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Clopidogrel DURA (clopidogrel hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoClopidogrel DURA
Código ATCB01AC04
Substânciaclopidogrel hydrochloride
FabricanteMylan dura GmbH

1. NOME DO MEDICAMENTO

Clopidogrel dura 75 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de clopidogrel (sob a forma de cloridrato).
Excipiente com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 13 mg de óleo de rícino hidrogenado. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

autorizado

 

Comprimidos revestidos por película de cor rosa, redondos e ligeiramente b convexos.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Prevenção de acidentes aterotrombóticos:

O clopidogrel é indicado em:

 

Doentes adultos com enfarte de miocárdio (ocorrido num período compreendido entre alguns

 

 

dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebralnãoisquémico (ocorrido num período

 

compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida.

Se não forMedicamentotomada uma dose:

Para mais informações consulte por fav r a secção 5.1.

4.2

Posologia e modo de administração

Posologia

 

Adultos e idosos

O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma única diária de 75 mg.

-dentro de um período até 12 horas após a última toma: os doentes deverão tomar a dose de imediato e tomar a dose seguinte no horário normal.

-por mais de 12 horas do horário da toma: os doentes deverão tomar a dose seguinte no horário habitual e não tomar a dose a dobrar.

População pediátrica

O clopidogrel não deve ser utilizado em crianças por motivos de eficácia (ver secção 5.1)

Disfunção renal

A experiência terapêutica em doentes com disfunção renal é limitada (ver secção 4.4).

Disfunção hepática

A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada, que podem ter diátese hemorrágica, é limitada (ver secção 4.4).

Modo de administração:

Para uso oral.

Pode ser administrado com ou sem alimentos.

4.3

Contra-indicações

 

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

 

6.1.

Disfunção hepática grave.

 

Hemorragia patológica activa, tal como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hemorragias e perturbações hematológicas

Devido ao risco de hemorragia e de reacções adversas hematológicas,autorizadodeve ser ime iatamente considerada a realização de hemograma e/ou outras avaliações apropriadas, sempre que surjam

sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver a secção 4.8). À semelhança de outros agentes antiagregantes, o clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras s tuações patológicas e em doentes que estejam a receber tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa ou anti-inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores da Cox-2. Os doentes devem ser acompanhados cuidadosamente, para se detectarem q isq er sinais de hemorragia incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeir s sem nas de tratamento e/ou após processos cardíacos invasivos ou cirurgia. A administração c ncomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais, não é recomendada uma vez que p de aumentar a intensidade das hemorragias (ver a secção 4.5).

jánão Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um efeito

hemorragia e deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nív l gastrointestinal e intra-ocular).

Enquanto estiverem a tom r clopidogrel (em monoterapia ou em associação com o ácido acetilsalicílico) os doentes deverão ser advertidos para o facto de poder levar mais tempo do que o normal para parar a hemorragia e que deverão comunicar sempre ao seu médico qualquer hemorragia invulgar (local ou uração).

Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)

antiplaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os doentes devem informarMedicamentoos médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer utro fármaco. O clopidogrel prolonga o tempo de

Foi notificada muito raramente Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) após a administração de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposição ao fármaco. É caracterizada por trombocitopénia e anemia hemolítica microangiopática associada a sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma situação potencialmente fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.

Hemofilia adquirida

Tem sido notificada hemofilia adquirida após a utilização de clopidogrel. Deve ser considerada hemofilia adquirida em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem hemorragia. Doentes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser avaliados e tratados por especialistas e o clopidogrel deverá ser descontinuado.

Acidente vascular cerebral isquémico recente

O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: Em doentes que são metabolisadores fracos do CYP2C19, o clopidogrel nas doses recomendadas forma menos quantidade do metabolito activo de clopidogrel e tem um efeito menor na função das plaquetas. Existem testes disponíveis para identificar os genótipos CYP2C19 do doente.

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo CYP2C19, o uso de medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis do metabolito activo do clopidogrel. A relevância clínica desta interacção é incerta. Como precaução o uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP2C19 deve ser desencorajado (ver secção 4.5 para a lista de inibidores de CYP2C19 e também a secção 5.2).

Reações cruzadas entre tienopiridinas

tienopiridinas (ver secção 4.8). As tienopiridinas podem provocar reações alérgicas ligeiras a moderadas tais como erupção cutânea, angioedema ou reação cruzada, ou reações cruzadas

Os doentes devem ser avaliados sobre antecedentes de hipersensibilidade a tienopiridinas (tais como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dado que têm sido notificadosautorizadocasos de reativida e cruzada entre A experiência existente em doentes com disfunção renal é limitada. O clopidogrel deverá, portanto, ser

hematológicas tais como trombocitopenia e neutropenia. Doentes que desenvolveram anteriormente

reações alérgicas e/ou hematológicas a uma tienopiridina podem ter um isco acrescido de

desenvolverem a mesma ou outra reação a outra tienopiridina. Aconselha-se a monitorização de sinais de hipersensibilidade em doentes com alergia conhecida a tienopiridinas.

Compromisso da função renal

utilizado com precaução nesta população de doentes (ver secção 4.2).

Compromisso da função hepática

 

A experiência existente com doentes com doença hepáticanãomoderada, que possam apresentar diátese

hemorrágica, é limitada. O clopidogrel dever , portanto, ser utilizado com precaução nesta população

Medicamento

de doentes (ver secção 4.2).

Excipientes

Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado que pode causar distúrbios gástricos e diarreia.

4.5 Interacções medic entosas e outras formas de interacção

Anticoagulantes ora s: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendada visto po er aumentar a intensidade das hemorragias (ver a secção 4.4). Embora a administração de 75 mg diários de clopidogrel não tenham modificado a farmacocinética da S- varfarina ou da Razão Normalizada Internacional (INR) em doentes a receber tratamento prolongado com varfarina, a coadministração de clopidogrel com varfarina aumenta o risco de hemorragia devido aos efeitos independentes na hemostase.

Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos doentes com administração concomitante de terapêutica com antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (ver a secção 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): o ácido acetilsalicílico não modificou a inibição da agregação plaquetária mediada pelo clopidogrel, induzida pelo ADP, mas o clopidogrel potenciou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação de plaquetas induzida pelo colagénio. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, durante um dia, não prolongou significativamente o tempo de hemorragia induzida pela ingestão de clopidogrel. É possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com

precaução (ver a secção 4.4). No entanto, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver a secção 5.1).

Heparina: num estudo clínico realizado em indivíduos sãos, o clopidogrel não determinou a alteração da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulação.

A co-administração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel. É possível que exista uma interacção farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco aumentado de hemorragia. Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com precaução (ver a secção 4.4).

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes com enfarte agudo de miocárdio. A incidência de hemorragias de relevância clínica foi semelhante à observada na administração concomitante de agentes trombolíticos e heparina com o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.8).

AINEs: num estudo clínico conduzido em voluntários sãos, a administraçãoautorizadoconcomitante de clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da perda de sangue oculto a nível g strointestinal.

Contudo, devido à inexistência de estudos de interacção com outros AINEs, é actualmente pouco

claro, a existência, ou não, de um risco aumentado de hemorragia gastrointest nal, para todos os

AINEs. Consequentemente a co-administração de AINEs, incluindo inibid res da Cox-2 e clopidogrel deverá ser encarada com precaução (ver a secção 4.4).

Outras terapêuticas concomitantes:

Uma vez que o clopidogrel é metabolizado no seu metabolito activo em parte pelo CYP2C19, o uso de

medicamentos que inibem a actividade desta enzima têm um resultado esperado de redução dos níveis

do metabolito activo do clopidogrel.A relevância clínicanãodesta interacção é incerta. Como precaução o

uso concomitante de inibidores fortes ou moderados de CYP2C19 deve ser desencorajado (ver

Medicamento

secções4.4 e 5.2).

Os medicamentos que inibem o CYP2C19 incluem omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloranfenicol.

Inibidores da Bomba de Protões (IBP):

O Omeprazol 80 mg administrado uma vez ao dia ao mesmo tempo que o clopidogrel ou com 12 horas de intervalo entre as a ministrações dos dois medicamentos diminuiu a exposição do metabolito activo em 45% (dose de carga) e 40% (dose de manutenção). A diminuição foi associada a uma redução na inibição da agr gação plaquetária em 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção). É esperado que o Esomeprazol tenha uma interacção similar com o clopidogrel.

Dados inconsistentes sobre as implicações clínicas desta interacção farmacocinética (PK)/farmacodinâmica (PD) em termos de acontecimentos cardiovasculares major foram notificados tanto em estudos observacionais como clínicos. Como precaução, o uso concomitante de omeprazol ou esomeprazol deve ser desencorajado (ver secção 4.4).

Reduções menos pronunciadas na exposição do metabolito foram observadas com pantoprazol e lansoprazol.

As concentrações plasmáticas de metabolito activo foram reduzidas em 20% (dose de carga) e 14% (dose de manutenção) durante o tratamento concomitante com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isto foi associado a uma redução média da inibição da agregação plaquetária em 15% e 11%, respectivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser administrado com pantoprazol.

Não existe evidência de que outros medicamentos que reduzem a acidez gástrica tais como antagonistas dos receptores H2 (excepto cimetidina que é um inibidor do CYP2C19) ou antiácidos interfiram com a actividade antiagregante do clopidogrel.

Outros medicamentos: foram efectuados outros estudos clínicos com o clopidogrel e outras terapêuticas concomitantes, para investigar potenciais interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Não se observaram quaisquer interacções farmacodinâmicas clinicamente importantes, na administração concomitante de clopidogrel com atenolol, com nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultâneo. Para além disso, a actividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente influenciada pela co-administração de fenobarbital, ou estrogénio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante do clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a extensão da absorção do clopidogrel.

Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitoínaautorizadoe a tolbutamida que são metabolizados pelo CYP2C9 podem ser co-administradas em segurança com o clopi grel.

Para além da informação relativa às interacções específicas do medicamento acima descritas, não foram realizados estudos de interacção com o clopidogrel e alguns medicamentos normalmente administrados em doentes com doença aterotrombótica. Contudo, os doentes que participaram em ensaios clínicos com o clopidogrel tomaram vários medicamentos conc mitantes incluindo diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas do cálcio, antidislipidémicos, vasodilatadores coronários, hipoglicemiantes (incluindo a insulina), antiepilépticos, e ant gonist s GPIIb/IIIa sem evidência de interacções adversas de relevância clínica.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravideznão

Como não existem dados clínicos sobre a exposiçãoao clopidogrel durante a gravidez, é preferível não

usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precaução.

Os estudosMedicamentoem animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à

gravidez, ao desenvolvimento embrionári /fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).

Amamentação

Desconhece-se se o clopidogrel é excretado no leite humano. Os estudos em animais demonstraram excreção de clopidogrel no leite materno. Como medida de precaução, a amamentação não deve ser continuada durante o tratamento com Clopidogrel dura.

Fertilidade

O clopidogr l não d monstrou causar alterações na fertilidade em estudos com animais.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de clopidogrel sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em estudos clínicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por períodos iguais ou superiores a 1 ano. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT são discutidos de seguida. Globalmente o clopidogrel 75 mg/dia foi comparável ao ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, no estudo CAPRIE, independentemente da idade,

sexo e raça. As reacções adversas clinicamente relevantes que foram observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidos de seguida. Além da experiência em ensaios clínicos, foram notificadas espontaneamente reacções adversas.

A hemorragia é o efeito secundário notificado com maior frequência tanto nos ensaios clínicos como na experiência pós-comercialização, onde na maioria dos casos foi notificada durante o primeiro mês de tratamento.

No estudo CAPRIE, em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidência global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidência de casos graves foi semelhante para o clopidogrel e para o AAS.

No estudo CURE não se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel mais AAS, nos 7 dias após cirurgia de bypass coronário em doentes que interromperam a terapêutica mais de 5 dias antes da cirurgia. Em doentes que continuaram a terapêutica nos 5 dias anteriores à cirurgia de bypass coronário, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel mais AAS e 6,3% para placebo mais AAS.

No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clop dogrel mais ácido acetilsalicílico versus o grupo placebo + AAS. A incidência de hemorragias major foi semelhante entre os dois grupos. Isto foi consistente ao longo dos subgrupos de d en es definidos pelas características de base pelo tipo de terapêutica com fibrinolíticos ou heparina.

No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias não cerebr is m jor ou hemorragias cerebrais foi

(≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000) ), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são presentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

baixa e semelhante em ambos os grupos.

não

autorizado

 

Lista tabelada de reações adversas

 

 

 

As reacções adversas que ocorreram durante os ensaios clínicos ou que foram notificadas

espontaneamente estão descritas na tabela a seguir.A sua frequência está definida de acordo com as

seguintes convenções: frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros

Medicamento

 

 

Classes de sistemas

Frequentes

Pouco

Raros

Muito Raros,

de órgãos

 

frequentes

 

desconhecidos*

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

 

Trombocitopenia,

Neutropenia,

Púrpura

do sistema linfático

 

leucopenia,

incluindo

Trombocitopénica

 

 

eosinofilia

neutropenia

Trombótica (PTT)

 

 

 

grave

(ver secção 4.4),

 

 

 

 

anemia

 

 

 

 

Aplástica,

 

 

 

 

pancitopénia,

 

 

 

 

agranulocitose,

 

 

 

 

trombocitopenia

 

 

 

 

grave, hemofilia

 

 

 

 

adquirida tipo A,

 

 

 

 

granulocitopenia,

 

 

 

 

anemia

Doenças do sistema

 

 

 

 

 

Doença do soro,

 

imunitário

 

 

 

 

 

reacções

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilactóides,

 

 

 

 

 

 

 

 

reatividade alérgica

 

 

 

 

 

 

 

cruzada entre

 

 

 

 

 

 

 

 

tienopiridinas (tais

 

 

 

 

 

 

 

como ticlopidina,

 

 

 

 

 

 

 

 

prasugrel) (ver

 

 

 

 

 

 

 

 

secção 4.4). *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

 

 

 

 

 

Estados

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

confusionais,

 

 

 

 

 

 

 

 

alucinações

 

Doenças do sistema

 

Hemorragia

 

Alterações de

 

nervoso

 

 

ocular, retiniana)

autorizado

 

 

 

intracraniana

 

paladar

 

 

 

 

 

(alguns casos

 

 

 

 

 

 

 

relatados foram

 

 

 

 

 

 

 

fatais), cefaleias,

 

 

 

 

 

 

 

parestesias,

 

 

 

 

 

 

 

tonturas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecções oculares

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

 

 

ocular

 

 

 

 

 

 

 

 

(conjuntival,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Afecções do ouvido

 

 

 

 

Vertigens

 

 

 

e do labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

Hematoma

 

 

 

 

Hemorragia grave,

 

Medicamento

 

 

 

 

pneumonia

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorragia de

 

 

 

 

 

 

 

 

feridas cirúrgicas,

 

 

 

 

 

 

 

 

vasculite, hipotensão

Doenças

 

Epistaxis

 

 

 

 

Hemorragia

do

respiratórias,

 

 

 

 

 

tracto

respiratório

torácicas e do

 

 

 

 

 

(hemoptise,

 

mediastino

 

 

 

 

 

hemorragia

 

 

 

 

 

 

 

 

pulmonar),

 

 

 

 

 

 

 

 

broncospasmo,

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonite

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticial,

 

 

 

 

 

 

 

 

eosinofílica

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

Hemorragia

Úlcera gástrica e

Hemorragia

Hemorragia

 

gastrointestinais

gastrointestinal,

duodenal,

retroperitoneal

gastrointestinal e

 

 

 

diarreia, dor

gastrite, vómitos,

 

retroperitoneal (com

 

 

abdominal,

náusea,

 

 

desfecho fatal),

 

 

 

dispepsia

obstipação,

 

pancreatite, colite

 

 

 

 

flatulência.

 

(incluindo colite

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerosa ou

 

 

 

 

 

 

 

 

linfocítica),

 

 

 

 

 

 

 

 

estomatite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecções

 

 

Insuficiência

hepatobiliares

 

 

hepática aguda,

 

 

 

hepatite, alterações

 

 

 

dos parâmetros

 

 

 

laboratoriais da

 

 

 

função hepática

 

 

 

Afecções dos tecidos

Nódoas negras Erupção cutânea,

Dermatite bulhosa

cutâneos e

prurido,

 

(necrólise

subcutâneos

hemorragia

epidérmica tóxica,

 

cutânea

 

síndrome de

 

(púrpura)

Stevens Johnson,

 

 

 

eritema multiforme),

 

 

 

angioedema,

 

 

 

autorizado

 

 

 

síndr me de

 

 

 

hipersensibilidade

 

 

 

in uzi a por

 

 

 

fárm cos, erupção

 

 

 

cutânea com

 

 

 

eosinofilia e

 

 

 

sintomas sistémicos

 

 

 

(DRESS), erupção

 

 

 

cutânea eritematosa,

 

 

 

urticária, eczema e

 

 

 

líquen plano

 

 

 

 

Afecções

 

não

Hemorragia

musculoesqueléticas,

musculoesquelético

dos tecidos

(hemartrose),

 

conjuntivos e dos

 

 

artrite, artralgia,

diagnósticoMedicamentohemorragia e

mialgia

ossos

 

 

Doenças renais e

Hematúria

Glomerulonefrite,

urinárias

 

 

aumento da

 

 

 

creatinina sanguínea

Perturbações gerais

Hemorragia em

 

Febre

e alterações no local

lo ais de

 

 

de administração

injecção

 

 

 

 

 

Exames

Aumento do

 

complementares de

tempo de

 

 

 

diminuição da

 

 

contagem de

 

 

neutrófilos,

 

 

diminuição da

 

 

contagem de

 

 

plaquetas

 

*Informação relativa a clopidogrel com frequência “desconhecida”

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Mecanismo de acção

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes. Em caso de se observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.

Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra prolongado), deverá efectuar-se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os efeitos do clopidogrel.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 Antiagregantes plaquetários, códigoautorizadoATC: B01AC04.

O clopidogrel é um pró-fármaco, em que um dos metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária.

O Clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 p ra produzir o metabolito activo

do difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu receptor plaquetárionãoP2Y12, e a subsequente activação do complexo glicoproteína GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, i ibindo assim a agregação de plaquetas.

que inibe a agregação plaquetária. O metabolito activo do cl pidogrel inibe selectivamente a ligação

Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas são afectadas para o resto do seu ciclo de vida (aproximadamente 7 a 10 dias) e a recuperaçãoda função plaquetária normal ocorre a uma taxa

Uma vez que o metabolito activo é formado pelas enzimas CYP450, algumas das quais são polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição plaquetária adequada.

consistente com o turn-over plaquetário. A agregação de plaquetas, induzida por outros agonistas além do ADP, éMedicamentotambém inibida bloqueando aumento da activação das plaquetas induzida pela libertação de ADP. .

Efeitos farmacodinâm os

Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de

75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 4 estudos clínicos de dupla ocultação com 80.000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre clopidogrel e placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.

Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica estabelecida

O estudo CAPRIE incluiu 19.185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (DAP). Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocárdio, a maioria dos doentes receberam AAS durante os primeiros dias após o enfarte agudo de miocárdio.

O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos (objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente vascular) quando comparado com o AAS. Na análise da intenção de tratamento observaram-se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1020 no grupo do AAS (redução relativa do risco (RRR) de 8,7%, [IC 95%: 0,2-16,4]; p=0,045), o que corresponde a que para cada 1000 doentes tratados em 2 anos, 10 doentes adicionais [IC: 0-20] seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente isquémico. A análise da mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou existir uma diferença

estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o AAS (6,0%).

Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarteautorizadode miorcár io, aci ente vascular cerebral isquémico e DAP) o benefício parece ser superior (atingindo um significado

estatisticamente relevante de p=0,003) para os doentes com DAP (particularmente para aqueles

também com história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23,7%; IC: 8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com

uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo AAS), n s doentes com acidente

vascular cerebral (RRR= 7,3%; IC: -5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nos doen es admitidos no ensaio apenas

com história de enfarte de miocárdio recente, o clopidogrel, revelou res ltados numéricos inferiores,

mas não estatisticamente diferentes dos revelados pelo AAS (RRR=-4,0%; IC:-22,5 a 11,7 [p=0,639]). Como complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que o clopidogrel apresenta efeitos benéficos mais relevantes em d entes com idades ≤ 75 anos.

Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais,

 

não é claro se as diferenças encontradas na redução donãorisco relativo, avaliadas numa perspectiva das

condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.

Medicamento

 

População pediátrica

 

Num estudo de escalonamento de dose em 86 recém nascidos ou crianças até aos 24 meses com risco de trombose (PICOLO), o clopidogr l foi avaliado em doses consecutivas de 0,01; 0,1 e 0,2 mg/kg em recém nascidos e crianças, e em doses de 0,15 mg/kg apenas em recém nascidos. A dose de 0,2 mg/kg atingiu a inibição média de 49,3% (5 M agregação plaquetária induzida por ADP) que foi comparada à dos adultos a tomar 75 mg/dia.

Num estudo ran om za o, duplamente cego, em grupos paralelos (CLARINET), 906 doentes pediátricos (r cém nascidos e crianças) com doença cardíaca congénita cianótica atenuada com um shunt arterial sistémico-pulmonar foram randomizados para receber clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ou placebo (n=439) em simultâneo com uma terapêutica base até ao procedimento cirúrgico seguinte. O tempo médio entre a cirurgia paliativa de colocação do shunt e a primeira administração da medicação do estudo foi de 20 dias. Aproximadamente 88% dos doentes receberam concomitantemente AAS (intervalo de 1 a 23 mg/kg/dia). Não houve diferença significativa entre os grupos no objectivo composto primário de mortalidade, trombose do shunt ou em intervenção cardíaca antes dos 120 dias de idade após um evento de origem trombótica (89 [19,1%] para o grupo clopidogrel e 90 [20,5%] para o grupo placebo) (ver secção 4.2). A hemorragia foi o efeito secundário mais frequentemente notificado quer no grupo clopidogrel quer no grupo placebo; contudo, não houve diferença significativa nas taxas de hemorragia entre os grupos. No seguimento de segurança a longo prazo deste estudo, 26 doentes com o shunt ainda colocado ao um ano de idade receberam clopidogrel até aos 18 meses. Durante este período de seguimento não foram registadas preocupações adicionais de segurança.

Os ensaios clínicos CLARINET e PICOLO foram efectuados com uma solução reconstituída de clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução reconstituída de

clopidogrel revelou uma taxa de absorção ligeiramente mais elevada e de duração semelhante do principal metabolito circulante (inactivo) quando comparado com o comprimido autorizado.

.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido.. Os níveis médios do pico plasmático do clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml após uma dose oral única de 75 mg) ocorreram aproximadamente 45 minutos após a administração da dose. A absorção é de, pelo menos, 50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.

Distribuição

In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante (inactivo) ligam-se reversivelmente às

proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligação não é saturável para

uma vasta gama de concentrações.

autorizado

 

Biotransformação

O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. In vitro e in vivo o clopidogrel é metabolizado de acordo com duas vias metabólicas principais: uma mediada por estereases que leva à hidrólise no derivado do ácido carboxílico inactivo (85% dos metaboli s circulantes), e uma mediada por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado num metabolito intermédio, o 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do met bolito intermédio 2-oxo- clopidogrel resulta na formação do metabolito activo, um deriv do tiólico do clopidogrel. In vitro esta via metabólica é mediada pelo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabolito tiólico activo, que foi isolado in vitro, liga rapidamente e de forma irreversível aos receptores das plaquetas, inibindo assim a agregação plaquetária.

A Cmax do metabolito activo é duas vezes maior após a uma dose única de 300 mg de dose de carga de

 

clopidogrel como é após 4 dias de dose de manutençãonãode clopidogrel a 75 mg. A Cmax ocorre

aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Medicamento

 

Eliminação

 

Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através do 14C, verificou-se uma excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à d inistração da dose. Após uma dose oral única de 75 mg, o clopidogrel tem uma semi-vida de aproxim d mente 6 horas. Asemi-vida de eliminação do principal metabolito circulante (inactivo) foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer após a administração de oses repetidas.

Farmacogenética

O CYP2C19 está envolvido na formação do metabolito activo e do metabolito intermédio 2-oxo clopidorel. A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel e os seus efeitos antiplaquetários, tal como medido pelos ensaios ex vivo de agregação plaquetária, variam de acordo com o genótipo CYP2C19.

O alelo CYP2C19*1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são não funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 contribuem para a maioria da função reduzida dos alelos nos Caucasianos (85%) e nos Asiáticos (99%) metabolizadores fracos. Outros alelos associados à ausência ou ao metabolismo reduzido são menos frequentes e incluem CYP2C19*4, *5, *6, *7, e *8. Um doente com um estado de metabolizador fraco possuirá 2 alelos com perda de função como definido anteriormente..As frequências publicadas para os genótipos CYP2C19 metabolizadores fracos são de aproximadamente 2% para os Caucasianos, 4% para Negros e 14% para Asiáticos. Existem testes disponíveis para determinar os genótipos do CYP2C19 dos doentes.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos saudáveis, 10 em cada 1 dos 4 grupos de metabolizadores CYP2C19 (ultrápido, extenso, intermédio e fraco), avaliaram a farmacocinética e a resposta antiplaquetária utilizando doses de 300 mg, seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, cada para um total de 5 dias (estado estacionário).

Não foram observadas diferenças substanciais na exposição do metabolito activo e a inibição média da agregação plaquetária (IAP) entre os metabolizadores ultrápido, extenso ou intermédio. Em metabolizadores fracos, a exposição do metabolito activo diminuiu 63-71% comparado com os metabolizadores extensos. Após o regime dose de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias diminuíram nos metabolizadores fracos com IAP média (5 μM ADP) de 24% (24 horas) e 37% (Dia 5) quando comparado com IAP 39% (24 horas) e 58% (Dia 5) nos metabolizadores extensos e 37% (24 horas) e 60% (Dia 5) nos metabolizadores intermédios. Quando os metabolizadores fracos receberam um regime de 600 mg/150 mg, a exposição ao metabolito activo foi maior no que no regime de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, IAP foi de 32% (24 horas) e 61% (Dia 5) que foram maiores do que nos metabolizadores fracos a receber o regime de 300 mg/75 mg, e foi similar aos outros grupos de metabolizadores do CYP2C19 a receber o regime de 300 mg/75 mg. Um regime de d se apr priado para esta população de doentes não foi estabelecido nos resultados finais dos ensaios clínic s.

Numa meta-análise incluindo 6 estudos de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado estacionário, consistente com os resultados acima, foi demonstrada que a expos ção ao metabolito activo diminuiu em 28% para os metabolizadores intermédios e 72% para metabolizadores fracos enquanto que a inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu c m diferenças de 5,9% e 21,4% na IAP, respectivamente quando comparado com os metabolizadores extensos.

A influência do genótipo do CYP2C19 nos resultados clínicos de doentes tratados com clopidogrel

autorizado

não foi avaliado em estudos prospectivos, randomizados e c ntr

lados. Existem, contudo um número

de análises retrospectivas para avaliar o efeito em doentes tratad

s com clopidogrel para os quais

não

 

existem resultados de genotipificação: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), tal como um úmero de estudos coorte.

No TRITON-TIMI 38 e em 3 dos estudos coorte(Collet, Sibbing, Giusti) um grupo combinado de doentes comMedicamentoestado de metabolizador intermédio ou fraco teve uma taxa superior de acidentes

cardiovasculares (morte, enfarte agudo do mi cárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de stent comparado com metabolizadores extensos.

No CHARISMA e num estudo coorte (Simon) foi observado um aumento do número de acontecimentos apenas nos etabolizadores fracos quando comparado com os metabolizadores extensos.

No CURE, CLARIY e num dos estudos coorte (Trenk) não se observou um aumento no número de acontecimentos com base no estado do metabolizador.

Nenhuma destas análises foi de adequadamente dimensionada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores fracos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel não é conhecida nestas populações especiais.

Compromisso da função renal

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia, em doentes com doença renal grave (depuração da creatinina de 5 a 15 ml/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi mais baixa (25%) que a observada em indivíduos sãos, no entanto o prolongamento do tempo da hemorragia foi semelhante ao observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.

Compromisso da função hepática

Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel por dia durante 10 dias em doentes com compromisso grave da função hepática, a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi similar à observada em indivíduos saudáveis. O prolongamento do tempo médio de hemorragia foi também semelhante nos dois grupos.

Raça

A prevalência dos alelos CYP2C19 que resultam num metabolismo do CYP2C19 intermédio e fraco varia de acordo com a raça/etnia (ver Farmacogenética). Existem poucos dados disponíveis na literatura acerca da população asiática para avaliar a implicação clínica do genotipagem deste CYP no resultado dos acontecimentos clínicos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos observados mais frequentemente foram alterações hepáticas. Estes ocorrem com doses pelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75 mg/dia, e foram uma consequência efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas. Não se verificou efeito nas enzimas metaboliza oras hepáticas em seres humanos, em indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.

Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma ba xa tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ou vómitos).

Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com

dministração de clopidogrel durante

78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando

dministrado a doses até 77 mg/kg por

dia (o que representa uma taxa de exposição pelo menos 25 vezesautorizadosuperior à exposição verificada em

seres humanos que receberam a dose clínica de 75 mg/dia).

 

O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de ge otoxicidade in vitro e in vivo, onde demonstrou

não possuir actividade genotóxica. Não foi observadonãoqualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do

rato macho e fêmea, e também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho. Quando

administrado em ratos em amamentaçã ,

cl pidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento

da ninhada. Estudos específicos de farmac

cinética, efectuados com clopidogrel marcado

Núcleo: Medicamento

radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são excretados no leite. Consequentemente, um ef ito dir cto (toxicidade moderada), ou um efeito indirecto (menor palatibilidade), não podem ser excluídos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos xcipientes

Celulose microcristalina

Sílica coloidal anidra

Crospovidona (Tipo A)

Macrogol 6 000

Óleo de rícino hidrogenado

Revestimento: Álcool polivinílico

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Talco

Macrogol 3000 (polietilenoglicol)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de OPA/Alu/PVC-Alu dentro de caixas de cartão contendo 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

 

 

Não existem requisitos especiais.

 

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

 

autorizado

Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6, D-64295 Darmstadt, Alemanha

 

não

 

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/560/001Medicamento-009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autoriz ção: 21 de Setembro de 2009

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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