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CoAprovel (irbesartan / hydrochlorothiazide) – Resumo das características do medicamento - C09DA04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoCoAprovel
Código ATCC09DA04
Substânciairbesartan / hydrochlorothiazide
FabricanteSanofi Clir SNC

1.NOME DO MEDICAMENTO

CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimidos.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 26,65 mg de lactose (como lactose mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Oval, biconvexo, cor de pêssego, com um coração marcado numa das faces e o número 2775 gravado na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

Esta combinação de dose fixa está indicada em doentes adultos em que a pressão arterial não é adequadamente controlada pelo irbesartan ou pela hidroclorotiazida em monoterapia (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

CoAprovel pode ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Pode ser recomendado o ajuste da dose com os componentes individuais (i.e. irbesartan e hidroclorotiazida).

Quando clinicamente apropriado a alteração direta de monoterapia para as combinações fixas, pode ser considerada:

CoAprovel 150 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes em que a pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou 150 mg de irbesartan em monoterapia;

CoAprovel 300 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com 300 mg de irbesartan ou com CoAprovel 150 mg/12,5 mg;

CoAprovel 300 mg/25 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Não se recomenda a administração de doses superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida administradas uma vez ao dia.

Quando necessário, CoAprovel pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensor (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: devido ao componente hidroclorotiazida, o CoAprovel não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Nesta população, os

diuréticos de ansa são preferíveis às tiazidas. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração renal da creatinina seja 30 ml/min (ver secções 4.3 e 4.4).

Afeção hepática: CoAprovel não está indicado em doentes com insuficiência hepática grave. As tiazidas devem ser usadas com precaução nos doentes com afeção da função hepática. Não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (ver secção 4.3).

População idosa: não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel na população idosa.

População pediátrica: CoAprovel não é recomendado em crianças e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administração por via oral.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada da sulfonamida)

No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6)

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min)

Hipocaliemia refractária, hipercalcemia

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase

O uso concomitante de CoAprovel com medicamentos que contenham aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão - Doentes com depleção do volume: CoAprovel foi associado, raramente, com hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem outros fatores de risco para a hipotensão. A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes que apresentem depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica com CoAprovel.

Estenose arterial renal - Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante que sejam tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina-II. Apesar deste efeito não estar documentado com CoAprovel, pode ser antecipado um efeito semelhante.

Insuficiência renal e transplante renal: quando o CoAprovel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não há experiência quanto à administração de CoAprovel em doentes com transplante renal recente. CoAprovel não deve ser usado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina

< 30 ml/min) (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso da função renal pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Não é necessário o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuracão de creatinina seja 30 ml/min. Contudo, em doentes com uma insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30 ml/min mas < 60 ml/min) recomenda-se precaução na administração desta combinação de dose fixa.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA):

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Insuficiência hepática: as tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidro-eletrolítico podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com CoAprovel em doentes com insuficiência hepática.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de CoAprovel.

Efeitos endócrinos e metabólicos: o tratamento com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glucose. Nos doentes diabéticos pode ser necessário o ajuste posológico da insulina ou dos agentes hipoglicemiantes. Uma diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicéridos foram associados com a terapêutica com diuréticos tiazídicos; contudo, com a dose de 12,5 mg presente no CoAprovel os efeitos foram mínimos ou não documentados.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitar o aparecimento de gota em certos doentes que recebem terapêutica tiazídica.

Desequilíbrio eletrolítico: tal como se verifica para qualquer doente que recebe terapêutica diurética, deve-se, a intervalos apropriados, determinar periodicamente os eletrólitos séricos.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidro-eletrolíticos (hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta de desequilíbrio hidro- eletrolíticos são: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, tais como náuseas ou vómitos.

Se bem que a hipocaliemia se possa desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapêutica concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes com aporte oral de eletrólitos inadequado e em doentes que recebem terapêutica concomitante com corticoesteroides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do CoAprovel pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores do potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos de sal contendo potássio devem ser coadministrados com CoAprovel com precaução (ver secção 4.5).

Não há evidência de que o irbesartan possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice em cloro é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento, ligeiro e intermitente, do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode indicar um hiperparatiroidismo oculto. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiróideia.

As tiazidas aumentam a excreção urinária do magnésio, o que pode conduzir a hipomagnesemia.

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.5).

Teste antidoping: a hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado falso positivo no teste antidoping.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos recetores da angiotensina-II que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.5). Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, sendo mais prováveis nos doentes com tais antecedentes.

A exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistémico foi referida com o uso de diuréticos tiazídicos.

Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a paragem do tratamento. Se for necessário uma readministração do diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios ultravioleta A artificiais.

Gravidez: os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Lactose: este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado: sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Apesar da hidroclorotiazida ser uma sulfonamida, têm sido apenas reportados casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado sem uma causa definitiva associada à hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina (ver secção 4.8).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Outros anti-hipertensores: o efeito anti-hipertensor do CoAprovel pode ser aumentado com o uso concomitante de outros anti-hipertensores. O irbesartan e a hidroclorotiazida (em doses até 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) foram administrados com segurança com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e a um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com o irbesartan, com ou sem diuréticos tiazídicos, a menos que antes se corrija a depleção do volume (ver secção 4.4).

Medicamentos contendo aliscireno ou inibidores ECA: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado

de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1)

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos similares com o irbesartan. Para além disso a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade pelo lítio pode ser aumentado com o CoAprovel. Consequentemente, não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Medicamentos que interferem com o potássio: o efeito espoliador de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do irbesartan. Contudo, seria de prever que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos que estão associados a perdas de potássio e hipocaliemia (ex. outros diuréticos expoliadores do potássio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e penicilina G sódica). Por outro lado, com base na experiência com o uso de outros medicamentos que moderam o sistema renina-angiotensina, verifica-se que o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina sódica) pode levar a aumentos do potássio sérico. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.4).

Medicamentos afetados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando o CoAprovel é administrado com medicamentos que são afetados pelas alterações do potássio sérico (ex. digitálicos, antiarrítmicos).

Fármacos anti-inflamatórios não esteroides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos) pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com dano pré-existente na função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

Informações adicionais sobre as interações do irbesartan: nos estudos clínicos a farmacocinética do irbesartan não é afetada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizada pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi coadministrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela coadministrado do irbesartan.

Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida: quando são administrados concomitantemente, os medicamentos seguintes podem ter interações com os diuréticos tiazídicos:

Álcool: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina): pode ser necessário o ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4);

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada em presença de resinas de troca aniónica. CoAprovel deve ser tomado, pelo menos, uma hora antes ou quatro horas após estas medicações;

Corticoesteroides, ACTH: pode aumentar a depleção de eletrólitos, em particular hipocaliemia;

Glicosidos digitálicos: a hipocaliemia ou hipomagnesemia induzida pelas tiazidas favorecem o aparecimento das arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4);

Anti-inflamatórios não esteroides:nalguns doentes a administração de um anti-inflamatório não esteroides pode diminuir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensores dos diuréticos tiazídicos;

Aminas pressoras (ex. noradrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído, mas não é o suficiente para impedir o seu uso;

Relaxantes musculares não despolarizantes (ex. tubocurarina): o efeito destes relaxantes musculares não despolarizantes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida;

Medicamentos antigota: pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos antigota dado que a hidroclorotiazida pode elevar o nível sérico do ácido úrico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfimpirazona. A coadministração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol;

Sais de cálcio: os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos do cálcio devido à redução da sua excreção. Se forem prescritos suplementos de cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (ex. terapêutica com vitamina D), recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do cálcio e o respetivo ajuste da posologia do cálcio;

Carbamazepina: o uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida foi associado a risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante, os eletrólitos devem ser monitorizados. Deve ser utilizada, se possível, uma outra classe de diuréticos;

Outras interações: o efeito hiperglicemiante dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas. Os fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazídicos, por dimuição da motilidade gastrintestinal e a velocidade de esvaziamento gástrico. As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina. As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos

(ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver

secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja

estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida:

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão da gravidez ou pré- eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica.

Como CoAprovel contém hidroclorotiazida, não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. Antes de uma gravidez planeada deve fazer-se a mudança para um tratamento alternativo adequado.

Amamentação:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de CoAprovel durante o aleitamento, a terapêutica com CoAprovel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Doses elevadas de tiazidas causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. A utilização de CoAprovel durante o aleitamento não está recomendada. Caso CoAprovel seja utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser tão baixas quanto possível.

Fertilidade:

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas não é provável que o CoAprovel afete esta capacidade. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que, ocasionalmente, durante o tratamento da hipertensão podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8Efeitos indesejáveis

Associação irbesartan/hidroclorotiazida:

Dos 898 doentes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan/hidroclorotiazida (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos doentes tiveram reações adversas. As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente foram tonturas (5,6%), fadiga (4,9%), náuseas/vómitos (1,8%) e micção anormal (1,4%). Adicionalmente, nos ensaios foram também frequentemente observados aumentos do azoto ureico sérico (2,3%), creatina cinase (1,7%) e creatinina (1,1%).

A tabela 1 contém as reações adversas observadas em notificações espontâneas e nos ensaios controlados por placebo.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, a < 1/100); raros ( 1/10.000, a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas nos ensaios controlados por placebo e notificações espontâneas

Exames complementares de

Frequentes:

aumentos do azoto ureico sérico,

diagnóstico:

 

creatinina e creatina cinase

 

Pouco

diminuição do potássio e sódio séricos

 

frequentes:

 

Cardiopatias:

Pouco

síncope, hipotensão, taquicardia, edema

 

frequentes:

 

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas

 

Pouco

tonturas ortostáticas

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

cefaleias

Afeções do ouvido e do labirinto:

Desconhecida:

acufenos

Doenças respiratórias, torácicas

Desconhecida:

tosse

e do mediastino:

 

 

Doenças gastrointestinais:

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco

diarreia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

dispepsia, disgeusia

Doenças renais e urinárias:

Frequentes:

micção anormal

 

Desconhecida:

compromisso da função renal incluindo

 

 

casos isolados de insuficiência renal em

 

 

doentes em risco (ver secção 4.4)

Afeções musculosqueléticas e

Pouco

inchaço das extremidades

dos tecidos conjuntivos:

frequentes:

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia

Doenças do metabolismo e da

Desconhecida:

hipercaliemia

nutrição:

 

 

Vasculopatias:

Pouco

rubor

 

frequentes:

 

Perturbações gerais e alterações

Frequentes:

fadiga

no local de administração:

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

casos de reações de hipersensibilidade

 

 

tais como angioedema, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções hepatobiliares:

Pouco

icterícia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática anormal

Doenças dos órgãos genitais e

Pouco

disfunção sexual, perturbação da líbido

da mama:

frequentes:

 

Informação adicional sobre os componentes individuais: para além das reações adversas acima listadas para a associação, outras reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais podem ser potenciais reações adversas com CoAprovel. As tabelas 2 e 3 que se seguem detalham as reações adversas notificadas com os componentes individuais de CoAprovel.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com a utilização de irbesartan em monoterapia

Perturbações gerais e alterações Pouco

dor torácica

no local de administração:

frequentes:

 

 

 

 

Tabela 3: Reações adversas notificadas com a utilização de hidroclorotiazida em

monoterapia

 

 

 

Exames

Desconhecida:

desequilíbrio eletrolítico (incluindo

 

complementares de

 

hipocaliemia e hiponatremia, ver

diagnóstico:

 

secção 4.4), hiperuricemia, glicosúria,

 

 

hiperglicemia, aumentos no colesterol e

 

 

triglicéridos

Cardiopatias:

Desconhecida:

arritmias cardíacas

 

Doenças do sangue e do

Desconhecida:

anemia aplástica, depressão da medula

 

sistema linfático:

 

óssea, neutropenia/agranulocitose, anemia

 

 

hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema

Desconhecida:

vertigens, parestesia, atordoamento,

 

nervoso:

 

instabilidade psicomotora

Afeções oculares:

Desconhecida:

visão turva transitória, xantopsia, miopia

 

 

 

aguda e glaucoma secundário agudo de

 

 

ângulo fechado

Doenças respiratórias,

Desconhecida:

perturbações respiratórias (incluindo

 

torácicas e do

 

pneumonite e edema pulmonar)

mediastino:

 

 

 

Doenças

Desconhecida:

pancreatite, anorexia, diarreia, obstipação,

 

gastrointestinais:

 

irritação gástrica, sialadenite, perda de

 

 

apetite

Doenças renais e

Desconhecida:

nefrite intersticial, disfunção renal

 

urinárias:

 

 

 

Afeções dos tecidos

Desconhecida:

reações anafiláticas, necrólise epidérmica

 

cutâneos e subcutâneos:

 

tóxica, angeíte necrosante (vasculite,

 

 

vasculite cutânea), reações do tipo lúpus

 

 

eritematose cutâneo,reativação do lúpus

 

 

eritematoso cutâneo, reações de

 

 

fotossensibilidade, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções

Desconhecida:

fraqueza, espasmo muscular

 

musculosqueléticas e

 

 

 

dos tecidos conjuntivos:

 

 

 

Vasculopatias:

Desconhecida:

hipotensão postural

 

Perturbações gerais e

Desconhecida:

febre

 

alterações no local de

 

 

 

administração:

 

 

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares:

Desconhecida:

icterícia (icterícia colestática intra-

 

 

hepática)

Perturbações do foro

Desconhecida:

depressão, perturbações do sono

psiquiátrico:

 

 

Os acontecimentos adversos da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente perturbações eletrolíticas) podem aumentar quando se ajusta a hidroclorotiazida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com CoAprovel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas dependem do tempo que mediou desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se rapidamente à reposição do volume e eletrólitos.

As manifestações mais prováveis de sobredosagem do irbesartan são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer também bradicardia.

A sobredosagem com a hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode produzir espasmos musculares e/ou acentuar arritmias associadas com o uso concomitante de glicosidos digitálicos ou de certos medicamentos antiarrítmicos.

O irbesartan não é removido por hemodiálise. Não foi estabelecido o grau de depuração da hidroclorotiazida por hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, combinações, código ATC: C09DA04.

CoAprovel é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina-II, o irbesartan, com um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias demonstrou um efeito anti-hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial mais do que qualquer um dos componentes isoladamente.

O irbesartan é um potente antagonista do recetor da angiotensina-II (subtipo AT1), seletivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as ações da angiotensina-II que são mediadas pelo recetor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo dos recetores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis de renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afetados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas em doentes sem risco de desequilíbrio aletrolítico (ver secções 4.4 e 4.5). O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada bradiquinina em metabolitos inativos. O irbesartan não necessita de ativação metabólica para a sua atividade.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Não se conhece completamente o mecanismo de ação anti-hipertensora dos diuréticos tiazídicos. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção tubular renal dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção do sódio e cloro em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com o aumento consequente da perda de potássio e bicarbonato pela urina, diminuindo o potássio sérico. Provavelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de irbesartan tende a inverter a perda do potássio associada com estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre ao fim de 2 horas, com efeito máximo pelas 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a

12 horas.

A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções na pressão arterial que são aditivas e dependentes da dose, na gama das doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em doentes não controlados adequadamente apenas com 300 mg de irbesartan em monoterapia produz reduções, corrigidas pelo placebo, na pressão arterial diastólica no vale (24 horas pós-dose) de 6,1 mm Hg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida conduziu a reduções globais da pressão sistólica/diastólica ajustadas ao placebo de 13,6/11,5 mm de Hg.

Dados clínicos limitados (7 de 22 doentes) sugerem que os doentes não controlados com a associação 300 mg/12,5 mg podem responder com o ajuste para 300 mg/25 mg. Nestes doentes foi observada uma diminuição incremental da pressão arterial tanto para a pressão arterial sistólica (PAS) como para a pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respetivamente).

A dose diária única de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida produziu reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica no vale (24 horas pós-dose) ajustadas ao placebo de

12,9/6,9 mm Hg nos doentes com hipertensão ligeira a moderada. Os efeitos máximos ocorreram entre as 3 e as 6 horas. Quando avaliado pela monitorização da pressão arterial no ambulatório, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida em toma única diária produziu uma redução consistente na pressão arterial no período de 24 horas, com reduções médias na pressão sistólica/diastólica de 15,8/10,0 mm Hg às 24 horas ajustadas ao placebo. Na monitorização da pressão arterial no ambulatório, a relação vale/pico do CoAprovel 150 mg/12,5 mg foi de 100%, sendo esta relação vale/pico de 68% e de 76% para o CoAprovel 150 mg/12,5 mg e CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respetivamente, quando em medições mais rigorosas avaliadas nas consultas. Estes efeitos de 24 horas foram observados sem uma excessiva redução da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução da pressão arterial segura e eficaz num regime posológico de uma vez ao dia.

Nos doentes que não estão adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida em monoterapia, a adição de irbesartan produziu uma maior redução da pressão arterial sistólica/diastólica da ordem de 11,1/7,2 mm Hg ajustada ao placebo.

O efeito anti-hipertensor de irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é evidente após a primeira dose e manifesta-se significativamente em 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo pelas 6 a 8 semanas. Nos estudos de longa duração, o efeito do irbesartan/hidroclorotiazida manteve-se durante um ano. Apesar de não estudada especificamente com CoAprovel, a hipertensão reativa não foi observada com o irbesartan ou a hidroclorotiazida.

Não foi estudado o efeito da associação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbilidade e mortalidade. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular.

Não se verificam diferenças na resposta ao CoAprovel, em função da idade ou sexo. Os doentes hipertensos negros, à semelhança do que acontece com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, têm uma resposta acentuadamente inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex. 12,5 mg por dia) a resposta anti-hipertensora é semelhante nos doentes negros e não-negros.

A segurança e a eficácia de CoAprovel foram avaliadas como terapia inicial para hipertensão grave (definida como pressão arterial diastólica grave 110 mmHg) num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo ativo, de 8 semanas e com braços paralelos. Foram escolhidos aleatoriamente um total de 697 doentes numa razão de 2:1 quer para irbesartan/hidroclorotiazida

150 mg/12,5 mg ou para irbesartan 150 mg com ajuste posológico sistemático (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma semana para irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg ou irbesartan 300 mg, respetivamente.

O estudo recrutou 58% de indivíduos do sexo masculino. A idade média dos doentes foi de 52,5 anos, 13% tinha idade 65 anos, e apenas 2% tinha idade 75 anos. Doze por cento (12%) dos doentes eram diabéticos, 34% tinham hiperlipidemia e a situação cardiovascular mais frequente era angina pectoris estável em 3,5% dos participantes.

O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de doentes cuja pressão arterial diastólica grave foi controlada (pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg) na 5ª semana de tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos doentes a receber a associação atingiram pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg, em comparação com 33,2% dos doentes a receber irbesartan

(p = 0,0005). A pressão arterial basal média foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as diminuições de pressão arterial sistólica grave/ pressão arterial diastólica grave às 5 semanas foram 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg para o irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respetivamente (p < 0,0001).

Os tipos e as incidências de acontecimentos adversos notificados para os doentes tratados com a associação foram similares ao perfil de acontecimentos adversos para os doentes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas não foram notificados casos de síncope em qualquer dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% de doentes com hipotensão e 2,8% e 3,1% de doentes com tonturas como reações adversas notificadas nos grupos de associação e monoterapia, respetivamente.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito sobre a farmacocinética de qualquer dos medicamentos.

O irbesartan e a hidroclorotiazida são fármacos ativos por via oral e não requerem biotransformação para a sua atividade. Após a administração oral de CoAprovel, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% para o irbesartan e de 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do CoAprovel. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima para o irbesartan ocorre às 1,5 a 2 horas, e para a hidroclorotiazida ocorre às 1 a 2,5 horas.

A ligação do irbesartan às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l/kg.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg; o mecanismo para este efeito é desconhecido. A depuracão total e a depuracão renal são de 157-176 ml/min e 3,0-3,5 ml/min, respetivamente. A semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo,

não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e da Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos ( 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos). Contudo, a semivida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico na população idosa. A semivida plasmática média da hidroclorotiazida varia de 5-15 horas.

Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioatividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucurónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite.

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em doentes com depuracão de creatinina < 20 ml/min foi referido que a semivida de eliminação da hidroclorotiazida aumenta para 21 horas.

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Irbesartan/hidroclorotiazida: a toxicidade potencial da associação irbesartan/hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com a duração de 6 meses. Não se observaram dados toxicológicos importantes para o uso terapêutico no ser humano.

As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a associação irbesartan/hidroclorotiazida nas doses de 10/10 e 90/90 mg/kg/dia, foram observadas também com cada um dos dois medicamentos em monoterapia e/ou foram secundárias às reduções na pressão arterial (não se observaram interações toxicológicas importantes):

alterações renais, caracterizadas por aumentos ligeiros da ureia e creatinina séricas e hiperplasia/hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma consequência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina;

reduções ligeiras nos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito);

alteração da cor do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observados nalguns ratos no estudo de toxicidade de 6 meses com as doses de 90 mg/kg/dia de irbesartan, 90 mg/kg/dia de hidroclorotiazida e 10/10 mg/kg/dia de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesões não foram observadas em macacos;

redução dos níveis séricos do potássio devido à hidroclorotiazida, que em parte foi prevenida quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com o irbesartan.

A maior parte dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio da inibição da libertação da renina induzida pela angiotensina-II, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo também com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Estas observações parecem não ter qualquer relevância para o uso das doses terapêuticas de irbesartan/hidroclorotiazida em humanos.

Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação com doses que produziram toxicidade materna. O efeito da combinação irbesartan/hidroclorotiazida na fertilidade não foi avaliado em estudos animais uma vez que não há evidência de efeitos adversos na fertilidade em animais ou em humanos com o irbesartan ou a hidroclorotiazida em monoterapia. Contudo, outro antagonista da angiotensina-II afetou os parâmetros defertilidade em estudos animais em monoterapia. Estes factos foram também observados com doses mais baixas desse antagonista da angiotensina-II quando administrado em combinação com a hidroclorotiazida.

Não há evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan/hidroclorotiazida. O potencial carcinogénico do irbesartan e hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos animais.

Irbesartan: não há evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não clínica, doses elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/dia em ratos e 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas ( 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com 90 mg/kg/dia e em macacos com 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detetado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavitação pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais resolveram após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam

toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Hidroclorotiazida: se bem que em alguns modelos experimentais se tenham evidenciado efeitos genotóxicos ou carcinogénicos equívocos, a extensa experiência no ser humano com a hidroclorotiazida não mostrou associação entre o seu uso e um aumento de neoplasias.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio Sílica coloidal hidratada

Amido de milho pré-gelificado

Óxidos de ferro vermelho e amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 14 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 28 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 56 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 98 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio.

Embalagens de 56 x 1 comprimidos em blisters para dose unitária, perfurados, de PVC/PVDC/Alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris – França

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/086/001-003

EU/1/98/086/007

EU/1/98/086/009

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 15 outubro 1998

Data da última renovação da autorização de introdução no mercado: 15 outubro 2008

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimidos.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 65,8 mg de lactose (como lactose mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Oval, biconvexo, cor de pêssego, com um coração marcado numa das faces e o número 2776 gravado na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

Esta combinação de dose fixa está indicada em doentes adultos em que a pressão arterial não é adequadamente controlada pelo irbesartan ou pela hidroclorotiazida em monoterapia (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

CoAprovel pode ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Pode ser recomendado o ajuste da dose com os componentes individuais (i.e. irbesartan e hidroclorotiazida).

Quando clinicamente apropriado a alteração direta de monoterapia para as combinações fixas, pode ser considerada:

CoAprovel 150 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes em que a pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou 150 mg de irbesartan em monoterapia;

CoAprovel 300 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com 300 mg de irbesartan ou com CoAprovel 150 mg/12,5 mg;

CoAprovel 300 mg/25 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Não se recomenda a administração de doses superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida administradas uma vez ao dia.

Quando necessário, CoAprovel pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensor (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: devido ao componente hidroclorotiazida, o CoAprovel não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Nesta população, os

diuréticos de ansa são preferíveis às tiazidas. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração renal da creatinina seja 30 ml/min (ver secções 4.3 e 4.4).

Afeção hepática: CoAprovel não está indicado em doentes com insuficiência hepática grave. As tiazidas devem ser usadas com precaução nos doentes com afeção da função hepática. Não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (ver secção 4.3).

População idosa: não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel na população idosa.

População pediátrica: CoAprovel não é recomendado em crianças e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administração por via oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada da sulfonamida)

No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6)

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min)

Hipocaliemia refractária, hipercalcemia

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase

O uso concomitante de CoAprovel com medicamentos que contenham aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão - Doentes com depleção do volume: CoAprovel foi associado, raramente, com hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem outros fatores de risco para a hipotensão. A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes que apresentem depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica com CoAprovel.

Estenose arterial renal - Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante que sejam tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina-II. Apesar deste efeito não estar documentado com CoAprovel, pode ser antecipado um efeito semelhante.

Insuficiência renal e transplante renal: quando o CoAprovel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não há experiência quanto à administração de CoAprovel em doentes com transplante renal recente. CoAprovel não deve ser usado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina

< 30 ml/min) (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso da função renal pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Não é necessário o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuracão de creatinina seja 30 ml/min. Contudo, em doentes com uma insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30 ml/min mas < 60 ml/min) recomenda-se precaução na administração desta combinação de dose fixa.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA):

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída

(incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Insuficiência hepática: as tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidro-eletrolítico podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com CoAprovel em doentes com insuficiência hepática.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de CoAprovel.

Efeitos endócrinos e metabólicos: o tratamento com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glucose. Nos doentes diabéticos pode ser necessário o ajuste posológico da insulina ou dos agentes hipoglicemiantes. Uma diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicéridos foram associados com a terapêutica com diuréticos tiazídicos; contudo, com a dose de 12,5 mg presente no CoAprovel os efeitos foram mínimos ou não documentados.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitar o aparecimento de gota em certos doentes que recebem terapêutica tiazídica.

Desequilíbrio eletrolítico: tal como se verifica para qualquer doente que recebe terapêutica diurética, deve-se, a intervalos apropriados, determinar periodicamente os eletrólitos séricos.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidro-eletrolíticos (hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta de desequilíbrio hidro- eletrolíticos são: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, tais como náuseas ou vómitos.

Se bem que a hipocaliemia se possa desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapêutica concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes com aporte oral de eletrólitos inadequado e em doentes que recebem terapêutica concomitante com corticoesteroides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do CoAprovel pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores do potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos de sal contendo potássio devem ser coadministrados com CoAprovel com precaução (ver secção 4.5).

Não há evidência de que o irbesartan possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice em cloro é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento, ligeiro e intermitente, do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode indicar um hiperparatiroidismo oculto. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiróideia.

As tiazidas aumentam a excreção urinária do magnésio, o que pode conduzir a hipomagnesemia.

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.5).

Teste antidoping: a hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado falso positivo no teste antidoping.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos recetores da angiotensina-II que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.5). Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, sendo mais prováveis nos doentes com tais antecedentes.

A exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistémico foi referida com o uso de diuréticos tiazídicos.

Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a paragem do tratamento. Se for necessário uma readministração do diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios ultravioleta A artificiais.

Gravidez: os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Lactose: este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado: sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Apesar da hidroclorotiazida ser uma sulfonamida, têm sido apenas reportados casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado sem uma causa definitiva associada à hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina (ver secção 4.8).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Outros anti-hipertensores: o efeito anti-hipertensor do CoAprovel pode ser aumentado com o uso concomitante de outros anti-hipertensores. O irbesartan e a hidroclorotiazida (em doses até 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) foram administrados com segurança com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e a um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com o irbesartan, com ou sem diuréticos tiazídicos, a menos que antes se corrija a depleção do volume (ver secção 4.4).

Medicamentos contendo aliscireno ou inibidores ECA: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal

diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos similares com o irbesartan. Para além disso a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade pelo lítio pode ser aumentado com o CoAprovel. Consequentemente, não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Medicamentos que interferem com o potássio: o efeito espoliador de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do irbesartan. Contudo, seria de prever que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos que estão associados a perdas de potássio e hipocaliemia (ex. outros diuréticos expoliadores do potássio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e penicilina G sódica). Por outro lado, com base na experiência com o uso de outros medicamentos que moderam o sistema renina-angiotensina, verifica-se que o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina sódica) pode levar a aumentos do potássio sérico. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.4).

Medicamentos afetados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando o CoAprovel é administrado com medicamentos que são afetados pelas alterações do potássio sérico (ex. digitálicos, antiarrítmicos).

Fármacos anti-inflamatórios não esteroides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos) pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com dano pré-existente na função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

Informações adicionais sobre as interações do irbesartan: nos estudos clínicos a farmacocinética do irbesartan não é afetada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizada pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi coadministrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela coadministrado do irbesartan.

Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida: quando são administrados concomitantemente, os medicamentos seguintes podem ter interações com os diuréticos tiazídicos:

Álcool: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina): pode ser necessário o ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4);

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada em presença de resinas de troca aniónica. CoAprovel deve ser tomado, pelo menos, uma hora antes ou quatro horas após estas medicações;

Corticoesteroides, ACTH: pode aumentar a depleção de eletrólitos, em particular hipocaliemia;

Glicosidos digitálicos: a hipocaliemia ou hipomagnesemia induzida pelas tiazidas favorecem o aparecimento das arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4);

Anti-inflamatórios não esteroides:nalguns doentes a administração de um anti-inflamatório não esteroides pode diminuir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensores dos diuréticos tiazídicos;

Aminas pressoras (ex. noradrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído, mas não é o suficiente para impedir o seu uso;

Relaxantes musculares não despolarizantes (ex. tubocurarina): o efeito destes relaxantes musculares não despolarizantes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida;

Medicamentos antigota: pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos antigota dado que a hidroclorotiazida pode elevar o nível sérico do ácido úrico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfimpirazona. A coadministração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol;

Sais de cálcio: os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos do cálcio devido à redução da sua excreção. Se forem prescritos suplementos de cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (ex. terapêutica com vitamina D), recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do cálcio e o respetivo ajuste da posologia do cálcio;

Carbamazepina: o uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida foi associado a risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante, os eletrólitos devem ser monitorizados. Deve ser utilizada, se possível, uma outra classe de diuréticos;

Outras interações: o efeito hiperglicemiante dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas. Os fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazídicos, por dimuição da motilidade gastrintestinal e a velocidade de esvaziamento gástrico. As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina. As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos

(ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver

secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida:

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão da gravidez ou pré- eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica.

Como CoAprovel contém hidroclorotiazida, não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. Antes de uma gravidez planeada deve fazer-se a mudança para um tratamento alternativo adequado.

Amamentação:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de CoAprovel durante o aleitamento, a terapêutica com CoAprovel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Doses elevadas de tiazidas causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. A utilização de CoAprovel durante o aleitamento não está recomendada. Caso CoAprovel seja utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser tão baixas quanto possível.

Fertilidade:

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas não é provável que o CoAprovel afete esta capacidade. Quando se

conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que, ocasionalmente, durante o tratamento da hipertensão podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Associação irbesartan/hidroclorotiazida:

Dos 898 doentes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan/hidroclorotiazida (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos doentes tiveram reações adversas. As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente foram tonturas (5,6%), fadiga (4,9%), náuseas/vómitos (1,8%) e micção anormal (1,4%). Adicionalmente, nos ensaios foram também frequentemente observados aumentos do azoto ureico sérico (2,3%), creatina cinase (1,7%) e creatinina (1,1%).

A tabela 1 contém as reações adversas observadas em notificações espontâneas e nos ensaios controlados por placebo.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, a < 1/100); raros ( 1/10.000, a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas nos ensaios controlados por placebo e notificações espontâneas

Exames complementares de

Frequentes:

aumentos do azoto ureico sérico,

diagnóstico:

 

creatinina e creatina cinase

 

Pouco

diminuição do potássio e sódio séricos

 

frequentes:

 

Cardiopatias:

Pouco

síncope, hipotensão, taquicardia, edema

 

frequentes:

 

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas

 

Pouco

tonturas ortostáticas

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

cefaleias

Afeções do ouvido e do labirinto:

Desconhecida:

acufenos

Doenças respiratórias, torácicas

Desconhecida:

tosse

e do mediastino:

 

 

Doenças gastrointestinais:

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco

diarreia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

dispepsia, disgeusia

Doenças renais e urinárias:

Frequentes:

micção anormal

 

Desconhecida:

compromisso da função renal incluindo

 

 

casos isolados de insuficiência renal em

 

 

doentes em risco (ver secção 4.4)

Afeções musculosqueléticas e

Pouco

inchaço das extremidades

dos tecidos conjuntivos:

frequentes:

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia

Doenças do metabolismo e da

Desconhecida:

hipercaliemia

nutrição:

 

 

Vasculopatias:

Pouco

rubor

 

frequentes:

 

Perturbações gerais e alterações

Frequentes:

fadiga

no local de administração:

 

 

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

casos de reações de hipersensibilidade

 

 

tais como angioedema, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções hepatobiliares:

Pouco

icterícia

 

 

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática anormal

Doenças dos órgãos genitais e

Pouco

disfunção sexual, perturbação da líbido

da mama:

frequentes:

 

Informação adicional sobre os componentes individuais: para além das reações adversas acima listadas para a associação, outras reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais podem ser potenciais reações adversas com CoAprovel. As tabelas 2 e 3 que se seguem detalham as reações adversas notificadas com os componentes individuais de CoAprovel.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com a utilização de irbesartan em monoterapia

Perturbações gerais e alterações Pouco

dor torácica

no local de administração:

frequentes:

 

 

 

 

Tabela 3: Reações adversas notificadas com a utilização de hidroclorotiazida em

monoterapia

 

 

 

Exames

Desconhecida:

desequilíbrio eletrolítico (incluindo

 

complementares de

 

hipocaliemia e hiponatremia, ver

diagnóstico:

 

secção 4.4), hiperuricemia, glicosúria,

 

 

hiperglicemia, aumentos no colesterol e

 

 

triglicéridos

Cardiopatias:

Desconhecida:

arritmias cardíacas

 

Doenças do sangue e do

Desconhecida:

anemia aplástica, depressão da medula

 

sistema linfático:

 

óssea, neutropenia/agranulocitose, anemia

 

 

hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema

Desconhecida:

vertigens, parestesia, atordoamento,

 

nervoso:

 

instabilidade psicomotora

Afeções oculares:

Desconhecida:

visão turva transitória, xantopsia, miopia

 

 

 

aguda e glaucoma secundário agudo de

 

 

ângulo fechado

Doenças respiratórias,

Desconhecida:

perturbações respiratórias (incluindo

 

torácicas e do

 

pneumonite e edema pulmonar)

mediastino:

 

 

 

Doenças

Desconhecida:

pancreatite, anorexia, diarreia, obstipação,

 

gastrointestinais:

 

irritação gástrica, sialadenite, perda de

 

 

apetite

Doenças renais e

Desconhecida:

nefrite intersticial, disfunção renal

 

urinárias:

 

 

 

Afeções dos tecidos

Desconhecida:

reações anafiláticas, necrólise epidérmica

 

cutâneos e subcutâneos:

 

tóxica, angeíte necrosante (vasculite,

 

 

vasculite cutânea), reações do tipo lúpus

 

 

eritematose cutâneo,reativação do lúpus

 

 

eritematoso cutâneo, reações de

 

 

fotossensibilidade, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções

Desconhecida:

fraqueza, espasmo muscular

 

musculosqueléticas e

 

 

 

dos tecidos conjuntivos:

 

 

 

Vasculopatias:

Desconhecida:

hipotensão postural

 

Perturbações gerais e

Desconhecida:

febre

 

alterações no local de

 

 

 

administração:

 

 

 

Afeções hepatobiliares:

Desconhecida:

icterícia (icterícia colestática intra-

 

 

 

hepática)

Perturbações do foro

Desconhecida:

depressão, perturbações do sono

 

psiquiátrico:

 

 

 

 

 

 

Os acontecimentos adversos da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente perturbações eletrolíticas) podem aumentar quando se ajusta a hidroclorotiazida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com CoAprovel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas dependem do tempo que mediou desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se rapidamente à reposição do volume e eletrólitos.

As manifestações mais prováveis de sobredosagem do irbesartan são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer também bradicardia.

A sobredosagem com a hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode produzir espasmos musculares e/ou acentuar arritmias associadas com o uso concomitante de glicosidos digitálicos ou de certos medicamentos antiarrítmicos.

O irbesartan não é removido por hemodiálise. Não foi estabelecido o grau de depuração da hidroclorotiazida por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, combinações, código ATC: C09DA04.

CoAprovel é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina-II, o irbesartan, com um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias demonstrou um efeito anti-hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial mais do que qualquer um dos componentes isoladamente.

O irbesartan é um potente antagonista do recetor da angiotensina-II (subtipo AT1), seletivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as ações da angiotensina-II que são mediadas pelo recetor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo dos recetores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis de renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afetados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas em doentes sem risco de desequilíbrio aletrolítico (ver secções 4.4 e 4.5). O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada bradiquinina em metabolitos inativos. O irbesartan não necessita de ativação metabólica para a sua atividade.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Não se conhece completamente o mecanismo de ação anti-hipertensora dos diuréticos tiazídicos. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção tubular renal dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção do sódio e cloro em quantidades aproximadamente

equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com o aumento consequente da perda de potássio e bicarbonato pela urina, diminuindo o potássio sérico. Provavelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de irbesartan tende a inverter a perda do potássio associada com estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre ao fim de 2 horas, com efeito máximo pelas 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a

12 horas.

A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções na pressão arterial que são aditivas e dependentes da dose, na gama das doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em doentes não controlados adequadamente apenas com 300 mg de irbesartan em monoterapia produz reduções, corrigidas pelo placebo, na pressão arterial diastólica no vale (24 horas pós-dose) de 6,1 mm Hg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida conduziu a reduções globais da pressão sistólica/diastólica ajustadas ao placebo de 13,6/11,5 mm de Hg.

Dados clínicos limitados (7 de 22 doentes) sugerem que os doentes não controlados com a associação 300 mg/12,5 mg podem responder com o ajuste para 300 mg/25 mg. Nestes doentes foi observada uma diminuição incremental da pressão arterial tanto para a pressão arterial sistólica (PAS) como para a pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respetivamente).

A dose diária única de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida produziu reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica no vale (24 horas pós-dose) ajustadas ao placebo de

12,9/6,9 mm Hg nos doentes com hipertensão ligeira a moderada. Os efeitos máximos ocorreram entre as 3 e as 6 horas. Quando avaliado pela monitorização da pressão arterial no ambulatório, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida em toma única diária produziu uma redução consistente na pressão arterial no período de 24 horas, com reduções médias na pressão sistólica/diastólica de 15,8/10,0 mm Hg às 24 horas ajustadas ao placebo. Na monitorização da pressão arterial no ambulatório, a relação vale/pico do CoAprovel 150 mg/12,5 mg foi de 100%, sendo esta relação vale/pico de 68% e de 76% para o CoAprovel 150 mg/12,5 mg e CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respetivamente, quando em medições mais rigorosas avaliadas nas consultas. Estes efeitos de 24 horas foram observados sem uma excessiva redução da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução da pressão arterial segura e eficaz num regime posológico de uma vez ao dia.

Nos doentes que não estão adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida em monoterapia, a adição de irbesartan produziu uma maior redução da pressão arterial sistólica/diastólica da ordem de 11,1/7,2 mm Hg ajustada ao placebo.

O efeito anti-hipertensor de irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é evidente após a primeira dose e manifesta-se significativamente em 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo pelas 6 a 8 semanas. Nos estudos de longa duração, o efeito do irbesartan/hidroclorotiazida manteve-se durante um ano. Apesar de não estudada especificamente com CoAprovel, a hipertensão reativa não foi observada com o irbesartan ou a hidroclorotiazida.

Não foi estudado o efeito da associação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbilidade e mortalidade. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular.

Não se verificam diferenças na resposta ao CoAprovel, em função da idade ou sexo. Os doentes hipertensos negros, à semelhança do que acontece com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, têm uma resposta acentuadamente inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex. 12,5 mg por dia) a resposta anti-hipertensora é semelhante nos doentes negros e não-negros.

A segurança e a eficácia de CoAprovel foram avaliadas como terapia inicial para hipertensão grave (definida como pressão arterial diastólica grave 110 mmHg) num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo ativo, de 8 semanas e com braços paralelos. Foram escolhidos

aleatoriamente um total de 697 doentes numa razão de 2:1 quer para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg ou para irbesartan 150 mg com ajuste posológico sistemático (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma semana para irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg ou irbesartan 300 mg, respetivamente.

O estudo recrutou 58% de indivíduos do sexo masculino. A idade média dos doentes foi de 52,5 anos, 13% tinha idade 65 anos, e apenas 2% tinha idade 75 anos. Doze por cento (12%) dos doentes eram diabéticos, 34% tinham hiperlipidemia e a situação cardiovascular mais frequente era angina pectoris estável em 3,5% dos participantes.

O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de doentes cuja pressão arterial diastólica grave foi controlada (pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg) na 5ª semana de tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos doentes a receber a associação atingiram pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg, em comparação com 33,2% dos doentes a receber irbesartan

(p = 0,0005). A pressão arterial basal média foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as diminuições de pressão arterial sistólica grave/ pressão arterial diastólica grave às 5 semanas foram 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg para o irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respetivamente (p < 0,0001).

Os tipos e as incidências de acontecimentos adversos notificados para os doentes tratados com a associação foram similares ao perfil de acontecimentos adversos para os doentes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas não foram notificados casos de síncope em qualquer dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% de doentes com hipotensão e 2,8% e 3,1% de doentes com tonturas como reações adversas notificadas nos grupos de associação e monoterapia, respetivamente.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito sobre a farmacocinética de qualquer dos medicamentos.

O irbesartan e a hidroclorotiazida são fármacos ativos por via oral e não requerem biotransformação para a sua atividade. Após a administração oral de CoAprovel, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% para o irbesartan e de 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do CoAprovel. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima para o irbesartan ocorre às 1,5 a 2 horas, e para a hidroclorotiazida ocorre às 1 a 2,5 horas.

A ligação do irbesartan às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l/kg.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg; o mecanismo para este efeito é desconhecido. A depuracão total e a depuracão renal são de 157-176 ml/min e 3,0-3,5 ml/min, respetivamente. A semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo,

não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e da Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos ( 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos). Contudo, a semivida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico na população idosa. A semivida plasmática média da hidroclorotiazida varia de 5-15 horas.

Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioatividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucurónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite.

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em doentes com depuracão de creatinina < 20 ml/min foi referido que a semivida de eliminação da hidroclorotiazida aumenta para 21 horas.

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Irbesartan/hidroclorotiazida: a toxicidade potencial da associação irbesartan/hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com a duração de 6 meses. Não se observaram dados toxicológicos importantes para o uso terapêutico no ser humano.

As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a associação irbesartan/hidroclorotiazida nas doses de 10/10 e 90/90 mg/kg/dia, foram observadas também com cada um dos dois medicamentos em monoterapia e/ou foram secundárias às reduções na pressão arterial (não se observaram interações toxicológicas importantes):

alterações renais, caracterizadas por aumentos ligeiros da ureia e creatinina séricas e hiperplasia/hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma consequência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina;

reduções ligeiras nos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito);

alteração da cor do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observados nalguns ratos no estudo de toxicidade de 6 meses com as doses de 90 mg/kg/dia de irbesartan, 90 mg/kg/dia de hidroclorotiazida e 10/10 mg/kg/dia de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesões não foram observadas em macacos;

redução dos níveis séricos do potássio devido à hidroclorotiazida, que em parte foi prevenida quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com o irbesartan.

A maior parte dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio da inibição da libertação da renina induzida pela angiotensina-II, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo também com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Estas observações parecem não ter qualquer relevância para o uso das doses terapêuticas de irbesartan/hidroclorotiazida em humanos.

Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação com doses que produziram toxicidade materna. O efeito da combinação irbesartan/hidroclorotiazida na fertilidade não foi avaliado em estudos animais uma vez que não há evidência de efeitos adversos na fertilidade em animais ou em humanos com o irbesartan ou a hidroclorotiazida em monoterapia. Contudo, outro antagonista da angiotensina-II afetou os parâmetros defertilidade em estudos animais em monoterapia. Estes factos foram também observados com doses mais baixas desse antagonista da angiotensina-II quando administrado em combinação com a hidroclorotiazida.

Não há evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan/hidroclorotiazida. O potencial carcinogénico do irbesartan e hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos animais.

Irbesartan: não há evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não clínica, doses elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/dia em ratos e 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas ( 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com 90 mg/kg/dia e em macacos com 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detetado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavitação pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais resolveram após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Hidroclorotiazida: se bem que em alguns modelos experimentais se tenham evidenciado efeitos genotóxicos ou carcinogénicos equívocos, a extensa experiência no ser humano com a hidroclorotiazida não mostrou associação entre o seu uso e um aumento de neoplasias.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio Sílica coloidal hidratada

Amido de milho pré-gelificado

Óxidos de ferro vermelho e amarelo (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 14 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 28 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 56 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 98 comprimidos em blisters de PVC/PVDC/Alumínio.

Embalagens de 56 x 1 comprimidos em blisters para dose unitária, perfurados, de PVC/PVDC/Alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris – França

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/086/004-006

EU/1/98/086/008

EU/1/98/086/010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 15 outubro 1998

Data da última renovação da autorização de introdução no mercado: 15 outubro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 38,5 mg de lactose (como lactose mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Oval, biconvexo, cor de pêssego, com um coração marcado numa das faces e o número 2875 gravado na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

Esta combinação de dose fixa está indicada em doentes adultos em que a pressão arterial não é adequadamente controlada pelo irbesartan ou pela hidroclorotiazida em monoterapia (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

CoAprovel pode ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Pode ser recomendado o ajuste da dose com os componentes individuais (i.e. irbesartan e hidroclorotiazida).

Quando clinicamente apropriado a alteração direta de monoterapia para as combinações fixas, pode ser considerada:

CoAprovel 150 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes em que a pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou 150 mg de irbesartan em monoterapia;

CoAprovel 300 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com 300 mg de irbesartan ou com CoAprovel 150 mg/12,5 mg;

CoAprovel 300 mg/25 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Não se recomenda a administração de doses superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida administradas uma vez ao dia.

Quando necessário, CoAprovel pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensor (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: devido ao componente hidroclorotiazida, o CoAprovel não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Nesta população, os

diuréticos de ansa são preferíveis às tiazidas. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração renal da creatinina seja 30 ml/min (ver secções 4.3 e 4.4).

Afeção hepática: CoAprovel não está indicado em doentes com insuficiência hepática grave. As tiazidas devem ser usadas com precaução nos doentes com afeção da função hepática. Não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (ver secção 4.3).

População idosa: não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel na população idosa.

População pediátrica: CoAprovel não é recomendado em crianças e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administração por via oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na ver secção 6.1 ou a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada da sulfonamida)

No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6)

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min)

Hipocaliemia refractária, hipercalcemia

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase

O uso concomitante de CoAprovel com medicamentos que contenham aliscireno é

contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão - Doentes com depleção do volume: CoAprovel foi associado, raramente, com hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem outros fatores de risco para a hipotensão. A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes que apresentem depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica com CoAprovel.

Estenose arterial renal - Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante que sejam tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina-II. Apesar deste efeito não estar documentado com CoAprovel, pode ser antecipado um efeito semelhante.

Insuficiência renal e transplante renal: quando o CoAprovel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não há experiência quanto à administração de CoAprovel em doentes com transplante renal recente. CoAprovel não deve ser usado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina

< 30 ml/min) (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso da função renal pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Não é necessário o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuracão de creatinina seja 30 ml/min. Contudo, em doentes com uma insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30 ml/min mas < 60 ml/min) recomenda-se precaução na administração desta combinação de dose fixa.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA):

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Insuficiência hepática: as tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidro-eletrolítico podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com CoAprovel em doentes com insuficiência hepática.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de CoAprovel.

Efeitos endócrinos e metabólicos: o tratamento com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glucose. Nos doentes diabéticos pode ser necessário o ajuste posológico da insulina ou dos agentes hipoglicemiantes. Uma diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicéridos foram associados com a terapêutica com diuréticos tiazídicos; contudo, com a dose de 12,5 mg presente no CoAprovel os efeitos foram mínimos ou não documentados.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitar o aparecimento de gota em certos doentes que recebem terapêutica tiazídica.

Desequilíbrio eletrolítico: tal como se verifica para qualquer doente que recebe terapêutica diurética, deve-se, a intervalos apropriados, determinar periodicamente os eletrólitos séricos.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidro-eletrolíticos (hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta de desequilíbrio hidro- eletrolíticos são: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, tais como náuseas ou vómitos.

Se bem que a hipocaliemia se possa desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapêutica concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes com aporte oral de eletrólitos inadequado e em doentes que recebem terapêutica concomitante com corticoesteroides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do CoAprovel pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores do potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos de sal contendo potássio devem ser coadministrados com CoAprovel com precaução (ver secção 4.5).

Não há evidência de que o irbesartan possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice em cloro é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento, ligeiro e intermitente, do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode indicar um hiperparatiroidismo oculto. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiróideia.

As tiazidas aumentam a excreção urinária do magnésio, o que pode conduzir a hipomagnesemia.

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.5).

Teste antidoping: a hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado falso positivo no teste antidoping.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos recetores da angiotensina-II que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.5). Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, sendo mais prováveis nos doentes com tais antecedentes.

A exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistémico foi referida com o uso de diuréticos tiazídicos.

Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a paragem do tratamento. Se for necessário uma readministração do diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios ultravioleta A artificiais.

Gravidez: os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Lactose: este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado: sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Apesar da hidroclorotiazida ser uma sulfonamida, têm sido apenas reportados casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado associados à hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina (ver secção 4.8).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Outros anti-hipertensores: o efeito anti-hipertensor do CoAprovel pode ser aumentado com o uso concomitante de outros anti-hipertensores. O irbesartan e a hidroclorotiazida (em doses até 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) foram administrados com segurança com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e a um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com o irbesartan, com ou sem diuréticos tiazídicos, a menos que antes se corrija a depleção do volume (ver secção 4.4).

Medicamentos contendo aliscireno ou inibidores ECA: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado

de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento, foram notificados, muito raramente, efeitos similares com o irbesartan. Para além disso a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade pelo lítio pode ser aumentado com o CoAprovel. Consequentemente, não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Medicamentos que interferem com o potássio: o efeito espoliador de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do irbesartan. Contudo, seria de prever que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos que estão associados a perdas de potássio e hipocaliemia (ex. outros diuréticos expoliadores do potássio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e penicilina G sódica). Por outro lado, com base na experiência com o uso de outros medicamentos que moderam o sistema renina-angiotensina, verifica-se que o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina sódica) pode levar a aumentos do potássio sérico. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.4).

Medicamentos afetados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando o CoAprovel é administrado com medicamentos que são afetados pelas alterações do potássio sérico (ex. digitálicos, antiarrítmicos).

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos) pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com dano pré-existente na função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

Informações adicionais sobre as interações do irbesartan: nos estudos clínicos a farmacocinética do irbesartan não é afetada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizada pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi coadministrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela coadministração do irbesartan.

Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida: quando são administrados concomitantemente, os medicamentos seguintes podem ter interações com os diuréticos tiazídicos:

Álcool: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina): pode ser necessário o ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4);

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada em presença de resinas de troca aniónica CoAprovel deve ser tomado, pelo menos, uma hora antes ou quatro horas após estas medicações;

Corticoesteroides, ACTH: pode aumentar a depleção de eletrólitos, em particular hipocaliemia;

Glicosidos digitálicos: a hipocaliemia ou hipomagnesemia induzida pelas tiazidas favorecem o aparecimento das arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4);

Anti-inflamatórios não-esteroides: nalguns doentes a administração de um anti-inflamatório não- esteroide pode diminuir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensores dos diuréticos tiazídicos;

Aminas pressoras (ex. noradrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído, mas não é o suficiente para impedir o seu uso;

Relaxantes musculares não despolarizantes (ex. tubocurarina): o efeito destes relaxantes musculares não despolarizantes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida;

Medicamentos antigota: pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos antigota dado que a hidroclorotiazida pode elevar o nível sérico do ácido úrico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfimpirazona. A coadministração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol;

Sais de cálcio: os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos do cálcio devido à redução da sua excreção. Se forem prescritos suplementos de cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (ex. terapêutica com vitamina D), recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do cálcio e o respetivo ajuste da posologia do cálcio;

Carbamazepina: o uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida foi associado a risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante, os eletrólitos devem ser monitorizados. Deve ser utilizada, se possível, uma outra classe de diuréticos;

Outras interações: o efeito hiperglicemiante dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas. Os fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazídicos, por dimuição da motilidade gastrintestinal e a velocidade de esvaziamento gástrico. As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina. As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos

(ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver

secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja

estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida:

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão da gravidez ou pré- eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica.

Como CoAprovel contém hidroclorotiazida, não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. Antes de uma gravidez planeada deve fazer-se a mudança para um tratamento alternativo adequado.

Amamentação:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de CoAprovel durante o aleitamento, a terapêutica com CoAprovel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Doses elevadas de tiazidas causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. A utilização de CoAprovel durante o aleitamento não está recomendada. Caso CoAprovel seja utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser tão baixas quanto possível.

Fertilidade:

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas não é provável que o CoAprovel afete esta capacidade. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que, ocasionalmente, durante o tratamento da hipertensão podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Associação irbesartan/hidroclorotiazida:

Dos 898 doentes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan/hidroclorotiazida (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos doentes tiveram reações adversas. As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente foram tonturas (5,6%), fadiga (4,9%), náuseas/vómitos (1,8%) e micção anormal (1,4%). Adicionalmente, nos ensaios foram também frequentemente observados aumentos do azoto ureico sérico (2,3%), creatina cinase (1,7%) e creatinina (1,1%).

A tabela 1 contém as reações adversas observadas em notificações espontâneas e nos ensaios controlados por placebo.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, a < 1/100); raras ( 1/10.000, a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas nos ensaios controlados por placebo e notificações espontâneas

Exames complementares de

Frequentes:

aumentos do azoto ureico sérico,

diagnóstico:

 

creatinina e creatina cinase

 

Pouco

diminuição do potássio e sódio séricos

 

frequentes:

 

Cardiopatias:

Pouco

síncope, hipotensão, taquicardia, edema

 

frequentes:

 

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas

 

Pouco

tonturas ortostáticas

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

cefaleias

Afeções do ouvido e do labirinto:

Desconhecida:

acufenos

Doenças respiratórias, torácicas

Desconhecida:

tosse

e do mediastino:

 

 

Doenças gastrointestinais:

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco

diarreia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

dispepsia, disgeusia

Doenças renais e urinárias:

Frequentes:

micção anormal

 

Desconhecida:

compromisso da função renal incluindo

 

 

casos isolados de insuficiência renal em

 

 

doentes em risco (ver secção 4.4)

Afeções musculosqueléticas e

Pouco

inchaço das extremidades

dos tecidos conjuntivos:

frequentes:

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia

Doenças do metabolismo e da

Desconhecida:

hipercaliemia

nutrição:

 

 

Vasculopatias:

Pouco

rubor

 

frequentes:

 

Perturbações gerais e alterações

Frequentes:

fadiga

no local de administração:

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

casos de reações de hipersensibilidade

 

 

tais como angioedema, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções hepatobiliares:

Pouco

icterícia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática anormal

Doenças dos órgãos genitais e

Pouco

disfunção sexual, perturbação da líbido

da mama:

frequentes:

 

Informação adicional sobre os componentes individuais: para além das reações adversas acima listadas para a associação, outras reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais podem ser potenciais reações adversas com CoAprovel. As tabelas 2 e 3 que se seguem detalham as reações adversas notificadas com os componentes individuais de CoAprovel.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com a utilização de irbesartan em monoterapia

Perturbações gerais e alterações Pouco

dor torácica

no local de administração:

frequentes:

 

 

 

 

Tabela 3: Reações adversas notificadas com a utilização de hidroclorotiazida em

monoterapia

 

 

 

Exames

Desconhecida:

desequilíbrio eletrolítico (incluindo

 

complementares de

 

hipocaliemia e hiponatremia, ver

diagnóstico:

 

secção 4.4), hiperuricemia, glicosúria,

 

 

hiperglicemia, aumentos no colesterol e

 

 

triglicéridos

Cardiopatias:

Desconhecida:

arritmias cardíacas

 

Doenças do sangue e do

Desconhecida:

anemia aplástica, depressão da medula

 

sistema linfático:

 

óssea, neutropenia/agranulocitose, anemia

 

 

hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema

Desconhecida:

vertigens, parestesia, atordoamento,

 

nervoso:

 

instabilidade psicomotora

Afeções oculares:

Desconhecida:

visão turva transitória, xantopsia, miopia

 

 

 

aguda e glaucoma secundário agudo de

 

 

ângulo fechado

Doenças respiratórias,

Desconhecida:

perturbações respiratórias (incluindo

 

torácicas e do

 

pneumonite e edema pulmonar)

mediastino:

 

 

 

Doenças

Desconhecida:

pancreatite, anorexia, diarreia, obstipação,

 

gastrointestinais:

 

irritação gástrica, sialadenite, perda de

 

 

apetite

Doenças renais e

Desconhecida:

nefrite intersticial, disfunção renal

 

urinárias:

 

 

 

Afeções dos tecidos

Desconhecida:

reações anafiláticas, necrólise epidérmica

 

cutâneos e subcutâneos:

 

tóxica, angeíte necrosante (vasculite,

 

 

vasculite cutânea), reações do tipo lúpus

 

 

eritematose cutâneo, reativação do lúpus

 

 

eritematoso cutâneo, reações de

 

 

fotossensibilidade, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções

Desconhecida:

fraqueza, espasmo muscular

 

musculosqueléticas e

 

 

 

dos tecidos conjuntivos:

 

 

 

Vasculopatias:

Desconhecida:

hipotensão postural

 

Perturbações gerais e

Desconhecida:

febre

 

alterações no local de

 

 

 

administração:

 

 

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares:

Desconhecida:

icterícia (icterícia colestática intra-

 

 

hepática)

Perturbações do foro

Desconhecida:

depressão, perturbações do sono

psiquiátrico:

 

 

Os acontecimentos adversos da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente perturbações eletrolíticas) podem aumentar quando se ajusta a hidroclorotiazida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com CoAprovel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas dependem do tempo que mediou desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se rapidamente à reposição do volume e eletrólitos.

As manifestações mais prováveis de sobredosagem do irbesartan são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer também bradicardia.

A sobredosagem com a hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode produzir espasmos musculares e/ou acentuar arritmias associadas com o uso concomitante de glicosidos digitálicos ou de certos medicamentos antiarrítmicos.

O irbesartan não é removido por hemodiálise. Não foi establecido o grau de depuração da hidroclorotiazida por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, combinações, código ATC: C09DA04.

CoAprovel é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina-II, o irbesartan, com um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias demonstrou um efeito anti-hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial mais do que qualquer um dos componentes isoladamente.

O irbesartan é um potente antagonista do recetor da angiotensina-II (subtipo AT1), seletivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as ações a angiotensina-II que são mediadas pelo recetor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo dos recetores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis de renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afetados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas em doentes sem risco de desequilíbrio eletrolítico (ver secções 4.4 e 4.5). O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada bradiquinina em metabolitos inativos. O irbesartan não necessita de ativação metabólica para a sua atividade.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Não se conhece completamente o mecanismo de ação anti-hipertensora dos diuréticos tiazídicos. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção tubular renal dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção do sódio e cloro em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com o aumento consequente da perda de potássio e bicarbonato pela urina, diminuindo o potássio sérico. Provavelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de irbesartan tende a inverter a perda do potássio associada com estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre ao fim de 2 horas, com efeito máximo pelas 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a

12 horas.

A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções na pressão arterial que são aditivas e dependentes da dose, na gama das doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em doentes não controlados adequadamente apenas com 300 mg de irbesartan em monoterapia produz reduções, corrigidas pelo placebo, na pressão arterial diastólica no vale (24 horas pós-dose) de 6,1 mm Hg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida conduziu a reduções globais da pressão sistólica/diastólica ajustadas ao placebo de 13,6/11,5 mm de Hg.

Dados clínicos limitados (7 de 22 doentes) sugerem que os doentes não controlados com a associação 300 mg/12,5 mg podem responder com o ajuste para 300 mg/25 mg. Nestes doentes foi observada uma diminuição incremental da pressão arterial tanto para a pressão arterial sistólica (PAS) como para a pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respetivamente).

A dose diária única de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida produziu reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica no vale (24 horas pós-dose) ajustadas ao placebo de

12,9/6,9 mm Hg nos doentes com hipertensão ligeira a moderada. Os efeitos máximos ocorreram entre as 3 e as 6 horas. Quando avaliado pela monitorização da pressão arterial no ambulatório, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida em toma única diária produziu uma redução consistente na pressão arterial no período de 24 horas, com reduções médias na pressão sistólica/diastólica de 15,8/10,0 mm Hg às 24 horas ajustadas ao placebo. Na monitorização da pressão arterial no ambulatório, a relação vale/pico do CoAprovel 150 mg/12,5 mg foi de 100%, sendo esta relação vale/pico de 68% e de 76% para o CoAprovel 150 mg/12,5 mg e CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respetivamente, quando em medições mais rigorosas avaliadas nas consultas. Estes efeitos de 24 horas foram observados sem uma excessiva redução da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução da pressão arterial segura e eficaz num regime posológico de uma vez ao dia.

Nos doentes que não estão adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida em monoterapia, a adição de irbesartan produziu uma maior redução da pressão arterial sistólica/diastólica da ordem de 11,1/7,2 mm Hg ajustada ao placebo.

O efeito anti-hipertensor de irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é evidente após a primeira dose e manifesta-se significativamente em 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo pelas 6 a 8 semanas. Nos estudos de longa duração, o efeito do irbesartan/hidroclorotiazida manteve-se durante um ano. Apesar de não estudada especificamente com CoAprovel, a hipertensão reativa não foi observada com o irbesartan ou a hidroclorotiazida.

Não foi estudado o efeito da associação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbilidade e mortalidade. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular.

Não se verificam diferenças na resposta ao CoAprovel, em função da idade ou sexo. Os doentes hipertensos negros, à semelhança do que acontece com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, têm uma resposta acentuadamente inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex. 12,5 mg por dia) a resposta anti-hipertensora é semelhante nos doentes negros e não-negros.

A segurança e a eficácia de CoAprovel foram avaliadas como terapia inicial para hipertensão grave (definida como pressão arterial diastólica grave 110 mmHg) num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo ativo, de 8 semanas e com braços paralelos. Foram escolhidos aleatoriamente um total de 697 doentes numa razão de 2:1 quer para irbesartan/hidroclorotiazida

150 mg/12,5 mg ou para irbesartan 150 mg com ajuste posológico sistemático (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma semana para irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg ou irbesartan 300 mg, respetivamente.

O estudo recrutou 58% de indivíduos do sexo masculino. A idade média dos doentes foi de 52,5 anos, 13% tinha idade 65 anos, e apenas 2% tinha idade 75 anos. Doze por cento (12%) dos doentes eram diabéticos, 34% tinham hiperlipidemia e a situação cardiovascular mais frequente era angina pectoris estável em 3,5% dos participantes.

O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de doentes cuja pressão arterial diastólica grave foi controlada (pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg) na 5ª semana de tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos doentes a receber a associação atingiram pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg, em comparação com 33,2% dos doentes a receber irbesartan

(p = 0,0005). A pressão arterial basal média foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as diminuições de pressão arterial sistólica grave/ pressão arterial diastólica grave às 5 semanas foram 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg para o irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respetivamente (p < 0,0001).

Os tipos e as incidências de acontecimentos adversos notificados para os doentes tratados com a associação foram similares ao perfil de acontecimentos adversos para os doentes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas não foram notificados casos de síncope em qualquer dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% de doentes com hipotensão e 2,8% e 3,1% de doentes com tonturas como reações adversas notificadas nos grupos de associação e monoterapia, respetivamente.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito sobre a farmacocinética de qualquer dos medicamentos.

O irbesartan e a hidroclorotiazida são fármacos ativos por via oral e não requerem biotransformação para a sua atividade. Após a administração oral de CoAprovel, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% para o irbesartan e de 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do CoAprovel. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima para o irbesartan ocorre às 1,5 a 2 horas, e para a hidroclorotiazida ocorre às 1 a 2,5 horas.

A ligação do irbesartan às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l/kg.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg; o mecanismo para este efeito é desconhecido. A depuracão total e a depuracão renal são de 157-176 ml/min e 3,0-3,5 ml/min, respetivamente. A semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo,

não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e da Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos ( 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos). Contudo, a semivida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico na população idosa. A semivida plasmática média da hidroclorotiazida varia de 5-15 horas.

Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioatividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucurónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite.

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em doentes com depuracão de creatinina < 20 ml/min foi referido que a semivida de eliminação da hidroclorotiazida aumenta para 21 horas.

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Irbesartan/hidroclorotiazida: a toxicidade potencial da associação irbesartan/hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com a duração de 6 meses. Não se observaram dados toxicológicos importantes para o uso terapêutico no ser humano.

As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a associação irbesartan/hidroclorotiazida nas doses de 10/10 e 90/90 mg/kg/dia, foram observadas também com cada um dos dois medicamentos em monoterapia e/ou foram secundárias às reduções na pressão arterial (não se observaram interações toxicológicas importantes):

alterações renais, caracterizadas por aumentos ligeiros da ureia e creatinina séricas e hiperplasia/hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma consequência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina;

reduções ligeiras nos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito);

alteração da cor do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observados nalguns ratos no estudo de toxicidade de 6 meses com as doses de 90 mg/kg/dia de irbesartan, 90 mg/kg/dia de hidroclorotiazida e 10/10 mg/kg/dia de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesões não foram observadas em macacos;

redução dos níveis séricos do potássio devido à hidroclorotiazida, que em parte foi prevenida quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com o irbesartan.

A maior parte dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio da inibição da libertação da renina induzida pela angiotensina-II, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo também com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Estas observações parecem não ter qualquer relevância para o uso das doses terapêuticas de irbesartan/hidroclorotiazida em humanos.

Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação com doses que produziram toxicidade materna. O efeito da combinação irbesartan/hidroclorotiazida na fertilidade não foi avaliado em estudos animais uma vez que não há evidência de efeitos adversos na fertilidade em animais ou em humanos com o irbesartan ou a hidroclorotiazida em monoterapia. Contudo, outro antagonista da angiotensina-II afetou os parâmetros defertilidade em estudos animais em monoterapia. Estes factos foram também observados com doses mais baixas desse antagonista da angiotensina-II quando administrado em combinação com a hidroclorotiazida.

Não há evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan/hidroclorotiazida. O potencial carcinogénico do irbesartan e hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos animais.

Irbesartan: não há evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não clínica, doses elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/dia em ratos e 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas ( 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com 90 mg/kg/dia e em macacos com 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detetado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavitação pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais resolveram após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam

toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Hidroclorotiazida: se bem que em alguns modelos experimentais se tenham evidenciado efeitos genotóxicos ou carcinogénicos equívocos, a extensa experiência no ser humano com a hidroclorotiazida não mostrou associação entre o seu uso e um aumento de neoplasias.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Hipromelose

Sílica coloidal hidratada

Estearato de magnésio

Revestimento por película: Lactose mono-hidratada Hipromelose

Dióxido de titânio Macrogol 3000

Óxidos de ferro vermelho e amarelo Cera de carnaúba

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 14 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 28 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 30 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 56 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 84 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 90 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 98 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio.

Embalagens de 56 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters para dose unitária, perfurados, de PVC/PVDC/Alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris – França

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/086/011-015

EU/1/98/086/021

EU/1/98/086/029

EU/1/98/086/032

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 15 outubro 1998

Data da última renovação da autorização de introdução no mercado: 15 outubro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 89,5 mg de lactose (como lactose mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Oval, biconvexo, cor de pêssego, com um coração marcado numa das faces e o número 2876 gravado na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

Esta combinação de dose fixa está indicada em doentes adultos em que a pressão arterial não é adequadamente controlada pelo irbesartan ou pela hidroclorotiazida em monoterapia (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

CoAprovel pode ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Pode ser recomendado o ajuste da dose com os componentes individuais (i.e. irbesartan e hidroclorotiazida).

Quando clinicamente apropriado a alteração direta de monoterapia para as combinações fixas, pode ser considerada:

CoAprovel 150 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes em que a pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou 150 mg de irbesartan em monoterapia;

CoAprovel 300 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com 300 mg de irbesartan ou com CoAprovel 150 mg/12,5 mg;

CoAprovel 300 mg/25 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Não se recomenda a administração de doses superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida administradas uma vez ao dia.

Quando necessário, CoAprovel pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensor (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: devido ao componente hidroclorotiazida, o CoAprovel não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Nesta população, os

diuréticos de ansa são preferíveis às tiazidas. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração renal da creatinina seja 30 ml/min (ver secções 4.3 e 4.4).

Afeção hepática: CoAprovel não está indicado em doentes com insuficiência hepática grave. As tiazidas devem ser usadas com precaução nos doentes com afeção da função hepática. Não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (ver secção 4.3).

População idosa: não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel na população idosa.

População pediátrica: CoAprovel não é recomendado em crianças e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administração por via oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na ver secção 6.1 ou a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada da sulfonamida)

No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6)

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min)

Hipocaliemia refractária, hipercalcemia

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase

O uso concomitante de CoAprovel com medicamentos que contenham aliscireno é

contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão - Doentes com depleção do volume: CoAprovel foi associado, raramente, com hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem outros fatores de risco para a hipotensão. A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes que apresentem depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica com CoAprovel.

Estenose arterial renal - Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante que sejam tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina-II. Apesar deste efeito não estar documentado com CoAprovel, pode ser antecipado um efeito semelhante.

Insuficiência renal e transplante renal: quando o CoAprovel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não há experiência quanto à administração de CoAprovel em doentes com transplante renal recente. CoAprovel não deve ser usado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina

< 30 ml/min) (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso da função renal pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Não é necessário o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuracão de creatinina seja 30 ml/min. Contudo, em doentes com uma insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30 ml/min mas < 60 ml/min) recomenda-se precaução na administração desta combinação de dose fixa.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA):

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída

(incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Insuficiência hepática: as tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidro-eletrolítico podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com CoAprovel em doentes com insuficiência hepática.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de CoAprovel.

Efeitos endócrinos e metabólicos: o tratamento com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glucose. Nos doentes diabéticos pode ser necessário o ajuste posológico da insulina ou dos agentes hipoglicemiantes. Uma diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicéridos foram associados com a terapêutica com diuréticos tiazídicos; contudo, com a dose de 12,5 mg presente no CoAprovel os efeitos foram mínimos ou não documentados.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitar o aparecimento de gota em certos doentes que recebem terapêutica tiazídica.

Desequilíbrio eletrolítico: tal como se verifica para qualquer doente que recebe terapêutica diurética, deve-se, a intervalos apropriados, determinar periodicamente os eletrólitos séricos.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidro-eletrolíticos (hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta de desequilíbrio hidro- eletrolíticos são: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, tais como náuseas ou vómitos.

Se bem que a hipocaliemia se possa desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapêutica concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes com aporte oral de eletrólitos inadequado e em doentes que recebem terapêutica concomitante com corticoesteroides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do CoAprovel pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores do potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos de sal contendo potássio devem ser coadministrados com CoAprovel com precaução (ver secção 4.5).

Não há evidência de que o irbesartan possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice em cloro é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento, ligeiro e intermitente, do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode indicar um hiperparatiroidismo oculto. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiróideia.

As tiazidas aumentam a excreção urinária do magnésio, o que pode conduzir a hipomagnesemia.

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.5).

Teste antidoping: a hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado falso positivo no teste antidoping.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos recetores da angiotensina-II que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.5). Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, sendo mais prováveis nos doentes com tais antecedentes.

A exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistémico foi referida com o uso de diuréticos tiazídicos.

Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a paragem do tratamento. Se for necessário uma readministração do diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios ultravioleta A artificiais.

Gravidez: os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Lactose: este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado: sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Apesar da hidroclorotiazida ser uma sulfonamida, têm sido apenas reportados casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado associados à hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina (ver secção 4.8).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Outros anti-hipertensores: o efeito anti-hipertensor do CoAprovel pode ser aumentado com o uso concomitante de outros anti-hipertensores. O irbesartan e a hidroclorotiazida (em doses até 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) foram administrados com segurança com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e a um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com o irbesartan, com ou sem diuréticos tiazídicos, a menos que antes se corrija a depleção do volume (ver secção 4.4).

Medicamentos contendo aliscireno ou inibidores ECA: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal

diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento, foram notificados, muito raramente, efeitos similares com o irbesartan. Para além disso a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade pelo lítio pode ser aumentado com o CoAprovel. Consequentemente, não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Medicamentos que interferem com o potássio: o efeito espoliador de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do irbesartan. Contudo, seria de prever que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos que estão associados a perdas de potássio e hipocaliemia (ex. outros diuréticos expoliadores do potássio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e penicilina G sódica). Por outro lado, com base na experiência com o uso de outros medicamentos que moderam o sistema renina-angiotensina, verifica-se que o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina sódica) pode levar a aumentos do potássio sérico. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.4).

Medicamentos afetados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando o CoAprovel é administrado com medicamentos que são afetados pelas alterações do potássio sérico (ex. digitálicos, antiarrítmicos).

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos) pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com dano pré-existente na função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

Informações adicionais sobre as interações do irbesartan: nos estudos clínicos a farmacocinética do irbesartan não é afetada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizada pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi coadministrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela coadministração do irbesartan.

Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida: quando são administrados concomitantemente, os medicamentos seguintes podem ter interações com os diuréticos tiazídicos:

Álcool: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina): pode ser necessário o ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4);

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada em presença de resinas de troca aniónica CoAprovel deve ser tomado, pelo menos, uma hora antes ou quatro horas após estas medicações;

Corticoesteroides, ACTH: pode aumentar a depleção de eletrólitos, em particular hipocaliemia;

Glicosidos digitálicos: a hipocaliemia ou hipomagnesemia induzida pelas tiazidas favorecem o aparecimento das arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4);

Anti-inflamatórios não-esteroides: nalguns doentes a administração de um anti-inflamatório não- esteroide pode diminuir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensores dos diuréticos tiazídicos;

Aminas pressoras (ex. noradrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído, mas não é o suficiente para impedir o seu uso;

Relaxantes musculares não despolarizantes (ex. tubocurarina): o efeito destes relaxantes musculares não despolarizantes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida;

Medicamentos antigota: pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos antigota dado que a hidroclorotiazida pode elevar o nível sérico do ácido úrico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfimpirazona. A coadministração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol;

Sais de cálcio: os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos do cálcio devido à redução da sua excreção. Se forem prescritos suplementos de cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (ex. terapêutica com vitamina D), recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do cálcio e o respetivo ajuste da posologia do cálcio;

Carbamazepina: o uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida foi associado a risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante, os eletrólitos devem ser monitorizados. Deve ser utilizada, se possível, uma outra classe de diuréticos;

Outras interações: o efeito hiperglicemiante dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas. Os fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazídicos, por dimuição da motilidade gastrintestinal e a velocidade de esvaziamento gástrico. As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina. As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos

(ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver

secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida:

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão da gravidez ou pré- eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica.

Como CoAprovel contém hidroclorotiazida, não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. Antes de uma gravidez planeada deve fazer-se a mudança para um tratamento alternativo adequado.

Amamentação:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de CoAprovel durante o aleitamento, a terapêutica com CoAprovel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Doses elevadas de tiazidas causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. A utilização de CoAprovel durante o aleitamento não está recomendada. Caso CoAprovel seja utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser tão baixas quanto possível.

Fertilidade:

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas não é provável que o CoAprovel afete esta capacidade. Quando se

conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que, ocasionalmente, durante o tratamento da hipertensão podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Associação irbesartan/hidroclorotiazida:

Dos 898 doentes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan/hidroclorotiazida (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos doentes tiveram reações adversas. As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente foram tonturas (5,6%), fadiga (4,9%), náuseas/vómitos (1,8%) e micção anormal (1,4%). Adicionalmente, nos ensaios foram também frequentemente observados aumentos do azoto ureico sérico (2,3%), creatina cinase (1,7%) e creatinina (1,1%).

A tabela 1 contém as reações adversas observadas em notificações espontâneas e nos ensaios controlados por placebo.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, a < 1/100); raras ( 1/10.000, a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas nos ensaios controlados por placebo e notificações espontâneas

Exames complementares de

Frequentes:

aumentos do azoto ureico sérico,

diagnóstico:

 

creatinina e creatina cinase

 

Pouco

diminuição do potássio e sódio séricos

 

frequentes:

 

Cardiopatias:

Pouco

síncope, hipotensão, taquicardia, edema

 

frequentes:

 

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas

 

Pouco

tonturas ortostáticas

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

cefaleias

Afeções do ouvido e do labirinto:

Desconhecida:

acufenos

Doenças respiratórias, torácicas

Desconhecida:

tosse

e do mediastino:

 

 

Doenças gastrointestinais:

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco

diarreia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

dispepsia, disgeusia

Doenças renais e urinárias:

Frequentes:

micção anormal

 

Desconhecida:

compromisso da função renal incluindo

 

 

casos isolados de insuficiência renal em

 

 

doentes em risco (ver secção 4.4)

Afeções musculosqueléticas e

Pouco

inchaço das extremidades

dos tecidos conjuntivos:

frequentes:

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia

Doenças do metabolismo e da

Desconhecida:

hipercaliemia

nutrição:

 

 

Vasculopatias:

Pouco

rubor

 

frequentes:

 

Perturbações gerais e alterações

Frequentes:

fadiga

no local de administração:

 

 

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

casos de reações de hipersensibilidade

 

 

tais como angioedema, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções hepatobiliares:

Pouco

icterícia

 

 

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática anormal

Doenças dos órgãos genitais e

Pouco

disfunção sexual, perturbação da líbido

da mama:

frequentes:

 

Informação adicional sobre os componentes individuais: para além das reações adversas acima listadas para a associação, outras reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais podem ser potenciais reações adversas com CoAprovel. As tabelas 2 e 3 que se seguem detalham as reações adversas notificadas com os componentes individuais de CoAprovel.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com a utilização de irbesartan em monoterapia

Perturbações gerais e alterações Pouco

dor torácica

no local de administração:

frequentes:

 

 

 

 

Tabela 3: Reações adversas notificadas com a utilização de hidroclorotiazida em

monoterapia

 

 

 

Exames

Desconhecida:

desequilíbrio eletrolítico (incluindo

 

complementares de

 

hipocaliemia e hiponatremia, ver

diagnóstico:

 

secção 4.4), hiperuricemia, glicosúria,

 

 

hiperglicemia, aumentos no colesterol e

 

 

triglicéridos

Cardiopatias:

Desconhecida:

arritmias cardíacas

 

Doenças do sangue e do

Desconhecida:

anemia aplástica, depressão da medula

 

sistema linfático:

 

óssea, neutropenia/agranulocitose, anemia

 

 

hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema

Desconhecida:

vertigens, parestesia, atordoamento,

 

nervoso:

 

instabilidade psicomotora

Afeções oculares:

Desconhecida:

visão turva transitória, xantopsia, miopia

 

 

 

aguda e glaucoma secundário agudo de

 

 

ângulo fechado

Doenças respiratórias,

Desconhecida:

perturbações respiratórias (incluindo

 

torácicas e do

 

pneumonite e edema pulmonar)

mediastino:

 

 

 

Doenças

Desconhecida:

pancreatite, anorexia, diarreia, obstipação,

 

gastrointestinais:

 

irritação gástrica, sialadenite, perda de

 

 

apetite

Doenças renais e

Desconhecida:

nefrite intersticial, disfunção renal

 

urinárias:

 

 

 

Afeções dos tecidos

Desconhecida:

reações anafiláticas, necrólise epidérmica

 

cutâneos e subcutâneos:

 

tóxica, angeíte necrosante (vasculite,

 

 

vasculite cutânea), reações do tipo lúpus

 

 

eritematose cutâneo, reativação do lúpus

 

 

eritematoso cutâneo, reações de

 

 

fotossensibilidade, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções

Desconhecida:

fraqueza, espasmo muscular

 

musculosqueléticas e

 

 

 

dos tecidos conjuntivos:

 

 

 

Vasculopatias:

Desconhecida:

hipotensão postural

 

Perturbações gerais e

Desconhecida:

febre

 

alterações no local de

 

 

 

administração:

 

 

 

Afeções hepatobiliares:

Desconhecida:

icterícia (icterícia colestática intra-

 

 

 

hepática)

Perturbações do foro

Desconhecida:

depressão, perturbações do sono

 

psiquiátrico:

 

 

 

 

 

 

Os acontecimentos adversos da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente perturbações eletrolíticas) podem aumentar quando se ajusta a hidroclorotiazida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com CoAprovel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas dependem do tempo que mediou desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se rapidamente à reposição do volume e eletrólitos.

As manifestações mais prováveis de sobredosagem do irbesartan são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer também bradicardia.

A sobredosagem com a hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode produzir espasmos musculares e/ou acentuar arritmias associadas com o uso concomitante de glicosidos digitálicos ou de certos medicamentos antiarrítmicos.

O irbesartan não é removido por hemodiálise. Não foi establecido o grau de depuração da hidroclorotiazida por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, combinações, código ATC: C09DA04.

CoAprovel é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina-II, o irbesartan, com um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias demonstrou um efeito anti-hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial mais do que qualquer um dos componentes isoladamente.

O irbesartan é um potente antagonista do recetor da angiotensina-II (subtipo AT1), seletivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as ações a angiotensina-II que são mediadas pelo recetor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo dos recetores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis de renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afetados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas em doentes sem risco de desequilíbrio eletrolítico (ver secções 4.4 e 4.5). O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada bradiquinina em metabolitos inativos. O irbesartan não necessita de ativação metabólica para a sua atividade.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Não se conhece completamente o mecanismo de ação anti-hipertensora dos diuréticos tiazídicos. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção tubular renal dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção do sódio e cloro em quantidades aproximadamente

equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com o aumento consequente da perda de potássio e bicarbonato pela urina, diminuindo o potássio sérico. Provavelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de irbesartan tende a inverter a perda do potássio associada com estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre ao fim de 2 horas, com efeito máximo pelas 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a

12 horas.

A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções na pressão arterial que são aditivas e dependentes da dose, na gama das doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em doentes não controlados adequadamente apenas com 300 mg de irbesartan em monoterapia produz reduções, corrigidas pelo placebo, na pressão arterial diastólica no vale (24 horas pós-dose) de 6,1 mm Hg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida conduziu a reduções globais da pressão sistólica/diastólica ajustadas ao placebo de 13,6/11,5 mm de Hg.

Dados clínicos limitados (7 de 22 doentes) sugerem que os doentes não controlados com a associação 300 mg/12,5 mg podem responder com o ajuste para 300 mg/25 mg. Nestes doentes foi observada uma diminuição incremental da pressão arterial tanto para a pressão arterial sistólica (PAS) como para a pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respetivamente).

A dose diária única de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida produziu reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica no vale (24 horas pós-dose) ajustadas ao placebo de

12,9/6,9 mm Hg nos doentes com hipertensão ligeira a moderada. Os efeitos máximos ocorreram entre as 3 e as 6 horas. Quando avaliado pela monitorização da pressão arterial no ambulatório, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida em toma única diária produziu uma redução consistente na pressão arterial no período de 24 horas, com reduções médias na pressão sistólica/diastólica de 15,8/10,0 mm Hg às 24 horas ajustadas ao placebo. Na monitorização da pressão arterial no ambulatório, a relação vale/pico do CoAprovel 150 mg/12,5 mg foi de 100%, sendo esta relação vale/pico de 68% e de 76% para o CoAprovel 150 mg/12,5 mg e CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respetivamente, quando em medições mais rigorosas avaliadas nas consultas. Estes efeitos de 24 horas foram observados sem uma excessiva redução da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução da pressão arterial segura e eficaz num regime posológico de uma vez ao dia.

Nos doentes que não estão adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida em monoterapia, a adição de irbesartan produziu uma maior redução da pressão arterial sistólica/diastólica da ordem de 11,1/7,2 mm Hg ajustada ao placebo.

O efeito anti-hipertensor de irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é evidente após a primeira dose e manifesta-se significativamente em 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo pelas 6 a 8 semanas. Nos estudos de longa duração, o efeito do irbesartan/hidroclorotiazida manteve-se durante um ano. Apesar de não estudada especificamente com CoAprovel, a hipertensão reativa não foi observada com o irbesartan ou a hidroclorotiazida.

Não foi estudado o efeito da associação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbilidade e mortalidade. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular.

Não se verificam diferenças na resposta ao CoAprovel, em função da idade ou sexo. Os doentes hipertensos negros, à semelhança do que acontece com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, têm uma resposta acentuadamente inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex. 12,5 mg por dia) a resposta anti-hipertensora é semelhante nos doentes negros e não-negros.

A segurança e a eficácia de CoAprovel foram avaliadas como terapia inicial para hipertensão grave (definida como pressão arterial diastólica grave 110 mmHg) num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo ativo, de 8 semanas e com braços paralelos. Foram escolhidos

aleatoriamente um total de 697 doentes numa razão de 2:1 quer para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg ou para irbesartan 150 mg com ajuste posológico sistemático (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma semana para irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg ou irbesartan 300 mg, respetivamente.

O estudo recrutou 58% de indivíduos do sexo masculino. A idade média dos doentes foi de 52,5 anos, 13% tinha idade 65 anos, e apenas 2% tinha idade 75 anos. Doze por cento (12%) dos doentes eram diabéticos, 34% tinham hiperlipidemia e a situação cardiovascular mais frequente era angina pectoris estável em 3,5% dos participantes.

O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de doentes cuja pressão arterial diastólica grave foi controlada (pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg) na 5ª semana de tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos doentes a receber a associação atingiram pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg, em comparação com 33,2% dos doentes a receber irbesartan

(p = 0,0005). A pressão arterial basal média foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as diminuições de pressão arterial sistólica grave/ pressão arterial diastólica grave às 5 semanas foram 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg para o irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respetivamente (p < 0,0001).

Os tipos e as incidências de acontecimentos adversos notificados para os doentes tratados com a associação foram similares ao perfil de acontecimentos adversos para os doentes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas não foram notificados casos de síncope em qualquer dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% de doentes com hipotensão e 2,8% e 3,1% de doentes com tonturas como reações adversas notificadas nos grupos de associação e monoterapia, respetivamente.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito sobre a farmacocinética de qualquer dos medicamentos.

O irbesartan e a hidroclorotiazida são fármacos ativos por via oral e não requerem biotransformação para a sua atividade. Após a administração oral de CoAprovel, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% para o irbesartan e de 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do CoAprovel. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima para o irbesartan ocorre às 1,5 a 2 horas, e para a hidroclorotiazida ocorre às 1 a 2,5 horas.

A ligação do irbesartan às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l/kg.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg; o mecanismo para este efeito é desconhecido. A depuracão total e a depuracão renal são de 157-176 ml/min e 3,0-3,5 ml/min, respetivamente. A semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo,

não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e da Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos ( 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos). Contudo, a semivida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico na população idosa. A semivida plasmática média da hidroclorotiazida varia de 5-15 horas.

Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioatividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucurónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite.

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em doentes com depuracão de creatinina < 20 ml/min foi referido que a semivida de eliminação da hidroclorotiazida aumenta para 21 horas.

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Irbesartan/hidroclorotiazida: a toxicidade potencial da associação irbesartan/hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com a duração de 6 meses. Não se observaram dados toxicológicos importantes para o uso terapêutico no ser humano.

As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a associação irbesartan/hidroclorotiazida nas doses de 10/10 e 90/90 mg/kg/dia, foram observadas também com cada um dos dois medicamentos em monoterapia e/ou foram secundárias às reduções na pressão arterial (não se observaram interações toxicológicas importantes):

alterações renais, caracterizadas por aumentos ligeiros da ureia e creatinina séricas e hiperplasia/hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma consequência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina;

reduções ligeiras nos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito);

alteração da cor do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observados nalguns ratos no estudo de toxicidade de 6 meses com as doses de 90 mg/kg/dia de irbesartan, 90 mg/kg/dia de hidroclorotiazida e 10/10 mg/kg/dia de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesões não foram observadas em macacos;

redução dos níveis séricos do potássio devido à hidroclorotiazida, que em parte foi prevenida quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com o irbesartan.

A maior parte dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio da inibição da libertação da renina induzida pela angiotensina-II, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo também com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Estas observações parecem não ter qualquer relevância para o uso das doses terapêuticas de irbesartan/hidroclorotiazida em humanos.

Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação com doses que produziram toxicidade materna. O efeito da combinação irbesartan/hidroclorotiazida na fertilidade não foi avaliado em estudos animais uma vez que não há evidência de efeitos adversos na fertilidade em animais ou em humanos com o irbesartan ou a hidroclorotiazida em monoterapia. Contudo, outro antagonista da angiotensina-II afetou os parâmetros defertilidade em estudos animais em monoterapia. Estes factos foram também observados com doses mais baixas desse antagonista da angiotensina-II quando administrado em combinação com a hidroclorotiazida.

Não há evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan/hidroclorotiazida. O potencial carcinogénico do irbesartan e hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos animais.

Irbesartan: não há evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não clínica, doses elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/dia em ratos e 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas ( 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com 90 mg/kg/dia e em macacos com 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detetado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavitação pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais resolveram após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Hidroclorotiazida: se bem que em alguns modelos experimentais se tenham evidenciado efeitos genotóxicos ou carcinogénicos equívocos, a extensa experiência no ser humano com a hidroclorotiazida não mostrou associação entre o seu uso e um aumento de neoplasias.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Hipromelose

Sílica coloidal hidratada

Estearato de magnésio

Revestimento por película: Lactose mono-hidratada Hipromelose

Dióxido de titânio Macrogol 3000

Óxidos de ferro vermelho e amarelo Cera de carnaúba

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 14 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 28 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 30 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 56 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 84 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 90 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 98 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio.

Embalagens de 56 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters para dose unitária, perfurados, de PVC/PVDC/Alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris – França

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/086/016-020

EU/1/98/086/022

EU/1/98/086/030

EU/1/98/086/033

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 15 outubro 1998

Data da última renovação da autorização de introdução no mercado: 15 outubro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

CoAprovel 300 mg/25 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de irbesartan e 25 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 53,3 mg de lactose (como lactose mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Oval, biconvexo, cor de rosa, com um coração marcado numa das faces e o número 2788 gravado na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial.

Esta combinação de dose fixa está indicada em doentes adultos em que a pressão arterial não é adequadamente controlada pelo irbesartan ou pela hidroclorotiazida em monoterapia (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

CoAprovel pode ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

Pode ser recomendado o ajuste da dose com os componentes individuais (i.e. irbesartan e hidroclorotiazida).

Quando clinicamente apropriado a alteração direta de monoterapia para as combinações fixas, pode ser considerada:

CoAprovel 150 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes em que a pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou 150 mg de irbesartan em monoterapia;

CoAprovel 300 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com 300 mg de irbesartan ou com CoAprovel 150 mg/12,5 mg;

CoAprovel 300 mg/25 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com CoAprovel 300 mg/12,5 mg.

Não se recomenda a administração de doses superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida administradas uma vez ao dia.

Quando necessário, CoAprovel pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensor (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Populações especiais

Compromisso renal: devido ao componente hidroclorotiazida, o CoAprovel não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Nesta população, os

diuréticos de ansa são preferíveis às tiazidas. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração renal da creatinina seja 30 ml/min (ver secções 4.3 e 4.4).

Afeção hepática: CoAprovel não está indicado em doentes com insuficiência hepática grave. As tiazidas devem ser usadas com precaução nos doentes com afeção da função hepática. Não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (ver secção 4.3).

População idosa: não é necessário o ajuste posológico do CoAprovel na população idosa.

População pediátrica: CoAprovel não é recomendado em crianças e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Administração por via oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na ver secção 6.1 ou a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada da sulfonamida)

No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6)

Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min)

Hipocaliemia refractária, hipercalcemia

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase

O uso concomitante de CoAprovel com medicamentos que contenham aliscireno é

contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão - Doentes com depleção do volume: CoAprovel foi associado, raramente, com hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem outros fatores de risco para a hipotensão. A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes que apresentem depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica com CoAprovel.

Estenose arterial renal - Hipertensão renovascular: existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante que sejam tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina-II. Apesar deste efeito não estar documentado com CoAprovel, pode ser antecipado um efeito semelhante.

Insuficiência renal e transplante renal: quando o CoAprovel é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não há experiência quanto à administração de CoAprovel em doentes com transplante renal recente. CoAprovel não deve ser usado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina

< 30 ml/min) (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso da função renal pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Não é necessário o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuracão de creatinina seja 30 ml/min. Contudo, em doentes com uma insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30 ml/min mas < 60 ml/min) recomenda-se precaução na administração desta combinação de dose fixa.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA):

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Insuficiência hepática: as tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidro-eletrolítico podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com CoAprovel em doentes com insuficiência hepática.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primário: os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de CoAprovel.

Efeitos endócrinos e metabólicos: o tratamento com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glucose. Nos doentes diabéticos pode ser necessário o ajuste posológico da insulina ou dos agentes hipoglicemiantes. Uma diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Aumentos nos níveis de colesterol e triglicéridos foram associados com a terapêutica com diuréticos tiazídicos; contudo, com a dose de 12,5 mg presente no CoAprovel os efeitos foram mínimos ou não documentados.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitar o aparecimento de gota em certos doentes que recebem terapêutica tiazídica.

Desequilíbrio eletrolítico: tal como se verifica para qualquer doente que recebe terapêutica diurética, deve-se, a intervalos apropriados, determinar periodicamente os eletrólitos séricos.

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidro-eletrolíticos (hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta de desequilíbrio hidro- eletrolíticos são: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, tais como náuseas ou vómitos.

Se bem que a hipocaliemia se possa desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapêutica concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes com aporte oral de eletrólitos inadequado e em doentes que recebem terapêutica concomitante com corticoesteroides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do CoAprovel pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores do potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos de sal contendo potássio devem ser coadministrados com CoAprovel com precaução (ver secção 4.5).

Não há evidência de que o irbesartan possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice em cloro é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento, ligeiro e intermitente, do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode indicar um hiperparatiroidismo oculto. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiróideia.

As tiazidas aumentam a excreção urinária do magnésio, o que pode conduzir a hipomagnesemia.

Lítio: não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.5).

Teste antidoping: a hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado falso positivo no teste antidoping.

Geral: em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos recetores da angiotensina-II que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.5). Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, sendo mais prováveis nos doentes com tais antecedentes.

A exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistémico foi referida com o uso de diuréticos tiazídicos.

Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a paragem do tratamento. Se for necessário uma readministração do diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios ultravioleta A artificiais.

Gravidez: os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Lactose: este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado: sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Apesar da hidroclorotiazida ser uma sulfonamida, têm sido apenas reportados casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado associados à hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina (ver secção 4.8).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Outros anti-hipertensores: o efeito anti-hipertensor do CoAprovel pode ser aumentado com o uso concomitante de outros anti-hipertensores. O irbesartan e a hidroclorotiazida (em doses até 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) foram administrados com segurança com outros anti- hipertensores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e a um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com o irbesartan, com ou sem diuréticos tiazídicos, a menos que antes se corrija a depleção do volume (ver secção 4.4).

Medicamentos contendo aliscireno ou inibidores ECA: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado

de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Lítio: durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento, foram notificados, muito raramente, efeitos similares com o irbesartan. Para além disso a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade pelo lítio pode ser aumentado com o CoAprovel. Consequentemente, não se recomenda a associação de lítio e CoAprovel (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Medicamentos que interferem com o potássio: o efeito espoliador de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do irbesartan. Contudo, seria de prever que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos que estão associados a perdas de potássio e hipocaliemia (ex. outros diuréticos expoliadores do potássio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e penicilina G sódica). Por outro lado, com base na experiência com o uso de outros medicamentos que moderam o sistema renina-angiotensina, verifica-se que o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina sódica) pode levar a aumentos do potássio sérico. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.4).

Medicamentos afetados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando o CoAprovel é administrado com medicamentos que são afetados pelas alterações do potássio sérico (ex. digitálicos, antiarrítmicos).

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroides: quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos) pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor.

A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com dano pré-existente na função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente.

Informações adicionais sobre as interações do irbesartan: nos estudos clínicos a farmacocinética do irbesartan não é afetada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizada pela CYP2C9 e em menor extensão pela glucuronidação. Não foram observadas interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi coadministrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela coadministração do irbesartan.

Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida: quando são administrados concomitantemente, os medicamentos seguintes podem ter interações com os diuréticos tiazídicos:

Álcool: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina): pode ser necessário o ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4);

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada em presença de resinas de troca aniónica CoAprovel deve ser tomado, pelo menos, uma hora antes ou quatro horas após estas medicações;

Corticoesteroides, ACTH: pode aumentar a depleção de eletrólitos, em particular hipocaliemia;

Glicosidos digitálicos: a hipocaliemia ou hipomagnesemia induzida pelas tiazidas favorecem o aparecimento das arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4);

Anti-inflamatórios não-esteroides: nalguns doentes a administração de um anti-inflamatório não- esteroide pode diminuir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensores dos diuréticos tiazídicos;

Aminas pressoras (ex. noradrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído, mas não é o suficiente para impedir o seu uso;

Relaxantes musculares não despolarizantes (ex. tubocurarina): o efeito destes relaxantes musculares não despolarizantes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida;

Medicamentos antigota: pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos antigota dado que a hidroclorotiazida pode elevar o nível sérico do ácido úrico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfimpirazona. A coadministração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol;

Sais de cálcio: os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos do cálcio devido à redução da sua excreção. Se forem prescritos suplementos de cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (ex. terapêutica com vitamina D), recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do cálcio e o respetivo ajuste da posologia do cálcio;

Carbamazepina: o uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida foi associado a risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante, os eletrólitos devem ser monitorizados. Deve ser utilizada, se possível, uma outra classe de diuréticos;

Outras interações: o efeito hiperglicemiante dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas. Os fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazídicos, por dimuição da motilidade gastrintestinal e a velocidade de esvaziamento gástrico. As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina. As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos

(ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver

secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja

estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida:

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão da gravidez ou pré- eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica.

Como CoAprovel contém hidroclorotiazida, não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. Antes de uma gravidez planeada deve fazer-se a mudança para um tratamento alternativo adequado.

Amamentação:

Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs):

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de CoAprovel durante o aleitamento, a terapêutica com CoAprovel não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3).

Hidroclorotiazida:

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Doses elevadas de tiazidas causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. A utilização de CoAprovel durante o aleitamento não está recomendada. Caso CoAprovel seja utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser tão baixas quanto possível.

Fertilidade:

O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas não é provável que o CoAprovel afete esta capacidade. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que, ocasionalmente, durante o tratamento da hipertensão podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Associação irbesartan/hidroclorotiazida:

Dos 898 doentes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan/hidroclorotiazida (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos doentes tiveram reações adversas. As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente foram tonturas (5,6%), fadiga (4,9%), náuseas/vómitos (1,8%) e micção anormal (1,4%). Adicionalmente, nos ensaios foram também frequentemente observados aumentos do azoto ureico sérico (2,3%), creatina cinase (1,7%) e creatinina (1,1%).

A tabela 1 contém as reações adversas observadas em notificações espontâneas e nos ensaios controlados por placebo.

A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, a < 1/100); raras ( 1/10.000, a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas nos ensaios controlados por placebo e notificações espontâneas

Exames complementares de

Frequentes:

aumentos do azoto ureico sérico,

diagnóstico:

 

creatinina e creatina cinase

 

Pouco

diminuição do potássio e sódio séricos

 

frequentes:

 

Cardiopatias:

Pouco

síncope, hipotensão, taquicardia, edema

 

frequentes:

 

Doenças do sistema nervoso:

Frequentes:

tonturas

 

Pouco

tonturas ortostáticas

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

cefaleias

Afeções do ouvido e do labirinto:

Desconhecida:

acufenos

Doenças respiratórias, torácicas

Desconhecida:

tosse

e do mediastino:

 

 

Doenças gastrointestinais:

Frequentes:

náuseas/vómitos

 

Pouco

diarreia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

dispepsia, disgeusia

Doenças renais e urinárias:

Frequentes:

micção anormal

 

Desconhecida:

compromisso da função renal incluindo

 

 

casos isolados de insuficiência renal em

 

 

doentes em risco (ver secção 4.4)

Afeções musculosqueléticas e

Pouco

inchaço das extremidades

dos tecidos conjuntivos:

frequentes:

 

 

Desconhecida:

artralgia, mialgia

Doenças do metabolismo e da

Desconhecida:

hipercaliemia

nutrição:

 

 

Vasculopatias:

Pouco

rubor

 

frequentes:

 

Perturbações gerais e alterações

Frequentes:

fadiga

no local de administração:

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário:

Desconhecida:

casos de reações de hipersensibilidade

 

 

tais como angioedema, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções hepatobiliares:

Pouco

icterícia

 

frequentes:

 

 

Desconhecida:

hepatite, função hepática anormal

Doenças dos órgãos genitais e

Pouco

disfunção sexual, perturbação da líbido

da mama:

frequentes:

 

Informação adicional sobre os componentes individuais: para além das reações adversas acima listadas para a associação, outras reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais podem ser potenciais reações adversas com CoAprovel. As tabelas 2 e 3 que se seguem detalham as reações adversas notificadas com os componentes individuais de CoAprovel.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com a utilização de irbesartan em monoterapia

Perturbações gerais e alterações Pouco

dor torácica

no local de administração:

frequentes:

 

 

 

 

Tabela 3: Reações adversas notificadas com a utilização de hidroclorotiazida em

monoterapia

 

 

 

Exames

Desconhecida:

desequilíbrio eletrolítico (incluindo

 

complementares de

 

hipocaliemia e hiponatremia, ver

diagnóstico:

 

secção 4.4), hiperuricemia, glicosúria,

 

 

hiperglicemia, aumentos no colesterol e

 

 

triglicéridos

Cardiopatias:

Desconhecida:

arritmias cardíacas

 

Doenças do sangue e do

Desconhecida:

anemia aplástica, depressão da medula

 

sistema linfático:

 

óssea, neutropenia/agranulocitose, anemia

 

 

hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema

Desconhecida:

vertigens, parestesia, atordoamento,

 

nervoso:

 

instabilidade psicomotora

Afeções oculares:

Desconhecida:

visão turva transitória, xantopsia, miopia

 

 

 

aguda e glaucoma secundário agudo de

 

 

ângulo fechado

Doenças respiratórias,

Desconhecida:

perturbações respiratórias (incluindo

 

torácicas e do

 

pneumonite e edema pulmonar)

mediastino:

 

 

 

Doenças

Desconhecida:

pancreatite, anorexia, diarreia, obstipação,

 

gastrointestinais:

 

irritação gástrica, sialadenite, perda de

 

 

apetite

Doenças renais e

Desconhecida:

nefrite intersticial, disfunção renal

 

urinárias:

 

 

 

Afeções dos tecidos

Desconhecida:

reações anafiláticas, necrólise epidérmica

 

cutâneos e subcutâneos:

 

tóxica, angeíte necrosante (vasculite,

 

 

vasculite cutânea), reações do tipo lúpus

 

 

eritematose cutâneo, reativação do lúpus

 

 

eritematoso cutâneo, reações de

 

 

fotossensibilidade, erupção cutânea,

 

 

urticária

Afeções

Desconhecida:

fraqueza, espasmo muscular

 

musculosqueléticas e

 

 

 

dos tecidos conjuntivos:

 

 

 

Vasculopatias:

Desconhecida:

hipotensão postural

 

Perturbações gerais e

Desconhecida:

febre

 

alterações no local de

 

 

 

administração:

 

 

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares:

Desconhecida:

icterícia (icterícia colestática intra-

 

 

hepática)

Perturbações do foro

Desconhecida:

depressão, perturbações do sono

psiquiátrico:

 

 

Os acontecimentos adversos da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente perturbações eletrolíticas) podem aumentar quando se ajusta a hidroclorotiazida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com CoAprovel. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas dependem do tempo que mediou desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se rapidamente à reposição do volume e eletrólitos.

As manifestações mais prováveis de sobredosagem do irbesartan são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer também bradicardia.

A sobredosagem com a hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode produzir espasmos musculares e/ou acentuar arritmias associadas com o uso concomitante de glicosidos digitálicos ou de certos medicamentos antiarrítmicos.

O irbesartan não é removido por hemodiálise. Não foi establecido o grau de depuração da hidroclorotiazida por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, combinações, código ATC: C09DA04.

CoAprovel é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina-II, o irbesartan, com um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias demonstrou um efeito anti-hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial mais do que qualquer um dos componentes isoladamente.

O irbesartan é um potente antagonista do recetor da angiotensina-II (subtipo AT1), seletivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as ações a angiotensina-II que são mediadas pelo recetor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo dos recetores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis de renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afetados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas em doentes sem risco de desequilíbrio eletrolítico (ver secções 4.4 e 4.5). O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada bradiquinina em metabolitos inativos. O irbesartan não necessita de ativação metabólica para a sua atividade.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Não se conhece completamente o mecanismo de ação anti-hipertensora dos diuréticos tiazídicos. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção tubular renal dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção do sódio e cloro em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com o aumento consequente da perda de potássio e bicarbonato pela urina, diminuindo o potássio sérico. Provavelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de irbesartan tende a inverter a perda do potássio associada com estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre ao fim de 2 horas, com efeito máximo pelas 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a

12 horas.

A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções na pressão arterial que são aditivas e dependentes da dose, na gama das doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em doentes não controlados adequadamente apenas com 300 mg de irbesartan em monoterapia produz reduções, corrigidas pelo placebo, na pressão arterial diastólica no vale (24 horas pós-dose) de 6,1 mm Hg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida conduziu a reduções globais da pressão sistólica/diastólica ajustadas ao placebo de 13,6/11,5 mm de Hg.

Dados clínicos limitados (7 de 22 doentes) sugerem que os doentes não controlados com a associação 300 mg/12,5 mg podem responder com o ajuste para 300 mg/25 mg. Nestes doentes foi observada uma diminuição incremental da pressão arterial tanto para a pressão arterial sistólica (PAS) como para a pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respetivamente).

A dose diária única de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida produziu reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica no vale (24 horas pós-dose) ajustadas ao placebo de

12,9/6,9 mm Hg nos doentes com hipertensão ligeira a moderada. Os efeitos máximos ocorreram entre as 3 e as 6 horas. Quando avaliado pela monitorização da pressão arterial no ambulatório, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida em toma única diária produziu uma redução consistente na pressão arterial no período de 24 horas, com reduções médias na pressão sistólica/diastólica de 15,8/10,0 mm Hg às 24 horas ajustadas ao placebo. Na monitorização da pressão arterial no ambulatório, a relação vale/pico do CoAprovel 150 mg/12,5 mg foi de 100%, sendo esta relação vale/pico de 68% e de 76% para o CoAprovel 150 mg/12,5 mg e CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respetivamente, quando em medições mais rigorosas avaliadas nas consultas. Estes efeitos de 24 horas foram observados sem uma excessiva redução da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução da pressão arterial segura e eficaz num regime posológico de uma vez ao dia.

Nos doentes que não estão adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida em monoterapia, a adição de irbesartan produziu uma maior redução da pressão arterial sistólica/diastólica da ordem de 11,1/7,2 mm Hg ajustada ao placebo.

O efeito anti-hipertensor de irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é evidente após a primeira dose e manifesta-se significativamente em 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo pelas 6 a 8 semanas. Nos estudos de longa duração, o efeito do irbesartan/hidroclorotiazida manteve-se durante um ano. Apesar de não estudada especificamente com CoAprovel, a hipertensão reativa não foi observada com o irbesartan ou a hidroclorotiazida.

Não foi estudado o efeito da associação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbilidade e mortalidade. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular.

Não se verificam diferenças na resposta ao CoAprovel, em função da idade ou sexo. Os doentes hipertensos negros, à semelhança do que acontece com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, têm uma resposta acentuadamente inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex. 12,5 mg por dia) a resposta anti-hipertensora é semelhante nos doentes negros e não-negros.

A segurança e a eficácia de CoAprovel foram avaliadas como terapia inicial para hipertensão grave (definida como pressão arterial diastólica grave 110 mmHg) num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo ativo, de 8 semanas e com braços paralelos. Foram escolhidos aleatoriamente um total de 697 doentes numa razão de 2:1 quer para irbesartan/hidroclorotiazida

150 mg/12,5 mg ou para irbesartan 150 mg com ajuste posológico sistemático (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma semana para irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg ou irbesartan 300 mg, respetivamente.

O estudo recrutou 58% de indivíduos do sexo masculino. A idade média dos doentes foi de 52,5 anos, 13% tinha idade 65 anos, e apenas 2% tinha idade 75 anos. Doze por cento (12%) dos doentes eram diabéticos, 34% tinham hiperlipidemia e a situação cardiovascular mais frequente era angina pectoris estável em 3,5% dos participantes.

O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de doentes cuja pressão arterial diastólica grave foi controlada (pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg) na 5ª semana de tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos doentes a receber a associação atingiram pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg, em comparação com 33,2% dos doentes a receber irbesartan

(p = 0,0005). A pressão arterial basal média foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as diminuições de pressão arterial sistólica grave/ pressão arterial diastólica grave às 5 semanas foram 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg para o irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respetivamente (p < 0,0001).

Os tipos e as incidências de acontecimentos adversos notificados para os doentes tratados com a associação foram similares ao perfil de acontecimentos adversos para os doentes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas não foram notificados casos de síncope em qualquer dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% de doentes com hipotensão e 2,8% e 3,1% de doentes com tonturas como reações adversas notificadas nos grupos de associação e monoterapia, respetivamente.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito sobre a farmacocinética de qualquer dos medicamentos.

O irbesartan e a hidroclorotiazida são fármacos ativos por via oral e não requerem biotransformação para a sua atividade. Após a administração oral de CoAprovel, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% para o irbesartan e de 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do CoAprovel. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima para o irbesartan ocorre às 1,5 a 2 horas, e para a hidroclorotiazida ocorre às 1 a 2,5 horas.

A ligação do irbesartan às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l/kg.

O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na absorção oral com doses superiores a 600 mg; o mecanismo para este efeito é desconhecido. A depuracão total e a depuracão renal são de 157-176 ml/min e 3,0-3,5 ml/min, respetivamente. A semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo,

não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e da Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indíviduos idosos ( 65 anos) do que nos indíviduos jovens (18-40 anos). Contudo, a semivida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico na população idosa. A semivida plasmática média da hidroclorotiazida varia de 5-15 horas.

Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioatividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucurónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite.

Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em doentes com depuracão de creatinina < 20 ml/min foi referido que a semivida de eliminação da hidroclorotiazida aumenta para 21 horas.

Insuficiência hepática: em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Irbesartan/hidroclorotiazida: a toxicidade potencial da associação irbesartan/hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com a duração de 6 meses. Não se observaram dados toxicológicos importantes para o uso terapêutico no ser humano.

As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a associação irbesartan/hidroclorotiazida nas doses de 10/10 e 90/90 mg/kg/dia, foram observadas também com cada um dos dois medicamentos em monoterapia e/ou foram secundárias às reduções na pressão arterial (não se observaram interações toxicológicas importantes):

alterações renais, caracterizadas por aumentos ligeiros da ureia e creatinina séricas e hiperplasia/hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma consequência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina;

reduções ligeiras nos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito);

alteração da cor do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observados nalguns ratos no estudo de toxicidade de 6 meses com as doses de 90 mg/kg/dia de irbesartan, 90 mg/kg/dia de hidroclorotiazida e 10/10 mg/kg/dia de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesões não foram observadas em macacos;

redução dos níveis séricos do potássio devido à hidroclorotiazida, que em parte foi prevenida quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com o irbesartan.

A maior parte dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio da inibição da libertação da renina induzida pela angiotensina-II, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo também com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Estas observações parecem não ter qualquer relevância para o uso das doses terapêuticas de irbesartan/hidroclorotiazida em humanos.

Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação com doses que produziram toxicidade materna. O efeito da combinação irbesartan/hidroclorotiazida na fertilidade não foi avaliado em estudos animais uma vez que não há evidência de efeitos adversos na fertilidade em animais ou em humanos com o irbesartan ou a hidroclorotiazida em monoterapia. Contudo, outro antagonista da angiotensina-II afetou os parâmetros defertilidade em estudos animais em monoterapia. Estes factos foram também observados com doses mais baixas desse antagonista da angiotensina-II quando administrado em combinação com a hidroclorotiazida.

Não há evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan/hidroclorotiazida. O potencial carcinogénico do irbesartan e hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos animais.

Irbesartan: não há evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não clínica, doses elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/dia em ratos e 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas ( 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, tubulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com 90 mg/kg/dia e em macacos com 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade.

Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a

650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detetado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes.

Estudos animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavitação pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais resolveram após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam

toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho.

Hidroclorotiazida: se bem que em alguns modelos experimentais se tenham evidenciado efeitos genotóxicos ou carcinogénicos equívocos, a extensa experiência no ser humano com a hidroclorotiazida não mostrou associação entre o seu uso e um aumento de neoplasias.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Amido pré-gelificado Sílica coloidal hidratada Estearato de magnésio

Óxidos de ferro vermelho e amarelo

Revestimento por película: Lactose mono-hidratada Hipromelose

Dióxido de titânio Macrogol 3350

Óxidos de ferro vermelho e preto Cera de carnaúba

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 14 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 28 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 30 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 56 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 84 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 90 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio. Embalagens de 98 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/PVDC/Alumínio.

Embalagens de 56 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters para dose unitária, perfurados, de PVC/PVDC/Alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris – França

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/086/023-028

EU/1/98/086/031

EU/1/98/086/034

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 15 outubro 1998

Data da última renovação da autorização de introdução no mercado: 15 outubro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

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