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Cystadane (betaine anhydrous) – Resumo das características do medicamento - A16AA06

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoCystadane
Código ATCA16AA06
Substânciabetaine anhydrous
FabricanteOrphan Europe S.A.R.L.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Cystadane 1 g pó oral

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 g de pó contém 1 g de betaína anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó oral

Pó cristalino branco fluido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento adjuvante da homocistinúria, incluindo deficiências ou defeitos de:

Cistationina-beta-sintetase (CbS) ,

5,10-metileno-tetrahidrofolato redutase (MTHFR),

metabolismo do co-factor cobalamina.

Cystadane deve ser utilizado como suplemento de outras terapêuticas tais como vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina), folatos e uma dieta específica.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Cystadane deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com homocistinúria.

Posologia

Adultos e crianças

A dose diária total recomendada é 100 mg/kg/dia administrada em 2 doses diárias. No entanto, a dose deve ser be titulada individualmente de acordo com o níveis plasmáticos de homocisteína e metionina. Em alguns doentes, foram necessárias doses superiores a 200 mg/ kg/dia para alcançar os objetivos terapêuticos. Deve ter-se cuidado com o aumenta das doses em doentes com deficiência de CBS devido ao risco de hipermetioninémia. Os níveis de metionina devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.

Populações especiais

Disfunção hepática ou renal

A experiência com a terapêutica com betaína anidra em doentes com insuficiência renal ou esteatose hepática não alcoólica demonstrou não ser necessário adaptar o regime posológico de Cystadane.

Modo de administração

O frasco deve ser agitado ligeiramente antes da abertura. São fornecidas três colheres-medida que dispensam 100 mg, 150 mg ou 1 g de betaína anidra. Recomenda-se retirar do frasco uma colher- medida cheia e passar pelo seu topo uma superfície plana, como por exemplo a base de uma faca. Deste modo obtêm-se as seguintes doses: a medida pequena 100 mg, a medida média 150 mg e a medida grande 1 g de betaína anidra.

O pó deve ser misturado com água, sumo, leite, leite de fórmula ou alimentos até ficar completamente dissolvido e ser ingerido imediatamente após a mistura.

As concentrações plasmáticas de metionina devem ser mantidas abaixo de 1000 µM.

Monitorização terapêutica

O objectivo do tratamento é o de manter os níveis plasmáticos de homocisteína abaixo de 15 µM ou tão baixos quanto possível. A resposta em estado estacionário geralmente ocorre após um mês.

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Casos pouco frequentes de edema cerebral grave associado a hipermetioninemia foram comunicados com a terapêutica com betaína anidra em doentes com deficiência de CBS (ver secção 4.8). Observou-se a recuperação completa após suspensão do tratamento:

-

Recomenda-se a determinação dos níveis plasmáticos de metionina no início do tratamento e anual ou bianualmente daí em diante. Se os níveis de metionina aumentarem, em especial, ultrapassando o primeiro limiar de segurança de 700 µmol/l, o doente deve ser monitorizado com mais frequência e deve ser verificada a adesão à dieta. Para se conseguir reduzir os níveis de metionina deve ser ponderada a modificação da dieta, bem como uma redução da dose de Cystadane ou a interrupção temporária do tratamento com Cystadane.

-No caso de se manifestarem quaisquer sintomas de edema cerebral como cefaleias matinais com vómitos e/ou alterações visuais, deve verificar-se o nível plasmático de metionina e a adesão à dieta e interromper-se o tratamento com Cystadane.

-Se os sintomas de edema cerebral recorrerem após reintrodução do tratamento, deve suspender-se indefinidamente a terapêutica com betaína anidra.

Para minimizar o risco de potenciais interacções medicamentosas, é aconselhável um intervalo de 30 minutos entre a ingestão de betaína anidra e de misturas de aminoácidos e/ou de medicamentos contendo vigabatrina e análogos do GABA (ver secção 4.5).

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção.

Com base em dados in vitro, a betaína anidra pode interagir com misturas de aminoácidos e com medicamentos contendo vigabatrina e análogos do GABA.

4.6Gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas não revelam quaisquer acontecimentos adversos da betaína anidra sobre a gravidez ou a saúde do feto/recém-nascido. Até à data, não se encontram disponíveis quaisquer outros dados epidemiológicos relevantes. Não foram realizados estudos de reprodução em animais. Durante a gravidez, a administração de betaína anidra juntamente com piridoxina, folatos, anticoagulantes e dieta sob monitorização cuidadosa da homocisteína plasmática poderá ser compatível com bons resultados maternos e fetais. Contudo, Cystadane não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Aleitamento

Não se sabe se a betaína anidra é excretada no leite materno (embora o seu precursor metabólico, a colina, ocorra em níveis elevados no leite humano). Devido à ausência de dados, devem tomar-se precauções ao prescrever-se Cystadane a mulheres que estão a amamentar.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Cystadane sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em termos gerais, as reacções adversas observadas na terapêutica com betaína anidra não foram consideradas graves e estão associadas principalmente ao sistema gastrintestinal. Os distúrbios gastrintestinais como diarreia, glossite, náuseas, desconforto estomacal, vómitos e distúrbios dentários podem ocorrer com pouca frequência.

A reacção adversa mais frequentemente observada durante o tratamento é a metionina sanguínea aumentada. Foi observada recuperação total após suspensão do tratamento (ver secção 4.4).

Quadro das reacções adversas

As reacções adversas notificadas estão indicadas a seguir, por classe de sistema de órgãos e por frequência.

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raras (<1/10.000). As reacções adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes: anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes: agitação, irritabilidade

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes: edema cerebral*

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes: diarreia, glossite, náuseas,

 

indisposição gástrica, vómitos

Afecções dos tecidos cutâneos e

Pouco frequentes: perda de cabelo e pêlos, urticária,

subcutâneos

odor cutâneo anormal

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes: incontinência urinária

Exames complementares de diagnóstico

Muito frequentes: metionina sanguínea aumentada*

Descrição de reacções adversas seleccionadas

*Casos pouco frequentes de edema cerebral grave e de hipermetioninemia foram comunicados 2 semanas a 6 meses após se ter iniciado a terapêutica com betaína anidra em doentes com deficiência de CBS. Observou-se a recuperação completa após suspensão do tratamento.

Os sintomas de edema cerebral incluem dores de cabeça matinais com vómitos e/ou alterações da visão. Nestes doentes observaram-se aumentos elevados dos níveis plasmáticos de metionina num intervalo de 1.000 a 3.000 µM. Como também foi comunicado edema cerebral em doentes com hipermetioninemia, a hipermetioninemia secundária causada pela terapêutica com betaína anidra foi sugerida como possível mecanismo de acção.

No que respeita às recomendações específicas, ver a secção 4.4.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos que actuam no aparelho digestivo e metabolismo, código ATC: A16A A06.

Mecanismo de acção

Demonstrou-se que a betaína anidra baixava os níveis plasmáticos de homocisteína nos três tipos de homocistinúria, isto é na deficiência de CBS, na deficiência de MTHFR e no defeito de cbl. A extensão deste efeito dependeu do grau absoluto de hiperhomocisteinemia, sendo mais elevada na hiperhomocisteinemia grave.

Efeitos farmacodinâmicos

A betaína anidra actua como dador do grupo metilo na remetilação da homocisteína em metionina em doentes com homocistinúria. Em consequência, nestes doentes os níveis plasmáticos de homocisteína devem diminuir para 20 a 30% dos níveis pré-tratamento.

A betaína anidra mostrou também aumentar os níveis plasmáticos de metionina e S-adenosil metionina (SAM) em doentes com deficiência de MTHFR e anomalias de cbl. Em doentes com deficiência de CBS, sem restrição alimentar de metionina, foi observada a acumulação excessiva de metionina. A suplementação com betaína anidra mostrou melhorar as anormalidades metabólicas no líquido cefalorraquidiano de doentes com homocistinúria.

Eficácia e segurança clínicas

Os níveis plasmáticos elevados de homocisteína estão associados a acontecimentos cardiovasculares tais como trombose, osteoporose, anomalias do esqueleto e a luxação do cristalino. Em estudos observacionais, foi comunicada melhoria clínica (cardiovascular e do desenvolvimento neurológico) pelo médico assistente em cerca de 75% dos doentes medicados com betaína anidra. A maioria destes doentes também estava a receber outros tratamentos, como vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina) e folatos, com respostas bioquímicas variáveis. Na maior parte dos casos, a adição de betaína anidra resultou numa diminuição suplementar do nível plasmático de homocisteína. É provável que devido à natureza múltipla da terapêutica (dietética, farmacêutica, de suporte) nestes doentes, exista um elemento de avaliação exagerada dos efeitos clínicos do tratamento da betaína anidra. A detecção tardia da homocistinúria em estado sintomático é responsável pela morbilidade residual devida à lesão irreversível do tecido conjuntivo (oftálmico, esquelético) que não pode ser corrigida por terapêutica ulterior. Os dados clínicos disponíveis não permitem estabelecer uma correlação entre posologia e eficácia clínica. Não há evidência de desenvolvimento de tolerância.

Em alguns casos, o aumento dos níveis plasmáticos de metionina foi associado a edema cerebral (ver secções 4.4 e 4.8).

A monitorização dos níveis plasmáticos de homocisteína demonstrou que o início de acção da betaína anidra ocorreu decorridos alguns dias e que foi atingida uma resposta em estado estacionário após um mês.

População pediátrica

Em doentes pediátricos com menos de 10 anos de idade, o regime posológico eficaz normal é de

100 mg/kg/dia administrado em 2 doses por dia; o aumento da frequência para mais de duas vezes por dia e/ou da dose acima de 150 mg/kg/dia não melhora o efeito de abaixamento da homocisteína.

A monitorização das concentrações plasmáticas de betaína não ajuda a definir a eficácia do tratamento, dado que estas concentrações não correspondem directamente ao fluxo através da via citosólica da betaína-homocisteína metiltransferase.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Os dados farmacocinéticos de doentes com homocistinúria submetidos a suplementação com betaína anidra a longo prazo são muito similares aos dados de voluntários saudáveis. Isto demonstra que as diferenças na cinética da betaína anidra devem-se mais provavelmente ao esgotamento da betaína anidra na homocistinúria não tratada e que são significativas apenas para o tratamento inicial.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da betaína anidra não foi determinada. Em voluntários adultos saudáveis (com idades entre 21 e 49 anos), após uma dose oral única de betaína anidra (50 mg/kg), a

absorção foi rápida (tmax = 0,9 ± 0,3 horas e uma Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).

Após um regime de doses repetidas de 100 mg/kg/dia durante 5 dias, a cinética de absorção não foi modificada.

Distribuição

A betaína anidra distribuiu-se rapidamente num volume relativamente grande (V/F = 1,3 l/kg). Após um regime de doses repetidas de 100 mg/kg/dia durante 5 dias, a semivida de distribuição sofreu um prolongamento significativo (até 36 horas), indicando processos de transporte e de redistribuição saturáveis.

Biotransformação

A betaína anidra é um dador do grupo metilo

Eliminação

Com uma vlocidade de eliminação lenta (semi-vida média = 14 horas, depuração corporal total média, CLF = 84 ml/h/kg) e uma depuração renal desprezável (5% da depuração corporal total), presumindo- se uma biodisponibilidade de 100%.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em doses elevadas, observou-se um efeito depressor do SNC e irritação do tracto gastrointestinal em ratos. Não se realizaram estudos a longo prazo de carcinogenicidade e de toxicidade reprodutiva com a betaína anidra. Uma bateria normal de testes de genotoxicidade não revela riscos específicos para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Não existem.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Frasco por abrir: 3 anos

Após a primeira abertura: 3 meses

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.

Para informações sobre as condições de conservação após a primeira abertura do medicamento, ver a secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de HDPE com fecho resistente à abertura por crianças.

Cada embalagem contém 1 frasco com 180 g de pó e três colheres-medida.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orphan Europe SARL

Immeuble, Le Wilson”

70, avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux

França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/379/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 fevereiro de 2007

Data da última renovação: 21 novembro de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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