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Cyanokit (hydroxocobalamin) – Resumo das características do medicamento - V03AB33

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoCyanokit
Código ATCV03AB33
Substânciahydroxocobalamin
FabricanteSERB SA

1.NOME DO MEDICAMENTO

Cyanokit 2,5 g pó para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 2,5 g de hidroxocobalamina.

Após reconstituição com 100 ml de solvente, cada ml de solução reconstituída contém 25 mg de hidroxocobalamina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para perfusão.

Pó cristalino vermelho-escuro.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da intoxicação por cianetos, conhecida ou suspeita, em todos os grupos etários.

Cyanokit deve ser administrado juntamente com medidas apropriadas de descontaminação e de suporte (ver secção 4.4).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Dose inicial

Adultos: a dose inicial de Cyanokit é de 5 g (2 x 100 ml).

População pediátrica: dos bebés aos adolescentes (0 a 18 anos), a dose inicial de Cyanokit é de 70 mg/kg do peso corporal, não excedendo 5 g.

Peso corporal

 

 

 

 

 

 

 

em kg

Dose inicial

 

 

 

 

 

 

 

em g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

em ml

Dose subsequente

Dependendo da gravidade da intoxicação e da resposta clínica (ver secção 4.4), pode administrar-se uma segunda dose.

Adultos: a dose subsequente de Cyanokit é de 5 g (2 x 100 ml).

População pediátrica: dos bebés aos adolescentes (0 a 18 anos), a dose subsequente de Cyanokit é de 70 mg/kg do peso corporal, não excedendo 5 g.

Dose máxima

Adultos: a dose máxima total recomendada é de 10 g.

População pediátrica: dos bebés aos adolescentes (0 a 18 anos), a dose máxima total recomendada é de 140 mg/kg, não excedendo 10 g.

Compromisso Renal e Hepático

Embora a segurança e a eficácia da hidroxocolabalamina não tenha sido estudada em casos de compromisso renal e hepático, Cyanokit é administrado como terapêutica de emergência apenas numa situação aguda com risco de vida, não sendo necessário qualquer ajuste da dose nestes doentes.

Modo de administração

A dose inicial de Cyanokit é administrada por perfusão intravenosa durante 15 minutos.

A velocidade de perfusão da segunda dose varia entre 15 minutos (no caso de doentes extremamente instáveis) a 2 horas, em função do estado do doente.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Não existem.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento da intoxicação por cianetos deve incluir atenção imediata à permeabilidade das vias respiratórias, adequação da oxigenação e hidratação, suporte cardiovascular e controlo das convulsões. Com base na via de exposição devem considerar-se medidas de descontaminação.

Cyanokit não substitui a oxigenoterapia e não deve atrasar a implementação das medidas acima indicadas.

A presença e a extensão da intoxicação por cianetos são, inicialmente, muitas vezes desconhecidas. Não existe um teste sanguíneo confirmativo de cianetos, rápido e amplamente disponível. As decisões terapêuticas devem ser tomadas com base na anamnese e/ou nos sinais e sintomas da intoxicação por cianetos.

A intoxicação por cianetos pode resultar da exposição aos fumos de incêndios em recintos fechados, de inalação, de ingestão ou de exposição dérmica. As fontes de intoxicação por cianetos incluem o ácido cianídrico e os seus sais, cianogénios, incluindo plantas cianogénicas, nitrilos alifáticos ou exposição prolongada ao nitroprussiato de sódio.

Sinais e sintomas da intoxicação por cianetos

Os sinais e sintomas frequentes de intoxicação por cianetos incluem: náuseas, vómitos, cefaleias, estado mental alterado (ex., confusão, desorientação), opressão torácica, dispneia, taquipneia ou hiperpneia (precoce), bradipneia ou apneia (tardia), hipertensão (precoce) ou hipotensão (tardia), colapso cardiovascular, convulsões ou coma, midríase e concentração plasmática de lactato superior a 8 mmol/l.

Num enquadramento de feridos múltiplos, como terrorismo ou desastre químico, os sintomas de pânico, incluindo taquipneia e vómitos, podem simular os sinais precoces de intoxicação por cianetos. A presença de um estado mental alterado (confusão e desorientação) e/ou midríase é sugestiva de uma intoxicação por cianetos genuína.

Inalação de fumos

Nem todas as vítimas de inalação de fumos terão necessariamente uma intoxicação por cianetos, mas podem apresentar-se com queimaduras, traumatismos e exposição a outras substâncias tóxicas que agravam o quadro clínico. Antes da administração de Cyanokit, recomenda-se o controlo das pessoas afetadas para detetar a presença dos seguintes:

exposição a fumos de incêndio num recinto fechado

fuligem à volta da boca, nariz e/ou orofaringe

estado mental alterado

Neste enquadramento, a hipotensão e/ou uma concentração plasmática de lactato ≥ 10 mmol/l (superior à mencionada em sinais e sintomas devido ao facto de o monóxido de carbono contribuir para a acidemia láctica) são altamente sugestivos de intoxicação por cianetos. Na presença dos sinais acima referidos, não se deve adiar o tratamento com Cyanokit para obter uma concentração plasmática de lactato.

Reações de hipersensibilidade

Uma hipersensibilidade conhecida à hidroxocobalamina ou à vitamina B12 deve ser considerada na avaliação benefício-risco antes da administração de Cyanokit, visto que podem ocorrer reações de hipersensibilidade em doentes medicados com hidroxocobalamina (ver secção 4.8).

Alterações renais

Observaram-se cristais de oxalato na urina de voluntários sãos aos quais tinha sido administrada hidroxocobalamina.

Foram reortados casos de falha renal aguda com necrose tubular aguda, falha renal e presença de cristais de oxalato de calcio na urina em doentes tratados com hidroxocobalamina após envenenamento com cianetos, suspeito ou conhecido. nalguns casos foi necessário recorrer a hemodialise para obter recuperação (ver secção 4.8).

Assim, como precaução, após a administração de Cyanokit, deve ser realizada monitorização regular da função renal (incluindo a ureia no sangue e a creatinina sérica), durante 7 dias após a aplicação da droga.

Aumento da tensão arterial

Pode ocorrer um aumento transitório da tensão arterial, geralmente assintomático, em doentes medicados com hidroxocobalamina. Observou-se o aumento máximo da tensão arterial próximo do fim da perfusão (ver secção 4.8).

Efeitos no doseamento sanguíneo de cianetos

A hidroxocobalamina baixa as concentrações sanguíneas de cianetos. Embora a determinação da concentração sanguínea de cianetos não seja necessária e a mesma não deva adiar o tratamento com hidroxocobalamina, pode ser útil para documentação de intoxicação por cianetos. No caso de se planear a determinação sanguínea do nível de cianetos, recomenda-se que a amostra de sangue seja extraída antes do início do tratamento com Cyanokit.

Interferência com a avaliação de queimaduras

Devido à sua cor vermelha intensa, a hidroxocobalamina tem o potencial de induzir uma coloração vermelha a nível da pele e, portanto, pode interferir na avaliação de queimaduras. Contudo, as lesões cutâneas, o edema e a dor são altamente sugestivos de queimaduras.

Interferência com os testes laboratoriais

Devido à sua cor vermelha intensa, a hidroxocobalamina tem o potencial de interferir com a determinação de parâmetros laboratoriais (ex., bioquímica clínica, hematologia, coagulação e parâmetros urinários). Testes in vitro indicam que a extensão e a duração da interferência dependem de vários fatores, tais como a dose de hidroxocobalamina, analito, concentração do analito, metodologia, analisador, concentrações de cobalaminas-(III) incluindo a cianocobalamina e, em parte, do período de tempo entre a colheita da amostra e a determinação.

Com base em estudos in vitro e em dados farmacocinéticos obtidos em voluntários saudáveis, a tabela seguinte descreve a interferência com testes laboratoriais que pode ser observada após uma dose de 5 g de hidroxocobalamina. Pode esperar-se que a interferência após uma dose de 10 g tenha uma duração adicional de até cerca de mais 24 horas. A extensão e a duração da interferência em doentes com uma intoxicação por cianetos podem diferir de acordo com a gravidade da intoxicação. Os resultados podem variar consideravelmente de um analisador para outro, portanto, deve ter-se cuidado ao efetuar a notificação e interpretação dos resultados laboratoriais.

Interferências in vitro da hidroxocobalamina observadas com testes laboratoriais

Parâmetro de

Não foi observada

Artificialmente

Artificialmente

Imprevisível***

Duração da

laboratório

interferência

aumentado*

diminuído*

 

interferência

 

 

 

 

 

após uma dose

 

 

 

 

 

de 5 g

Bioquímica

Cálcio

Creatinina

Alanina

Fosfato

24 horas, com

clínica

Sódio

Bilirrubina total

aminotransferase

Ácido úrico

exceção da

 

Potássio

e conjugada**

(ALT)

Aspartato

bilirrubina (até

 

Cloreto

Triglicéridos

Amilase

aminotransferase

4 dias)

 

Ureia

Colesterol

 

(AST)

 

 

Gama glutamil-

Proteína total

 

Creatina cinase (CK)

 

 

transferase (GGT)

Glucose

 

Isoenzima da creatina

 

 

 

Albumina

 

cinase MB (CKMB)

 

 

 

Fosfatase

 

Desidrogenase láctica

 

 

 

alcalina

 

(LDH)

 

Hematologia

Eritrócitos

Hemoglobina

 

 

12-16 horas

 

Hematócrito

(Hb)

 

 

 

 

Volume corpuscular

Hemoglobina

 

 

 

 

médio (VCM)

corpuscular

 

 

 

 

Leucócitos

média (HCM)

 

 

 

 

Linfócitos

Concentração de

 

 

 

 

Monócitos

hemoglobina

 

 

 

 

Eosinófilos

corpuscular

 

 

 

 

Neutrófilos

média (CHCM)

 

 

 

 

Plaquetas

 

 

 

 

Coagulação

 

 

 

Tempo de

24 horas

 

 

 

 

tromboplastina parcial

 

 

 

 

 

ativado (TTPA)

 

 

 

 

 

Tempo de protrombina

 

 

 

 

 

(TP) Quick ou INR

 

 

 

 

 

(Razão Normalizada

 

 

 

 

 

Internacional)

 

*interferência ≥ 10% observada pelo menos num analisador

**Artificialmente diminuída utilizando o método da reação diazo

***Resultados inconsistentes

Analisadores utilizados: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

A hidroxocobalamina pode interferir com os parâmetros colorimétricos da urina. Os efeitos nestes testes duram normalmente 48 horas após uma dose de 5 g, mas podem persistir durante períodos mais longos. É necessário ter-se cuidado na interpretação dos testes urinários de colorimetria enquanto persistir a cromatúria.

Interferência com a hemodiálise

Dada a sua cor vermelha escura, a hidroxocobalamina pode fazer com que os aparelhos de hemodiálise parem de funcionar devido a uma deteção errada de ‘fuga de sangue’. Este aspeto deve ser tido em consideração antes de se iniciar a hemodiálise em doentes tratados com hidroxocobalamina.

Utilização com outros antídotos de cianetos

Não foi estabelecida a segurança da administração de outros antídotos de cianetos simultaneamente com Cyanokit (ver secção 6.2). Se for tomada a decisão de administrar um outro antídoto de cianetos com Cyanokit, estes medicamentos não devem ser administrados concomitantemente na mesma via intravenosa (ver secção 6.2).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Estudos em animais revelaram efeitos teratogénicos após exposição diária durante toda a organogénese (ver secção 5.3). Não existem dados suficientes sobre a utilização de hidroxocobalamina em mulheres grávidas e desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Contudo, tendo em consideração:

-que não serão administradas mais do que duas injecções de hidroxocobalamina,

-a condição de base com potencial risco de vida,

-a falta de tratamento alternativo,

a hidroxocobalamina pode ser administrada a uma mulher grávida.

No caso de gravidez conhecida na altura do tratamento com Cyanokit ou em que a gravidez só é conhecida após o tratamento com Cyanokit, solicita-se aos profissionais de saúde que notifiquem imediatamente a exposição durante a gravidez ao Titular da Autorização de Introdução no Mercado e/ou Autoridades de Saúde e que efectuem cuidadosamente o seguimento da gravidez e do seu resultado.

Amamentação

Como a hidroxocobalamina será administrada em situações com potencial risco de vida, a amamentação não constitui uma contra-indicação para a sua utilização. Na ausência de dados em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja interrompida após a administração de Cyanokit.

Fertilidade

Não foram realizados estudos sobre fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não relevante.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Um total de 347 indivíduos foi exposto à hidroxocobalamina em estudos clínicos. Destes

347 indivíduos, 245 doentes tinham suspeita de exposição aos cianetos na altura da administração da

hidroxocobalamina. Os restantes 102 indivíduos eram indivíduos voluntários saudáveis que não tinham sido expostos aos cianetos na altura da administração da hidroxocobalamina.

Lista de reações adversas

Foram notificadas as seguintes reações adversas em associação com a utilização de Cyanokit. Contudo, devido às limitações dos dados disponíveis, não é possível aplicar as estimativas das frequências:

Doenças do sangue e do sistema linfático

Diminuição da percentagem de linfócitos.

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas incluindo edema angioneurótico, erupção cutânea, urticária e prurido.

Perturbações do foro psiquiátrico

Agitação.

Doenças do sistema nervoso

Alteração da memória; tonturas.

Afeções oculares

Edema, irritação, hiperemia ocular.

Cardiopatias

Extrassístoles ventriculares. Observou-se um aumento da frequência cardíaca em doentes intoxicados com cianetos.

Vasculopatias

Aumento transitório da tensão arterial que geralmente se resolve ao fim de algumas horas; afrontamentos. Observou-se uma diminuição da tensão arterial em doentes intoxicados com cianetos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Derrame pleural, dispneia, aperto na garganta, garganta seca, desconforto torácico.

Doenças gastrointestinais

Desconforto abdominal, dispepsia, diarreia, vómitos, náuseas, disfagia.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Coloração vermelha reversível da pele e das membranas mucosas. Na maioria dos doentes tal pode ocorrer até 15 dias após a administração de Cyanokit. Exantemas cutâneos pustulares que podem durar várias semanas e afetam principalmente a face e o pescoço.

Doenças renais e urinárias

Falha renal aguda com necroser tubular, falha renal, presença de cristais de oxalato de calcio na urina (ver secção 4.4.).

Cromatúria. todos os doentes apresentarão uma coloração vermelha escura da urina, bastante marcada, durante os primeiros três dias após a administração. A coloração da urina pode durar até 35 dias após a admibnistração de Cyanokit (ver secção 4.4.).

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Cefaleia; reação no local de injeção; edema periférico.

Exames complementares de diagnóstico

Cyanokit pode causar uma descoloração vermelha do plasma que pode produzir a elevação ou diminuição artificiais dos níveis de certos parâmetros laboratoriais (ver secção 4.4).

População pediátrica

Dados limitados em crianças (0 a 18 anos) tratadas com hidroxocobalamina não revelaram quaisquer diferenças no perfil de segurança da hidroxocobalamina entre adultos e crianças.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram administradas doses elevadas até 15 g sem que tenham sido notificadas reações adversas específicas relacionadas com a dose. Se ocorrer uma sobredosagem, o tratamento é dirigido para o controlo dos sintomas. A hemodiálise pode ser eficaz nestas circunstâncias, mas só está indicada no caso de toxicidade significativa relacionada com a hidroxocobalamina. Contudo, a hidroxocobalamina, devido à sua cor vermelho intenso, pode interferir com o desempenho das máquinas de hemodiálise (ver secção 4.4).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antídotos, código ATC: V03AB33

Mecanismo de ação

A ação da hidroxocobalamina no tratamento da intoxicação por cianetos baseia-se na sua capacidade de se ligar fortemente aos iões cianeto. Cada molécula de hidroxocobalamina pode ligar um ião cianeto, substituindo o ligando hidroxilo ligado ao ião trivalente de cobalto para formar a cianocobalamina. A cianocobalamina é um composto não tóxico, estável, que é excretado na urina.

Eficácia

Devido a considerações éticas, não foram realizados estudos controlados da eficácia no ser humano.

Farmacologia animal

A eficácia da hidroxocobalamina foi examinada num estudo controlado em cães adultos intoxicados com cianetos. Os cães foram envenenados por administração intravenosa de uma dose letal de cianetos de potássio. Em seguida, os cães receberam cloreto de sódio a 9 mg/ml, com 75 mg/kg ou 150 mg/kg de hidroxocobalamina, administrados por via intravenosa durante 7,5 minutos. As doses de 75 mg/kg e de 150 mg/kg são aproximadamente equivalentes a respetivamente 5 g e a 10 g de hidroxocobalamina

no ser humano, não só com base no peso corporal mas também com base na Cmax de hidroxocobalamina [cobalaminas-(III) totais, ver secção 5.2].

A sobrevida às 4 horas e no 14 dia foi significativamente maior nos grupos de dose de 75 mg/kg e 150 mg/kg de hidroxocobalamina em comparação com os cães que receberam cloreto de sódio a 9 mg/ml isolado:

Sobrevida de cães intoxicados com cianetos

 

 

Tratamento

 

 

Cloreto de sódio

Hidroxocobalamina

 

 

9 mg/ml

75 mg/kg

 

150 mg/kg

Parâmetro

(N=17)

(N=19)

 

(N=18)

Sobrevida na hora 4, N (%)

7 (41)

18 (95)*

 

18 (100)*

Sobrevida no dia 14, N (%)

3 (18)

15 (79)*

 

18 (100)*

* p< 0,025

A histopatologia revelou lesões cerebrais que foram consistentes com hipoxia induzida por cianetos. A incidência de lesões cerebrais foi marcadamente inferior em cães que receberam 150 mg/kg de hidroxocobalamina do que em cães que receberam 75 mg/kg de hidroxocobalamina ou cloreto de sódio a 9 mg/ml.

A recuperação rápida e completa da hemodinâmica e, subsequentemente, dos gases sanguíneos, pH e lactato após intoxicação por cianetos contribuíram provavelmente para os melhores resultados dos animais tratados com hidroxocobalamina. A hidroxocobalamina diminuiu as concentrações de cianetos no sangue total de cerca de 120 nmol/ml para 30-40 nmol/ml no fim da perfusão, em comparação com 70 nmol/ml nos cães que receberam cloreto de sódio a 9 mg/ml isolado.

Doentes intoxicados com cianetos

Um total de 245 doentes com intoxicação conhecida ou suspeita por cianetos foram incluídos nos estudos clínicos da eficácia de hidroxocobalamina como antídoto. A sobrevida foi de 58% nos

213 doentes cujos resultados eram conhecidos. Dos 89 doentes que morreram, 63 foram inicialmente encontrados em paragem cardíaca, sugerindo que muitos destes doentes tinham quase certamente sofrido uma lesão cerebral irreparável antes da administração de hidroxocobalamina. Entre os

144 doentes que não apresentaram paragem cardíaca inicial cujos resultados eram conhecidos,

118 (82%) sobreviveram. Além disso, em 34 doentes com concentrações conhecidas de cianetos acima do limiar letal (≥ 100 µmol/l), 21 (62%) sobreviveram após o tratamento com hidroxocobalamina.

A administração de hidroxocobalamina foi geralmente associada à normalização da tensão arterial (tensão arterial sistólica > 90 mmHg) em 17 de 21 doentes (81%) que tinham uma tensão arterial baixa (tensão arterial sistólica > 0 e ≤ 90 mmHg) após exposição aos cianetos. Nos casos em que foi possível efetuar uma avaliação neurológica com o decorrer do tempo (96 dos 171 doentes que apresentaram sintomas neurológicos antes da administração de hidroxocobalamina), 51 (53%) doentes tratados com hidroxocobalamina apresentaram melhoria ou restabelecimento completo.

Idosos

Aproximadamente 50 vítimas de intoxicação conhecida ou suspeita por cianetos, com 65 anos de idade ou superior, receberam hidroxocobalamina em estudos clínicos. Em geral, a eficácia da hidroxocobalamina nestes doentes foi semelhante à dos doentes mais novos.

População pediátrica

A documentação sobre a eficácia em crianças foi obtida em 54 doentes pediátricos. A idade média dos doentes pediátricos foi de cerca de seis anos e a dose média de hidroxocobalamina foi de cerca de 120 mg/kg do peso corporal. A taxa de sobrevida de 41% dependeu muito do estado clínico. De um total de 20 doentes pediátricos sem paragem cardíaca inicial, 18 (90%) sobreviveram, dos quais 4 com sequelas. Em geral, a eficácia de hidroxocobalamina em doentes pediátricos foi semelhante à de adultos.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa de Cyanokit, verifica-se a ocorrência de uma ligação significativa às proteínas plasmáticas e a compostos fisiológicos de baixo peso molecular, formando vários complexos de cobalamina-(III) por substituição do ligando hidroxilo. As cobalaminas-(III) de baixo peso molecular formadas, incluindo a hidroxocobalamina, são designadas por cobalaminas-(III) livres; o total de cobalaminas livres e ligadas às proteínas é designada por cobalaminas-(III) totais. Com o objetivo de refletir a exposição à soma de todos os derivados, investigou-se a farmacocinética das cobalaminas-(III) em vez da farmacocinética da hidroxocobalamina, o que exigiu a unidade de concentração µg eq/ml (i.e. a entidade cobalamina-(III) sem ligando específico).

Observou-se uma farmacocinética proporcional à dose após administração intravenosa de uma dose única de 2,5 a 10 g de Cyanokit em voluntários saudáveis. Os valores da Cmax média das cobalaminas-(III) livres e totais, respetivamente de 113 e 579 µg eq/ml, foram determinados após uma dose de 5 g de Cyanokit (a dose inicial recomendada). Semelhantemente, determinaram-se valores da Cmax média das cobalaminas-(III) livres e totais, respetivamente de 197 e 995 µg eq/ml, após uma dose de 10 g de Cyanokit. O tempo de semi-vida médio predominante das cobalaminas-(III) livres e totais foi de aproximadamente 26 a 31 horas nos níveis de dose de 5 e 10 g.

A quantidade total média de cobalaminas-(III) excretada na urina durante o período de colheita de

72 horas foi aproximadamente 60% de uma dose de 5 g e aproximadamente 50% de uma dose de 10 g de Cyanokit. No geral, a excreção urinária total foi calculada como sendo pelo menos 60 a 70% da dose administrada. A maior parte da excreção urinária ocorreu nas primeiras 24 horas, mas observou- se uma urina de cor vermelha até um período máximo de 35 dias após a perfusão intravenosa.

Os indivíduos de sexo masculino e feminino não revelaram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos e urinários das cobalaminas-(III) livres e totais após administração de

5 g ou de 10 g de Cyanokit, quando estes parâmetros foram normalizados em função do peso corporal.

Prevê-se que, em doentes com intoxicação por cianetos, a hidroxocobalamina se ligue ao cianeto para formar cianocobalamina, que é excretada na urina. A farmacocinética das cobalaminas-(III) totais nesta população pode ser afetada pela carga corporal de cianetos, dado ter sido comunicado que a cianocobalamina apresentava um tempo de semi-vida 2-3 vezes inferior ao tempo de semi-vida das cobalaminas-(III) totais em voluntários saudáveis.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em coelhos anestesiados, a hidroxocobalamina exerceu efeitos hemodinâmicos (aumento da tensão arterial média e da resistência periférica total, diminuição do débito cardíaco) relacionados com a sua propriedade de captação do óxido nítrico.

Não se identificaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida e de genotoxicidade. Verificou-se que o fígado e os rins foram os principais órgãos-alvo. Contudo, as observações só foram detectadas com níveis de exposição considerados mais elevados do que o nível máximo de exposição humana, pelo que revelam uma relevância limitada para a utilização clínica. Observou-se, em especial, fibrose hepática em cães após administração de hidroxocobalamina a 300 mg/kg durante 4 semanas. É pouco provável que esta

observação seja relevante para o ser humano dado que não foi notificada em estudos a curto prazo realizados com hidroxocobalamina.

Observou-se toxicidade no desenvolvimento, incluindo teratogenicidade, em ratos e coelhos com níveis de dose de 150 mg/kg e superiores, administrados diariamente durante toda a organogénese. A dose de 150 mg/kg corresponde aproximadamente à dose humana máxima recomendada.

Não existem dados disponíveis sobre a fertilidade masculina ou feminina nem sobre o desenvolvimento peri e pós-natal. A hidroxocobalamina não foi avaliada quanto ao seu potencial carcinogénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

A incompatibilidade física (formação de partículas) foi observada com a mistura da solução reconstituída de hidroxocobalamina e os seguintes medicamentos: diazepam, dobutamina, dopamina, fentanilo, nitroglicerina, pentobarbital, fenitoína sódica, propofol e tiopental.

Observou-se incompatibilidade química com a mistura da solução reconstituída de hidroxocobalamina e os seguintes medicamentos: epinefrina, cloridrato de lidocaína, adenosina, atropina, midazolam, quetamina, cloreto de succinilcolina, cloridrato de amiodarona, bicarbonato de sódio, tiossulfato de sódio, nitrito de sódio, e foi notificada com ácido ascórbico.

Em consequência, estes e outros medicamentos não devem ser administrados simultaneamente através da mesma via intravenosa que a hidroxocobalamina.

Não se recomenda a administração simultânea de hidroxocobalamina e de produtos derivados do sangue (sangue completo, concentrado de eritrócitos, concentrado de plaquetas e plasma fresco congelado) através da mesma via intravenosa.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Em uso ambulatório, Cyanokit pode ser exposto durante curtos períodos às variações de temperatura do transporte normal (15 dias submetidos a temperaturas entre 5ºC e 40°C), transporte no deserto

(4 dias submetidos a temperaturas entre 5ºC e 60°C) e ciclos de congelação/descongelação (15 dias submetidos a temperaturas entre -20ºC e 40°C). Se estas condições temporárias forem excedidas, o medicamento deve ser eliminado.

A estabilidade química e física na utilização da solução reconstituída com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) foi demonstrada durante 6 horas a uma temperatura entre 2°C e 40°C.

Sob o ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for imediatamente utilizado, os períodos e as condições de conservação antes e durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ser superiores a 6 horas entre 2°C e 8°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro de tipo II incolor de 250 ml com rolha de borracha bromobutílica e uma cápsula de fecho de alumínio com uma tampa de plástico.

Cada embalagem contém dois frascos para injetáveis (cada frasco para injetáveis acondicionado numa caixa de cartão), dois dispositivos de transferência estéreis, um conjunto estéril para perfusão intravenosa e um cateter curto estéril para administração a crianças.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Cada frasco para injetáveis tem de ser reconstituído com 100 ml de solvente utilizando o dispositivo de transferência estéril fornecido. O cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) solução injetável é o solvente recomendado. Também se pode utilizar solução injetável de Lactato de Ringer ou solução injetável de glucose a 50 mg/ml (5%) apenas quando o cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) não estiver disponível.

O frasco para injetáveis de Cyanokit deve ser sacudido ou invertido durante pelo menos 30 segundos para misturar a solução. Não deve ser agitado, dado que a agitação do frasco para injetáveis pode formar espuma e, portanto, dificultar a verificação da reconstituição. Como a solução reconstituída é uma solução vermelho-escura, algumas partículas insolúveis podem não ser visíveis. Por conseguinte, deve utilizar-se o conjunto de perfusão intravenosa fornecido no kit dado que inclui um filtro apropriado que deve ser preparado enchendo com a solução reconstituída. Repetir este procedimento com o segundo frasco para injetáveis, se necessário.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Bélgica

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/420/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de novembro de 2007

Data da última renovação: 20 de julho de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

MM/AAAA

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Cyanokit 5 g pó para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

O frasco para injetáveis contém 5 g de hidroxocobalamina.

Após reconstituição com 200 ml de solvente, cada ml de solução reconstituída contém 25 mg de hidroxocobalamina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para solução para perfusão.

Pó cristalino vermelho-escuro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da intoxicação por cianetos, conhecida ou suspeita, em todos os grupos etários.

Cyanokit deve ser administrado juntamente com medidas apropriadas de descontaminação e de suporte (ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Dose inicial

Adultos: a dose inicial de Cyanokit é de 5 g (200 ml, volume completo de solução reconstituída).

População pediátrica: dos bebés aos adolescentes (0 a 18 anos), a dose inicial de Cyanokit é de 70 mg/kg do peso corporal, não excedendo 5 g.

Peso corporal

 

 

 

 

 

 

 

em kg

Dose inicial

 

 

 

 

 

 

 

em g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

em ml

Dose subsequente

Dependendo da gravidade da intoxicação e da resposta clínica (ver secção 4.4), pode administrar-se uma segunda dose.

Adultos: a dose subsequente de Cyanokit é de 5 g (200 ml, volume completo de solução reconstituída).

População pediátrica: dos bebés aos adolescentes (0 a 18 anos), a dose subsequente de Cyanokit é de 70 mg/kg do peso corporal, não excedendo 5 g.

Dose máxima

Adultos: a dose máxima total recomendada é de 10 g.

População pediátrica: dos bebés aos adolescentes (0 a 18 anos), a dose máxima total recomendada é de 140 mg/kg, não excedendo 10 g.

Compromisso Renal e Hepático

Embora a segurança e a eficácia da hidroxocolabalamina não tenha sido estudada em casos de compromisso renal e hepático, Cyanokit é administrado como terapêutica de emergência apenas numa situação aguda com risco de vida, não sendo necessário qualquer ajuste da dose nestes doentes.

Modo de administração

A dose inicial de Cyanokit é administrada por perfusão intravenosa durante 15 minutos.

A velocidade de perfusão da segunda dose varia entre 15 minutos (no caso de doentes extremamente instáveis) a 2 horas, em função do estado do doente.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Não existem.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento da intoxicação por cianetos deve incluir atenção imediata à permeabilidade das vias respiratórias, adequação da oxigenação e hidratação, suporte cardiovascular e controlo das convulsões. Com base na via de exposição devem considerar-se medidas de descontaminação.

Cyanokit não substitui a oxigenoterapia e não deve atrasar a implementação das medidas acima indicadas.

A presença e a extensão da intoxicação por cianetos são, inicialmente, muitas vezes desconhecidas. Não existe um teste sanguíneo confirmativo de cianetos, rápido e amplamente disponível. As decisões terapêuticas devem ser tomadas com base na anamnese e/ou nos sinais e sintomas da intoxicação por cianetos.

A intoxicação por cianetos pode resultar da exposição aos fumos de incêndios em recintos fechados, de inalação, de ingestão ou de exposição dérmica. As fontes de intoxicação por cianetos incluem o ácido cianídrico e os seus sais, cianogénios, incluindo plantas cianogénicas, nitrilos alifáticos ou exposição prolongada ao nitroprussiato de sódio.

Sinais e sintomas da intoxicação por cianetos

Os sinais e sintomas frequentes de intoxicação por cianetos incluem: náuseas, vómitos, cefaleias, estado mental alterado (ex., confusão, desorientação), opressão torácica, dispneia, taquipneia ou hiperpneia (precoce), bradipneia ou apneia (tardia), hipertensão (precoce) ou hipotensão (tardia), colapso cardiovascular, convulsões ou coma, midríase e concentração plasmática de lactato superior a 8 mmol/l.

Num enquadramento de feridos múltiplos, como terrorismo ou desastre químico, os sintomas de pânico, incluindo taquipneia e vómitos, podem simular os sinais precoces de intoxicação por cianetos. A presença de um estado mental alterado (confusão e desorientação) e/ou midríase é sugestiva de uma intoxicação por cianetos genuína.

Inalação de fumos

Nem todas as vítimas de inalação de fumos terão necessariamente uma intoxicação por cianetos, mas podem apresentar-se com queimaduras, traumatismos e exposição a outras substâncias tóxicas que agravam o quadro clínico. Antes da administração de Cyanokit, recomenda-se o controlo das pessoas afetadas para detetar a presença dos seguintes:

exposição a fumos de incêndio num recinto fechado

fuligem à volta da boca, nariz e/ou orofaringe

estado mental alterado

Neste enquadramento, a hipotensão e/ou uma concentração plasmática de lactato ≥ 10 mmol/l (superior à mencionada em sinais e sintomas devido ao facto de o monóxido de carbono contribuir para a acidemia láctica) são altamente sugestivos de intoxicação por cianetos. Na presença dos sinais acima referidos, não se deve adiar o tratamento com Cyanokit para obter uma concentração plasmática de lactato.

Reações de hipersensibilidade

Uma hipersensibilidade conhecida à hidroxocobalamina ou à vitamina B12 deve ser considerada na avaliação benefício-risco antes da administração de Cyanokit, visto que podem ocorrer reações de hipersensibilidade em doentes medicados com hidroxocobalamina (ver secção 4.8).

Alterações renais

Observaram-se cristais de oxalato na urina de voluntários sãos aos quais tinha sido administrada hidroxocobalamina.

Foram reortados casos de falha renal aguda com necrose tubular aguda, falha renal e presença de cristais de oxalato de calcio na urina em doentes tratados com hidroxocobalamina após envenenamento com cianetos, suspeito ou conhecido. nalguns casos foi necessário recorrer a hemodialise para obter recuperação (ver secção 4.8).

Assim, como precaução, após a administração de Cyanokit, deve ser realizada monitorização regular da função renal (incluindo a ureia no sangue e a creatinina sérica), durante 7 dias após a aplicação da droga.

Aumento da tensão arterial

Pode ocorrer um aumento transitório da tensão arterial, geralmente assintomático, em doentes medicados com hidroxocobalamina. Observou-se o aumento máximo da tensão arterial próximo do fim da perfusão (ver secção 4.8).

Efeitos no doseamento sanguíneo de cianetos

A hidroxocobalamina baixa as concentrações sanguíneas de cianetos. Embora a determinação da concentração sanguínea de cianetos não seja necessária e a mesma não deva adiar o tratamento com hidroxocobalamina, pode ser útil para documentação de intoxicação por cianetos. No caso de se planear a determinação sanguínea do nível de cianetos, recomenda-se que a amostra de sangue seja extraída antes do início do tratamento com Cyanokit.

Interferência com a avaliação de queimaduras

Devido à sua cor vermelha intensa, a hidroxocobalamina tem o potencial de induzir uma coloração vermelha a nível da pele e, portanto, pode interferir na avaliação de queimaduras. Contudo, as lesões cutâneas, o edema e a dor são altamente sugestivos de queimaduras.

Interferência com os testes laboratoriais

Devido à sua cor vermelha intensa, a hidroxocobalamina tem o potencial de interferir com a determinação de parâmetros laboratoriais (ex., bioquímica clínica, hematologia, coagulação e parâmetros urinários). Testes in vitro indicam que a extensão e a duração da interferência dependem de vários fatores, tais como a dose de hidroxocobalamina, analito, concentração do analito, metodologia, analisador, concentrações de cobalaminas-(III) incluindo a cianocobalamina e, em parte, do período de tempo entre a colheita da amostra e a determinação.

Com base em estudos in vitro e em dados farmacocinéticos obtidos em voluntários saudáveis, a tabela seguinte descreve a interferência com testes laboratoriais que pode ser observada após uma dose de 5 g de hidroxocobalamina. Pode esperar-se que a interferência após uma dose de 10 g tenha uma duração adicional de até cerca de mais 24 horas. A extensão e a duração da interferência em doentes com uma intoxicação por cianetos podem diferir de acordo com a gravidade da intoxicação. Os resultados podem variar consideravelmente de um analisador para outro, portanto, deve ter-se cuidado ao efetuar a notificação e interpretação dos resultados laboratoriais.

Interferências in vitro da hidroxocobalamina observadas com testes laboratoriais

Parâmetro de

Não foi observada

Artificialmente

Artificialmente

Imprevisível***

Duração da

laboratório

interferência

aumentado*

diminuído*

 

interferência

 

 

 

 

 

após uma dose

 

 

 

 

 

de 5 g

Bioquímica

Cálcio

Creatinina

Alanina

Fosfato

24 horas, com

clínica

Sódio

Bilirrubina total

aminotransferase

Ácido úrico

exceção da

 

Potássio

e conjugada**

(ALT)

Aspartato

bilirrubina (até

 

Cloreto

Triglicéridos

Amilase

aminotransferase

4 dias)

 

Ureia

Colesterol

 

(AST)

 

 

Gama glutamil-

Proteína total

 

Creatina cinase (CK)

 

 

transferase (GGT)

Glucose

 

Isoenzima da creatina

 

 

 

Albumina

 

cinase MB (CKMB)

 

 

 

Fosfatase

 

Desidrogenase láctica

 

 

 

alcalina

 

(LDH)

 

Hematologia

Eritrócitos

Hemoglobina

 

 

12-16 horas

 

Hematócrito

(Hb)

 

 

 

 

Volume corpuscular

Hemoglobina

 

 

 

 

médio (VCM)

corpuscular

 

 

 

 

Leucócitos

média (HCM)

 

 

 

 

Linfócitos

Concentração de

 

 

 

 

Monócitos

hemoglobina

 

 

 

 

Eosinófilos

corpuscular

 

 

 

 

Neutrófilos

média (CHCM)

 

 

 

 

Plaquetas

 

 

 

 

Coagulação

 

 

 

Tempo de

24 horas

 

 

 

 

tromboplastina parcial

 

 

 

 

 

ativado (TTPA)

 

 

 

 

 

Tempo de protrombina

 

 

 

 

 

(TP) Quick ou INR

 

 

 

 

 

(Razão Normalizada

 

 

 

 

 

Internacional)

 

*interferência ≥ 10% observada pelo menos num analisador

**Artificialmente diminuída utilizando o método da reação diazo

***Resultados inconsistentes

Analisadores utilizados: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

A hidroxocobalamina pode interferir com os parâmetros colorimétricos da urina. Os efeitos nestes testes duram normalmente 48 horas após uma dose de 5 g, mas podem persistir durante períodos mais longos. É necessário ter-se cuidado na interpretação dos testes urinários de colorimetria enquanto persistir a cromatúria.

Interferência com a hemodiálise

Dada a sua cor vermelha escura, a hidroxocobalamina pode fazer com que os aparelhos de hemodiálise parem de funcionar devido a uma deteção errada de ‘fuga de sangue’. Este aspeto deve ser tido em consideração antes de se iniciar a hemodiálise em doentes tratados com hidroxocobalamina.

Utilização com outros antídotos de cianetos

Não foi estabelecida a segurança da administração de outros antídotos de cianetos simultaneamente com Cyanokit (ver secção 6.2). Se for tomada a decisão de administrar um outro antídoto de cianetos com Cyanokit, estes medicamentos não devem ser administrados concomitantemente na mesma via intravenosa (ver secção 6.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Estudos em animais revelaram efeitos teratogénicos após exposição diária durante toda a organogénese (ver secção 5.3). Não existem dados suficientes sobre a utilização de hidroxocobalamina em mulheres grávidas e desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Contudo, tendo em consideração:

-que não serão administradas mais do que duas injecções de hidroxocobalamina,

-a condição de base com potencial risco de vida,

-a falta de tratamento alternativo,

a hidroxocobalamina pode ser administrada a uma mulher grávida.

No caso de gravidez conhecida na altura do tratamento com Cyanokit ou em que a gravidez só é conhecida após o tratamento com Cyanokit, solicita-se aos profissionais de saúde que notifiquem imediatamente a exposição durante a gravidez ao Titular da Autorização de Introdução no Mercado e/ou Autoridades de Saúde e que efectuem cuidadosamente o seguimento da gravidez e do seu resultado.

Amamentação

Como a hidroxocobalamina será administrada em situações com potencial risco de vida, a amamentação não constitui uma contra-indicação para a sua utilização. Na ausência de dados em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja interrompida após a administração de Cyanokit.

Fertilidade

Não foram realizados estudos sobre fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não relevante.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Um total de 347 indivíduos foi exposto à hidroxocobalamina em estudos clínicos. Destes

347 indivíduos, 245 doentes tinham suspeita de exposição aos cianetos na altura da administração da

hidroxocobalamina. Os restantes 102 indivíduos eram indivíduos voluntários saudáveis que não tinham sido expostos aos cianetos na altura da administração da hidroxocobalamina.

Lista de reações adversas

Foram notificadas as seguintes reações adversas em associação com a utilização de Cyanokit. Contudo, devido às limitações dos dados disponíveis, não é possível aplicar as estimativas das frequências:

Doenças do sangue e do sistema linfático

Diminuição da percentagem de linfócitos.

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas incluindo edema angioneurótico, erupção cutânea, urticária e prurido.

Perturbações do foro psiquiátrico

Agitação.

Doenças do sistema nervoso

Alteração da memória; tonturas.

Afeções oculares

Edema, irritação, hiperemia ocular.

Cardiopatias

Extrassístoles ventriculares. Observou-se um aumento da frequência cardíaca em doentes intoxicados com cianetos.

Vasculopatias

Aumento transitório da tensão arterial que geralmente se resolve ao fim de algumas horas; afrontamentos. Observou-se uma diminuição da tensão arterial em doentes intoxicados com cianetos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Derrame pleural, dispneia, aperto na garganta, garganta seca, desconforto torácico.

Doenças gastrointestinais

Desconforto abdominal, dispepsia, diarreia, vómitos, náuseas, disfagia.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Coloração vermelha reversível da pele e das membranas mucosas. Na maioria dos doentes tal pode ocorrer até 15 dias após a administração de Cyanokit. Exantemas cutâneos pustulares que podem durar várias semanas e afetam principalmente a face e o pescoço.

Doenças renais e urinárias

Falha renal aguda com necroser tubular, falha renal, presença de cristais de oxalato de calcio na urina (ver secção 4.4.).

Cromatúria. . todos os doentes apresentarão uma coloração vermelha escura da urina, bastante marcada, durante os primeiros três dias após a administração. A coloração da urina pode durar até 35 dias após a admibnistração de Cyanokit (ver secção 4.4.).

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Cefaleia; reação no local de injeção; edema periférico.

Exames complementares de diagnóstico

Cyanokit pode causar uma descoloração vermelha do plasma que pode produzir a elevação ou diminuição artificiais dos níveis de certos parâmetros laboratoriais (ver secção 4.4).

População pediátrica

Dados limitados em crianças (0 a 18 anos) tratadas com hidroxocobalamina não revelaram quaisquer diferenças no perfil de segurança da hidroxocobalamina entre adultos e crianças.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram administradas doses elevadas até 15 g sem que tenham sido notificadas reações adversas específicas relacionadas com a dose. Se ocorrer uma sobredosagem, o tratamento é dirigido para o controlo dos sintomas. A hemodiálise pode ser eficaz nestas circunstâncias, mas só está indicada no caso de toxicidade significativa relacionada com a hidroxocobalamina. Contudo, a hidroxocobalamina, devido à sua cor vermelho intenso, pode interferir com o desempenho das máquinas de hemodiálise (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antídotos, código ATC: V03AB33

Mecanismo de ação

A ação da hidroxocobalamina no tratamento da intoxicação por cianetos baseia-se na sua capacidade de se ligar fortemente aos iões cianeto. Cada molécula de hidroxocobalamina pode ligar um ião cianeto, substituindo o ligando hidroxilo ligado ao ião trivalente de cobalto para formar a cianocobalamina. A cianocobalamina é um composto não tóxico, estável, que é excretado na urina.

Eficácia

Devido a considerações éticas, não foram realizados estudos controlados da eficácia no ser humano.

Farmacologia animal

A eficácia da hidroxocobalamina foi examinada num estudo controlado em cães adultos intoxicados com cianetos. Os cães foram envenenados por administração intravenosa de uma dose letal de cianetos de potássio. Em seguida, os cães receberam cloreto de sódio a 9 mg/ml, com 75 mg/kg ou 150 mg/kg de hidroxocobalamina, administrados por via intravenosa durante 7,5 minutos. As doses de 75 mg/kg e de 150 mg/kg são aproximadamente equivalentes a respetivamente 5 g e a 10 g de hidroxocobalamina

no ser humano, não só com base no peso corporal mas também com base na Cmax de hidroxocobalamina [cobalaminas-(III) totais, ver secção 5.2].

A sobrevida às 4 horas e no 14 dia foi significativamente maior nos grupos de dose de 75 mg/kg e 150 mg/kg de hidroxocobalamina em comparação com os cães que receberam cloreto de sódio a 9 mg/ml isolado:

Sobrevida de cães intoxicados com cianetos

 

 

Tratamento

 

 

Cloreto de sódio

Hidroxocobalamina

 

 

9 mg/ml

75 mg/kg

 

150 mg/kg

Parâmetro

(N=17)

(N=19)

 

(N=18)

Sobrevida na hora 4, N (%)

7 (41)

18 (95)*

 

18 (100)*

Sobrevida no dia 14, N (%)

3 (18)

15 (79)*

 

18 (100)*

* p< 0,025

A histopatologia revelou lesões cerebrais que foram consistentes com hipoxia induzida por cianetos. A incidência de lesões cerebrais foi marcadamente inferior em cães que receberam 150 mg/kg de hidroxocobalamina do que em cães que receberam 75 mg/kg de hidroxocobalamina ou cloreto de sódio a 9 mg/ml.

A recuperação rápida e completa da hemodinâmica e, subsequentemente, dos gases sanguíneos, pH e lactato após intoxicação por cianetos contribuíram provavelmente para os melhores resultados dos animais tratados com hidroxocobalamina. A hidroxocobalamina diminuiu as concentrações de cianetos no sangue total de cerca de 120 nmol/ml para 30-40 nmol/ml no fim da perfusão, em comparação com 70 nmol/ml nos cães que receberam cloreto de sódio a 9 mg/ml isolado.

Doentes intoxicados com cianetos

Um total de 245 doentes com intoxicação conhecida ou suspeita por cianetos foram incluídos nos estudos clínicos da eficácia de hidroxocobalamina como antídoto. A sobrevida foi de 58% nos

213 doentes cujos resultados eram conhecidos. Dos 89 doentes que morreram, 63 foram inicialmente encontrados em paragem cardíaca, sugerindo que muitos destes doentes tinham quase certamente sofrido uma lesão cerebral irreparável antes da administração de hidroxocobalamina. Entre os

144 doentes que não apresentaram paragem cardíaca inicial cujos resultados eram conhecidos,

118 (82%) sobreviveram. Além disso, em 34 doentes com concentrações conhecidas de cianetos acima do limiar letal (≥ 100 µmol/l), 21 (62%) sobreviveram após o tratamento com hidroxocobalamina.

A administração de hidroxocobalamina foi geralmente associada à normalização da tensão arterial (tensão arterial sistólica > 90 mmHg) em 17 de 21 doentes (81%) que tinham uma tensão arterial baixa (tensão arterial sistólica > 0 e ≤ 90 mmHg) após exposição aos cianetos. Nos casos em que foi possível efetuar uma avaliação neurológica com o decorrer do tempo (96 dos 171 doentes que apresentaram sintomas neurológicos antes da administração de hidroxocobalamina), 51 (53%) doentes tratados com hidroxocobalamina apresentaram melhoria ou restabelecimento completo.

Idosos

Aproximadamente 50 vítimas de intoxicação conhecida ou suspeita por cianetos, com 65 anos de idade ou superior, receberam hidroxocobalamina em estudos clínicos. Em geral, a eficácia da hidroxocobalamina nestes doentes foi semelhante à dos doentes mais novos.

População pediátrica

A documentação sobre a eficácia em crianças foi obtida em 54 doentes pediátricos. A idade média dos doentes pediátricos foi de cerca de seis anos e a dose média de hidroxocobalamina foi de cerca de 120 mg/kg do peso corporal. A taxa de sobrevida de 41% dependeu muito do estado clínico. De um total de 20 doentes pediátricos sem paragem cardíaca inicial, 18 (90%) sobreviveram, dos quais 4 com sequelas. Em geral, a eficácia de hidroxocobalamina em doentes pediátricos foi semelhante à de adultos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa de Cyanokit, verifica-se a ocorrência de uma ligação significativa às proteínas plasmáticas e a compostos fisiológicos de baixo peso molecular, formando vários complexos de cobalamina-(III) por substituição do ligando hidroxilo. As cobalaminas-(III) de baixo peso molecular formadas, incluindo a hidroxocobalamina, são designadas por cobalaminas-(III) livres; o total de cobalaminas livres e ligadas às proteínas é designada por cobalaminas-(III) totais. Com o objetivo de refletir a exposição à soma de todos os derivados, investigou-se a farmacocinética das cobalaminas-(III) em vez da farmacocinética da hidroxocobalamina, o que exigiu a unidade de concentração µg eq/ml (i.e. a entidade cobalamina-(III) sem ligando específico).

Observou-se uma farmacocinética proporcional à dose após administração intravenosa de uma dose única de 2,5 a 10 g de Cyanokit em voluntários saudáveis. Os valores da Cmax média das cobalaminas-(III) livres e totais, respetivamente de 113 e 579 µg eq/ml, foram determinados após uma dose de 5 g de Cyanokit (a dose inicial recomendada). Semelhantemente, determinaram-se valores da Cmax média das cobalaminas-(III) livres e totais, respetivamente de 197 e 995 µg eq/ml, após uma dose de 10 g de Cyanokit. O tempo de semi-vida médio predominante das cobalaminas-(III) livres e totais foi de aproximadamente 26 a 31 horas nos níveis de dose de 5 e 10 g.

A quantidade total média de cobalaminas-(III) excretada na urina durante o período de colheita de

72 horas foi aproximadamente 60% de uma dose de 5 g e aproximadamente 50% de uma dose de 10 g de Cyanokit. No geral, a excreção urinária total foi calculada como sendo pelo menos 60 a 70% da dose administrada. A maior parte da excreção urinária ocorreu nas primeiras 24 horas, mas observou- se uma urina de cor vermelha até um período máximo de 35 dias após a perfusão intravenosa.

Os indivíduos de sexo masculino e feminino não revelaram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos e urinários das cobalaminas-(III) livres e totais após administração de

5 g ou de 10 g de Cyanokit, quando estes parâmetros foram normalizados em função do peso corporal.

Prevê-se que, em doentes com intoxicação por cianetos, a hidroxocobalamina se ligue ao cianeto para formar cianocobalamina, que é excretada na urina. A farmacocinética das cobalaminas-(III) totais nesta população pode ser afetada pela carga corporal de cianetos, dado ter sido comunicado que a cianocobalamina apresentava um tempo de semi-vida 2-3 vezes inferior ao tempo de semi-vida das cobalaminas-(III) totais em voluntários saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em coelhos anestesiados, a hidroxocobalamina exerceu efeitos hemodinâmicos (aumento da tensão arterial média e da resistência periférica total, diminuição do débito cardíaco) relacionados com a sua propriedade de captação do óxido nítrico.

Não se identificaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida e de genotoxicidade. Verificou-se que o fígado e os rins foram os principais órgãos-alvo. Contudo, as observações só foram detectadas com níveis de exposição considerados mais elevados do que o nível máximo de exposição humana, pelo que revelam uma relevância limitada para a utilização clínica. Observou-se, em especial, fibrose hepática em cães após administração de hidroxocobalamina a 300 mg/kg durante 4 semanas. É pouco provável que esta

observação seja relevante para o ser humano dado que não foi notificada em estudos a curto prazo realizados com hidroxocobalamina.

Observou-se toxicidade no desenvolvimento, incluindo teratogenicidade, em ratos e coelhos com níveis de dose de 150 mg/kg e superiores, administrados diariamente durante toda a organogénese. A dose de 150 mg/kg corresponde aproximadamente à dose humana máxima recomendada.

Não existem dados disponíveis sobre a fertilidade masculina ou feminina nem sobre o desenvolvimento peri e pós-natal. A hidroxocobalamina não foi avaliada quanto ao seu potencial carcinogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

A incompatibilidade física (formação de partículas) foi observada com a mistura da solução reconstituída de hidroxocobalamina e os seguintes medicamentos: diazepam, dobutamina, dopamina, fentanilo, nitroglicerina, pentobarbital, fenitoína sódica, propofol e tiopental.

Observou-se incompatibilidade química com a mistura da solução reconstituída de hidroxocobalamina e os seguintes medicamentos: epinefrina, cloridrato de lidocaína, adenosina, atropina, midazolam, quetamina, cloreto de succinilcolina, cloridrato de amiodarona, bicarbonato de sódio, tiossulfato de sódio, nitrito de sódio, e foi notificada com ácido ascórbico.

Em consequência, estes e outros medicamentos não devem ser administrados simultaneamente através da mesma via intravenosa que a hidroxocobalamina.

Não se recomenda a administração simultânea de hidroxocobalamina e de produtos derivados do sangue (sangue completo, concentrado de eritrócitos, concentrado de plaquetas e plasma fresco congelado) através da mesma via intravenosa.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

Em uso ambulatório, Cyanokit pode ser exposto durante curtos períodos às variações de temperatura do transporte normal (15 dias submetidos a temperaturas entre 5ºC e 40°C), transporte no deserto

(4 dias submetidos a temperaturas entre 5ºC e 60°C) e ciclos de congelação/descongelação (15 dias submetidos a temperaturas entre -20ºC e 40°C). Se estas condições temporárias forem excedidas, o medicamento deve ser eliminado.

A estabilidade química e física na utilização da solução reconstituída com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) foi demonstrada durante 6 horas a uma temperatura entre 2°C e 40°C.

Sob o ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for imediatamente utilizado, os períodos e as condições de conservação antes e durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ser superiores a 6 horas entre 2°C e 8°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro de tipo I incolor de 250 ml com rolha de borracha bromobutílica e uma cápsula de fecho de alumínio com uma tampa de plástico.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis numa caixa de cartão, um dispositivo de transferência estéril, um conjunto estéril para perfusão intravenosa e um cateter curto estéril para administração a crianças.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Cada frasco para injetáveis tem de ser reconstituído com 200 ml de solvente utilizando o dispositivo de transferência estéril fornecido. O cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) solução injetável é o solvente recomendado. Também se pode utilizar solução injetável de Lactato de Ringer ou solução injetável de glucose a 50 mg/ml (5%) apenas quando o cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) não estiver disponível.

O frasco para injetáveis de Cyanokit deve ser sacudido ou invertido durante pelo menos 1 minuto para misturar a solução. Não deve ser agitado, dado que a agitação do frasco para injetáveis pode formar espuma e, portanto, dificultar a verificação da reconstituição. Como a solução reconstituída é uma solução vermelho-escura, algumas partículas insolúveis podem não ser visíveis. Por conseguinte, deve utilizar-se o conjunto de perfusão intravenosa fornecido no kit dado que inclui um filtro apropriado que deve ser preparado enchendo com a solução reconstituída.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Bélgica

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/420/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de novembro de 2007

Data da última renovação: 20 de julho de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

MM/AAAA

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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