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Comtess (entacapone) – Resumo das características do medicamento - N04BX02

Updated on site: 06-Oct-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

Comtess 200 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de entacapona.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 0,53 mg de lecitina de soja.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Comprimido revestido por película, de cor laranja-acastanhada, oval e biconvexo com “COMT” gravado num dos lados.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

A entacapona está indicada como um adjuvante de preparações convencionais de levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, para utilização em doentes adultos com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim-de-dose cuja estabilização não é possível com aquelas combinações.

4.2Posologia e modo de administração

A entacapona deve apenas ser utilizada em combinação com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa. A informação de prescrição para estas preparações de levodopa é aplicável à sua utilização concomitante com entacapona.

Posologia

Administra-se um comprimido de 200 mg com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase. A dose máxima recomendada é 200 mg dez vezes por dia, i.e. 2.000 mg de entacapona.

A entacapona potencia os efeitos da levodopa. Assim, para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relacionadas com a levodopa, por ex. discinésias, náuseas, vómitos e alucinações, é frequentemente necessário ajustar a posologia da levodopa durante os primeiros dias ou semanas após o início do tratamento com entacapona. A dose diária de levodopa pode ser reduzida em cerca de 10– 30% aumentando os intervalos entre as administrações e/ou reduzindo a quantidade de levodopa por dose, de acordo com a situação clínica do doente.

Se o tratamento com entacapona for interrompido, é necessário ajustar a posologia de outros medicamentos antiparkinsónicos, especialmente da levodopa, para alcançar um nível suficiente de controlo dos sintomas parkinsónicos.

A entacapona aumenta a biodisponibilidade da levodopa de preparações convencionais de levodopa/benserazida ligeiramente mais (5–10%) do que a de preparações convencionais de levodopa/carbidopa. Assim, os doentes que estão a tomar preparações convencionais de levodopa/benserazida poderão necessitar de uma redução maior da dose de levodopa quando se inicia o tratamento com entacapona.

Disfunção renal

A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona e não há necessidade de ajuste da dose. No entanto, para doentes submetidos a diálise, poderá ser considerado um intervalo maior entre as administrações (ver secção 5.2).

Disfunção hepática

Ver secção 4.3.

Idosos

Não é necessário um ajustamento da posologia da entacapona para idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Comtess em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

A entacapona é administrada por via oral e simultaneamente com cada dose de levodopa/carbidopa ou de levodopa/benserazida.

A entacapona pode ser administrada com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

4.3Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou ao amendoim ou à soja ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Disfunção hepática.

-Feocromocitoma.

-Utilização concomitante de entacapona e inibidores não-seletivos da monoamino oxidase (MAO-A e MAO-B) (p. ex. fenelzina, tranilcipromina).

-Utilização concomitante de um inibidor seletivo da MAO-A mais um inibidor seletivo da MAO-B e entacapona (ver secção 4.5).

-Uma história anterior de síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) e/ou rabdomiólise não traumática.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Tem sido raramente notificada em doentes com doença de Parkinson, rabdomiólise secundária a discinésias graves ou síndrome maligna dos neurolépticos (SMN).

A SMN, incluindo rabdomiólise e hipertermia, caracteriza-se por sintomas motores (rigidez, mioclonia, tremor), alterações do estado mental (p. ex. agitação, confusão, coma), hipertermia, disfunção autónoma (taquicardia, pressão arterial lábil) e elevação da creatinina fosfoquinase sérica. Em casos individuais, podem ser evidentes apenas alguns destes sintomas e/ou resultados.

Não tem sido notificado nem SMN nem rabdomiólise em associação ao tratamento com entacapona em ensaios controlados nos quais a entacapona foi subitamente retirada. Desde a introdução no mercado, foram notificados casos isolados de SMN, especialmente após redução abrupta ou suspensão do tratamento com entacapona e com outros medicamentos dopaminérgicos concomitantes. Quando for necessário, a interrupção do tratamento com entacapona e com outros medicamentos

dopaminérgicos deve ser efetuada lentamente e, se apesar da interrupção lenta da entacapona ocorrerem sinais e/ou sintomas, poderá ser necessário um aumento na posologia da levodopa.

A terapêutica com entacapona deve ser administrada com precaução a doentes com doença cardíaca isquémica.

Devido ao seu mecanismo de ação, a entacapona pode interferir com o metabolismo de medicamentos que contêm um grupo catecol e potenciar a sua ação. Assim, a entacapona deve ser cuidadosamente administrada a doentes tratados com medicamentos metabolizados pela catecol-O-metiltransferase (COMT), p. ex. rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa- metildopa e apomorfina (ver também secção 4.5).

A entacapona é sempre administrada como um adjuvante do tratamento com levodopa. Assim, as precauções aplicáveis ao tratamento com levodopa devem também ser tidas em conta para o tratamento com entacapona. A entacapona aumenta a biodisponibilidade da levodopa de preparações convencionais de levodopa/benserazida mais 5-10% do que a de preparações convencionais de levodopa/carbidopa. Em consequência, as reações adversas dopaminérgicas poderão ser mais frequentes quando se adiciona entacapona ao tratamento com levodopa/benserazida (ver também secção 4.8). Para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relacionadas com a levodopa é frequentemente necessário ajustar a posologia da levodopa durante os primeiros dias ou semanas após o início do tratamento com entacapona, de acordo com a situação clínica do doente (ver secções 4.2 e 4.8).

A entacapona pode agravar a hipotensão ortostática induzida pela levodopa. A entacapona deve ser cuidadosamente administrada aos doentes que estão a tomar outros medicamentos que possam provocar hipotensão ortostática.

Em estudos clínicos, as reações adversas dopaminérgicas, p. ex. discinésias, foram mais comuns em doentes que receberam entacapona e agonistas da dopamina (tais como a bromocriptina), selegilina ou amantidina, em comparação com aqueles que receberam placebo com esta combinação. As doses de outros medicamentos antiparkinsónicos poderão necessitar de ser ajustadas quando se inicia o tratamento com entacapona.

A entacapona, em associação com a levodopa, foi associada a sonolência e episódios de adormecimento súbito em doentes com doença de Parkinson. Como tal, deve ser tida precaução ao conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.7).

Recomenda-se a monitorização do peso de doentes que sofram de diarreia, de forma a evitar uma potencial diminuição excessiva de peso. Diarreia prolongada ou persistente com início durante a utilização de entacapona pode ser um sinal de colite. Em caso de diarreia prolongada ou persistente, o medicamento deve ser descontinuado e considerada terapêutica médica adequada e exames complementares de diagnóstico.

Os doentes devem ser monitorizados regularmente quanto ao desenvolvimento de distúrbios do controlo de impulsos. Os doentes e cuidadores devem ser advertidos de que podem ocorrer sintomas comportamentais de distúrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patológico, aumento da líbido, hipersexualidade, gastos ou compras compulsivas, ingestão excessiva e compulsiva de comida, em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos, tais como Comtess em associação com levodopa. Recomenda-se a revisão do tratamento se se desenvolverem tais sintomas.

Deverá ser considerada uma avaliação médica geral, incluindo a função hepática, em doentes que sofram de anorexia progressiva, astenia e perda de peso num relativo curto espaço de tempo.

Comtess contém lecitina de soja. Os doentes com hipersensibilidade ao amendoim ou à soja, não devem utilizar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

No esquema de tratamento recomendado não foi notificada qualquer interação da entacapona com a carbidopa. A interação farmacocinética com a benserazida não foi estudada.

Em estudos de dose única em voluntários saudáveis não foram notificadas quaisquer interações entre a entacapona e a imipramina ou entre a entacapona e a moclobemida. Da mesma forma, também não foram notificadas quaisquer interações entre a entacapona e a selegilina em estudos de dose repetida, em doentes parkinsónicos. Contudo, a experiência da utilização clínica de entacapona com vários medicamentos, incluindo inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina tais como desipramina, maprotilina e venlafaxina e medicamentos que sejam metabolizados pela COMT (p. ex., compostos que contêm um grupo catecol: rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina) é ainda limitada. Deve-se ter precaução quando estes medicamentos são utilizados concomitantemente com a entacapona (ver também as secções 4.3 e 4.4).

A entacapona pode ser utilizada com a selegilina (um inibidor seletivo da MAO-B), mas a dose diária de selegilina não deve exceder 10 mg.

A entacapona pode formar quelatos com o ferro no trato gastrointestinal. A entacapona e as preparações com ferro devem ser tomadas com um intervalo de, pelo menos, 2–3 horas (ver a secção 4.8).

A entacapona liga-se ao local de ligação II da albumina humana que também se liga a vários outros medicamentos, incluindo o diazepam e o ibuprofeno. Não foram realizados estudos de interação clínica com o diazepam e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides. De acordo com estudos in vitro, não se prevê deslocação significativa com concentrações terapêuticas de medicamentos.

Devido à sua afinidade in vitro para o citocromo P450 2C9 (ver secção 5.2), a entacapona pode potencialmente interferir com medicamentos com metabolismo dependente desta isoenzima, tais como a S-varfarina. No entanto, num estudo de interação em voluntários saudáveis, a entacapona não alterou os níveis plasmáticos da S-varfarina, enquanto que os valores de AUC para a R-varfarina aumentaram em média 18% [IC90 11-26%]. Os valores INR aumentaram em média 13% [IC90 6- 19%]. Assim, recomenda-se a monitorização dos valores INR quando se inicia o tratamento com entacapona em doentes a receber varfarina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não foram notificados efeitos teratogénicos ou fetotóxicos primários evidentes nos estudos realizados em animais, nos quais os níveis de exposição à entacapona foram acentuadamente superiores aos níveis de exposição terapêutica. Como não há experiência em mulheres grávidas, a entacapona não deverá ser utilizada durante a gravidez.

Amamentação

Em estudos realizados em animais, a entacapona foi excretada no leite. A segurança da utilização de entacapona em crianças não é conhecida. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com entacapona.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Comtess em associação com a levodopa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis. A entacapona pode, juntamente com a levodopa, provocar tonturas e ortostatismo sintomático. Por este motivo, deve-se ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os doentes tratados com entacapona em associação com levodopa e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser instruídos no sentido de evitarem conduzir ou efetuar atividades para as quais uma redução da vigília possa colocá-los a eles ou a outros, em risco de danos graves ou morte (p. ex. utilizar máquinas), até que esses episódios recorrentes se resolvam (ver também secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes provocadas pela entacapona estão relacionadas com o aumento da atividade dopaminérgica e ocorrem mais frequentemente no início do tratamento. A redução da dosagem da levodopa diminui a gravidade e frequência destas reações. A outra classe principal de reações adversas são os sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos, dor abdominal, obstipação e diarreia. A entacapona pode alterar a cor da urina para castanho-avermelhado, mas este fenómeno é inofensivo.

Habitualmente, as reações adversas provocadas pela entacapona são ligeiras a moderadas. Em ensaios clínicos, as reações adversas mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento com entacapona foram sintomas gastrointestinais (p. ex. diarreia, 2,5%) e aumento das reações adversas dopaminérgicas da levodopa (p. ex. discinésias, 1,7%).

Foram notificadas discinésias (27%), náuseas (11%), diarreia (8%), dor abdominal (7%) e boca seca (4,2%) com uma frequência mais significativa com a entacapona do que com o placebo no conjunto de dados de ensaios clínicos envolvendo 406 doentes a receber o medicamento e 296 doentes a receber o placebo.

Algumas das reações adversas, tais como discinésia, náuseas e dores abdominais poderão ser mais comuns com as doses mais elevadas (1.400 a 2.000 mg por dia) do que com as doses mais baixas de entacapona.

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas, apresentadas na Tabela 1, foram reunidas tanto de ensaios clínicos com entacapona como desde a introdução da entacapona no mercado.

Tabela 1. Reações adversas do fármaco*

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes:

Insónia, alucinações, confusão, paroníria

Muito raros:

Agitação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes:

Discinésia

Frequentes:

Agravamento do Parkinsonismo, tonturas, distonia,

 

hipercinésia

Cardiopatias**

 

Frequentes:

Acontecimentos cardíacos isquémicos, para além de enfarte

 

do miocárdio (por ex.: angina pectoris)

Pouco frequentes:

Enfarte do miocárdio

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

Náuseas

Frequentes:

Diarreia, dor abdominal, secura da boca, obstipação, vómitos

Muito raros:

Anorexia

Desconhecido:

Colite

Afeções hepatobiliares

 

Raros:

Testes de função hepática anormais

Desconhecido:

Hepatite essencialmente com características colestáticas (ver

 

secção 4.4)

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Raros:

Erupções cutâneas eritematosas ou maculopapulares

Muito raros:

Urticária

Desconhecido:

Descoloração da pele, cabelo, barba e unhas

Doenças renais e urinárias

 

Muito frequentes:

Descoloração da urina

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes:

Fadiga, aumento da transpiração, queda

Muito raros:

Diminuição de peso

*As reações adversas estão classificadas sob designações de frequência, com as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis, uma vez que não se pode derivar nenhuma estimativa válida de ensaios clínicos ou estudos epidemiológicos).

**As taxas de incidência de enfarte do miocárdio e outros eventos isquémicos cardíacos (0,43% e 1,54%, respetivamente) derivam de uma análise de 13 estudos em dupla ocultação envolvendo 2.082 doentes com flutuações motoras de final-de-dose a receber entacapona.

Descrição de reações adversas selecionadas

A entacapona, em associação com a levodopa, foi associada a casos isolados de sonolência diurna excessiva e episódios de adormecimento súbito.

Distúrbios do controlo de impulsos: Jogo patológico, aumento da líbido, hipersexualidade, gastos ou compras compulsivas, ingestão excessiva e compulsiva de comida podem ocorrer em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou outros tratamentos dopaminérgicos tais como Comtess em associação com levodopa (ver secção 4.4).

Foram notificados casos isolados de SMN após redução abrupta ou suspensão do tratamento com entacapona e com outros tratamentos dopaminérgicos.

Foram notificados casos isolados de rabdomiólise.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Os dados de pós-comercialização incluem casos isolados de sobredosagem nos quais a dose diária mais elevada de entacapona notificada foi de 16.000 mg. Os sintomas e os sinais agudos nestes casos de sobredosagem incluíram confusão, diminuição da atividade, sonolência, hipotonia, descoloração da pele e urticária. O tratamento da sobredosagem aguda é sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros agentes dopaminérgicos, código ATC: N04BX02.

A entacapona pertence a uma nova classe terapêutica, os inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT). É um inibidor da COMT reversível, específico e de atuação principalmente periférica, concebido para administração concomitante com preparações de levodopa. A entacapona diminui a

perda metabólica de levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD) através da inibição da enzima COMT. Isto conduz a uma AUC de levodopa mais elevada. A quantidade de levodopa disponível no cérebro é aumentada. A entacapona prolonga assim a resposta clínica à levodopa.

A entacapona inibe a enzima COMT principalmente nos tecidos periféricos. A inibição da COMT nos glóbulos vermelhos acompanha as concentrações plasmáticas de entacapona, indicando assim claramente a natureza reversível da inibição da COMT.

Estudos Clínicos

Em dois estudos de fase III sob dupla ocultação, num total de 376 doentes com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim-de-dose, foram administrados entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase. Os resultados são apresentados na tabela 2. No estudo I, o tempo ON diário (horas) foi medido a partir dos diários dos doentes e no estudo II, foi medida a proporção de tempo ON diário.

Tabela 2. Tempo ON diário (Média D.P.)

Estudo I: Tempo ON diário (h)

 

Entacapona (n=85)

Placebo (n=86)

Diferença

Nível basal

9,3 2,2

9,2 2,5

 

Semana 8–24

10,7 2,2

9,4 2,6

1 h 20 min.

 

 

 

(8,3%)

 

 

 

IC95% 45 min., 1 h 56 min.

 

Estudo II: proporção de tempo ON (%)

 

Entacapona (n=103)

Placebo (n=102)

Diferença

Nível basal

60,0 15,2

60,8 14,0

 

Semana 8–24

66,8 14,5

62,8 16,80

4,5% (0 h 35 min.)

 

 

 

IC95% 0,93%; 7,97%

Ocorreram diminuições correspondentes do tempo OFF.

No estudo I a alteração percentual em relação ao nível basal do tempo OFF foi –24% no grupo da entacapona e 0% no grupo do placebo. Os valores correspondentes no estudo II foram –18% e –5%.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Características gerais da substância ativa

Absorção

Existem grandes variações intra- e interindividuais na absorção da entacapona.

O pico da concentração plasmática (Cmáx) é habitualmente alcançado cerca de uma hora depois da ingestão de um comprimido de 200 mg de entacapona. A substância é sujeita a extenso metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade da entacapona é cerca de 35% após uma dose oral. Os alimentos não afetam a absorção da entacapona de forma significativa.

Distribuição

Após absorção a partir do trato gastrointestinal, a entacapona é rapidamente distribuída aos tecidos periféricos com um volume de distribuição de 20 litros no estado estacionário (Vdss). Aproximadamente 92% da dose é eliminada durante a fase com uma semivida de eliminação curta de 30 minutos. A depuração total da entacapona é cerca de 800 ml/min.

A entacapona liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. No plasma humano, a fração não ligada é cerca de 2,0% no intervalo de concentrações terapêuticas. Com concentrações terapêuticas, a entacapona não desloca outras substâncias extensivamente ligadas (p.

ex. varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona ou diazepam), nem é deslocado de forma significativa por nenhuma destas substâncias com concentrações terapêuticas ou mais elevadas.

Biotransformação

Uma pequena quantidade de entacapona, o isómero(E), é convertido no seu isómero(Z). O isómero(E) contribui para 95% da AUC da entacapona. O isómero(Z) e vestígios de outros metabolitos contribuem com os restantes 5%.

Resultados de estudos in vitro usando preparações de microssomas hepáticos humanos indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50 ~4µM). A entacapona mostrou pouca ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (ver secção 4.5).

Eliminação

A eliminação da entacapona ocorre principalmente por vias metabólicas não renais. Estima-se que 80– 90% da dose é excretado nas fezes, embora isto não tenha sido confirmado no ser humano. Aproximadamente 10–20% são excretados na urina. Na urina são apenas encontrados vestígios de entacapona inalterada. A maior parte (95%) do produto excretado na urina está conjugado com o ácido glucurónico. Dos metabolitos encontrados na urina apenas cerca de 1% foram formados através de oxidação.

Características nos doentes

As propriedades farmacocinéticas da entacapona são semelhantes em pessoas jovens e nos idosos. O metabolismo do medicamento é retardado em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh Classe A e B), o que leva a um aumento da concentração plasmática de entacapona em ambas as fases de absorção e eliminação (ver secção 4.3). A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da entacapona. Contudo, para doentes submetidos a diálise, poderá ser considerado um intervalo maior entre as administrações.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Nos estudos de toxicidade de dose repetida foi notificada anemia, muito provavelmente devido às propriedades quelantes de ferro da entacapona. Em relação à toxicidade reprodutiva, foi notificado diminuição do peso fetal e um ligeiro atraso no desenvolvimento ósseo em coelhos expostos sistemicamente a doses situadas no intervalo terapêutico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Povidona

Estearato de magnésio

Revestimento por película

Álcool polivinílico, parcialmente hidrolisado Talco

Macrogol Lecitina de soja

Óxido de ferro amarelo (E 172) Óxido de ferro vermelho (E 172)

Dióxido de titânio (E 171)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) branco, com fecho inviolável de polipropileno (PP) branco, que contêm 30, 60, 100 ou 175 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlândia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/082/001-003

EU/1/98/082/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de setembro de 1998

Data da última renovação: 3 de setembro de 2008

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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