Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
3.FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película. | autorizado |
|
Comprimidos revestidos por película de cor rosa, redondos e ligeiramente b convexos.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Prevenção de acidentes aterotrombóticos:
O clopidogrel é indicado em:
| Doentes adultos com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns |
| já |
| dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebralnãoisquémico (ocorrido num período |
| compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida. |
Se não forMedicamentotomada uma dose: | |
Para mais informações consulte por fav r a secção 5.1. | |
4.2 | Posologia e modo de administração |
Posologia | |
| Adultos e idosos |
O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg.
-dentro de um período até 12 horas após a última toma: os doentes deverão tomar a dose de imediato e tomar a dose seguinte no horário normal.
-por mais de 12 horas do horário da toma: os doentes deverão tomar a dose seguinte no horário habitual e não tomar a dose a dobrar.
População pediátrica
O clopidogrel não deve ser utilizado em crianças por motivos de eficácia (ver secção 5.1)
Disfunção renal
A experiência terapêutica em doentes com disfunção renal é limitada (ver secção 4.4).
Disfunção hepática
A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).
Modo de administração:
Para uso oral.
Pode ser administrado com ou sem alimentos.
4.3 | |
| Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção |
| 6.1. |
Disfunção hepática grave. | |
| Hemorragia patológica activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana. |
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hemorragias e perturbações hematológicas
Devido ao risco de hemorragia e de reacções adversas hematológicas,autorizadodeve ser ime iatamente considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que surjam
sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver a secção 4.8). À semelhança de outros agentes antiagregantes, o clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras s tuações patológicas e em doentes que estejam a receber tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa ou
jánão Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um efeito
hemorragia e deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nív l gastrointestinal e
Enquanto estiverem a tom r clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico qualquer hemorragia invulgar (local ou uração).
Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)
antiplaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os doentes devem informarMedicamentoos médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer utro fármaco. O clopidogrel prolonga o tempo de
Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É caracterizada por trombocitopénia e anemia hemolítica microangiopática associada a sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.
Hemofilia adquirida
Tem sido notificada hemofilia adquirida após a utilização de clopidogrel. Deve ser considerada hemofilia adquirida em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem hemorragia. Doentes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser avaliados e tratados por especialistas e o clopidogrel deverá ser descontinuado.
Acidente vascular cerebral isquémico recente
O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Em doentes que são metabolisadores fracos do CYP2C19, o clopidogrel nas doses recomendadas forma menos quantidade do metabolito activo de clopidogrel e tem um efeito menor na função das plaquetas. Existem testes disponíveis para identificar os genótipos CYP2C19 do doente.
Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo CYP2C19, o uso de medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis do metabolito activo do clopidogrel. A relevância clínica desta interacção é incerta. Como precaução o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secção 4.5 para a lista de inibidores de CYP2C19 e também a secção 5.2).
Reações cruzadas entre tienopiridinas
tienopiridinas (ver secção 4.8). As tienopiridinas podem provocar reações alérgicas ligeiras a moderadas tais como erupção cutânea, angioedema ou reação cruzada, ou reações cruzadas
Os doentes devem ser avaliados sobre antecedentes de hipersensibilidade a tienopiridinas (tais como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dado que têm sido notificadosautorizadocasos de reativida e cruzada entre A experiência existente em doentes com disfunção renal é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser
hematológicas tais como trombocitopenia e neutropenia. Doentes que desenvolveram anteriormente
reações alérgicas e/ou hematológicas a uma tienopiridina podem ter um isco acrescido de
desenvolverem a mesma ou outra reação a outra tienopiridina.
Compromisso da função renal
utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).
Compromisso da função hepática |
|
A experiência existente com doentes com doença hepáticanãomoderada, que possam apresentar diátese | |
hemorrágica, é limitada. O clopidogrel dever , portanto, ser utilizado com precaução nesta população | |
Medicamento | já |
de doentes (ver secção 4.2). |
Excipientes
Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia.
4.5 Interacções medic entosas e outras formas de interacção
Anticoagulantes ora s: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendada visto po er aumentar a intensidade das hemorragias (ver a secção 4.4). Embora a administração de 75 mg diários de clopidogrel não tenham modificado a farmacocinética da S- varfarina ou da Razão Normalizada Internacional (INR) em doentes a receber tratamento prolongado com varfarina, a coadministração de clopidogrel com varfarina aumenta o risco de hemorragia devido aos efeitos independentes na hemostase.
Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos doentes com administração concomitante de terapêutica com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver a secção 4.4).
Ácido acetilsalicílico (AAS): o ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da agregação plaquetária mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, durante um dia, não prolongou significativamente o tempo de hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com
precaução (ver a secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver a secção 5.1).
Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação.
A
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi semelhante à observada na administração concomitante de agentes trombolíticos e heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).
AINEs: num estudo clínico conduzido em voluntários sãos, a administraçãoautorizadoconcomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da perda de sangue oculto a nível g strointestinal.
Contudo, devido à inexistência de estudos de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco
claro, a existência, ou não, de um risco aumentado de hemorragia gastrointest nal, para todos os
AINEs. Consequentemente a
Outras terapêuticas concomitantes:
Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo CYP2C19, o uso de
medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis | |
do metabolito activo do clopidogrel.A relevância clínicanãodesta interacção é incerta. Como precaução o | |
uso concomitante de inibidores fortes ou moderados de CYP2C19 deve ser desencorajado (ver | |
Medicamento | já |
secções4.4 e 5.2). |
Os medicamentos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.
Inibidores da Bomba de Protões (IBP):
O Omeprazol 80 mg administrado uma vez ao dia ao mesmo tempo que o clopidogrel ou com 12 horas de intervalo entre as a ministrações dos dois medicamentos diminuiu a exposição do metabolito activo em 45% (dose de carga) e 40% (dose de manutenção). A diminuição foi associada a uma redução na inibição da agr gação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção). É esperado que o Esomeprazol tenha uma interacção similar com o clopidogrel.
Dados inconsistentes sobre as implicações clínicas desta interacção farmacocinética (PK)/farmacodinâmica (PD) em termos de acontecimentos cardiovasculares major foram notificados tanto em estudos observacionais como clínicos. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol ou esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).
- Clopidogrel qualimed - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel krka - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel tad - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel hcs - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel teva generics b.v. - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel mylan - clopidogrel hydrochloride
Medicamentos para prescrição listados. Substância: "Clopidogrel hydrochloride"
Reduções menos pronunciadas na exposição do metabolito foram observadas com pantoprazol e lansoprazol.
As concentrações plasmáticas de metabolito activo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14% (dose de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isto foi associado a uma redução média da inibição da agregação plaquetária em 15% e 11%, respectivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com pantoprazol.
Não existe evidência de que outros medicamentos que reduzem a acidez gástrica tais como antagonistas dos receptores H2 (excepto cimetidina que é um inibidor do CYP2C19) ou antiácidos interfiram com a actividade antiagregante do clopidogrel.
Outros medicamentos: foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras terapêuticas concomitantes, para investigar potenciais interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interacções farmacodinâmicas clinicamente importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol, com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a actividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente influenciada pela
As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do clopidogrel.
Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoínaautorizadoe a tolbutamida que são metabolizados pelo CYP2C9 podem ser
Para além da informação relativa às interacções específicas do medicamento acima descritas, não foram realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns medicamentos normalmente administrados em doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os doentes que participaram em ensaios clínicos com o clopidogrel tomaram vários medicamentos conc mitantes incluindo diuréticos,
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravideznão
Como não existem dados clínicos sobre a exposiçãojá ao clopidogrel durante a gravidez, é preferível não
usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.
Os estudosMedicamentoem animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à
gravidez, ao desenvolvimento embrionári /fetal, parto ou ao desenvolvimento
Amamentação
Fertilidade
O clopidogr l não d monstrou causar alterações na fertilidade em estudos com animais.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
4.8Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em estudos clínicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por períodos iguais ou superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos de seguida. Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, no estudo CAPRIE, independentemente da idade,
sexo e raça. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e
A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios clínicos como na experiência
No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi semelhante para o clopidogrel e para o AAS.
No estudo CURE não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel mais AAS, nos 7 dias após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de 5 dias antes da cirurgia. Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à cirurgia de bypass coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel mais AAS e 6,3% para placebo mais AAS.
No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clop dogrel mais ácido acetilsalicílico versus o grupo placebo + AAS. A incidência de hemorragias major foi semelhante entre os dois grupos. Isto foi consistente ao longo dos subgrupos de d en es definidos pelas características de base pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.
No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebr is m jor ou hemorragias cerebrais foi
(≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000) ), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são presentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
baixa e semelhante em ambos os grupos. | não | autorizado |
| ||
Lista tabelada de reações adversas |
| |
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| |
As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas | ||
espontaneamente estão descritas na tabela a seguir.jáA sua frequência está definida de acordo com as | ||
seguintes convenções: frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros | ||
Medicamento |
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Classes de sistemas | Frequentes | Pouco | Raros | Muito Raros, |
de órgãos |
| frequentes |
| desconhecidos* |
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Doenças do sangue e |
| Trombocitopenia, | Neutropenia, | Púrpura |
do sistema linfático |
| leucopenia, | incluindo | Trombocitopénica |
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| eosinofilia | neutropenia | Trombótica (PTT) |
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| grave | (ver secção 4.4), |
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| anemia |
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| Aplástica, |
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| pancitopénia, |
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| agranulocitose, |
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| trombocitopenia |
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| grave, hemofilia |
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| adquirida tipo A, |
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| granulocitopenia, |
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| anemia |

Doenças do sistema |
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| Doença do soro, |
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imunitário |
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| reacções |
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| anafilactóides, |
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| reatividade alérgica | ||
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| cruzada entre |
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| tienopiridinas (tais | ||
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| como ticlopidina, |
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| prasugrel) (ver |
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| secção 4.4). * |
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Perturbações do foro |
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| Estados |
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psiquiátrico |
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| confusionais, |
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| alucinações |
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Doenças do sistema |
| Hemorragia |
| Alterações de |
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nervoso |
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| ocular, retiniana) | autorizado |
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| intracraniana |
| paladar |
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| (alguns casos |
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| relatados foram |
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| fatais), cefaleias, |
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| parestesias, |
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| tonturas |
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Afecções oculares |
| Hemorragia |
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| ocular |
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| (conjuntival, |
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| não |
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Afecções do ouvido |
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| Vertigens |
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e do labirinto |
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| já |
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Vasculopatias | Hematoma |
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| Hemorragia grave, | |||
| Medicamento |
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| pneumonia |
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| hemorragia de |
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| feridas cirúrgicas, |
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| vasculite, hipotensão | ||
Doenças |
| Epistaxis |
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| Hemorragia | do | |
respiratórias, |
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| tracto | respiratório | ||
torácicas e do |
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| (hemoptise, |
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mediastino |
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| hemorragia |
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| pulmonar), |
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| broncospasmo, |
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| pneumonite |
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| intersticial, |
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| eosinofílica |
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Doenças |
| Hemorragia | Úlcera gástrica e | Hemorragia | Hemorragia |
| |||
gastrointestinais | gastrointestinal, | duodenal, | retroperitoneal | gastrointestinal e |
| ||||
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| diarreia, dor | gastrite, vómitos, |
| retroperitoneal (com | ||||
|
| abdominal, | náusea, |
|
| desfecho fatal), |
| ||
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| dispepsia | obstipação, |
| pancreatite, colite |
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| flatulência. |
| (incluindo colite |
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| ulcerosa ou |
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| linfocítica), |
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| estomatite |
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Afecções |
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| Insuficiência | |
hepatobiliares |
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| hepática aguda, | |
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| hepatite, alterações | |
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| dos parâmetros | |
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| laboratoriais da | |
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| função hepática | |
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Afecções dos tecidos | Nódoas negras Erupção cutânea, | Dermatite bulhosa | ||
cutâneos e | prurido, |
| (necrólise | |
subcutâneos | hemorragia | epidérmica tóxica, | ||
| cutânea |
| síndrome de | |
| (púrpura) | Stevens Johnson, | ||
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| eritema multiforme), | |
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| angioedema, | |
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| autorizado | |
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| síndr me de | |
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| hipersensibilidade | |
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| in uzi a por | |
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| fárm cos, erupção | |
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| cutânea com | |
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| eosinofilia e | |
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| sintomas sistémicos | |
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| (DRESS), erupção | |
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| cutânea eritematosa, | |
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| urticária, eczema e | |
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| líquen plano | |
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Afecções |
| não | Hemorragia | |
musculoesqueléticas, | já | musculoesquelético | ||
dos tecidos | (hemartrose), | |||
| ||||
conjuntivos e dos |
|
| artrite, artralgia, | |
diagnósticoMedicamentohemorragia e | mialgia | |||
ossos |
|
| ||
Doenças renais e | Hematúria | Glomerulonefrite, | ||
urinárias |
|
| aumento da | |
|
|
| creatinina sanguínea | |
Perturbações gerais | Hemorragia em |
| Febre | |
e alterações no local | lo ais de |
|
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de administração | injecção |
|
| |
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Exames | Aumento do |
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complementares de | tempo de |
|
| |
| diminuição da |
| ||
| contagem de |
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| neutrófilos, |
| ||
| diminuição da |
| ||
| contagem de |
| ||
| plaquetas |
|
*Informação relativa a clopidogrel com frequência “desconhecida”
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação

4.9Sobredosagem
A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.
Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra prolongado), deverá
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 Antiagregantes plaquetários, códigoautorizadoATC: B01AC04.
O clopidogrel é um
O Clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 p ra produzir o metabolito activo
do difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu receptor plaquetárionãoP2Y12, e a subsequente activação do complexo glicoproteína
que inibe a agregação plaquetária. O metabolito activo do cl pidogrel inibe selectivamente a ligação
Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas são afectadas para o resto do seu ciclo de vida (aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperaçãojáda função plaquetária normal ocorre a uma taxa
Uma vez que o metabolito activo é formado pelas enzimas CYP450, algumas das quais são polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição plaquetária adequada.
consistente com o
Efeitos farmacodinâm os
Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de
75 mg por dia
Eficácia e segurança clínicas
A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 4 estudos clínicos de dupla ocultação com 80.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre clopidogrel e placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.
Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica estabelecida
O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocárdio, a maioria dos doentes receberam AAS durante os primeiros dias após o enfarte agudo de miocárdio.
O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos (objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente vascular) quando comparado com o AAS. Na análise da intenção de tratamento
estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o AAS (6,0%).
Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarteautorizadode miorcár io, aci ente vascular cerebral isquémico e DAP) o benefício parece ser superior (atingindo um significado
estatisticamente relevante de p=0,003) para os doentes com DAP (particularmente para aqueles
também com história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com
uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo AAS), n s doentes com acidente
vascular cerebral (RRR= 7,3%; IC:
com história de enfarte de miocárdio recente, o clopidogrel, revelou res ltados numéricos inferiores,
mas não estatisticamente diferentes dos revelados pelo AAS
- Clopidogrel hexal - B01AC04
- Clopidogrel apotex (clopidogrel mylan pharma) - B01AC04
- Clopidogrel krka - B01AC04
- Clopidogrel acino pharma - B01AC04
- Clopidogrel ratiopharm - B01AC04
- Clopidogrel teva generics b.v. - B01AC04
Medicamentos para prescrição listados. Código ATC: "B01AC04"
Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, | |
| já |
não é claro se as diferenças encontradas na redução donãorisco relativo, avaliadas numa perspectiva das | |
condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso. | |
Medicamento |
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População pediátrica |
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Num estudo de escalonamento de dose em 86 recém nascidos ou crianças até aos 24 meses com risco de trombose (PICOLO), o clopidogr l foi avaliado em doses consecutivas de 0,01; 0,1 e 0,2 mg/kg em recém nascidos e crianças, e em doses de 0,15 mg/kg apenas em recém nascidos. A dose de 0,2 mg/kg atingiu a inibição média de 49,3% (5 M agregação plaquetária induzida por ADP) que foi comparada à dos adultos a tomar 75 mg/dia.
Num estudo ran om za o, duplamente cego, em grupos paralelos (CLARINET), 906 doentes pediátricos (r cém nascidos e crianças) com doença cardíaca congénita cianótica atenuada com um shunt arterial
Os ensaios clínicos CLARINET e PICOLO foram efectuados com uma solução reconstituída de clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução reconstituída de
clopidogrel revelou uma taxa de absorção ligeiramente mais elevada e de duração semelhante do principal metabolito circulante (inactivo) quando comparado com o comprimido autorizado.
.
5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido.. Os níveis médios do pico plasmático do clopidogrel inalterado (aproximadamente
Distribuição
In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante (inactivo)
proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligação não é saturável para | |
uma vasta gama de concentrações. | autorizado |
|
Biotransformação
O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. In vitro e in vivo o clopidogrel é metabolizado de acordo com duas vias metabólicas principais: uma mediada por estereases que leva à hidrólise no derivado do ácido carboxílico inactivo (85% dos metaboli s circulantes), e uma mediada por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado num metabolito intermédio, o
A Cmax do metabolito activo é duas vezes maior após a uma dose única de 300 mg de dose de carga de | |
| já |
clopidogrel como é após 4 dias de dose de manutençãonãode clopidogrel a 75 mg. A Cmax ocorre | |
aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose. | |
Medicamento |
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Eliminação |
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Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através do 14C,
Farmacogenética
O CYP2C19 está envolvido na formação do metabolito activo e do metabolito intermédio
O alelo CYP2C19*1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são não funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 contribuem para a maioria da função reduzida dos alelos nos Caucasianos (85%) e nos Asiáticos (99%) metabolizadores fracos. Outros alelos associados à ausência ou ao metabolismo reduzido são menos frequentes e incluem CYP2C19*4, *5, *6, *7, e *8. Um doente com um estado de metabolizador fraco possuirá 2 alelos com perda de função como definido anteriormente..As frequências publicadas para os genótipos CYP2C19 metabolizadores fracos são de aproximadamente 2% para os Caucasianos, 4% para Negros e 14% para Asiáticos. Existem testes disponíveis para determinar os genótipos do CYP2C19 dos doentes.
Um estudo cruzado em 40 indivíduos saudáveis, 10 em cada 1 dos 4 grupos de metabolizadores CYP2C19 (ultrápido, extenso, intermédio e fraco), avaliaram a farmacocinética e a resposta antiplaquetária utilizando doses de 300 mg, seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, cada para um total de 5 dias (estado estacionário).
Não foram observadas diferenças substanciais na exposição do metabolito activo e a inibição média da agregação plaquetária (IAP) entre os metabolizadores ultrápido, extenso ou intermédio. Em metabolizadores fracos, a exposição do metabolito activo diminuiu
Numa
A influência do genótipo do CYP2C19 nos resultados clínicos de doentes tratados com clopidogrel | |
autorizado | |
não foi avaliado em estudos prospectivos, randomizados e c ntr | lados. Existem, contudo um número |
de análises retrospectivas para avaliar o efeito em doentes tratad | s com clopidogrel para os quais |
não |
|
existem resultados de genotipificação: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
No
cardiovasculares (morte, enfarte agudo do mi cárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de stent comparado com metabolizadores extensos.
No CHARISMA e num estudo coorte (Simon) foi observado um aumento do número de acontecimentos apenas nos etabolizadores fracos quando comparado com os metabolizadores extensos.
No CURE, CLARIY e num dos estudos coorte (Trenk) não se observou um aumento no número de acontecimentos com base no estado do metabolizador.
Nenhuma destas análises foi de adequadamente dimensionada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores fracos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel não é conhecida nestas populações especiais.
Compromisso da função renal
Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia, em doentes com doença renal grave (depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi mais baixa (25%) que a observada em indivíduos sãos, no entanto o prolongamento do tempo da hemorragia foi semelhante ao observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.
Compromisso da função hepática
Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia durante 10 dias em doentes com compromisso grave da função hepática, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi similar à observada em indivíduos saudáveis. O prolongamento do tempo médio de hemorragia foi também semelhante nos dois grupos.
Raça
A prevalência dos alelos CYP2C19 que resultam num metabolismo do CYP2C19 intermédio e fraco varia de acordo com a raça/etnia (ver Farmacogenética). Existem poucos dados disponíveis na literatura acerca da população asiática para avaliar a implicação clínica do genotipagem deste CYP no resultado dos acontecimentos clínicos.
5.3Dados de segurança pré-clínica
Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos observados mais frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75 mg/dia, e foram uma consequência efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas. Não se verificou efeito nas enzimas metaboliza oras hepáticas em seres humanos, em indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.
Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma ba xa tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).
Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com | dministração de clopidogrel durante |
78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando | dministrado a doses até 77 mg/kg por |
dia (o que representa uma taxa de exposição pelo menos 25 vezesautorizadosuperior à exposição verificada em | |
seres humanos que receberam a dose clínica de 75 mg/dia). |
|
O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de ge otoxicidade in vitro e in vivo, onde demonstrou | |
não possuir actividade genotóxica. Não foi observadonãoqualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do | |
rato macho e fêmea, e também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando | |
administrado em ratos em amamentaçã , | cl jápidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento |
da ninhada. Estudos específicos de farmac | cinética, efectuados com clopidogrel marcado |
Núcleo: Medicamento
radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são excretados no leite. Consequentemente, um ef ito dir cto (toxicidade moderada), ou um efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos xcipientes
Celulose microcristalina
Sílica coloidal anidra
Crospovidona (Tipo A)
Macrogol 6 000
Óleo de rícino hidrogenado
Revestimento: Álcool polivinílico
Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Talco
Macrogol 3000 (polietilenoglicol)
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
3 anos
6.4Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação |
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Não existem requisitos especiais. |
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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO | ||
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| autorizado |
Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6, | ||
| não |
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8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autoriz ção: 21 de Setembro de 2009
Data da última renovação:
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
- Colobreathe
- Rolufta
- Zarzio
- Actrapid
- Holoclar
- Ifirmacombi
Medicamentos para prescrição listados:
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
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