misto ou tropismo para o CXCR4), utilizando um método de deteção sensível e adequadamente validado (ver secções 4.1, 4.2 e 5.1). O ensaio Monogram Trofile foi utilizado nos ensaios clínicos de maraviroc. O tropismo vírico não pode ser previsto com segurança pela história terapêutica e avaliação de amostras prévias.

Em doentes infetados pelo VIH-1, o tropismo vírico altera-se ao longo do tempo. Deste modo, a terapêutica deve ser iniciada rapidamente, após o resultado do teste de tropismo.

Foi demonstrado que a resistência já existente a outras classes de antirretrovirais encontrada na população minoritária de vírus com tropismo para o CXCR4, previamente indetetáveis, é similar à resistência encontrada nos vírus com tropismo para o CCR5.

Maraviroc não é recomendado em doentes sem tratamento prévio com base nos resultados de um estudo clínico nesta população (ver secção 5.1).

Ajuste da dose

Os médicos devem assegurar-se de que é efetuado o correto ajuste da dose de maraviroc quando maraviroc é coadministrado com inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A4, uma vez que as concentrações de maraviroc e os seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (ver secções 4.2 e 4.5). Ler, por favor, também o respetivo Resumo das Características do Medicamento dos outros medicamentos antirretrovirais que são utilizados em associação.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo utilização de corticosteroides, consumo de álcool, imunossupressão grave e índice de massa corporal elevado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Potencial efeito na imunidade

Os antagonistas do CCR5 podem, potencialmente, diminuir a resposta imunitária a certas infeções. Este facto deve ser tido em consideração ao tratar-se infeções tais como tuberculose ativa ou infeções fúngicas invasivas. Nos estudos principais, a incidência de infeções definidoras de SIDA foi similar nos braços maraviroc e placebo.

Lecitina de soja

CELSENTRI contém lecitina de soja.

CELSENTRI não deve ser utilizado caso o doente seja hipersensível ao amendoim ou à soja.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Maraviroc é um substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de maraviroc com medicamentos que induzam a CYP3A4 pode diminuir as concentrações de maraviroc e reduzir os seus efeitos terapêuticos. A coadministração de maraviroc com medicamentos que inibam a CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroc. Recomenda-se o ajuste da dose de maraviroc quando maraviroc é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A4. Mais informação relativa à administração concomitante de medicamentos é fornecida abaixo (ver Tabela 2).

Estudos em microssomas hepáticos humanos e sistemas enzimáticos recombinantes demonstraram que maraviroc não inibe nenhuma das principais enzimas do P450, em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). O maraviroc não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de midazolam, contracetivos orais de etinilestradiol e levonorgestrel, ou na razão de 6β-hidroxicortisol/cortisol urinário, sugerindo não existir inibição ou indução da CYP3A4 in vivo. Com exposições mais elevadas de maraviroc não se pode excluir a potencial inibição de CYP2D6. O potencial de maraviroc para afetar a farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente é baixa, com base na informação in vitro e clínica.

A depuração renal contribui para, aproximadamente, 23% do total da depuração do maraviroc quando este é administrado sem inibidores da CYP3A4. Uma vez que ambos os processos ativo e passivo estão envolvidos, existe potencial para competição para a eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via urinária. No entanto, a coadministração de maraviroc com tenofovir (substrato para eliminação renal) e cotrimoxazol (contém trimetoprim, um inibidor do transporte de catiões ao nível renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do maraviroc. Adicionalmente, a administração concomitante de maraviroc com lamivudina/zidovudina demonstrou que o maraviroc não teve efeito na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou zidovudina (metabolismo não dependente do P450 e depuração renal). In vitro, maraviroc inibe a glicoproteína-P (IC50 é de 183 µM). Contudo, in vivo, maraviroc não afeta significativamente a farmacocinética da digoxina. Não se pode excluir que maraviroc possa aumentar a exposição ao substrato da glicoproteína-P dabigatrano etexilato.

Tabela 2: Recomendações posológicas para adultosa e interações com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis da substância ativa

Recomendações relativas a

terapêuticas

Média geométrica da mudança se

Coadministração em adultos

(dose de CELSENTRI

não estiver descrito de outro modo

 

utilizada em estudos)

 

 

ANTI-INFECIOSOS

 

 

Antirretrovirais

 

 

Potenciador Farmacocinético

 

 

Cobicistate

Interação não estudada.

A dose de CELSENTRI deve

 

 

ser reduzida para 150 mg duas

 

Cobicistate é um inibidor potente da

vezes por dia quando

 

CYP3A4.

administrado

 

 

concomitantemente com um

 

 

regime contendo cobicistate.

Análogos dos nucleósidos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)

Lamivudina 150 mg duas vezes

Lamivudina AUC12: ↔ 1,13

Sem interação significativa

por dia

Lamivudina Cmax: ↔ 1,16

observada/esperada.

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

CELSENTRI 300 mg duas

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

vezes por dia e NRTIs podem

Tenofovir 300 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

ser coadministrados sem ajuste

dia

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

da dose.

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de tenofovir não

 

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

 

Zidovudina 300 mg duas vezes

Zidovudina AUC12: ↔ 0,98

 

por dia

Zidovudina Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

 

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

 

Inibidores da Integrase

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir como agente

150/100 mg uma vez por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

único é indicado apenas em

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

combinação com certos IPs

por dia)

 

potenciados com ritonavir.

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

 

 

(0,96-1,18)

Elvitegravir por si só não se

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

espera que afete a exposição

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

ao maraviroc num grau

 

 

clinicamente relevante e o

 

 

efeito observado é atribuído ao

 

 

ritonavir.

 

 

Assim, a dose de CELSENTRI

 

 

deve ser modificada em linha

 

 

com a recomendação de

 

 

administração concomitante

 

 

com a combinação IP/ritonavir

 

 

respetiva (ver ‘Inibidores da

 

 

Protease do VIH’)

Raltegravir 400 mg duas vezes

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Sem interação clinicamente

por dia

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

significativa observada.

(maraviroc 300 mg duas vezes

 

CELSENTRI 300 mg duas

por dia)

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

vezes por dia e raltegravir

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

podem ser coadministrados

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

sem ajuste de dose.

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

A dose de CELSENTRI deve

dia

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

ser aumentada para 600 mg

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de efavirenz não

duas vezes por dia quando se

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

coadministra efavirenz na

 

 

ausência de um inibidor

 

 

potente da CYP3A4. Para

 

 

associações com efavirenz + IP

 

 

ver recomendações separadas

 

 

abaixo.

Etravirina 200 mg duas vezes

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirina só está aprovada

por dia

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

para uso com inibidores da

(maraviroc 300 mg duas vezes

 

protease potenciados. Ver

por dia)

Etravirina AUC12: ↔ 1,06

abaixo combinação

 

Etravirina Cmax: ↔ 1,05

Etravirina+IP.

 

Etravirina C12: ↔ 1,08

 

Nevirapina 200 mg duas vezes

Maraviroc AUC12: ↔ em comparação

A comparação com a

por dia

com controlos históricos

exposição em controlos

(maraviroc 300 mg Dose Única)

Maraviroc Cmax: ↑ em comparação com

históricos sugere que

 

controlos históricos

CELSENTRI 300 mg duas

 

As concentrações de nevirapina não

vezes por dia e nevirapina

 

foram calculadas; não se espera efeito.

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

 

 

 

Inibidores da Protease do VHC

 

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Maraviroc 150 mg duas vezes

800 mg três vezes por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

por dia quando coadministrado

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

com boceprevir.

por dia)

Não é provável que as concentrações

 

 

de boceprevir sejam afetadas pela

 

 

coadministração de maraviroc (com

 

 

base em dados históricos e na via de

 

 

eliminação do boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Maraviroc 150 mg duas vezes

750 mg três vezes por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

por dia quando coadministrado

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

com telaprevir.

por dia)

Não é provável que as concentrações

 

de telaprevir sejam afetadas pela coadministração de maraviroc (com base em dados históricos e na via de eliminação do telaprevir).

Inibidores da Protease do VIH (IPs)

Atazanavir 400 mg uma vez por

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

A dose de CELSENTRI deve

dia

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

ser reduzida para 150 mg duas

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de atazanavir não

vezes por dia quando

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

coadministrado com um IP,

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

exceto em associação com

300 mg/100 mg uma vez por

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

tipranavir/ritonavir quando a

dia

As concentrações de

dose de CELSENTRI deve ser

(maraviroc 300 mg duas vezes

atazanavir/ritonavir não foram

300 mg BID.

por dia)

calculadas; não se espera efeito.

 

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

dia

As concentrações de

 

(maraviroc 300 mg duas vezes

lopinavir/ritonavir não foram

 

por dia)

calculadas; não se espera efeito.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg duas vezes

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

por dia

As concentrações de

 

(maraviroc 100 mg duas vezes

saquinavir/ritonavir não foram

 

por dia)

calculadas; não se espera efeito.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

dia

As concentrações de

 

(maraviroc 150 mg duas vezes

darunavir/ritonavir foram consistentes

 

por dia)

com os dados históricos.

 

Nelfinavir

Os dados existentes relativos à

 

 

coadministração com nelfinavir são

 

 

limitados. Nelfinavir é um inibidor

 

 

potente da CYP3A4 e é de esperar que

 

 

aumente as concentrações de

 

 

maraviroc.

 

Indinavir

Os dados existentes relativos à

 

 

coadministração com indinavir são

 

 

limitados. Indinavir é um inibidor

 

 

potente da CYP3A4. A análise da

 

 

farmacocinética da população em

 

 

estudos de fase 3 sugere que a redução

 

 

da dose de maraviroc quando

 

 

coadministrado com indinavir, fornece

 

 

uma exposição adequada ao maraviroc.

 

Tripanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

dia

As concentrações de

 

(maraviroc 150 mg duas vezes

tipranavir/ritonavir foram consistentes

 

por dia)

com os dados históricos.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

A utilização concomitante não

700 mg/100 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

é recomendada. As reduções

dia

Maraviroc C12: ↑ 4,74

significativas na Cmin de

(maraviroc 300 mg duas vezes

 

amprenavir observadas podem

por dia)

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

resultar em falência virológica

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

nos doentes.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

Ritonavir C12: ↔ 0,86

NNRTI + IP

Efavirenz 600 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

A dose de CELSENTRI deve

dia + lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

ser reduzida para 150 mg duas

400 mg/100 mg duas vezes por

As concentrações de efavirenz,

vezes por dia quando

dia

lopinavir/ritonavir não foram

coadministrado com efavirenz

(maraviroc 300 mg duas vezes

calculadas; não se espera efeito.

e um IP (exceto

por dia)

 

tipranavir/ritonavir devendo a

Efavirenz 600 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

dose ser 600 mg duas vezes

dia + saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

por dia).

1000 mg/100 mg duas vezes

As concentrações de efavirenz,

 

por dia

saquinavir/ritonavir não foram

A utilização concomitante de

(maraviroc 100 mg duas vezes

calculadas; não se espera efeito.

CELSENTRI e

por dia)

 

fosamprenavir/ritonavir não é

Efavirenz e atazanavir/ritonavir

Não foram estudados. Com base na

recomendada.

ou darunavir/ritonavir

extensão da inibição causada por

 

 

atazanavir/ritonavir ou

 

 

darunavir/ritonavir, na ausência de

 

 

efavirenz, espera-se um aumento da

 

 

exposição.

 

Etravirina e darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

A dose de CELSENTRI deve

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

ser reduzida para 150 mg duas

por dia)

 

vezes por dia quando

 

Etravirina AUC12: ↔ 1,00

coadministrado com etravirina

 

Etravirina Cmax: ↔ 1,08

e um IP.

 

Etravirina C12: ↓ 0,81

 

 

 

A utilização concomitante de

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

CELSENTRI e

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

fosamprenavir/ritonavir não é

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

recomendada.

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirina e lopinavir/ritonavir,

Não foi estudado. Com base na

 

saquinavir/ritonavir ou

extensão de inibição por

 

atazanavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir

 

 

ou atazanavir/ritonavir na ausência de

 

 

etravirina, é esperado um aumento da

 

 

exposição.

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

Sulfametoxazol/ Trimetoprim

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg duas

800 mg/160 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

vezes por dia e

dia

As concentrações de

sulfametoxazol/trimetoprim

(maraviroc 300 mg duas vezes

sulfametoxazol/trimetoprim não foram

podem ser coadministrados

por dia)

calculadas; não se espera efeito.

sem ajuste da dose.

Rifampicina 600 mg uma vez

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

A dose de CELSENTRI deve

por dia

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

ser aumentada para 600 mg

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de rifampicina não

duas vezes por dia quando

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

coadministrado com

 

 

rifampicina na ausência de um

 

 

inibidor potente da CYP3A4.

 

 

Este ajuste da dose não foi

 

 

estudado em doentes com

 

 

VIH. Ver também secção 4.4.

Rifampicina + efavirenz

Não foi estudada a associação com

O uso concomitante de

 

estes dois indutores. Pode existir o

CELSENTRI e rifampicina +

 

risco de níveis inferiores ao adequado

efavirenz não está

 

com risco de baixa resposta virológica

recomendado.

 

e desenvolvimento de resistências.

 

Rifabutina + IP

Não foi estudado. Considera-se que a

A dose de CELSENTRI deve

 

rifabutina é um indutor mais fraco que

ser reduzida para 150 mg duas

 

a rifampicina. Quando se associa

vezes por dia quando

 

rifabutina com inibidores da protease

coadministrado com rifabutina

 

que são inibidores potentes da

e um IP (exceto

 

CYP3A4, espera-se um efeito

tipranavir/ritonavir devendo a

 

inibitório desta última no maraviroc.

dose ser de 300 mg duas vezes

 

 

por dia). Ver também secção

 

 

4.4.

 

 

A utilização concomitante de

 

 

CELSENTRI e

 

 

fosamprenavir/ritonavir não é

 

 

recomendada.

Claritromicina, Telitromicina

Não foi estudado, mas ambos são

A dose de CELSENTRI deve

 

inibidores potentes da CYP3A4 e é

ser reduzida para 150 mg duas

 

esperado que aumentem as

vezes por dia quando

 

concentrações de maraviroc.

coadministrado com

 

 

claritromicina ou telitromicina.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina,

Não foi estudado, mas estes são

A dose de CELSENTRI deve

Fenobarbital

indutores potentes da CYP3A e espera-

ser aumentada para 600 mg

Fenitoína

se que diminuam as concentrações de

duas vezes por dia quando

 

maraviroc.

administrado

 

 

concomitantemente com

 

 

carbamazepina, fenobarbittal

 

 

ou fenitoína na ausência de um

 

 

inibidor potente da CYP3A.

ANTIFÚNGICOS

 

 

Cetoconazol 400 mg uma vez

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

A dose de CELSENTRI deve

por dia (maraviroc 100 mg duas

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

ser reduzida para 150 mg duas

vezes por dia)

As concentrações de cetoconazol não

vezes por dia quando

 

foram calculadas, não é esperado

coadministrado com

 

efeito.

cetoconazol.

Itraconazol

Não foi estudado. Itraconazol é um

A dose de CELSENTRI deve

 

inibidor potente da CYP3A4 e é

ser reduzida para 150 mg duas

 

esperado que aumente a exposição ao

vezes por dia quando

 

maraviroc.

coadministrado com

 

 

itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol é considerado um inibidor

CELSENTRI 300 mg duas

 

moderado da CYP3A4. Estudos de

vezes por dia deve ser

 

farmacocinética na população sugerem

administrado com precaução

 

que não é necessário ajuste da dose de

quando coadministrado com

 

maraviroc.

fluconazol.

ANTIVÍRICOS

 

 

Fármacos para o VHC

O interferão peguilado e a ribavirina

CELSENTRI 300 mg duas

 

não foram estudados, não se esperam

vezes por dia e interferão

 

interações.

peguilato ou ribavirina podem

 

 

ser coadministrados sem ajuste

 

 

da dose.

FÁRMACOS QUE PROVOCAM DEPENDÊNCIA

Metadona

Não foi estudado; não se espera

CELSENTRI 300 mg duas

 

interação.

vezes por dia e metadona

 

 

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

Buprenorfina

Não foi estudado; não se espera

CELSENTRI 300 mg duas

 

interação.

vezes por dia e buprenorfina

 

 

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

FÁRMACOS ANTIDISLIPIDÉMICOS

 

Estatinas

Não foi estudado; não se espera

CELSENTRI 300 mg duas

 

interação.

vezes por dia e estatinas

 

 

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Digoxina 0,25 mg

Digoxina AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg duas

Dose única

Digoxina Cmax: ↔ 1,04

vezes por dia e digoxina

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

por dia)

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

 

 

Não foi estudado o efeito de

 

 

maraviroc, na dose de 600 mg

 

 

BID, na digoxina.

CONTRACETIVOS ORAIS

 

 

Etinilestradiol 30 mcg uma vez

Etinilestradiol. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg duas

por dia

Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99

vezes por dia e etinilestradiol

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

por dia)

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

Levonorgestrel 150 mcg uma

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg duas

vez por dia

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

vezes por dia e levonorgestrel

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

por dia)

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

SEDATIVOS

 

 

Benzodiazepinas

 

 

Midazolam 7,5 mg Dose Única

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg duas

(maraviroc 300 mg duas vezes

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

vezes por dia e midazolam

por dia)

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

 

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

PRODUTOS À BASE DE ERVAS

 

Erva de S. João

É esperado que a coadministração de

Não se recomenda o uso

(Hypericum Perforatum)

maraviroc com Erva de S. João

concomitante de maraviroc e

 

diminua substancialmente as

Erva de S. João ou produtos

 

concentrações de maraviroc e pode

contendo Erva de S. João.

 

originar níveis inferiores aos

 

 

adequados de maraviroc levando a

 

 

perda de resposta virológica e possível

 

 

resistência ao maraviroc.

 

a Consultar a Tabela 1 para recomendações posológicas pediátricas de maraviroc quando coadministrado com terapêutica antirretroviral e outros medicamentos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de maraviroc em mulheres grávidas, é limitada. O efeito de maraviroc na gravidez humana é desconhecido. Estudos animais revelaram toxicidade reprodutiva com doses elevadas. Nas espécies estudadas, a principal atividade farmacológica (afinidade para os recetores CCR5) foi limitada (ver secção 5.3). Maraviroc só deve ser utilizado durante a gravidez se o esperado benefício justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se maraviroc é excretado no leite humano. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção extensa de maraviroc no leite. Nas espécies estudadas, a principal atividade farmacológica (afinidade para os recetores CCR5) foi limitada. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

Recomenda-se que as mulheres infetadas pelo VIH não amamentem os seus lactentes sob nenhuma circunstância para evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

Não existe informação sobre os efeitos de maraviroc na fertilidade humana. Nos ratos, não existiram efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de maraviroc sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os doentes devem ser informados que foram notificadas tonturas durante o tratamento com maraviroc. Deve ter-se em mente o estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de maraviroc quando se considerar a capacidade do doente para conduzir, andar de bicicleta ou operar maquinaria.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Adultos

A avaliação das reações adversas relacionadas com o tratamento baseia-se no conjunto de dados de dois estudos de Fase 2b/3 em doentes adultos com tratamento prévio (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e um estudo em doentes adultos sem tratamento prévio (MERIT), infetados pelo VIH-1 com tropismo para o recetor CCR5 (ver secções 4.4 e 5.1).

As reações adversas mais frequentemente notificadas que ocorreram nos estudos de Fase 2b/3 foram náuseas, diarreia, fadiga e cefaleias. Estas reações adversas foram frequentes (≥1/100, <1/10).

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas estão listadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas e alterações laboratoriais apresentadas abaixo não estão ajustadas à exposição.

Tabela 3: Reações adversas observadas em ensaios clínicos ou pós-comercialização

Classes de sistemas de órgãos

Reação adversa

Frequência

Infeções e infestações

Pneumonia, candidíase esofágica

pouco frequentes

Neoplasias benignas, malignas e

Cancro do ducto biliar, linfoma difuso

raros

não especificadas (incluindo

de grandes células B, doença de

 

quistos e pólipos)

Hodgkins, metástases ósseas,

 

 

metástases hepáticas, metástases do

 

 

peritoneu, cancro nasofaríngeo,

 

 

carcinoma esofágico

 

Doenças do sangue e do sistema

Anemia

frequentes

linfático

Pancitopenia, granulocitopenia

raros

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

frequentes

nutrição

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Depressão, insónia

frequentes

Doenças do sistema nervoso

Crises epiléticas e distúrbios

pouco frequentes

 

epiléticos

 

Cardiopatias

Angina de peito

raros

Vasculopatias

Hipotensão ortostática (ver secção

pouco frequentes

 

4.4)

 

Doenças gastrointestinais

Dor abdominal, flatulência, náuseas

frequentes

Afeções hepatobiliares

Alaninaminotransferase e

frequentes

 

aspartataminotransferase aumentadas

 

 

Hiperbilirrubinemia, gama-

pouco frequentes

 

glutamiltransferase aumentada

 

 

Hepatite tóxica, insuficiência

raros

 

hepática, cirrose hepática, aumento da

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

Insuficiência hepática com

muito raros

 

características alérgicas

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Erupção cutânea

frequentes

subcutâneos

Síndrome de Stevens-

raros/desconhecido

 

Johnson/Necrólise epidérmica tóxica

 

Afeções musculosqueléticas e dos

Miosite, creatinafosfoquinase no

pouco frequentes

tecidos conjuntivos

sangue aumentada

 

 

Atrofia muscular

raros

Doenças renais e urinárias

Falência renal, proteinuria

pouco frequentes

Perturbações gerais e alterações no

Astenia

frequentes

local de administração

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Foram notificadas reações de hipersensibilidade tardias, que ocorreram normalmente 2-6 semanas após o início da terapêutica e que incluíram erupção, febre, eosinofilia e reações hepáticas (ver também secção 4.4). Podem ocorrer reações hepáticas e cutâneas como acontecimentos únicos ou em associação.

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogénios oportunistas assintomáticos ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de osteonecrose, especialmente em doentes com fatores de risco comumente reconhecidos, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de síncope causados por hipotensão ortostática.

Alterações laboratoriais

A Tabela 4 mostra as alterações de Grau 3-4 (critério ACTG) com incidência ≥1%, com base no desvio máximo dos valores dos testes laboratoriais, independentemente dos valores iniciais.

Tabela 4: Alterações de Grau 3-4 (critério ACTG) com incidência ≥1%, com base no desvio máximo dos valores dos testes laboratoriais, independentemente dos valores iniciais, nos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (conjunto dos dados dos estudos, até 48 semanas)

 

 

300 mg de

Placebo + TBO

Parâmetro Laboratorial

Limite

maraviroc

 

 

 

duas vezes por dia

N =207*

 

 

+ TBO

(%)

 

 

N =421*

 

 

 

(%)

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

Aspartataminotransferase

>5,0 x LSN

4,8

2,9

Alaninaminotransferase

>5,0 x LSN

2,6

3,4

Bilirrubina total

>5,0 x LSN

5,5

5,3

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Amilase

>2,0 x LSN

5,7

5,8

Lipase

>2,0 x LSN

4,9

6,3

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

Contagem absoluta de

<750/mm3

4,3

1,9

neutrófilos

 

 

 

LSN: Limite superior do normal TBO: Terapêutica de Base Otimizada

* Percentagens baseadas no número total de doentes avaliados para cada parâmetro laboratorial

Os estudos MOTIVATE foram prolongados além das 96 semanas, com uma fase observacional prolongada para 5 anos para avaliar a segurança a longo prazo de maraviroc. A Segurança a Longo Prazo/Parâmetros de Avaliação Selecionados (SLP/PAS) incluíram morte, acontecimentos definidores de SIDA, insuficiência hepática, enfarte do miocárdio/isquemia cardíaca, neoplasias, rabdomiólise e outros acontecimentos infeciosos graves com o tratamento com maraviroc. Nesta fase observacional, a incidência destes parâmetros de avaliação selecionados para indivíduos a tomar maraviroc foi consistente com a incidência observada em pontos anteriores dos estudos.

Em doentes sem tratamento prévio, a incidência de alterações laboratoriais de grau 3 e 4, foi semelhante entre os grupos de tratamento maraviroc e efavirenz, usando o critério ACTG.

População pediátrica

O perfil de reações adversas em doentes pediátricos baseia-se em dados de segurança de 48 Semanas do estudo A4001031 em que 103 doentes com terapêutica anterior, infetados com o VIH com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos receberam maraviroc duas vezes por dia com terapêutica de base otimizada (TBO). No global, o perfil de segurança em doentes pediátricos foi semelhante ao observado em estudos clínicos com adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A dose mais elevada administrada em estudos clínicos foi de 1.200 mg. A reação adversa limitante da dose foi hipotensão ortostática.

O prolongamento do intervalo QT foi observado em cães e macacos em concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respetivamente, concentrações esperadas em seres humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg duas vezes por dia. No entanto, em estudos clínicos de Fase 3, utilizando a dose recomendada de maraviroc, ou num estudo específico de farmacocinética para avaliar o potencial de maraviroc para prolongar o intervalo QT, não se observou um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT, comparativamente a placebo + TBO.

Controlo

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com maraviroc. O tratamento da sobredosagem deve consistir em medidas de suporte gerais, incluindo a manutenção do doente em posição horizontal, avaliação cuidadosa dos sinais vitais, tensão arterial e ECG.

Se indicado, a eliminação do maraviroc ativo não absorvido pode conseguir-se por emese ou lavagem gástrica. Adicionalmente, para ajudar na remoção da substância ativa não absorvida pode também administrar-se carvão ativado. Uma vez que maraviroc se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica para a remoção deste medicamento. Quando disponíveis, devem ser aplicadas medidas adicionais tal como recomendado pelo centro nacional de venenos.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, outros antivíricos, código ATC: J05AX09

Mecanismo de ação

Maraviroc é um membro de uma classe terapêutica designada antagonistas dos recetores CCR5. O maraviroc liga-se seletivamente ao recetor humano da quimiocina CCR5, impedindo o VHI-1 com tropismo para o recetor CCR5 de entrar nas células.

Atividade antivírica in vitro

Maraviroc não tem atividade antivírica in vitro contra vírus que podem utilizar o CXCR4 como correcetor de entrada (vírus com tropismo duplo ou tropismo para o CXCR4, designados como vírus que “utilizam o CXCR4” mais abaixo). O valor sérico ajustado de EC90 em 43 isolados clínicos primitivos de VIH-1 foi de 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml, sem alterações significativas entre diferentes subtipos testados. A atividade antivírica de maraviroc contra o VIH-2 não foi avaliada. Para mais informação consultar a secção de farmacologia do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) de CELSENTRI no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos.

A associação de maraviroc, quando utilizada com outros medicamentos antirretrovirais em cultura celular, não foi antagonista de uma gama de NRTIs, NNRTIs, IPs ou do inibidor da fusão do VIH enfuvirtida.

Resistência

A evasão vírica ao maraviroc pode ocorrer por 2 vias: a seleção de vírus que podem utilizar o CXCR4 como correcetor de entrada (vírus que utilizam o CXCR4) ou a seleção de vírus que continuam a utilizar exclusivamente o CCR5 (vírus com tropismo para o CCR5).

In vitro

As variantes do VIH-1 com sensibilidade reduzida ao maraviroc foram selecionadas in vitro, após passagem em série de 2 vírus com tropismo para o CCR5 (0 estirpes laboratoriais, 2 isolados clínicos). Os vírus resistentes ao maraviroc permaneceram com tropismo ao CCR5 e não houve conversão de vírus com tropismo para o CCR5 para vírus que utilizam o CXCR4.

Resistência fenotípica

As curvas de resposta de concentração para os vírus resistentes ao maraviroc foram fenotipicamente caracterizadas como curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios que utilizaram diluições em série de maraviroc. O IC50/IC90 tradicional não foi um parâmetro útil na determinação da resistência fenotípica, uma vez que estes valores estavam, por vezes, inalterados, apesar da redução significativa da sensibilidade.

Resistência genotípica

Verificou-se que as mutações se acumulavam na glicoproteína gp 120 do invólucro (a proteína vírica que se liga ao correcetor CCR5). A posição destas mutações não foi consistente entre diferentes isolados. Desconhece-se a relevância destas mutações para a sensibilidade ao maraviroc noutros vírus.

Resistência cruzada in vitro

Em cultura celular, os isolados clínicos do VIH-1 resistentes aos análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores da protease (IP) e enfuvirtida foram todos sensíveis ao maraviroc. Os vírus resistentes ao maraviroc que surgiram in vitro permaneceram sensíveis ao inibidor da fusão enfuvirtida e ao inibidor da protease saquinavir.

In vivo

Doentes sujeitos a tratamento prévio

Nos estudos principais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos doentes sofreram alteração no resultado do tropismo, de tropismo CCR5 para tropismo CXCR4 ou tropismo duplo/misto entre a triagem e o início do estudo (período de 4-6 semanas).

Falência com vírus que utilizam o CXCR4

Na falência da terapêutica foram detetados vírus que utilizavam o CXCR4 em aproximadamente 60% dos indivíduos com falência ao tratamento com maraviroc, comparativamente a 6% dos indivíduos com falência ao tratamento no braço placebo + TBO. Para investigar a provável origem dos vírus que utilizavam o CXCR4 durante o tratamento, foi realizada uma análise clonal detalhada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos do braço maraviroc e 4 indivíduos do braço placebo + TBO), nos quais foram detetados vírus que utilizavam o CXCR4 aquando da falência da terapêutica. Esta análise indicou que os vírus que utilizavam o CXCR4 emergiram de um reservatório pré-existente de vírus que utilizavam o CXCR4, não detetados inicialmente, mais do que de mutações de vírus com tropismo para o CCR5, presentes inicialmente. Uma análise ao tropismo após falência da terapêutica com maraviroc com vírus que utilizam o CXCR4 em doentes com vírus CCR5 na linha de base, demonstrou que, a população vírica reverteu para tropismo para o CCR5 em 33 de 36 doentes com seguimento superior a 35 dias.

Com base na informação disponível, na altura da falência com vírus que utilizavam o CXCR4, o padrão de resistência a outros antirretrovirais parece ser semelhante ao padrão da população com tropismo para o CCR5, no início do estudo. Por esse motivo, na seleção do regime terapêutico, deve assumir-se que os vírus incluídos na população de vírus que utilizam o CXCR4, previamente

indetetável (isto é, população vírica minoritária) têm o mesmo padrão de resistência que a população com tropismo para o CCR5.

Falência com vírus com tropismo para o CCR5

Resistência fenotípica: em doentes com vírus com tropismo para o CCR5 na altura da falência do tratamento com maraviroc, 22 dos 58 doentes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroc. Nos restantes 36 doentes, não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida, como identificado por análises virológicas exploratórias, num grupo representativo. O último grupo apresentou marcadores indicativos de fraca adesão (níveis do fármaco baixos e variáveis e, frequentemente, um resultado de sensibilidade residual elevada para a TBO). Em doentes com falência à terapêutica, apenas com vírus-R5, o maraviroc pode ser ainda considerado ativo se o valor máximo inibitório em percentagem (MPI) for ≥95% (ensaio Phenosense Entry). Não foi determinada a atividade residual in vivo para vírus com valores de MPI<95%.

Resistência genotípica

Atualmente, devido à elevada variabilidade da sequência V3 e ao reduzido número de amostras analisadas, não se podem indicar quais as mutações chave (ansa V3).

População pediátrica

Na análise da Semana 48 (N=103), foram detetados vírus sem tropismo para o CCR5 em 5/23 (22%) indivíduos em deterioração virológica. Um outro indivíduo tinha vírus com tropismo para o CCR5 com sensibilidade reduzida a maraviroc com deterioração virológica, embora tal não se tenha mantido no final do tratamento. Os indivíduos com deterioração virológica normalmente aparentam ter uma baixa adesão quer ao maraviroc quer aos elementos antirretrovirais dos seus regimes. No geral, os mecanismos de resistência a maraviroc observados nesta população pediátrica com tratamento prévio foram semelhantes aos observados nas populações adultas.

Resultados clínicos

Estudos em doentes com tropismo para o CCR5 com terapêutica prévia

A eficácia clínica de maraviroc (em associação com outros medicamentos antirretrovirais) foi investigada em dois estudos principais, aleatorizados, com dupla ocultação, multicêntricos (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, n=1076) através dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e contagem de células CD4+, em doentes infetados pelo VIH-1 com tropismo para o CCR5, determinado pelo ensaio Monogram Trofile.

Os doentes elegíveis para estes estudos foram expostos anteriormente a, pelo menos, 3 classes de medicamentos antirretrovirais [≥1 nucleósido inibidor da transcriptase reversa (NRTI), ≥1 não nucleósido inibidor da transcriptase reversa (NNRTI), ≥2 inibidores da protease (IP), e/ou enfuvirtida], ou resistência documentada a, pelo menos, um membro de cada classe. Os doentes foram aleatorizados num rácio de 2:2:1, para receberem 300 mg de maraviroc (dose equivalente) uma vez por dia, duas vezes por dia, ou placebo em associação com terapêutica de base otimizada que consistia em 3 a 6 medicamentos antirretrovirais (excluindo o ritonavir em baixa dose). A TBO foi selecionada com base na história terapêutica prévia dos indivíduos e medição da resistência vírica genotípica e fenotípica basal.

Tabela 5: Características demográficas e basais dos doentes (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TBO

Características demográficas e basais

duas vezes por dia

 

 

+ TBO

 

 

 

N = 209

 

N = 426

 

Idade (anos)

46,3

45,7

(Intervalo, anos)

21-73

29-72

Sexo Masculino

89,7%

88,5%

Raça (Branca/Negra/Outra)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Média Basal de ARN VIH-1 (log10 cópias/ml)

4,85

4,86

Número Médio Basal de Células CD4+ (células/mm3)

166,8

171,3

(intervalo, células/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Carga Vírica na triagem >100.000 cópias/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Número Basal de Células CD4+ ≤200 células/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Número (Percentagem) de doentes com classificação GSS:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Ensaio de resistência de Gene/Seq

Nos estudos clínicos principais foi incluído um número limitado de doentes de outras etnias, que não a Caucasiana, pelo que a informação disponível nestas populações de doentes é muito limitada.

O aumento médio do número de células CD4+, desde o início do estudo, em doentes em falência que demonstraram uma alteração do resultado de tropismo para duplo/misto ou CXCR4, foi superior no grupo de 300 mg de maraviroc duas vezes por dia + TBO (+ 56 células/mm3), relativamente ao aumento observado em doentes com placebo + TBO (+ 13,8 células/mm3), independentemente do tropismo.

Tabela 6: Resultados de eficácia à semana 48 (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Resultados

Maraviroc

Placebo +

Diferença1

 

300 mg duas vezes por

TBO

(Intervalo de

 

dia

 

Confiança2)

 

+ TBO

 

 

 

N=426

N=209

 

ARN VIH-1

 

 

 

Alteração média desde o início

-1,837

-0,785

-1,055

(log cópias/ml)

 

 

(-1,327; -0,783)

Percentagem de doentes com

56,1%

22,5%

Razão de

ARN VIH-1 <400 cópias/ml

 

 

probabilidades: 4,76

 

 

 

(3,24; 7,00)

Percentagem de doentes com

45,5%

16,7%

Razão de

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

 

 

probabilidades: 4,49

 

 

 

(2,96; 6,83)

Número de células CD4+

 

 

 

Alteração média desde o início

122,78

59,17

63,13

(células/µl)

 

 

(44,28; 81,99)2

1valores p < 0,0001

2Para todos os parâmetros de avaliação de eficácia, os intervalos de confiança foram de 95%, exceto para ARN VIH-1 alteração desde o início que foi de 97,5%.

Numa análise retrospetiva dos estudos MOTIVATE com um ensaio mais sensível para a triagem de tropismo (Trofile ES), em doentes com vírus com tropismo apenas para CCR5 detetado no início do estudo, a taxa de resposta (<50 cópias/ml à semana 48) foi de 48,2% nos doentes tratados com maraviroc + TBO (n=328) e de 16,3% nos doentes tratados com placebo + TBO (n=178).

Em todos os subgrupos de doentes analisados (ver Tabela 7), 300 mg de maraviroc duas vezes por dia + TBO foi superior a placebo + TBO. Os doentes com um número basal muito baixo de células CD4+ (isto é <50 células/µl) obtiveram resultados menos favoráveis. Este subgrupo teve um elevado grau de marcadores de mau prognóstico, isto é, resistência considerável e elevadas cargas víricas basais. No entanto, ainda ficou demonstrado um benefício significativo do tratamento com maraviroc, comparativamente a placebo + TBO (ver Tabela 7).

Tabela 7: Proporção de doentes que atingiram <50 cópias/ml à semana 48, por subgrupo (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

 

Maraviroc

Placebo + TBO

Subgrupos

300 mg duas vezes por

 

 

dia

N=209

 

+ TBO

 

 

N=426

 

Triagem ARN VIH-1(cópias/ml)

 

 

<100.000

58,4%

26,0%

≥100.000

34,7%

9,5%

 

 

 

Nº basal de células CD4+

 

 

(células/µl):

16,5%

2,6%

<50

36,4%

12,0%

50-100

56,7%

21,8%

101-200

57,8%

21,0%

201-350

72,9%

38,5%

≥350

 

 

Número de ARVs ativos na TBO1:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

 

 

 

1Com base na classificação GSS.

 

 

Estudos em doentes sem tropismo para o CCR5 com terapêutica prévia

O estudo A4001029 foi um estudo exploratório em doentes infetados com VIH-1 com tropismo duplo/misto ou CXCR4, com um desenho semelhante ao desenho dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2. Neste estudo, não foi demonstrada nem a superioridade nem a não-inferioridade a placebo + TBO, embora não tenham ocorrido resultados adversos na carga vírica ou contagem de células CD4+.

Estudos em doentes sem tratamento prévio

Um estudo (MERIT) aleatorizado, em dupla ocultação, explorou maraviroc versus efavirenz, ambos em combinação com zidovudina/lamivudina (n =721, 1:1). Após 48 semanas de tratamento, maraviroc não atingiu a não-inferioridade ao efavirenz para o parâmetro de avaliação de ARN VIH-1 <50 cópias/ml (65,3 vs. 69,3%, respetivamente, menor confiança vinculada – 11,9%). Um número superior de doentes tratados com maraviroc suspenderam o tratamento devido à falta de eficácia (43 vs. 15) e entre os doentes com falta de eficácia, a proporção que adquiriu resistência aos NRTIs (lamivudina, principalmente) foi superior no braço de maraviroc. Poucos doentes suspenderam o tratamento com maraviroc devido a acontecimentos adversos (15 vs. 49).

Estudos em doentes coinfetados com o vírus da hepatite B e/ou hepatite C

A segurança hepática de maraviroc em combinação com outros fármacos antirretrovirais em indivíduos infetados pelo VIH-1 com ARN VIH <50 cópias/ml, coinfetados com o vírus da Hepatite C e/ou Hepatite B, foi avaliada num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo. 70 indivíduos (Classe Child-Pugh A, n=64, Classe Child-Pugh B, n=6) foram aleatorizados para o grupo de maraviroc e 67 indivíduos (Classe Child-Pugh A, n=59, Classe Child- Pugh B, n=8) foram aleatorizados para o grupo de placebo.

O objetivo principal avaliou a incidência de anomalias da ALT de Grau 3 e 4 (>5 vezes o limite superior do normal (ULN) se na linha de base ALT ≤ ULN; ou 3,5 vezes a linha de base se na linha de base ALT > ULN) à Semana 48. Um indivíduo em cada braço de tratamento atingiu o objetivo primário à Semana 48 (à Semana 8 para placebo e Semana 36 para o braço maraviroc).

Estudos em doentes pediátricos com terapêutica anterior, com tropismo para o CCR5

O estudo A4001031 é um ensaio aberto, multicêntrico em doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 2 anos e menos de 18 anos) infetados com VIH-1 com tropismo para o CCR5, determinado pelo ensaio de sensibilidade aumentada Trofile. Era necessário que os indivíduos tivessem ARN VIH superior a 1.000 cópias por ml aquando do Rastreio.

Todos os indivíduos (n = 103) receberam maraviroc duas vezes por dia e TBO. A posologia de maraviroc baseou-se na área de superfície corporal e as doses foram ajustadas tendo em conta se o individuo estava a receber inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A.

Em doentes pediátricos com teste de tropismo com sucesso, foi detetado vírus com tropismo duplo misto/CXCR4 em cerca de 40% das amostras de rastreio (cerca de 30% em 2-6 anos de idade e cerca de 45% em 12-18 anos de idade), salientando a importância do testo de tropismo também na população pediátrica.

A população era 52% do sexo feminino e 69% era de raça negra, com uma idade média de 10 anos (intervalo: 2 anos a 17 anos). Na linha de base, o ARN VIH plasmático médio foi de 4,3 log10 cópias/ml (intervalo 2,4 a 6,2 log10 cópias/ml), a contagem média de células CD4+ foi de

551 células/mm3 (intervalo de 1 a 1654 células/ mm3) e a percentagem média de CD4+ foi de 21% (intervalo de 0% a 42%).

Nas 48 semanas, utilizando uma análise descontinuação igual a falência, esquecimento ou mudança, 48% dos indivíduos tratados com maraviroc e TBO atingiram ARN VIH-1 plasmático inferior a

48 cópias/ml e 65% dos indivíduos atingiram ARN VIH-1 plasmático inferior a 400 cópias/ml. O aumento da contagem (percentagem) média de células CD4+ aumentou desde a linha de base até à Semana 48 foi de 247 células/mm3 (5%).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção de maraviroc é variável, com picos múltiplos. O pico médio das concentrações plasmáticas de maraviroc é atingido em 2 horas (intervalo entre 0,5-4 horas), após a administração de doses orais únicas de 1 comprimido de 300 mg, administrado a voluntários saudáveis. A farmacocinética de maraviroc oral não é proporcional à dose, no intervalo de doses. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é de 23% e espera-se que seja de 33% com doses de 300 mg. O maraviroc é um substrato para o transportador de efluxo glicoproteína P.

A coadministração de um comprimido de 300 mg com um pequeno-almoço rico em gorduras reduziu, em 33%, a Cmax e AUC de maraviroc e a coadministração de 75 mg de solução oral com um pequeno-almoço rico em gorduras reduziu a AUC de maraviroc em 73% nos voluntários saudáveis adultos. Estudos com os comprimidos demonstraram um efeito reduzido dos alimentos com doses mais elevadas.

Nos estudos com adultos (utilizando formulações em comprimidos) ou no estudo pediátrico (utilizando quer as formulações em comprimidos quer a solução oral) não houve restrição de alimentos. Os resultados não indicaram quaisquer preocupações relevantes relativamente à eficácia ou à segurança relacionadas com as condições de posologia em jejum ou com alimentos. Deste modo, os comprimidos e a solução oral de maraviroc podem ser administrados com ou sem alimentos, nas doses recomendadas em adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 2 anos e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg (ver secção 4.2).

Distribuição

Maraviroc liga-se às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 76%) e demonstra afinidade moderada para a albumina e glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição de maraviroc é de, aproximadamente, 194 l.

Biotransformação

Estudos em seres humanos e in vitro que utilizaram microssomas hepáticos humanos e enzimas expressas, demonstraram que maraviroc é metabolizado, principalmente, pelo citocromo P450, em metabolitos que são, essencialmente, inativos contra o VIH-1. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do maraviroc. Estudos in vitro indicam também que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do maraviroc.

Após uma dose oral única de 300 mg, maraviroc é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade). Em humanos, o metabolito circulante com maior significado é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade), formada por N- desalquilação. Este metabolito polar não tem atividade farmacológica significativa. Outros metabolitos são produtos de mono-oxidação e são apenas pequenos componentes da radioatividade plasmática.

Eliminação

Foi realizado um estudo de equilíbrio de massa/eliminação, utilizando uma dose única de 300 mg de maraviroc marcado com C14. Aproximadamente, 20% de maraviroc marcado com radioatividade foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes, durante 168 horas. Maraviroc foi o componente major presente na urina (média de 8% da dose) e fezes (média de 25% das doses). O restante foi excretado sob a forma de metabolitos. Após administração intravenosa (30 mg), a semivida de maraviroc foi de 13,2 horas, 22% da dose foi excretada na forma inalterada na urina e os valores da depuração total e depuração renal foram de 44,0 l/h e 10,17 l/h, respetivamente.

Populações especiais de doentes:

População pediátrica

A farmacocinética intensiva de maraviroc foi avaliada em 50 doentes pediátricos infetados com VIH- 1, com tropismo para o CCR5, com terapêutica anterior com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos (com peso entre 10,0 e 57,6 kg) na etapa de determinação da dose do ensaio clínico A4001031.

As doses foram administradas com alimentos nos dias da avaliação farmacocinética intensiva e otimizadas para atingir uma concentração média acima do intervalo posológico (Cavg) de superior a 100 ng/ml; fora isso, maraviroc foi administrado com ou sem alimentos. A dose inicial de maraviroc foi escalada das doses em adultos utilizando uma área de superfície corporal (ASC) de 1,73 m2 para as bandas com base na ASC (m2) de crianças e adolescentes. Adicionalmente, a posologia baseou-se no facto dos indivíduos estarem a receber inibidores potentes da CYP3A (38/50), indutores potentes da CYP3A (2/50) ou outros medicamentos concomitantes que não são inibidores nem indutores potentes da CYP3A (10/50) como parte da TBO. A escassa farmacocinética foi avaliada em todos os indivíduos incluindo os 48 indivíduos adicionais a receber inibidores potentes da CYP3A que não fizeram parte da etapa de determinação da dose. O impacto de inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A nos parâmetros farmacocinéticos de maraviroc em doentes pediátricos foi semelhante ao observado em adultos.

As bandas com base na ASC (m2) foram modificadas para bandas com base no peso (kg) para simplificar a posologia e para reduzir erros posológicos (ver secção 4.2). A utilização de doses baseadas no peso (kg) em crianças e adolescentes infetados com VIH-1 com terapêutica anterior resulta em exposições ao maraviroc semelhantes às observadas em adultos com terapêutica anterior a receber doses recomendadas com medicações concomitantes. Não foi estabelecida a farmacocinética do maraviroc em doentes pediátricos com idade inferior a 2 anos (ver secção 4.2).

Idosos

Foram realizadas análises à população dos estudos de Fase 1/2a e Fase 3 (16-65 anos de idade) e não se observou efeito da idade (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroc em indivíduos com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min, n=6) e doença renal terminal com voluntários saudáveis (n=6). A média geométrica AUCinf (CV%) para o maraviroc foi a seguinte: voluntários saudáveis (função renal normal) 1348,4 ng.h/ml (61%), compromisso renal grave 4367,7 ng.h/ml (52%); doença renal terminal (dose após diálise) 2677,4 ng.h/ml (40%) e doença renal terminal (dose prévia à diálise) 2805,5 ng.h/ml (45%). A Cmax (CV%) foi de 335,6 ng/ml (87%) em voluntários saudáveis (função renal normal); 801,2 ng/ml (56%) no compromisso renal grave; 576,7 ng/ml (51%) na doença renal terminal (dose após diálise) e 478,5 ng/ml (38%) na doença renal terminal (dose prévia à diálise). A diálise teve um efeito mínimo na exposição em indivíduos com doença renal terminal. As exposições observadas em indivíduos com compromisso renal grave e doença renal terminal estavam dentro do intervalo observado em estudos de dose única com maraviroc 300 mg realizados em voluntários saudáveis com função renal normal. Deste modo, não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal tratados com maraviroc sem um potente inibidor da CYP3A4 (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

Adicionalmente, o estudo comparou a farmacocinética de doses múltiplas de maraviroc em associação com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (um inibidor potente da CYP3A4), durante 7 dias em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina > 50 e ≤ 80 ml/min, n=6) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina ≥ 30 e ≤ 50 ml/min, n=6) face a voluntários saudáveis (n=6). Os indivíduos receberam 150 mg de maraviroc em frequências de dose diferentes (voluntários saudáveis - a cada 12 horas; compromisso renal ligeiro - a cada 24 horas; compromisso renal moderado - a cada 48 horas). A concentração média (Cmed) de maraviroc para além das 24 horas foi de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml e 223,7 ng/ml para indivíduos com função renal normal, compromisso renal ligeiro e moderado respetivamente. A Cmed de maraviroc 24-48 horas para indivíduos com compromisso renal moderado foi baixa (Cmed: 32,8 ng/ml). Deste modo, frequências de posologia superiores a 24 horas em indivíduos com compromisso renal pode resultar em exposição inadequada entre 24-48 horas.

O ajuste de dose é necessário em doentes com compromisso renal tratados com maraviroc com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secções 4.2 e 4.4 e 4.5).

Compromisso hepático

Maraviroc é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroc em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh classe A, n=8) e moderado (Child-Pugh classe B, n=8), comparativamente a indivíduos saudáveis (n=8). A média geométrica do rácio para a Cmax e AUC foi, respetivamente, 11% e 25% superior para indivíduos com compromisso hepático ligeiro, e de 32% e 46% superior, respetivamente, para indivíduos com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos com função hepática normal. Os efeitos do compromisso hepático moderado podem ser subestimados devido à informação limitada em doentes com capacidade metabólica diminuída e depuração renal elevada. Os resultados devem, por isso, ser interpretados com precaução. Não foi estudada a farmacocinética de maraviroc em indivíduos com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Raça

Não foram observadas diferenças relevantes entre indivíduos Caucasianos, Asiáticos e Negros. Não foi avaliada farmacocinética nas outras raças.

Sexo

Não foram observadas diferenças relevantes na farmacocinética.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A principal atividade farmacológica (afinidade para o recetor CCR5) esteve presente no macaco (ocupação dos recetores a 100%) e limitada no ratinho, rato, coelho e cão. Não foram notificadas consequências adversas significativas em ratos e no ser humano devido à carência de recetores CCR5 por remoção genética.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que maraviroc tem potencial para aumentar o intervalo QT, em doses supraterapêuticas, sem evidência de arritmia.

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos identificaram o fígado como o órgão alvo primário para a toxicidade (aumento nas transaminases, hiperplasia do canal biliar e necrose).

Foi avaliado o potencial carcinogénico do maraviroc por um estudo com ratinhos transgénicos com a duração de 6 meses e um estudo em ratos com 24 meses de duração. Em ratinhos, não foi notificado um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, com a exposição sistémica de 7 a 39 vezes a exposição humana de 300 mg duas vezes por dia (medição da AUC 0-24h da forma livre). Em ratos, a administração de maraviroc numa exposição sistémica 21 vezes a exposição humana esperada, produziu adenomas da tiroide associados a alterações hepáticas adaptativas. Estes resultados são considerados de baixa relevância para os seres humanos. Adicionalmente, foram notificados colangiocarcinomas (2/60 machos em doses de 900 mg/kg) e colangiomas (1/60 fêmeas em doses de 500 mg/kg) no estudo em ratos à exposição sistémica de, pelo menos, 15 vezes a exposição livre esperada em seres humanos.

Maraviroc não foi mutagénico ou genotóxico numa série de ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação reversa bacteriana, aberrações cromossómicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea do rato.

Maraviroc não diminuiu o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas, e não afetou o esperma de ratos machos tratados com doses até 1000 mg/kg. A exposição a este nível da dose correspondeu a 39 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes por dia.

Foram realizados estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com doses até 39 e 34 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes por dia. Em coelhos, 7 fetos tiveram malformações externas em doses maternas tóxicas, e 1 feto à dose de 75 mg/kg.

Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, com doses até 27 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes ao dia. Foi observado um ligeiro aumento na atividade motora de ratos machos lactentes ou adultos, no entanto, não foram observados efeitos em fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento na descendência, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de maraviroc.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Hidrogenofosfato de cálcio anidro

Carboximetilamido sódico

Estearato de magnésio

Revestimento

Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350

Talco

Lecitina de soja Indigotina (E132)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

5 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno, resistente à abertura por crianças, e folha de alumínio/polietileno selada pelo calor, contendo 120 comprimidos revestidos por película.

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno, resistente à abertura por crianças, e folha de alumínio/polietileno selada pelo calor, contendo 120 comprimidos revestidos por película.

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno, resistente à abertura por crianças, e folha de alumínio/polietileno selada pelo calor, contendo 180 comprimidos revestidos por película.

Blisters de policloreto de vinilo (PVC) com folha de alumínio em embalagens de cartão contendo 30, 60, 90 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas de 180 (2 embalagens de 90) comprimidos revestidos por película.

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno, resistente à abertura por crianças, e folha de alumínio/polietileno selada pelo calor, contendo 180 comprimidos revestidos por película.

Blisters de policloreto de vinilo (PVC) com folha de alumínio em embalagens de cartão contendo 30, 60, 90 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas de 180 (2 embalagens de 90) comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/07/418/001 (180 comprimidos)

EU/1/07/418/002 (30 comprimidos)

EU/1/07/418/003 (60 comprimidos)

EU/1/07/418/004 (90 comprimidos)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 comprimidos – embalagem múltipla)

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/07/418/006 (180 comprimidos)

EU/1/07/418/007 (30 comprimidos)

EU/1/07/418/008 (60 comprimidos)

EU/1/07/418/009 (90 comprimidos)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 comprimidos – embalagem múltipla)

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de setembro de 2007

Data da última renovação: 20 de julho de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

CELSENTRI 20 mg/ml solução oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução oral contém 20 mg de maraviroc.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral.

Solução oral, límpida, incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

CELSENTRI, em associação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 2 anos e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg sujeitos a tratamento prévio, infetados pelo VIH-1 com tropismo detetável apenas para o recetor CCR5 (ver secções 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da infeção pelo VIH.

Posologia

Antes de tomar CELSENTRI tem de se confirmar que apenas é detetável VIH-1 com tropismo para o CCR5 (isto é, não é detetável vírus com tropismo duplo/misto ou tropismo para o CXCR4), utilizando um método de deteção sensível e adequadamente validado numa amostra de sangue recém colhida. O ensaio Monogram Trofile foi utilizado nos ensaios clínicos de CELSENTRI (ver secções 4.4 e 5.1). O tropismo vírico não pode ser previsto com segurança pela história terapêutica e avaliação de amostras prévias.

Atualmente não existe informação sobre a reutilização de CELSENTRI em doentes que à data tenham VIH-1 com tropismo detetável para o CCR5, mas história de falência com CELSENTRI (ou outros antagonistas do CCR5) com vírus com tropismo duplo/misto ou tropismo ao CXCR4. Não existe informação sobre a substituição de um medicamento de outra classe terapêutica antirretrovírica por CELSENTRI, em doentes virologicamente deprimidos. Devem considerar-se opções de tratamento alternativas.

Adultos

A dose recomendada de CELSENTRI é de 150 mg (com inibidor potente da CYP3A com ou sem um indutor potente da CYP3A), 300 mg (sem inibidores ou indutores potentes da CYP3A) ou 600 mg duas vezes por dia (com indutor potente da CYP3A sem um inibidor potente da CYP3A), dependendo das interações com a terapêutica antirretroviral concomitante e com outros medicamentos (ver secção 4.5).

Crianças a partir dos dois anos de idade e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg

A dose recomendada de CELSENTRI deve basear-se no peso corporal (kg) e não deve exceder a dose recomendada para os adultos. Caso uma criança não possa engolir de forma eficaz os comprimidos de CELSENTRI, deve ser prescrita a formulação solução oral de CELSENTRI (20 mg por ml).

A dose recomendada de CENSENTRI difere, dependendo das interações com terapêutica antirretroviral e outros medicamentos concomitantes. Consultar a secção 4.5 para a posologia correspondente nos adultos.

Muitos medicamentos têm um impacto profundo na exposição a maraviroc devido a interações medicamentosas. Antes de decidir a dose de CENSENTRI pelo peso, por favor consultar a tabela 2 na secção 4.5 para determinar cuidadosamente a posologia correspondente nos adultos. Se ainda existirem incertezas, contactar um farmacêutico para aconselhamento.

Tabela 1 Regime posológico recomendado em crianças com idade igual ou superior a 2 anos e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg

 

 

Dose de CELSENTRI nas crianças com base no peso

Posologia nos

Medicamentos

 

 

 

 

 

10 a

20 a

30 a

 

pelo menos

adultos*

concomitantes

 

menos de

menos de

 

 

 

menos de 20 kg

 

40 kg

 

 

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI com

 

 

 

 

 

 

produtos que são

 

 

 

 

 

150 mg duas

inibidores

50 mg

75 mg

100 mg

 

150 mg

potentes da

duas vezes por

duas vezes

duas vezes

 

duas vezes

vezes por dia

 

CYP3A (com ou

dia

por dia

por dia

 

por dia

 

 

 

sem um indutor da

 

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI com

 

 

 

 

 

 

produtos que não

 

 

 

 

 

300 mg duas

são inibidores

Estão em falta dados que apoiem

300 mg

 

300 mg

potentes da

duas vezes

 

duas vezes

vezes por dia

estas dosagens

 

CYP3A nem

por dia

 

por dia

 

 

 

 

 

indutores potentes

 

 

 

 

 

 

da CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI com

Estão em falta dados que apoiem estas dosagens e CELSENTRI

 

produtos que são

não é recomendado em crianças que estejam a tomar

 

600 mg duas

indutores da

concomitantemente medicamentos que possam interagir entre si

vezes por dia

CYP3A (sem um

que em adultos iriam necessitar de uma dose de 600 mg duas

 

inibidor potente

vezes por dia.

 

 

 

 

 

da CYP3A)

 

 

 

 

 

* Com base em interações medicamentosas (consultar secção 4.5)

Populações especiais

Idosos

Existe experiência limitada em doentes com idade superior a 65 anos (ver secção 5.2), deste modo CELSENTRI deve ser utlizado com precaução nesta população.

Compromisso renal

Em doentes adultos com depuração da creatinina <80 ml/min, e que também estejam a tomar inibidores potentes da CYP3A4, o intervalo de dose de maraviroc deve ser ajustado para 150 mg uma vez por dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Exemplos de agentes/regimes com tal atividade de inibição potente da CYP3A4 são:

inibidores da protease potenciados com ritonavir (com exceção de tipranavir/ritonavir),

cobicistate,

itraconazol, voriconazol, claritromicina e telitromicina,

telaprevir e boceprevir.

CELSENTRI deve ser utilizado com precaução em doentes adultos com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) que estejam a receber inibidores potentes da CYP3A4 (ver secções 4.4 e 5.2).

Não existem dados disponíveis para recomendar uma dosagem específica em doentes pediátricos com compromisso renal. Assim sendo, CELSENTRI deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

A informação disponível em doentes adultos com compromisso hepático é limitada e não existem dados disponíveis para recomendar uma dosagem específica para doentes pediátricos. Deste modo, CELSENTRI deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes pediátricos (crianças com menos de 2 anos de idade ou com peso corporal inferior a 10 kg)

A segurança e eficácia de CELSENTRI em crianças com menos de 2 anos de idade ou com peso corporal inferior a 10 kg não foram estabelecidas (ver secção 5.2). Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

CELSENTRI pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

Doença hepática

A segurança e eficácia de maraviroc não foram especificamente estudadas em doentes com doenças hepáticas subjacentes significativas.

Casos de hepatotoxicidade e de insuficiência hepática com características alérgicas foram relatados em associação com maraviroc. Adicionalmente, nos estudos em indivíduos infetados pelo VIH sujeitos a terapêutica prévia, foi observado um aumento das reações adversas hepáticas com maraviroc, embora sem um aumento global de alterações dos testes da função hepática de Grau 3/4 ACTG (ver secção 4.8). As afeções hepatobiliares notificadas em doentes sem tratamento prévio foram pouco frequentes e equilibradas entre os grupos de tratamento (ver secção 4.8). Os doentes com disfunção hepática pré- existente, incluindo hepatite crónica ativa, podem ter um aumento da frequência de alterações da função hepática durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática estabelecida.

A suspensão de maraviroc deve ser fortemente considerada em qualquer doente com sinais ou sintomas de hepatite aguda, em especial se se suspeitar de hipersensibilidade relacionada com o fármaco ou com aumento das transaminases hepáticas associado a erupção cutânea ou outros sintomas sistémicos de potencial hipersensibilidade (por exemplo erupção pruriginosa, eosinofilia ou IgE elevada).

A informação disponível referente a doentes com coinfeção pelo vírus da hepatite B e/ou C é limitada (ver secção 5.1). Deve ter-se especial cuidado ao tratar estes doentes. No caso de terapêutica antivírica concomitante para a hepatite B e/ou C, consultar a informação relevante para estes medicamentos.

A experiência em doentes com função hepática diminuída é limitada, pelo que maraviroc deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Reações de hipersensibilidade e cutâneas graves

Foram notificadas reações de hipersensibilidade incluindo casos graves e com potencial risco de vida em doentes a tomar maraviroc, na maioria dos casos concomitantemente com outros medicamentos associados a estas reações. Estas reações incluíram erupção cutânea, febre e por vezes disfunção orgânica e insuficiência hepática. Se ocorrerem sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade ou cutâneas graves, suspenda imediatamente maraviroc e outros fármacos suspeitos. O estado clínico e a bioquímica sanguínea relevante devem ser monitorizados e deve ser iniciada terapêutica sintomática apropriada.

Segurança cardiovascular

Em doentes com doença cardiovascular grave a informação sobre a utilização de maraviroc é limitada. Deste modo, deve ter-se especial cuidado ao tratar estes doentes com maraviroc. Nos estudos principais de tratamento de doentes sujeitos a tratamento prévio os acontecimentos de doença cardíaca coronária foram mais frequentes em doentes tratados com maraviroc do que em doentes tratados com placebo (11 durante 609 doentes/ano de seguimento vs. 0 durante 111 doentes/ano de seguimento). No tratamento de doentes sem terapêutica prévia, tais acontecimentos ocorreram numa taxa baixa, semelhante entre o maraviroc e o controlo (efavirenz).

Hipotensão ortostática

Quando maraviroc foi administrado, em estudos com voluntários saudáveis em doses superiores à dose recomendada, foram observados casos de hipotensão ortostática sintomática com uma frequência superior à observada com placebo. Deve ter-se precaução quando se administra maraviroc a doentes com terapêutica concomitante com medicamentos que se saiba baixarem a tensão arterial. Maraviroc deve também ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave e em doentes que tenham fatores de risco para, ou tenham história de, hipotensão ortostática. Doentes com comorbilidades cardiovasculares podem estar em risco acrescido de reações adversas cardiovasculares desencadeadas pela hipotensão ortostática.

Compromisso renal

Pode ocorrer um risco aumentado de hipotensão ortostática em doentes com insuficiência renal grave tratados com inibidores potentes da CYP3A ou inibidores da protease potenciados (IPs) e maraviroc. Este risco é devido ao aumento potencial nas concentrações máximas de maraviroc quando maraviroc é coadministrado com inibidores potentes da CYP3A ou IPs potenciados nestes doentes.

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogéneos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar situações clínicas graves, ou agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da

TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (antes conhecido como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Tropismo

Maraviroc deve ser tomado como parte de um regime de associação antirretrovírica. Idealmente, maraviroc deve ser associado a outros antirretrovirais aos quais o vírus do doente é sensível (ver secção 5.1).

Maraviroc apenas deve ser utilizado quando é detetado o VIH-1 com tropismo apenas para o CCR5 (isto é, não é detetado vírus com tropismo duplo/misto ou tropismo para o CXCR4), utilizando um método de deteção sensível e adequadamente validado (ver secções 4.1, 4.2 e 5.1). O ensaio Monogram Trofile foi utilizado nos ensaios clínicos de maraviroc. O tropismo vírico não pode ser previsto com segurança pela história terapêutica e avaliação de amostras prévias.

Em doentes infetados pelo VIH-1, o tropismo vírico altera-se ao longo do tempo. Deste modo, a terapêutica deve ser iniciada rapidamente, após o resultado do teste de tropismo.

Foi demonstrado que a resistência já existente a outras classes de antirretrovirais encontrada na população minoritária de vírus com tropismo para o CXCR4, previamente indetetáveis, é similar à resistência encontrada nos vírus com tropismo para o CCR5.

Maraviroc não é recomendado em doentes sem tratamento prévio com base nos resultados de um estudo clínico nesta população (ver secção 5.1).

Ajuste da dose

Os médicos devem assegurar-se de que é efetuado o correto ajuste da dose de maraviroc quando maraviroc é coadministrado com inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A4, uma vez que as concentrações de maraviroc e os seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (ver secções 4.2 e 4.5). Ler, por favor, também o respetivo Resumo das Características do Medicamento dos outros medicamentos antirretrovirais que são utilizados em associação.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo utilização de corticosteroides, consumo de álcool, imunossupressão grave e índice de massa corporal elevado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Potencial efeito na imunidade

Os antagonistas do CCR5 podem, potencialmente, diminuir a resposta imunitária a certas infeções. Este facto deve ser tido em consideração ao tratar-se infeções tais como tuberculose ativa ou infeções fúngicas invasivas. Nos estudos principais, a incidência de infeções definidoras de SIDA foi similar nos braços maraviroc e placebo.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Maraviroc é um substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de maraviroc com medicamentos que induzam a CYP3A4 pode diminuir as concentrações de maraviroc e reduzir os seus efeitos terapêuticos. A coadministração de maraviroc com medicamentos que inibam a CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroc. Recomenda-se o ajuste da dose de maraviroc quando maraviroc é administrado concomitantemente com inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A4. Mais informação relativa à administração concomitante de medicamentos é fornecida abaixo (ver Tabela 2).

Estudos em microssomas hepáticos humanos e sistemas enzimáticos recombinantes demonstraram que maraviroc não inibe nenhuma das principais enzimas do P450, em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). O maraviroc não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de midazolam, contracetivos orais de etinilestradiol e levonorgestrel, ou na razão de 6β-hidroxicortisol/cortisol urinário, sugerindo não existir inibição ou indução da CYP3A4 in vivo. Com exposições mais elevadas de maraviroc não se pode excluir a potencial inibição de CYP2D6. O potencial de maraviroc para afetar a farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente é baixa, com base na informação in vitro e clínica.

A depuração renal contribui para, aproximadamente, 23% do total da depuração do maraviroc quando este é administrado sem inibidores da CYP3A4. Uma vez que ambos os processos ativo e passivo estão envolvidos, existe potencial para competição para a eliminação com outras substâncias ativas eliminadas por via urinária. No entanto, a coadministração de maraviroc com tenofovir (substrato para eliminação renal) e cotrimoxazol (contém trimetoprim, um inibidor do transporte de catiões ao nível renal), não demonstrou efeito na farmacocinética do maraviroc. Adicionalmente, a administração concomitante de maraviroc com lamivudina/zidovudina demonstrou que o maraviroc não teve efeito na farmacocinética da lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou zidovudina (metabolismo não dependente do P450 e depuração renal). In vitro, maraviroc inibe a glicoproteína-P (IC50 é de 183 µM). Contudo, in vivo, maraviroc não afeta significativamente a farmacocinética da digoxina. Não se pode excluir que maraviroc possa aumentar a exposição ao substrato da glicoproteína-P dabigatrano etexilato.

Tabela 2: Recomendações posológicas para adultosa e interações com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis da substância ativa

Recomendações relativas a

terapêuticas

Média geométrica da mudança se

Coadministração em adultos

(dose de CELSENTRI

não estiver descrito de outro modo

 

utilizada em estudos)

 

 

ANTI-INFECIOSOS

 

 

Antirretrovirais

 

 

Potenciador Farmacocinético

 

 

Cobicistate

Interação não estudada.

A dose de CELSENTRI deve

 

 

ser reduzida para 150 mg duas

 

Cobicistate é um inibidor potente da

vezes por dia quando

 

CYP3A4.

administrado

 

 

concomitantemente com um

 

 

regime contendo cobicistate.

Análogos dos nucleósidos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)

Lamivudina 150 mg duas vezes

Lamivudina AUC12: ↔ 1,13

Sem interação significativa

por dia

Lamivudina Cmax: ↔ 1,16

observada/esperada.

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

CELSENTRI 300 mg duas

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

vezes por dia e NRTIs podem

Tenofovir 300 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

ser coadministrados sem ajuste

dia

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

da dose.

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de tenofovir não

 

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

 

Zidovudina 300 mg duas vezes

Zidovudina AUC12: ↔ 0,98

 

por dia

Zidovudina Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

 

por dia)

foram calculadas; não se espera efeito.

 

Inibidores da Integrase

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravir como agente

150/100 mg uma vez por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

único é indicado apenas em

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

combinação com certos IPs

por dia)

 

potenciados com ritonavir.

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

 

 

(0,96-1,18)

Elvitegravir por si só não se

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

espera que afete a exposição

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

ao maraviroc num grau

 

 

clinicamente relevante e o

 

 

efeito observado é atribuído ao

 

 

ritonavir.

 

 

Assim, a dose de CELSENTRI

 

 

deve ser modificada em linha

 

 

com a recomendação de

 

 

administração concomitante

 

 

com a combinação IP/ritonavir

 

 

respetiva (ver ‘Inibidores da

 

 

Protease do VIH’)

Raltegravir 400 mg duas vezes

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Sem interação clinicamente

por dia)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

significativa observada.

(maraviroc 300 mg duas vezes

 

CELSENTRI 300 mg duas

por dia))

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

vezes por dia e raltegravir

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

podem ser coadministrados

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

sem ajuste de dose.

Análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

A dose de CELSENTRI deve

dia

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

ser aumentada para 600 mg

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de efavirenz não

duas vezes por dia quando se

por dia))

foram calculadas; não se espera efeito.

coadministra efavirenz na

 

 

ausência de um inibidor

 

 

potente da CYP3A4. Para

 

 

associações com efavirenz + IP

 

 

ver recomendações separadas

 

 

abaixo.

Etravirina 200 mg duas vezes

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirina só está aprovada

por dia)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

para uso com inibidores da

(maraviroc 300 mg duas vezes

 

protease potenciados. Ver

por dia))

Etravirina AUC12: ↔ 1,06

abaixo combinação

 

Etravirina Cmax: ↔ 1,05

Etravirina+IP.

 

Etravirina C12: ↔ 1,08

 

Nevirapina 200 mg duas vezes

Maraviroc AUC12: ↔ em comparação

A comparação com a

por dia)

com controlos históricos

exposição em controlos

(maraviroc 300 mg Dose Única)

Maraviroc Cmax: ↑ em comparação com

históricos sugere que

 

controlos históricos

CELSENTRI 300 mg duas

 

As concentrações de nevirapina não

vezes por dia e nevirapina

 

foram calculadas; não se espera efeito.

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

 

 

 

Inibidores da Protease do VHC

 

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Maraviroc 150 mg duas vezes

800 mg três vezes por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

por dia quando coadministrado

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

com boceprevir.

por dia))

Não é provável que as concentrações

 

 

de boceprevir sejam afetadas pela

 

 

coadministração de maraviroc (com

 

 

base em dados históricos e na via de

 

 

eliminação do boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Maraviroc 150 mg duas vezes

750 mg três vezes por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

por dia quando coadministrado

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

com telaprevir.

por dia))

Não é provável que as concentrações

 

 

de telaprevir sejam afetadas pela

 

 

coadministração de maraviroc (com

 

 

base em dados históricos e na via de

 

 

eliminação do telaprevir).

 

Inibidores da Protease do VIH (IPs)

 

Atazanavir 400 mg uma vez por

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

A dose de CELSENTRI deve

dia

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

ser reduzida para 150 mg duas

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de atazanavir não

vezes por dia quando

por dia))

foram calculadas; não se espera efeito.

coadministrado com um IP,

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

exceto em associação com

300 mg/100 mg uma vez por

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

tipranavir/ritonavir quando a

dia

As concentrações de

dose de CELSENTRI deve ser

(maraviroc 300 mg duas vezes

atazanavir/ritonavir não foram

300 mg BID.

por dia))

calculadas; não se espera efeito.

 

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

dia)

As concentrações de

 

(maraviroc 300 mg duas vezes

lopinavir/ritonavir não foram

 

por dia))

calculadas; não se espera efeito.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg duas vezes

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

por dia)

As concentrações de

 

(maraviroc 100 mg duas vezes

saquinavir/ritonavir não foram

 

por dia))

calculadas; não se espera efeito.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

dia)

As concentrações de

 

(maraviroc 150 mg duas vezes

darunavir/ritonavir foram consistentes

 

por dia))

com os dados históricos.

 

Nelfinavir

Os dados existentes relativos à

 

 

coadministração com nelfinavir são

 

 

limitados. Nelfinavir é um inibidor

 

 

potente da CYP3A4 e é de esperar que

 

 

aumente as concentrações de

 

 

maraviroc.

 

Indinavir

Os dados existentes relativos à

 

 

coadministração com indinavir são

 

 

limitados. Indinavir é um inibidor

 

 

potente da CYP3A4. A análise da

 

 

farmacocinética da população em

 

 

estudos de fase 3 sugere que a redução

 

 

da dose de maraviroc quando

 

 

coadministrado com indinavir, fornece

 

 

uma exposição adequada ao maraviroc.

 

Tripanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

dia

As concentrações de

 

(maraviroc 150 mg duas vezes

tipranavir/ritonavir foram consistentes

 

por dia))

com os dados históricos.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

A utilização concomitante não

700 mg/100 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

é recomendada. As reduções

dia)

Maraviroc C12: ↑ 4,74

significativas na Cmin de

(maraviroc 300 mg duas vezes

 

amprenavir observadas podem

por dia))

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

resultar em falência virológica

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

nos doentes.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

NNRTI + IP

 

 

Efavirenz 600 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

A dose de CELSENTRI deve

dia + lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

ser reduzida para 150 mg duas

400 mg/100 mg duas vezes por

As concentrações de efavirenz,

vezes por dia quando

dia)

lopinavir/ritonavir não foram

coadministrado com efavirenz

(maraviroc 300 mg duas vezes

calculadas; não se espera efeito.

e um IP (exceto

por dia))

 

tipranavir/ritonavir devendo a

Efavirenz 600 mg uma vez por

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

dose ser 600 mg duas vezes

dia + saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

por dia).

1000 mg/100 mg duas vezes

As concentrações de efavirenz,

 

por dia)

saquinavir/ritonavir não foram

A utilização concomitante de

(maraviroc 100 mg duas vezes

calculadas; não se espera efeito.

CELSENTRI e

por dia))

 

fosamprenavir/ritonavir não é

Efavirenz e atazanavir/ritonavir

Não foram estudados. Com base na

recomendada.

ou darunavir/ritonavir

extensão da inibição causada por

 

 

atazanavir/ritonavir ou

 

 

darunavir/ritonavir, na ausência de

 

 

efavirenz, espera-se um aumento da

 

 

exposição.

 

Etravirina e darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

A dose de CELSENTRI deve

(maraviroc 150 mg duas vezes

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

ser reduzida para 150 mg duas

por dia))

 

vezes por dia quando

 

Etravirina AUC12: ↔ 1,00

coadministrado com etravirina

 

Etravirina Cmax: ↔ 1,08

e um IP.

 

Etravirina C12: ↓ 0,81

 

 

 

A utilização concomitante de

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

CELSENTRI e

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

fosamprenavir/ritonavir não é

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

recomendada.

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirina e lopinavir/ritonavir,

Não foi estudado. Com base na

 

saquinavir/ritonavir ou

extensão de inibição por

 

atazanavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir

 

 

ou atazanavir/ritonavir na ausência de

 

 

etravirina, é esperado um aumento da

 

 

exposição.

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

Sulfametoxazol/ Trimetoprim

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg duas

800 mg/160 mg duas vezes por

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

vezes por dia e

dia)

As concentrações de

sulfametoxazol/trimetoprim

(maraviroc 300 mg duas vezes

sulfametoxazol/trimetoprim não foram

podem ser coadministrados

por dia))

calculadas; não se espera efeito.

sem ajuste da dose.

Rifampicina 600 mg uma vez

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

A dose de CELSENTRI deve

por dia

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

ser aumentada para 600 mg

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de rifampicina não

duas vezes por dia quando

por dia))

foram calculadas; não se espera efeito.

coadministrado com

 

 

rifampicina na ausência de um

 

 

inibidor potente da CYP3A4.

 

 

Este ajuste da dose não foi

 

 

estudado em doentes com

 

 

VIH. Ver também secção 4.4.

Rifampicina + efavirenz

Não foi estudada a associação com

O uso concomitante de

 

estes dois indutores. Pode existir o

CELSENTRI e rifampicina +

 

risco de níveis inferiores ao adequado

efavirenz não está

 

com risco de baixa resposta virológica

recomendado.

 

e desenvolvimento de resistências.

 

Rifabutina + IP

Não foi estudado. Considera-se que a

A dose de CELSENTRI deve

 

rifabutina é um indutor mais fraco que

ser reduzida para 150 mg duas

 

a rifampicina. Quando se associa

vezes por dia quando

 

rifabutina com inibidores da protease

coadministrado com rifabutina

 

que são inibidores potentes da

e um IP (exceto

 

CYP3A4, espera-se um efeito

tipranavir/ritonavir devendo a

 

inibitório desta última no maraviroc.

dose ser de 300 mg duas vezes

 

 

por dia). Ver também secção

 

 

4.4.

 

 

A utilização concomitante de

 

 

CELSENTRI e

 

 

fosamprenavir/ritonavir não é

 

 

recomendada.

Claritromicina, Telitromicina

Não foi estudado, mas ambos são

A dose de CELSENTRI deve

 

inibidores potentes da CYP3A4 e é

ser reduzida para 150 mg duas

 

esperado que aumentem as

vezes por dia quando

 

concentrações de maraviroc.

coadministrado com

 

 

claritromicina ou telitromicina.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina,

Não foi estudado, mas estes são

A dose de CELSENTRI deve

Fenobarbital

indutores potentes da CYP3A e espera-

ser aumentada para 600 mg

Fenitoína

se que diminuam as concentrações de

duas vezes por dia quando

 

maraviroc.

administrado

 

 

concomitantemente com

 

 

carbamazepina, fenobarbittal

 

 

ou fenitoína na ausência de um

 

 

inibidor potente da CYP3A.

ANTIFÚNGICOS

 

 

Cetoconazol 400 mg uma vez

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

A dose de CELSENTRI deve

por dia

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

ser reduzida para 150 mg duas

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de cetoconazol não

vezes por dia quando

por dia))

foram calculadas, não é esperado

coadministrado com

 

efeito.

cetoconazol.

Itraconazol

Não foi estudado. Itraconazol é um

A dose de CELSENTRI deve

 

inibidor potente da CYP3A4 e é

ser reduzida para 150 mg duas

 

esperado que aumente a exposição ao

vezes por dia quando

 

maraviroc.

coadministrado com

 

 

itraconazol.

Fluconazol

Fluconazol é considerado um inibidor

CELSENTRI 300 mg duas

 

moderado da CYP3A4. Estudos de

vezes por dia deve ser

 

farmacocinética na população sugerem

administrado com precaução

 

que não é necessário ajuste da dose de

quando coadministrado com

 

maraviroc.

fluconazol.

ANTIVÍRICOS

 

 

Fármacos para o VHC

O interferão peguilado e a ribavirina

CELSENTRI 300 mg duas

 

não foram estudados, não se esperam

vezes por dia e interferão

 

interações.

peguilato ou ribavirina podem

 

 

ser coadministrados sem ajuste

 

 

da dose.

FÁRMACOS QUE PROVOCAM DEPENDÊNCIA

 

Metadona

Não foi estudado; não se espera

CELSENTRI 300 mg duas

 

interação.

vezes por dia e metadona

 

 

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

Buprenorfina

Não foi estudado; não se espera

CELSENTRI 300 mg duas

 

interação.

vezes por dia e buprenorfina

 

 

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

FÁRMACOS ANTIDISLIPIDÉMICOS

 

Estatinas

Não foi estudado; não se espera

CELSENTRI 300 mg duas

 

interação.

vezes por dia e estatinas

 

 

podem ser coadministrados

 

 

sem ajuste da dose.

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Digoxina 0,25 mg

Digoxina AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg duas

Dose única

Digoxina Cmax: ↔ 1,04

vezes por dia e digoxina

(maraviroc 300 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

por dia))

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

 

 

Não foi estudado o efeito de

 

 

maraviroc, na dose de 600 mg

 

 

BID, na digoxina.

CONTRACETIVOS ORAIS

 

 

Etinilestradiol 30 mcg uma vez

Etinilestradiol. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg duas

por dia

Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99

vezes por dia e etinilestradiol

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

por dia))

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

Levonorgestrel 150 mcg uma

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg duas

vez por dia

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

vezes por dia e levonorgestrel

(maraviroc 100 mg duas vezes

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

por dia))

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

SEDATIVOS

 

 

Benzodiazepinas

 

 

Midazolam 7,5 mg Dose Única

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg duas

(maraviroc 300 mg duas vezes

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

vezes por dia e midazolam

por dia))

As concentrações de maraviroc não

podem ser coadministrados

 

foram calculadas; não se espera

sem ajuste da dose.

 

interação.

 

PRODUTOS À BASE DE ERVAS

 

Erva de S. João

É esperado que a coadministração de

Não se recomenda o uso

(Hypericum Perforatum)

maraviroc com Erva de S. João

concomitante de maraviroc e

 

diminua substancialmente as

Erva de S. João ou produtos

 

concentrações de maraviroc e pode

contendo Erva de S. João.

 

originar níveis inferiores aos

 

 

adequados de maraviroc levando a

 

perda de resposta virológica e possível resistência ao maraviroc.

a Consultar a Tabela 1 para recomendações posológicas pediátricas de maraviroc quando coadministrado com terapêutica antirretroviral e outros medicamentos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de maraviroc em mulheres grávidas, é limitada. O efeito de maraviroc na gravidez humana é desconhecido. Estudos animais revelaram toxicidade reprodutiva com doses elevadas. Nas espécies estudadas, a principal atividade farmacológica (afinidade para os recetores CCR5) foi limitada (ver secção 5.3). Maraviroc só deve ser utilizado durante a gravidez se o esperado benefício justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se maraviroc é excretado no leite humano. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção extensa de maraviroc no leite. Nas espécies estudadas, a principal atividade farmacológica (afinidade para os recetores CCR5) foi limitada. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

Recomenda-se que as mulheres infetadas pelo VIH não amamentem os seus lactentes sob nenhuma circunstância para evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

Não existe informação sobre os efeitos de maraviroc na fertilidade humana. Nos ratos, não existiram efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de maraviroc sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os doentes devem, contudo, ser informados que foram notificadas tonturas durante o tratamento com maraviroc. Deve ter-se em mente o estado clínico do doente e o perfil de reações adversas de maraviroc quando se considerar a capacidade do doente para conduzir, andar de bicicleta ou operar maquinaria.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Adultos

A avaliação das reações adversas relacionadas com o tratamento baseia-se no conjunto de dados de dois estudos de Fase 2b/3 em doentes adultos com tratamento prévio (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e um estudo em doentes adultos sem tratamento prévio (MERIT), infetados pelo VIH-1 com tropismo para o recetor CCR5 (ver secções 4.4 e 5.1).

As reações adversas mais frequentemente notificadas que ocorreram nos estudos de Fase 2b/3 foram náuseas, diarreia, fadiga e cefaleias. Estas reações adversas foram frequentes (≥1/100, <1/10).

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas estão listadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), ou desconhecido (não pode ser calculado a

partir dos dados disponíveis). As reações adversas e alterações laboratoriais apresentadas abaixo não estão ajustadas à exposição.

Tabela 3: Reações adversas observadas em ensaios clínicos ou na pós-comercialização

Classes de sistemas de órgãos

Reação adversa

Frequência

Infeções e infestações

Pneumonia, candidíase esofágica

pouco frequentes

Neoplasias benignas, malignas e

Cancro do ducto biliar, linfoma difuso

raros

não especificadas (incluindo

de grandes células B, doença de

 

quistos e pólipos)

Hodgkins, metástases ósseas,

 

 

metástases hepáticas, metástases do

 

 

peritoneu, cancro nasofaríngeo,

 

 

carcinoma esofágico

 

Doenças do sangue e do sistema

Anemia

frequentes

linfático

Pancitopenia, granulocitopenia

raros

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

frequentes

nutrição

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Depressão, insónia

frequentes

Doenças do sistema nervoso

Crises epiléticas e distúrbios

pouco frequentes

 

epiléticos

 

Cardiopatias

Angina de peito

raros

Vasculopatias

Hipotensão ortostática (ver secção

pouco frequentes

 

4.4)

 

Doenças gastrointestinais

Dor abdominal, flatulência, náuseas

frequentes

Afeções hepatobiliares

Alaninaminotransferase e

frequentes

 

aspartataminotransferase aumentadas

 

 

Hiperbilirrubinemia, gama-

pouco frequentes

 

glutamiltransferase aumentada

 

 

Hepatite tóxica, insuficiência

raros

 

hepática, cirrose hepática, aumento da

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

Insuficiência hepática com

muito raros

 

características alérgicas

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Erupção cutânea

frequentes

subcutâneos

Síndrome de Stevens-

raros/desconhecido

 

Johnson/Necrólise epidérmica tóxica

 

Afeções musculosqueléticas e dos

Miosite, creatinafosfoquinase no

pouco frequentes

tecidos conjuntivos

sangue aumentada

 

 

Atrofia muscular

raros

Doenças renais e urinárias

Falência renal, proteinuria

pouco frequentes

Perturbações gerais e alterações no

Astenia

frequentes

local de administração

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Foram notificadas reações de hipersensibilidade tardias, que ocorreram normalmente 2-6 semanas após o início da terapêutica e que incluíram erupção, febre, eosinofilia e reações hepáticas (ver também secção 4.4). Podem ocorrer reações hepáticas e cutâneas como acontecimentos únicos ou em associação.

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a patogénios oportunistas assintomáticos ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de osteonecrose, especialmente em doentes com fatores de risco comumente reconhecidos, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de síncope causados por hipotensão ortostática.

Alterações laboratoriais

A Tabela 4 mostra as alterações de Grau 3-4 (critério ACTG) com incidência ≥1%, com base no desvio máximo dos valores dos testes laboratoriais, independentemente dos valores iniciais.

Tabela 4: Alterações de Grau 3-4 (critério ACTG) com incidência ≥1%, com base no desvio máximo dos valores dos testes laboratoriais, independentemente dos valores iniciais, nos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (conjunto dos dados dos estudos, até 48 semanas)

 

 

300 mg de

Placebo + TBO

Parâmetro Laboratorial

Limite

maraviroc

 

 

 

duas vezes por dia

N =207*

 

 

+ TBO

(%)

 

 

N =421*

 

 

 

(%)

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

Aspartataminotransferase

>5,0 x LSN

4,8

2,9

Alaninaminotransferase

>5,0 x LSN

2,6

3,4

Bilirrubina total

>5,0 x LSN

5,5

5,3

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Amilase

>2,0 x LSN

5,7

5,8

Lipase

>2,0 x LSN

4,9

6,3

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

Contagem absoluta de

<750/mm3

4,3

1,9

neutrófilos

 

 

 

LSN: Limite superior do normal TBO: Terapêutica de Base Otimizada

* Percentagens baseadas no número total de doentes avaliados para cada parâmetro laboratorial

Os estudos MOTIVATE foram prolongados além das 96 semanas, com uma fase observacional prolongada para 5 anos para avaliar a segurança a longo prazo de maraviroc. A Segurança a Longo Prazo/Parâmetros de Avaliação Selecionados (SLP/PAS) incluíram morte, acontecimentos definidores de SIDA, insuficiência hepática, enfarte do miocárdio/isquemia cardíaca, neoplasias, rabdomiólise e outros acontecimentos infeciosos graves com o tratamento com maraviroc. Nesta fase observacional, a incidência destes parâmetros de avaliação selecionados para indivíduos a tomar maraviroc foi consistente com a incidência observada em pontos anteriores dos estudos.

Em doentes sem tratamento prévio, a incidência de alterações laboratoriais de grau 3 e 4, foi semelhante entre os grupos de tratamento maraviroc e efavirenz, usando o critério ACTG.

População pediátrica

O perfil de reações adversas em doentes pediátricos baseia-se em dados de segurança de 48 Semanas do estudo A4001031 em que 103 doentes com tratamento prévio, infetados com o VIH com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos receberam maraviroc duas vezes por dia com terapêutica de base otimizada (TBO). No global, o perfil de segurança em doentes pediátricos foi semelhante ao observado em estudos clínicos com adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A dose mais elevada administrada em estudos clínicos foi de 1.200 mg. A reação adversa limitante da dose foi hipotensão ortostática.

O prolongamento do intervalo QT foi observado em cães e macacos em concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respetivamente, concentrações esperadas em seres humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg duas vezes por dia. No entanto, em estudos clínicos de Fase 3, utilizando a dose recomendada de maraviroc, ou num estudo específico de farmacocinética para avaliar o potencial de maraviroc para prolongar o intervalo QT, não se observou um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT, comparativamente a placebo + TBO.

Controlo

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com maraviroc. O tratamento da sobredosagem deve consistir em medidas de suporte gerais, incluindo a manutenção do doente em posição horizontal, avaliação cuidadosa dos sinais vitais, tensão arterial e ECG.

Se indicado, a eliminação do maraviroc ativo não absorvido pode conseguir-se por emese ou lavagem gástrica. Adicionalmente, para ajudar na remoção da substância ativa não absorvida pode também administrar-se carvão ativado. Uma vez que maraviroc se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica para a remoção deste medicamento. Quando disponíveis, devem ser aplicadas medidas adicionais tal como recomendado pelo centro nacional de venenos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso sistémico, outros antivíricos, código ATC: J05AX09

Mecanismo de ação

Maraviroc é um membro de uma classe terapêutica designada antagonistas dos recetores CCR5. O maraviroc liga-se seletivamente ao recetor humano da quimiocina CCR5, impedindo o VHI-1 com tropismo para o recetor CCR5 de entrar nas células.

Atividade antivírica in vitro

Maraviroc não tem atividade antivírica in vitro contra vírus que podem utilizar o CXCR4 como correcetor de entrada (vírus com tropismo duplo ou tropismo para o CXCR4, designados como vírus que “utilizam o CXCR4” mais abaixo). O valor sérico ajustado de EC90 em 43 isolados clínicos primitivos de VIH-1 foi de 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml, sem alterações significativas entre diferentes subtipos testados. A atividade antivírica de maraviroc contra o VIH-2 não foi avaliada. Para mais informação consultar a secção de farmacologia do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) de CELSENTRI no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos (EMA).

A associação de maraviroc, quando utilizada com outros medicamentos antirretrovirais em cultura celular, não foi antagonista de uma gama de NRTIs, NNRTIs, IPs ou do inibidor da fusão do VIH enfuvirtida.

Resistência

A evasão vírica ao maraviroc pode ocorrer por 2 vias: a seleção de vírus que podem utilizar o CXCR4 como correcetor de entrada (vírus que utilizam o CXCR4) ou a seleção de vírus que continuam a utilizar exclusivamente o CCR5 (vírus com tropismo para o CCR5).

In vitro

As variantes do VIH-1 com sensibilidade reduzida ao maraviroc foram selecionadas in vitro, após passagem em série de 2 vírus com tropismo para o CCR5 (0 estirpes laboratoriais, 2 isolados clínicos). Os vírus resistentes ao maraviroc permaneceram com tropismo ao CCR5 e não houve conversão de vírus com tropismo para o CCR5 para vírus que utilizam o CXCR4.

Resistência fenotípica

As curvas de resposta de concentração para os vírus resistentes ao maraviroc foram fenotipicamente caracterizadas como curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios que utilizaram diluições em série de maraviroc. O IC50/IC90 tradicional não foi um parâmetro útil na determinação da resistência fenotípica, uma vez que estes valores estavam, por vezes, inalterados, apesar da redução significativa da sensibilidade.

Resistência genotípica

Verificou-se que as mutações se acumulavam na glicoproteína gp 120 do invólucro (a proteína vírica que se liga ao correcetor CCR5). A posição destas mutações não foi consistente entre diferentes isolados. Desconhece-se a relevância destas mutações para a sensibilidade ao maraviroc noutros vírus.

Resistência cruzada in vitro

Em cultura celular, os isolados clínicos do VIH-1 resistentes aos análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores da protease (IP) e enfuvirtida foram todos sensíveis ao maraviroc. Os vírus resistentes ao maraviroc que surgiram in vitro permaneceram sensíveis ao inibidor da fusão enfuvirtida e ao inibidor da protease saquinavir.

In vivo

Doentes sujeitos a tratamento prévio

Nos estudos principais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos doentes sofreram alteração no resultado do tropismo, de tropismo CCR5 para tropismo CXCR4 ou tropismo duplo/misto entre a triagem e o início do estudo (período de 4-6 semanas).

Falência com vírus que utilizam o CXCR4

Na falência da terapêutica foram detetados vírus que utilizavam o CXCR4 em aproximadamente 60% dos indivíduos com falência ao tratamento com maraviroc, comparativamente a 6% dos indivíduos com falência ao tratamento no braço placebo + TBO. Para investigar a provável origem dos vírus que utilizavam o CXCR4 durante o tratamento, foi realizada uma análise clonal detalhada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos do braço maraviroc e 4 indivíduos do braço placebo + TBO), nos quais foram detetados vírus que utilizavam o CXCR4 aquando da falência da terapêutica. Esta análise indicou que os vírus que utilizavam o CXCR4 emergiram de um reservatório pré-existente de vírus que utilizavam o CXCR4, não detetados inicialmente, mais do que de mutações de vírus com tropismo para o CCR5, presentes inicialmente. Uma análise ao tropismo após falência da terapêutica com maraviroc com vírus que utilizam o CXCR4 em doentes com vírus CCR5 na linha de base, demonstrou que, a população vírica reverteu para tropismo para o CCR5 em 33 de 36 doentes com seguimento superior a 35 dias.

Com base na informação disponível, na altura da falência com vírus que utilizavam o CXCR4, o padrão de resistência a outros antirretrovirais parece ser semelhante ao padrão da população com tropismo para o CCR5, no início do estudo. Por esse motivo, na seleção do regime terapêutico, deve assumir-se que os vírus incluídos na população de vírus que utilizam o CXCR4, previamente indetetável (isto é, população vírica minoritária) têm o mesmo padrão de resistência que a população com tropismo para o CCR5.

Falência com vírus com tropismo para o CCR5

Resistência fenotípica: em doentes com vírus com tropismo para o CCR5 na altura da falência do tratamento com maraviroc, 22 dos 58 doentes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroc. Nos restantes 36 doentes, não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida, como identificado por análises virológicas exploratórias, num grupo representativo. O último grupo apresentou marcadores indicativos de fraca adesão (níveis do fármaco baixos e variáveis e, frequentemente, um resultado de sensibilidade residual elevada para a TBO). Em doentes com falência à terapêutica, apenas com vírus-R5, o maraviroc pode ser ainda considerado ativo se o valor máximo inibitório em percentagem (MPI) for ≥95% (ensaio Phenosense Entry). Não foi determinada a atividade residual in vivo para vírus com valores de MPI<95%.

Resistência genotípica

Atualmente, devido à elevada variabilidade da sequência V3 e ao reduzido número de amostras analisadas, não se podem indicar quais as mutações chave (ansa V3).

Doentes pediátricos

Na análise da Semana 48 (N=103), foram detetados vírus sem tropismo para o CCR5 em 5/23 (22%) indivíduos em deterioração virológica. Um outro individuo tinha vírus com tropismo para o CCR5 com sensibilidade reduzida a maraviroc com deterioração virológica, embora tal não se tenha mantido no final do tratamento. Os indivíduos com deterioração virológica normalmente aparentam ter uma baixa adesão quer ao maraviroc quer aos elementos antirretrovirais dos seus regimes. No geral, os mecanismos de resistência a maraviroc observados nesta população pediátrica com tratamento prévio foram semelhantes aos observados nas populações adultas.

Resultados clínicos

Estudos em doentes com tropismo para o CCR5 com terapêutica prévia

A eficácia clínica de maraviroc (em associação com outros medicamentos antirretrovirais) foi investigada em dois estudos principais, aleatorizados, com dupla ocultação, multicêntricos (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, n=1076) através dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e contagem de células CD4+, em doentes infetados pelo VIH-1 com tropismo para o CCR5, determinado pelo ensaio Monogram Trofile.

Os doentes elegíveis para estes estudos foram expostos anteriormente a, pelo menos, 3 classes de medicamentos antirretrovirais [≥1 nucleósido inibidor da transcriptase reversa (NRTI), ≥1 não nucleósido inibidor da transcriptase reversa (NNRTI), ≥2 inibidores da protease (IP), e/ou enfuvirtida], ou resistência documentada a, pelo menos, um membro de cada classe. Os doentes foram aleatorizados num rácio de 2:2:1, para receberem 300 mg de maraviroc (dose equivalente) uma vez por dia, duas vezes por dia, ou placebo em associação com terapêutica de base otimizada que consistia em 3 a 6 medicamentos antirretrovirais (excluindo o ritonavir em baixa dose). A TBO foi selecionada com base na história terapêutica prévia dos indivíduos e medição da resistência vírica genotípica e fenotípica basal.

Tabela 5: Características demográficas e basais dos doentes (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TBO

Características demográficas e basais

duas vezes por dia

 

 

+ TBO

 

 

 

N = 209

 

N = 426

 

Idade (anos)

46,3

45,7

(Intervalo, anos)

21-73

29-72

Sexo Masculino

89,7%

88,5%

Raça (Branca/Negra/Outra)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Média Basal de ARN VIH-1 (log10 cópias/ml)

4,85

4,86

Número Médio Basal de Células CD4+ (células/mm3)

166,8

171,3

(intervalo, células/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Carga Vírica na triagem >100.000 cópias/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Número Basal de Células CD4+ ≤200 células/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Número (Percentagem) de doentes com classificação GSS:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Ensaio de resistência de Gene/Seq

Nos estudos clínicos principais foi incluído um número limitado de doentes de outras etnias, que não a Caucasiana, pelo que a informação disponível nestas populações de doentes é muito limitada.

O aumento médio do número de células CD4+, desde o início do estudo, em doentes em falência que demonstraram uma alteração do resultado de tropismo para duplo/misto ou CXCR4, foi superior no grupo de 300 mg de maraviroc duas vezes por dia + TBO (+ 56 células/mm3), relativamente ao aumento observado em doentes com placebo + TBO (+ 13,8 células/mm3), independentemente do tropismo.

Tabela 6: Resultados de eficácia à semana 48 (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Resultados

Maraviroc

Placebo +

Diferença1

 

300 mg duas vezes por

TBO

(Intervalo de

 

dia

 

Confiança2)

 

+ TBO

 

 

 

N=426

N=209

 

ARN VIH-1

 

 

 

Alteração média desde o início

-1,837

-0,785

-1,055

(log cópias/ml)

 

 

(-1,327; -0,783)

Percentagem de doentes com

56,1%

22,5%

Razão de

ARN VIH-1 <400 cópias/ml

 

 

probabilidades: 4,76

 

 

 

(3,24; 7,00)

Percentagem de doentes com

45,5%

16,7%

Razão de

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

 

 

probabilidades: 4,49

 

 

 

(2,96; 6,83)

Número de células CD4+

 

 

 

Alteração média desde o início

122,78

59,17

63,13

(células/µl)

 

 

(44,28; 81,99)2

1valores p < 0,0001

2Para todos os parâmetros de avaliação de eficácia, os intervalos de confiança foram de 95%, exceto para ARN VIH-1 alteração desde o início que foi de 97,5%.

Numa análise retrospetiva dos estudos MOTIVATE com um ensaio mais sensível para a triagem de tropismo (Trofile ES), em doentes com vírus com tropismo apenas para CCR5 detetado no início do estudo, a taxa de resposta (<50 cópias/ml à semana 48) foi de 48,2% nos doentes tratados com maraviroc + TBO (n=328) e de 16,3% nos doentes tratados com placebo + TBO (n=178).

Em todos os subgrupos de doentes analisados (ver Tabela 7), 300 mg de maraviroc duas vezes por dia + TBO foi superior a placebo + TBO. Os doentes com um número basal muito baixo de células CD4+ (isto é <50 células/µl) obtiveram resultados menos favoráveis. Este subgrupo teve um elevado grau de marcadores de mau prognóstico, isto é, resistência considerável e elevadas cargas víricas basais. No entanto, ainda ficou demonstrado um benefício significativo do tratamento com maraviroc, comparativamente a placebo + TBO (ver Tabela 7).

Tabela 7: Proporção de doentes que atingiram <50 cópias/ml à semana 48, por subgrupo (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

 

ARN VIH-1 <50 cópias/ml

 

Maraviroc

Placebo + TBO

Subgrupos

300 mg duas vezes por

 

 

dia

N=209

 

+ TBO

 

 

N=426

 

Triagem ARN VIH-1(cópias/ml)

 

 

<100.000

58,4%

26,0%

≥100.000

34,7%

9,5%

 

 

 

Nº basal de células CD4+

 

 

(células/µl):

16,5%

2,6%

<50

36,4%

12,0%

50-100

56,7%

21,8%

101-200

57,8%

21,0%

201-350

72,9%

38,5%

≥350

 

 

Número de ARVs ativos na TBO1:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

 

 

 

1Com base na classificação GSS.

 

 

Estudos em doentes sem tropismo para o CCR5 com terapêutica prévia

O estudo A4001029 foi um estudo exploratório em doentes infetados com VIH-1 com tropismo duplo/misto ou CXCR4, com um desenho semelhante ao desenho dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2. Neste estudo, não foi demonstrada nem a superioridade nem a não-inferioridade a placebo + TBO, embora não tenham ocorrido resultados adversos na carga vírica ou contagem de células CD4+.

Estudos em doentes sem tratamento prévio

Um estudo (MERIT) aleatorizado, em dupla ocultação, explorou maraviroc versus efavirenz, ambos em combinação com zidovudina/lamivudina (n =721, 1:1). Após 48 semanas de tratamento, maraviroc não atingiu a não-inferioridade ao efavirenz para o parâmetro de avaliação de ARN VIH-1 <50 cópias/ml (65,3 vs. 69,3%, respetivamente, menor confiança vinculada – 11,9%). Um número superior de doentes tratados com maraviroc suspenderam o tratamento devido à falta de eficácia (43 vs. 15) e entre os doentes com falta de eficácia, a proporção que adquiriu resistência aos NRTIs (lamivudina, principalmente) foi superior no braço de maraviroc. Poucos doentes suspenderam o tratamento com maraviroc devido a acontecimentos adversos (15 vs. 49).

Estudos em doentes coinfetados com o vírus da hepatite B e/ou hepatite C

A segurança hepática de maraviroc em combinação com outros fármacos antirretrovirais em indivíduos infetados pelo VIH-1 com ARN VIH <50 cópias/ml, coinfetados com o vírus da Hepatite C e/ou Hepatite B, foi avaliada num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo. 70 indivíduos (Classe Child-Pugh A, n=64, Classe Child-Pugh B, n=6) foram aleatorizados para o grupo de maraviroc e 67 indivíduos (Classe Child-Pugh A, n=59, Classe Child- Pugh B, n=8) foram aleatorizados para o grupo de placebo.

O objetivo principal avaliou a incidência de anomalias da ALT de Grau 3 e 4 (>5 vezes o limite superior do normal (ULN) se na linha de base ALT ≤ ULN; ou 3,5 vezes a linha de base se na linha de base ALT > ULN) à Semana 48. Um indivíduo em cada braço de tratamento atingiu o objetivo primário à Semana 48 (à Semana 8 para placebo e Semana 36 para o braço maraviroc).

Estudos em doentes pediátricos com terapêutica anterior, com tropismo para o CCR5

O estudo A4001031 é um ensaio aberto, multicêntrico em doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 2 anos e menos de 18 anos) infetados com VIH-1 com tropismo para o CCR5, determinado pelo ensaio de sensibilidade aumentada Trofile. Era necessário que os indivíduos tivessem ARN VIH superior a 1.000 cópias por ml aquando do Rastreio.

Todos os indivíduos (n = 103) receberam maraviroc duas vezes por dia e TBO. A posologia de maraviroc baseou-se na área de superfície corporal e as doses foram ajustadas tendo em conta se o individuo estava a receber inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A.

Em doentes pediátricos com teste de tropismo com sucesso, foi detetado vírus com tropismo duplo misto/CXCR4 em cerca de 40% das amostras de rastreio (cerca de 30% em 2-6 anos de idade e cerca de 45% em 12-18 anos de idade), salientando a importância do testo de tropismo também na população pediátrica.

A população era 52% do sexo feminino e 69% era de raça negra, com uma idade média de 10 anos (intervalo: 2 anos a 17 anos). Na linha de base, o ARN VIH plasmático médio foi de 4,3 log10 cópias/ml (intervalo 2,4 a 6,2 log10 cópias/ml), a contagem média de células CD4+ foi de

551 células/mm3 (intervalo de 1 a 1654 células/ mm3) e a percentagem média de CD4+ foi de 21% (intervalo de 0% a 42%).

Nas 48 semanas, utilizando uma análise descontinuação igual a falência, esquecimento ou mudança, 48% dos indivíduos tratados com maraviroc e TBO atingiram ARN VIH-1 plasmático inferior a

48 cópias/ml e 65% dos indivíduos atingiram ARN VIH-1 plasmático inferior a 400 cópias/ml. O aumento da contagem (percentagem) média de células CD4+ aumentou desde a linha de base até à Semana 48 foi de 247 células/mm3 (5%).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção de maraviroc é variável, com picos múltiplos. O pico médio das concentrações plasmáticas de maraviroc é atingido em 2 horas (intervalo entre 0,5-4 horas), após a administração de doses orais únicas de 1 comprimido de 300 mg, administrado a voluntários saudáveis. A farmacocinética de maraviroc oral não é proporcional à dose, no intervalo de doses. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é de 23% e espera-se que seja de 33% com doses de 300 mg. O maraviroc é um substrato para o transportador de efluxo glicoproteína P.

A coadministração de um comprimido de 300 mg com um pequeno-almoço rico em gorduras reduziu, em 33%, a Cmax e AUC de maraviroc e a coadministração de 75 mg de solução oral com um pequeno-almoço rico em gorduras reduziu a AUC de maraviroc em 73% nos voluntários saudáveis adultos. Estudos com os comprimidos demonstraram um efeito reduzido dos alimentos com doses mais elevadas.

Nos estudos com adultos (utilizando formulações em comprimidos) ou no estudo pediátrico (utilizando quer as formulações em comprimidos quer a solução oral) não houve restrição de alimentos. Os resultados não indicaram quaisquer preocupações relevantes relativamente à eficácia ou à segurança relacionadas com as condições de posologia em jejum ou com alimentos. Deste modo, os comprimidos e a solução oral de maraviroc podem ser administrados com ou sem alimentos, nas doses recomendadas em adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 2 anos e com peso corporal de, pelo menos, 10 kg (ver secção 4.2).

Distribuição

Maraviroc liga-se às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 76%) e demonstra afinidade moderada para a albumina e glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição de maraviroc é de, aproximadamente, 194 l.

Biotransformação

Estudos em seres humanos e in vitro que utilizaram microssomas hepáticos humanos e enzimas expressas, demonstraram que maraviroc é metabolizado, principalmente, pelo citocromo P450, em metabolitos que são, essencialmente, inativos contra o VIH-1. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do maraviroc. Estudos in vitro indicam também que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do maraviroc.

Após uma dose oral única de 300 mg, maraviroc é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade). Em humanos, o metabolito circulante com maior significado é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade), formada por N- desalquilação. Este metabolito polar não tem atividade farmacológica significativa. Outros metabolitos são produtos de mono-oxidação e são apenas pequenos componentes da radioatividade plasmática.

Eliminação

Foi realizado um estudo de equilíbrio de massa/eliminação, utilizando uma dose única de 300 mg de maraviroc marcado com C14. Aproximadamente, 20% de maraviroc marcado com radioatividade foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes, durante 168 horas. Maraviroc foi o componente major presente na urina (média de 8% da dose) e fezes (média de 25% das doses). O restante foi excretado sob a forma de metabolitos. Após administração intravenosa (30 mg), a semivida de maraviroc foi de 13,2 horas, 22% da dose foi excretada na forma inalterada na urina e os valores da depuração total e depuração renal foram de 44,0 l/h e 10,17 l/h, respetivamente.

Populações especiais de doentes

População pediátrica

A farmacocinética intensiva de maraviroc foi avaliada em 50 doentes pediátricos infetados com VIH- 1, com tropismo para o CCR5, com terapêutica anterior com idades compreendidas entre os 2 e os 18 anos (com peso entre 10,0 e 57,6 kg) na etapa de determinação da dose do ensaio clínico A4001031.

As doses foram administradas com alimentos nos dias da avaliação farmacocinética intensiva e otimizadas para atingir uma concentração média acima do intervalo posológico (Cavg) de superior a 100 ng/ml; fora isso, maraviroc foi administrado com ou sem alimentos. A dose inicial de maraviroc foi escalada das doses em adultos utilizando uma área de superfície corporal (ASC) de 1,73 m2 para as bandas com base na ASC (m2) de crianças e adolescentes. Adicionalmente, a posologia baseou-se no facto dos indivíduos estarem a receber inibidores potentes da CYP3A (38/50), indutores potentes da CYP3A (2/50) ou outros medicamentos concomitantes que não são inibidores nem indutores potentes da CYP3A (10/50) como parte da TBO. A escassa farmacocinética foi avaliada em todos os indivíduos incluindo os 48 indivíduos adicionais a receber inibidores potentes da CYP3A que não fizeram parte da etapa de determinação da dose. O impacto de inibidores e/ou indutores potentes da CYP3A nos parâmetros farmacocinéticos de maraviroc em doentes pediátricos foi semelhante ao observado em adultos.

As bandas com base na ASC (m2) foram modificadas para bandas com base no peso (kg) para simplificar a posologia e para reduzir erros posológicos (ver secção 4.2). A utilização de doses baseadas no peso (kg) em pediátricos infetados com VIH-1 com terapêutica anterior resulta em exposições ao maraviroc semelhantes às observadas em adultos com terapêutica anterior a receber doses recomendadas com medicações concomitantes. Não foi estabelecida a farmacocinética do maraviroc em doentes pediátricos com idade inferior a 2 anos (ver secção 4.2).

Idosos

Foram realizadas análises à população dos estudos de Fase 1/2a e Fase 3 (16-65 anos de idade) e não se observou efeito da idade (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroc em indivíduos com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min, n=6) e doença renal terminal com voluntários saudáveis (n=6). A média geométrica AUCinf (CV%) para o maraviroc foi a seguinte: voluntários saudáveis (função renal normal) 1348,4 ng.h/ml (61%), compromisso renal grave 4367,7 ng.h/ml (52%); doença renal terminal (dose após diálise) 2677,4 ng.h/ml (40%) e doença renal terminal (dose prévia à diálise) 2805,5 ng.h/ml (45%). A Cmax (CV%) foi de 335,6 ng/ml (87%) em voluntários saudáveis (função renal normal); 801,2 ng/ml (56%) no compromisso renal grave; 576,7 ng/ml (51%) na doença renal terminal (dose após diálise) e 478,5 ng/ml (38%) na doença renal terminal (dose prévia à diálise). A diálise teve um efeito mínimo na exposição em indivíduos com doença renal terminal. As exposições observadas em indivíduos com compromisso renal grave e doença renal terminal estavam dentro do intervalo observado em estudos de dose única com maraviroc 300 mg realizados em voluntários saudáveis com função renal normal. Deste modo, não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal tratados com maraviroc sem um potente inibidor da CYP3A4 (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

Adicionalmente, o estudo comparou a farmacocinética de doses múltiplas de maraviroc em associação com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (um inibidor potente da CYP3A4), durante 7 dias em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina > 50 e ≤ 80 ml/min, n=6) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina ≥ 30 e ≤ 50 ml/min, n=6) face a voluntários saudáveis (n=6). Os indivíduos receberam 150 mg de maraviroc em frequências de dose diferentes (voluntários saudáveis - a cada 12 horas; compromisso renal ligeiro - a cada 24 horas; compromisso renal moderado - a cada 48 horas). A concentração média (Cmed) de maraviroc para além das 24 horas foi de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml e 223,7 ng/ml para indivíduos com função renal normal, compromisso renal ligeiro e moderado respetivamente. A Cmed de maraviroc 24-48 horas para indivíduos com compromisso renal moderado foi baixa (Cmed: 32,8 ng/ml). Deste modo, frequências de posologia superiores a 24 horas em indivíduos com compromisso renal pode resultar em exposição inadequada entre 24-48 horas.

O ajuste de dose é necessário em doentes com compromisso renal tratados com maraviroc com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secções 4.2 e 4.4 e 4.5).

Compromisso hepático

O maraviroc é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroc em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh classe A, n=8) e moderado (Child-Pugh classe B, n=8), comparativamente a indivíduos saudáveis (n=8). A média geométrica do rácio para a Cmax e AUC foi, respetivamente, 11% e 25% superior para indivíduos com compromisso hepático ligeiro, e de 32% e 46% superior, respetivamente, para indivíduos com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos com função hepática normal. Os efeitos do compromisso hepático moderado podem ser subestimados devido à informação limitada em doentes com capacidade metabólica diminuída e depuração renal elevada. Os resultados devem, por isso, ser interpretados com precaução. Não foi estudada a farmacocinética de maraviroc em indivíduos com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Raça

Não foram observadas diferenças relevantes entre indivíduos Caucasianos, Asiáticos e Negros. Não foi avaliada farmacocinética nas outras raças.

Sexo

Não foram observadas diferenças relevantes na farmacocinética.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A principal atividade farmacológica (afinidade para o recetor CCR5) esteve presente no macaco (ocupação dos recetores a 100%) e limitada no ratinho, rato, coelho e cão. Não foram notificadas consequências adversas significativas em ratos e no ser humano devido à carência de recetores CCR5 por remoção genética.

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que maraviroc tem potencial para aumentar o intervalo QT, em doses supraterapêuticas, sem evidência de arritmia.

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos identificaram o fígado como o órgão alvo primário para a toxicidade (aumento nas transaminases, hiperplasia do canal biliar e necrose).

Foi avaliado o potencial carcinogénico do maraviroc por um estudo com ratinhos transgénicos com a duração de 6 meses e um estudo em ratos com 24 meses de duração. Em ratinhos, não foi notificado um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, com a exposição sistémica de 7 a 39 vezes a exposição humana de 300 mg duas vezes por dia (medição da AUC 0-24h da forma livre). Em ratos, a administração de maraviroc numa exposição sistémica 21 vezes a exposição humana esperada, produziu adenomas da tiroide associados a alterações hepáticas adaptativas. Estes resultados são considerados de baixa relevância para os seres humanos. Adicionalmente, foram notificados colangiocarcinomas (2/60 machos em doses de 900 mg/kg) e colangiomas (1/60 fêmeas em doses de 500 mg/kg) no estudo em ratos à exposição sistémica de, pelo menos, 15 vezes a exposição livre esperada em seres humanos.

Maraviroc não foi mutagénico ou genotóxico numa série de ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação reversa bacteriana, aberrações cromossómicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea do rato.

Maraviroc não diminuiu o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas, e não afetou o esperma de ratos machos tratados com doses até 1000 mg/kg. A exposição a este nível da dose correspondeu a 39 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes por dia.

Foram realizados estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com doses até 39 e 34 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes por dia. Em coelhos, 7 fetos tiveram malformações externas em doses maternas tóxicas, e 1 feto à dose de 75 mg/kg.

Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, com doses até 27 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes ao dia. Foi observado um ligeiro aumento na atividade motora de ratos machos lactentes ou adultos, no entanto, não foram observados efeitos em fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento na descendência, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de maraviroc.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Ácido cítrico (anidro) Citrato de sódio dihidratado Sucralose

Benzoato de sódio Aroma de morango Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após primeira abertura: 60 dias

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Eliminar 60 dias após a primeira abertura. A data de eliminação da solução oral deve ser escrita na embalagem exterior no espaço disponibilizado para o efeito.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno, resistente à abertura por crianças, contento 230 ml de maraviroc 20 mg/ml solução. A embalagem também inclui uma prensa de elastómerico termoplástico no adaptador do frasco, e um aplicador oral de 10 ml que consiste numa barrica de polipropileno (com graduações em ml) e um êmbolo de polietileno.

O aplicador oral é disponibilizado para uma medição precisa da dose prescrita da solução oral.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/418/013

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de setembro de 2007

Data da última renovação: 20 de julho de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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