Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cystagon (mercaptamine bitartrate) – Resumo das características do medicamento - A16AA04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoCystagon
Código ATCA16AA04
Substânciamercaptamine bitartrate
FabricanteOrphan Europe S.A.R.L.

1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

CYSTAGON 50 mg Cápsulas Duras

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula dura contém 50 mg de cisteamina (na forma de bitartrato de mercaptamina).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula dura

Cápsulas brancas, opacas com as inscrições CYSTA 50 no corpo e MYLAN na tampa.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

CYSTAGON está indicado no tratamento da cistinose nefropática comprovada. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatocitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é efectuado precocemente, atrasa o desenvolvimento da insuficiência renal.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da cistinose.

Este tratamento tem por objectivo manter os níveis de cistina leucocitária inferiores a 1 nmol hemicistina/mg de proteína. As concentrações de cistina nos leucócitos devem ser por conseguinte monitorizadas, de forma a permitir o ajustamento da dose. Os níveis leucocitários devem ser medidos 5-6 horas após a administração e verificados frequentemente aquando do início do tratamento, (por exemplo mensalmente) e todos os 3-4 meses quando a dose é estável.

Em crianças até 12 anos de idade, a dosagem de CYSTAGON deve ser calculada com base na superfície corporal (g/m2/dia). A dose recomendada é de 1,30 g/m2/dia de base livre dividida em

4 tomas diárias. Em doentes com idade superior a 12 anos e com peso superior a 50 kg, a dose recomendada de CYSTAGON é de 2 g/dia, distribuida em 4 tomas diárias.

Para evitar a intolerância as doses iniciais deverão ser de 1/4 a 1/6 da dose de manutenção prevista, aumentando progressivamente durante 4 a 6 semanas. A dose deve ser aumentada se a tolerância for adequada e se o nível de cistina leucocitária se mantiver >1 nmol hemicistina/mg de proteína. A dose máxima de CYSTAGON utilizada nos ensaios clínicos foi de 1,95 g/m2/dia.

A utilização de doses superiores a 1,95 g/m2/dia não é recomendada (ver secção 4.4).

A tolerância digestiva da cisteamina é melhorada quando o medicamento é tomado a seguir ou junto com a comida.

Em crianças em risco de aspiração, com idade igual ou inferior a 6 anos, as cápsulas duras devem ser abertas e o conteúdo misturado com os alimentos. A experiência sugere que os alimentos tais como o leite, as batatas e outros produtos à base de amido, parecem ser apropriados para misturar com o pó.

Contudo, as bebidas ácidas, como por exemplo sumo de laranja devem ser, em geral, evitadas pois não se misturam de forma adequada ao pó podendo provocar a sua precipitação.

Doentes em diálise ou pós-transplante:

A experiência demonstrou que algumas formas de cisteamina são menos toleradas (ou seja, provocam mais acontecimentos adversos) nos doentes em diálise. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis leucocitários de cistina nestes doentes.

Doentes com insuficiência hepática:

Normalmente não são necessários ajustamentos da dose; contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados.

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

O uso de CYSTAGON está contra-indicado durante o aleitamento. CYSTAGON não deve ser utilizado durante a gravidez, sobretudo durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário (ver secções 4.6. e 5.3), uma vez que se verificou ser teratogénico em animais.

O CYSTAGON está contra-indicado nos doentes que desenvolveram uma hipersensibilidade à penicilamina.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado de imediato após confirmação do diagnóstico de cistinose nefropática, para proporcionar o máximo benefício.

A cistinose nefropática deve ter sido diagnosticada através dos sinais clínicos e estudo bioquímico (medida da cistina leucocitária).

Foram relatados casos de síndroma do tipo Ehlers-Danlos e perturbações vasculares nos cotovelos de crianças tratadas com doses elevadas de diversas preparações de cisteamina (cloridrato de cisteamina, cistamina ou bitartrato de cisteamina) na maior parte das vezes acima da dose máxima de 1,95 g/m2/dia. Estas lesões cutâneas estavam associadas a proliferação vascular, estrias cutâneas e lesões ósseas.

Recomenda-se, desta forma, a monitorização regular da pele ponderando a hipótese de exame radiográfico quando necessário. Deve também ser aconselhado o auto-exame da pele pelo doente ou pelos seus pais. Caso apareça qualquer anomalia cutânea ou óssea similar, recomenda-se a diminuição da dose de CYSTAGON.

A utilização de doses superiores a 1,95 g/m2/dia não é recomendada (ver secções 4.2 e 4.8).

Recomenda-se uma monitorização regular do número de glóbulos vermelhos.

Observou-se que a administração da cisteamina por via oral não evita o depósito ocular de cristais de cisteamina. Por conseguinte, quando a solução oftálmica de cisteamina é usada com este propósito, a sua utilização deve prosseguir.

Ao contrário da fosfocisteamina, CYSTAGON não contém fosfatos. A maioria dos doentes já estarão a receber suplementos de fosfato e a dose dos mesmos poderá necessitar alteração se a fosfocisteamina for substituída pelo CYSTAGON.

Não devem ser administradas cápsulas duras inteiras de CYSTAGON às crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, devido ao risco de aspiração: (ver secção 4.2).

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção.

CYSTAGON pode ser administrado simultaneamente com suplementos de electrólitos e minerais necessários no tratamento do síndroma de Fanconi, assim como vitamina D e hormona tiroideia.

Em alguns doentes utilizou-se simultaneamente CYSTAGON com indometacina. Em doentes submetidos a transplante renal, foram utilizados tratamentos anti-rejeição concomitantemente com a cisteamina.

4.6Gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes sobre a utilização de bitartrato de cisteamina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogénese (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Desconhece-se também qual a consequência de uma cistinose não tratada durante a gravidez.

Por isso, CYSTAGON não deve ser utilizado durante a gravidez, sobretudo durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário.

Se a gravidez estiver diagnosticada ou for planeada, o tratamento deverá ser cuidadosamente reconsiderado e a doente deverá ser informada acerca do possível risco teratogénico da cisteamina.

Desconhece-se se CYSTAGON é excretado no leite humano. No entanto, perante os resultados dos estudos realizados em modelos animais de mães a amamentar e recém-nascidos (ver secção 5.3), o aleitamento está contra-indicado nas mulheres sob tratamento com CYSTAGON.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os efeitos de CYSTAGON sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

O CYSTAGON pode provocar sonolência. Quando se inicia o tratamento, os doentes não devem efectuar actividades potencialmente perigosas, até se conhecer melhor os efeitos do medicamento em cada indivíduo.

4.8Efeitos indesejáveis

Aproximadamente 3 5% d os d oentes poderão ex perimentar efeitos i ndesejáveis. E stes envolvem essencialmente os sistemas gastrointestinal e nervoso central. Se estes efeitos surgirem no início da terapêutica com cisteamina, a suspensão temporária do tratamento e a sua reintrodução gradual podem melhorar eficazmente a tolerância.

As reacções adversas são enumeradas a seguir, por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a <1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Exames complementares de diagnóstico

Frequente: Anomalias nas análises da função hepática

Doenças do sangue e sistema linfático

Pouco frequente: Leucopenia

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleia, encefalopatia Pouco frequentes: Sonolência, convulsões

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes: Vómitos, náuseas, diarreia

 

Frequentes: Dor abdominal, mau hálito, dispepsia,

 

gastrenterite

 

Pouco frequente: Úlcera gastrointestinal

Doenças renais e urinárias

Pouco frequente: Síndroma nefrótico

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Frequentes: Odor cutâneo anormal, erupção cutânea

subcutâneas

 

Pouco frequentes: Alterações de cor do cabelo, estrias

 

cutâneas, fragilidade cutânea (pseudotumor moluscóide

 

nos cotovelos)

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos

Pouco frequentes: hiperextensão das articulações,

conjuntivos

 

dores nas pernas, joelho valgo, osteopenia, fractura

 

compressiva, escoliose.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequente: Anorexia

 

Perturbações gerais e alterações no local

Muito frequentes: Letargia, pirexia

de administração

 

Frequente: Astenia

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequente: Reacção anafilática

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes: Nervosismo, alucinações

 

Casos de sindroma nefrótico foram descritos no prazo de 6 meses após início do tratamento, com recuperação progressiva após interrupção do mesmo. Nalguns casos, o exame histológico revelou glomerulonefrite membranosa do aloenxerto renal e hipersensibilidade intersticial .

Casos de síndroma do tipo Ehlers-Danlos e perturbações vasculares nos cotovelos de crianças tratadas cronicamente com doses elevadas de diversas preparações de cisteamina (cloridrato de cisteamina, cistamina ou bitartrato de cisteamina) na maior parte das vezes acima da dose máxima de 1,95 g/m2/dia.

Em alguns casos, estas lesões cutâneas foram associadas a proliferação vascular, estrias cutâneas e lesões ósseas inicialmente observadas num exame radiográfico. As afecções ósseas relatadas foram joelho valgo, dores nas pernas, hiperextensão das articulações, osteopenia, fracturas compressivas e escoliose.

Nos casos em que foi realizado um exame histopatólogico da pele, os resultados sugeriram angioendoteliomatose.

Um dos doentes veio posteriormente a falecer de isquémia cerebral aguda com vasculopatia pronunciada.

Em alguns doentes, as lesões cutâneas nos cotovelos regrediram após a redução da dose de CYSTAGON. Foi proposto um mecanismo de acção para a cisteamina por interferência nas ligações cruzadas das fibras de colagénio (ver secção 4.4).

4.9Sobredosagem

Uma sobredosagem de cisteamina pode causar letargia progressiva.

No caso de se verificar sobredosagem, o sistema respiratório e cardiovascular devem ser mantidos adequadamente. Não se conhece um antídoto específico. Desconhece-se se a cisteamina é eliminada através de hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Produto do tracto alimentar e do metabolismo, ATC código: A16AA04.

Os indivíduos normais e os sujeitos heterozigóticos para a cistinose apresentam níveis leucocitários de cistina < 0,2, e habitualmente inferiores a 1 nmol hemocistina/mg de proteína respectivamente. Os indivíduos com cistinose nefropática apresentam uma elevação da cistina leucocitária superior a

2 nmol hemicistina/mg de proteína.

A cisteamina reage com a cistina para formar um dissulfureto misto de cisteamina e cisteína. O dissulfureto misto é então removido dos lisosomas pelo sistema intacto de transporte de lisina. A redução nos níveis leucocitários de cistina está relacionado com a concentração de cisteamina no plasma, no período de seis horas após administração de CYSTAGON.

O nível leucocitário de cistina atinge o seu mínimo (valor médio ± dp: 1,8 ± 0,8 horas) ligeiramente mais tarde do que o pico de concentração de cisteamina no plasma (valor médio ± dp: 1,4 ± 0,4 horas) e regressa ao seu nível basal quando a concentração plasmática de cisteamina diminui, 6 horas após a dose.

Num estudo clínico, a concentração basal de cistina leucocitária era de 3,73 (limites 0,13 a 19,8) nmol hemi cistina/mg de proteína com doses de cisteamina compreendidas entre 1,3 a 1,95 g/m2/dia.

Num estudo anterior trataram-se 94 crianças com cistinose nefropática, com doses crescentes de cisteamina de forma a atingir concentrações leucocitárias de cistina inferiores a 2 nmol hemicistina/mg de proteína 5 a 6 horas após administração, comparando-se a sua evolução com um grupo de controlo histórico de 17 crianças tratadas com placebo. Os principais parâmetros de eficácia foram a creatinina plasmática e o cálculo da clearance de creatinina assim como o crescimento (altura). A concentração

média da cistina leucocitária conseguida durante o tratamento foi de 1,7 ± 0,2 nmol hemicistina/mg de proteína. A função glomerular manteve-se ao longo do tempo entre os doentes do grupo cisteamina. Inversamente, nos doentes do grupo placebo produziu-se um aumento progressivo da creatinina sérica. Doentes sujeitos ao tratamento mantiveram o crescimento comparativamente a doentes não tratados. No entanto, a velocidade de crescimento não aumentou o suficiente de forma a permitir que os doentes atingissem a norma relativa à idade. A função tubular renal não foi afectada pelo tratamento. Dois outros estudos apresentaram resultados similares.

Em todos os estudos, observou-se que os doentes respondiam melhor quando o tratamento era iniciado numa idade precoce e com uma boa função renal.

5.2Propriedades farmacocinéticas

No seguimento de uma única dose oral de bitartrato de cisteamina, equivalente a 1,05 g de base livre de cisteamina, em voluntários saudáveis, os valores médios (± dp) até obtenção do pico e a concentração máxima no plasma são de 1,4 (± 0,5) horas e 4,0 (± 1,0) g/ml, respectivamente. Nos doentes em fase estacionária, estes valores eram de 1,4 (± 0,4) horas e 2,6 (± 0,9) g/ml, respectivamente, após uma dose entre 225 e 550 mg.

O bitartrato de cisteamina (CYSTAGON) é bioequivalente ao cloridrato de cisteamina e fosfocisteamina.

A ligação da cisteamina a proteínas plasmáticas in vitro, essencialmente à albumina, é independente da concentração plasmática da substância dentro dos limites terapêuticos, com um valor médio (± dp) de 54,1 % (± 1,5). A ligação a proteínas plasmáticas em doentes em fase estacionária é semelhante: 53,1% (± 3,6) e 51,1 % (± 4,5) a 1,5 e 6 horas após administração da dose, respectivamente.

Num estudo farmacocinético realizado em 24 voluntários saudáveis, com a duração de 24 horas, a estimativa média (± dp) para a semi-vida terminal de eliminação foi de 4,8 (± 1,8) horas.

A eliminação de cisteamina inalterada na urina revelou situar-se entre 0,3 % e 1,7 % da dose diária total em quatro doentes; o grosso da cisteamina é excretado sob a forma de sulfato.

Dados muito limitados sugerem que os parâmetros farmacocinéticos da cisteamina podem não se alterar significativamente em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Não dispomos de dados relativos aos doentes com insuficiência renal grave.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de genotoxicidade: embora nos estudos publicados em que se utilizou cisteamina tenha sido descrita indução de aberrações cromossómicas na cultura de linhas de células eucarióticas, os estudos específicos com bitartrato de cisteamina não revelaram quaisquer efeitos mutagénicos no teste de Ames, nem qualquer efeito clastogénico no teste micronuclear de ratinho.

Estudos sobre a reprodução mostraram a existência de efeitos embriofetotóxicos (reabsorções e perdas pós-implante) em ratos com doses de 100 mg/kg/dia e em coelhos que receberam uma dose de cisteamina de 50 mg/kg/dia. Foram descritos efeitos teratogénicos em ratos, após administração de cisteamina durante o período de organogénese, à dose de 100 mg/kg/dia. Esta dose é equivalente a 0,6 g/m2/dia no rato, o que corresponde a menos da metade da dose de manutenção de cistiamina clinicamente recomendada, ou seja, 1,30 g/m2/dia. Observou-se uma redução da fertilidade nos ratos à dose de 375 mg/kg/dia, uma dose à qual se regista um atraso ponderal significativo. À mesma dose, o aumento de peso e a sobrevivência da progenitura durante o aleitamento sofreu igualmente uma redução. A cisteamina em doses elevadas afecta a capacidade de aleitamento das mães para alimentarem as suas crias. Doses únicas da substância inibem a secreção de prolactina em animais. A administração de cisteamina em ratos recém-nascidos induziu cataratas.

Doses elevadas de cisteamina, tanto por via oral como parentérica, produzem úlceras duodenais em ratos e ratinhos mas não em macacos. A administração experimental do fármaco provoca uma deplecção de somatostatina em diversas espécies animais. Desconhecem-se as suas consequências no uso clínico do fármaco.

Não foram conduzidos estudos carcinogénicos com o CYSTAGON.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina, amido prégelatinizado,

estearato de magnésio/ sulfato laurílico de sódio, dióxido de silício coloidal,

croscarmelose sódica Invólucro da cápsula: gelatina,

dióxido de titânio

corante preto nas cápsulas duras contém E172.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Manter o recipiente bem fechado para proteger da luz e da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos HDPE com 100 e 500 cápsulas duras. Dentro do frasco encontra-se uma unidade dessecante contendo carvão preto activado e grão de gel de sílica.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não aplicável

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orphan Europe SARL

Immeuble "Le Wilson"

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

França

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/97/039/001 (frascos de 100 cápsulas duras), EU/1/97/039/002 (frascos de 500 cápsulas duras).

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado: 23 Junho 1997.

Data de última renovação: 23 Junho 2007.

10.DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

CYSTAGON 150 mg cápsulas Duras

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula dura contém 150 mg de cisteamina (na forma de bitartrato de mercaptamina).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula dura

Cápsulas brancas, opacas com as inscrições CYSTAGON 150 no corpo e MYLAN na tampa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

CYSTAGON está indicado no tratamento da cistinose nefropática comprovada. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatocitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é efectuado precocemente, atrasa o desenvolvimento da insuficiência renal.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da cistinose.

Este tratamento tem por objectivo manter os níveis de cistina leucocitária inferiores a 1 nmol hemicistina/mg de proteína. As concentrações de cistina nos leucócitos devem ser por conseguinte monitorizadas, de forma a permitir o ajustamento da dose. Os níveis leucocitários devem ser medidos 5-6 horas após a administração e verificados frequentemente aquando do início do tratamento, (por exemplo mensalmente) e todos os 3-4 meses quando a dose é estável.

Em crianças até 12 anos de idade, a dosagem de CYSTAGON deve ser calculada com base na superficie corporal (g/m2/dia). A dose recommendada é de 1,30 g/m2/dia de base livre dividida em 4 tomas diárias.

Em doentes com idade superior a 12 anos e com peso superior a 50 kg, a dose recomendada de CYSTAGON é de 2 g/dia, distribuida em 4 tomas diárias.

Para evitar a intolerância as doses iniciais deverão ser de 1/4 a 1/6 da dose de manutenção prevista, aumentando progressivamente durante 4 a 6 semanas. A dose deve ser aumentada se a tolerância for adequada e se o nível de cistina leucocitária se mantiver >1 nmol hemicistina/mg de proteína. A dose máxima de CYSTAGON utilizada nos ensaios clínicos foi de 1,95 g/m2/dia.

A utilização de doses superiores a 1,95 g/m2/dia não é recomendada (ver secção 4.4).

A tolerância digestiva da cisteamina é melhorada quando o medicamento é tomado a seguir ou junto com a comida.

Em crianças em risco de aspiração, com idade igual ou inferior a 6 anos, as cápsulas duras devem ser abertas e o conteúdo misturado com os alimentos. A experiência sugere que os alimentos tais como o leite, as batatas e outros produtos à base de amido, parecem ser apropriados para misturar com o pó.

Contudo, as bebidas ácidas, como por exemplo sumo de laranja devem ser, em geral, evitadas pois não se misturam de forma adequada ao pó podendo provocar a sua precipitação.

Doentes em diálise ou pós-transplante:

A experiência demonstrou que algumas formas de cisteamina são menos toleradas (ou seja, provocam mais acontecimentos adversos) nos doentes em diálise. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis leucocitários de cistina nestes doentes.

Doentes com insuficiência hepática:

Normalmente não são necessários ajustamentos da dose; contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

O uso de CYSTAGON está contra-indicado durante o aleitamento. CYSTAGON não deve ser utilizado durante a gravidez, sobretudo durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário (ver a secções 4.6. e 5.3), uma vez que se verificou ser teratogénico em animais.

O CYSTAGON está contra-indicado nos doentes que desenvolveram uma hipersensibilidade à penicilamina.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento com CYSTAGON deve ser iniciado de imediato após confirmação do diagnóstico de cistinose nefropática, para proporcionar o máximo benefício.

A cistinose nefropática deve ter sido diagnosticada através dos sinais clínicos e estudo bioquímico (medida da cistina leucocitária).

Foram relatados casos de síndroma do tipo Ehlers-Danlos e perturbações vasculares nos cotovelos de crianças tratadas com doses elevadas de diversas preparações de cisteamina (cloridrato de cisteamina, cistamina ou bitartrato de cisteamina) na maior parte das vezes acima da dose máxima de 1,95 g/m2/dia. Estas lesões cutâneas estavam associadas a proliferação vascular, estrias cutâneas e lesões ósseas .

Recomenda-se, desta forma, a monitorização regular da pele ponderando a hipótese de exame radiográfico quando necessário. Deve também ser aconselhado o auto-exame da pele pelo doente ou pelos seus pais. Caso apareça qualquer anomalia cutânea ou óssea similar, recomenda-se a diminuição da dose de CYSTAGON.

A utilização de doses superiores a 1,95 g/m2/dia não é recomendada (ver secções 4.2 e 4.8).

Recomenda-se uma monitorização regular do número de glóbulos vermelhos.

Observou-se que a administração da cisteamina por via oral não evita o depósito ocular de cristais de cisteamina. Por conseguinte, quando a solução oftálmica de cisteamina é usada com este propósito, a sua utilização deve prosseguir.

Ao contrário da fosfocisteamina, CYSTAGON não contém fosfatos. A maioria dos doentes já estarão a receber suplementos de fosfato e a dose dos mesmos poderá necessitar alteração se a fosfocisteamina for substituída pelo CYSTAGON.

Não devem ser administradas cápsulas duras inteiras de CYSTAGON às crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, devido ao risco de aspiração: (ver secção 4.2).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram realizados estudos de interacção.

Não foram estudadas as interacções medicamentosas. CYSTAGON pode ser administrado simultaneamente com suplementos de electrólitos e minerais necessários no tratamento do síndroma de Fanconi, assim como vitamina D e hormona tiroideia.

Em alguns doentes utilizou-se simultaneamente CYSTAGON com indometacina. Em doentes submetidos a transplante renal, foram utilizados tratamentos anti-rejeição concomitantemente com a cisteamina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes sobre a utilização de bitartrato de cisteamina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogénese (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Desconhece-se também qual a consequência de uma cistinose não tratada durante a gravidez.

Por isso, CYSTAGON não deve ser utilizado durante a gravidez, sobretudo durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário.

Se a gravidez estiver diagnosticada ou for planeada, o tratamento deverá ser cuidadosamente reconsiderado e a doente deverá ser informada acerca do possível risco teratogénico da cisteamina.

Desconhece-se se CYSTAGON é excretado no leite humano. No entanto, perante os resultados dos estudos realizados em modelos animais de mães a amamentar e recém-nascidos (ver secção 5.3), o aleitamento está contra-indicado nas mulheres sob tratamento com CYSTAGON.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os efeitos de CYSTAGON sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

O CYSTAGON pode provocar sonolência. Quando se inicia o tratamento, os doentes não devem efectuar actividades potencialmente perigosas, até se conhecer melhor os efeitos do medicamento em cada indivíduo.

4.8 Efeitos indesejáveis

Aproximadamente 35% dos doentes poderão experimentar efeitos indesejáveis. Estes envolvem essencialmente os sistemas gastrointestinal e nervoso central. Se estes efeitos surgirem no início da terapêutica com cisteamina, a suspensão temporária do tratamento e a sua reintrodução gradual podem melhorar eficazmente a tolerância.

As reacções adversas são enumeradas a seguir, por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a <1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Exames complementares de diagnóstico

Frequente: Anomalias nas análises da função hepática

Doenças do sangue e sistema linfático

Pouco frequente: Leucopenia

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleia, encefalopatia Pouco frequentes: Sonolência, convulsões

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes: Vómitos, náuseas, diarreia

 

Frequentes: Dor abdominal, mau hálito, dispepsia,

 

gastrenterite

 

Pouco frequente: Úlcera gastrointestinal

Doenças renais e urinárias

Pouco frequente: Síndroma nefrótico

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Frequentes: Odor cutâneo anormal, erupção cutânea

subcutâneas

 

Pouco frequentes: Alterações de cor do cabelo, estrias

 

cutâneas, fragilidade cutânea (pseudotumor moluscóide

 

nos cotovelos)

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos

Pouco frequentes: hiperextensão das articulações,

conjuntivos

 

dores nas pernas, joelho valgo, osteopenia, fractura

 

compressiva, escoliose.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequente: Anorexia

 

Perturbações gerais e alterações no local

Muito frequentes: Letargia, pirexia

de administração

 

Frequente: Astenia

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequente: Reacção anafilática

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes: Nervosismo, alucinações

 

Casos de sindroma n efrótico f oram d escritos n o p razo d e 6 m eses ap ós i nício d o tratamento, co m recuperação progressiva a pós i nterrupção do m esmo. N alguns ca sos, o ex ame h istológico revelou glomerulonefrite membranosa do aloenxerto renal e hipersensibilidade intersticial .

Foram notificados casos de síndroma do tipo Ehlers-Danlos e perturbações vasculares nos cotovelos de crianças tratadas cronicamente com doses elevadas de diversas preparações de cisteamina (cloridrato de cisteamina, cistamina ou bitartrato de cisteamina) na maior parte das vezes acima da dose máxima de 1,95 g/m2/dia..

Em alguns casos, estas lesões cutâneas foram associadas a proliferação vascular, estrias cutâneas e lesões ósseas inicialmente observadas num exame radiográfico. As afecções ósseas relatadas foram joelho valgo, dores nas pernas, hiperextensão das articulações, osteopenia, fracturas compressivas e escoliose.

Nos casos em que foi realizado um exame histopatólogico da pele, os resultados sugeriram angioendoteliomatose.

Um dos doentes veio posteriormente a falecer de isquémia cerebral aguda com vasculopatia pronunciada.

Em alguns doentes, as lesões cutâneas nos cotovelos regrediram após a redução da dose de CYSTAGON. Foi proposto um mecanismo de acção para a cisteamina por interferência nas ligações cruzadas das fibras de colagénio (ver secção 4.4).

4.9 Sobredosagem

Uma sobredosagem de cisteamina pode causar letargia progressiva.

No caso de se verificar sobredosagem, o sistema respiratório e cardiovascular devem ser mantidos adequadamente. Não se conhece um antídoto específico. Desconhece-se se a cisteamina é eliminada através de hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Produto do tracto alimentar e do metabolismo, ATC código: A16AA04.

Os indivíduos normais e os sujeitos heterozigóticos para a cistinose apresentam níveis leucocitários de cistina < 0,2, e habitualmente inferiores a 1 nmol hemocistina/mg de proteína respectivamente. Os indivíduos com cistinose nefropática apresentam uma elevação da cistina leucocitária superior a

2 nmol hemicistina/mg de proteína.

A cisteamina reage com a cistina para formar um dissulfureto misto de cisteamina e cisteína. O dissulfureto misto é então removido dos lisosomas pelo sistema intacto de transporte de lisina. A redução nos níveis leucocitários de cistina está relacionado com a concentração de cisteamina no plasma, no período de seis horas após administração de CYSTAGON.

O nível leucocitário de cistina atinge o seu mínimo (valor médio ± dp: 1,8 ± 0,8 horas) ligeiramente mais tarde do que o pico de concentração de cisteamina no plasma (valor médio ± dp: 1,4 ± 0,4 horas) e regressa ao seu nível basal quando a concentração plasmática de cisteamina diminui, 6 horas após a dose.

Num estudo clínico, a concentração basal de cistina leucocitária era de 3,73 (limites 0,13 a 19,8) nmol hemi cistina/mg de proteína com doses de cisteamina compreendidas entre 1,3 a 1,95 g/m2/dia.

Num estudo anterior trataram-se 94 crianças com cistinose nefropática, com doses crescentes de cisteamina de forma a atingir concentrações leucocitárias de cistina inferiores a 2 nmol hemicistina/mg de proteína 5 a 6 horas após administração, comparando-se a sua evolução com um grupo de controlo histórico de 17 crianças tratadas com placebo. Os principais parâmetros de eficácia foram a creatinina plasmática e o cálculo da clearance de creatinina assim como o crescimento (altura). A concentração

média da cistina leucocitária conseguida durante o tratamento foi de 1,7 ± 0,2 nmol hemicistina/mg de proteína. A função glomerular manteve-se ao longo do tempo entre os doentes do grupo cisteamina. Inversamente, nos doentes do grupo placebo produziu-se um aumento progressivo da creatinina sérica. Doentes sujeitos ao tratamento mantiveram o crescimento comparativamente a doentes não tratados. No entanto, a velocidade de crescimento não aumentou o suficiente de forma a permitir que os doentes atingissem a norma relativa à idade. A função tubular renal não foi afectada pelo tratamento. Dois outros estudos apresentaram resultados similares.

Em todos os estudos, observou-se que os doentes respondiam melhor quando o tratamento era iniciado numa idade precoce e com uma boa função renal.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

No seguimento de uma única dose oral de bitartrato de cisteamina, equivalente a 1,05 g de base livre de cisteamina, em voluntários saudáveis, os valores médios (± dp) até obtenção do pico e a concentração máxima no plasma são de 1,4 (± 0,5) horas e 4,0 (± 1,0) g/ml, respectivamente. Nos doentes em fase estacionária, estes valores eram de 1,4 (± 0,4) horas e 2,6 (± 0,9) g/ml, respectivamente, após uma dose entre 225 e 550 mg.

O bitartrato de cisteamina (CYSTAGON) é bioequivalente ao cloridrato de cisteamina e fosfocisteamina.

A ligação da cisteamina a proteínas plasmáticas in vitro, essencialmente à albumina, é independente da concentração plasmática da substância dentro dos limites terapêuticos, com um valor médio (± dp) de 54,1 % (± 1,5). A ligação a proteínas plasmáticas em doentes em fase estacionária é semelhante: 53,1% (± 3,6) e 51,1 % (± 4,5) a 1,5 e 6 horas após administração da dose, respectivamente.

Num estudo farmacocinético realizado em 24 voluntários saudáveis, com a duração de 24 horas, a estimativa média (± dp) para a semi-vida terminal de eliminação foi de 4,8 (± 1,8) horas.

A eliminação de cisteamina inalterada na urina revelou situar-se entre 0,3 % e 1,7 % da dose diária total em quatro doentes; o grosso da cisteamina é excretado sob a forma de sulfato.

Dados muito limitados sugerem que os parâmetros farmacocinéticos da cisteamina podem não se alterar significativamente em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Não dispomos de dados relativos aos doentes com insuficiência renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de genotoxicidade: embora nos estudos publicados em que se utilizou cisteamina tenha sido descrita indução de aberrações cromossómicas na cultura de linhas de células eucarióticas, os estudos específicos com bitartrato de cisteamina não revelaram quaisquer efeitos mutagénicos no teste de Ames, nem qualquer efeito clastogénico no teste micronuclear de ratinho.

Estudos sobre a reprodução mostraram a existência de efeitos embriofetotóxicos (reabsorções e perdas pós-implante) em ratos com doses de 100 mg/kg/dia e em coelhos que receberam uma dose de cisteamina de 50 mg/kg/dia. Foram descritos efeitos teratogénicos em ratos, após administração de cisteamina durante o período de organogénese, à dose de 100 mg/kg/dia. Esta dose é equivalente a 0,6 g/m2/dia no rato, o que corresponde a menos da metade da dose de manutenção de cistiamina clinicamente recomendada, ou seja, 1,30 g/m2/dia. Observou-se uma redução da fertilidade nos ratos à dose de 375 mg/kg/dia, uma dose à qual se regista um atraso ponderal significativo. À mesma dose, o aumento de peso e a sobrevivência da progenitura durante o aleitamento sofreu igualmente uma redução. A cisteamina em doses elevadas afecta a capacidade de aleitamento das mães para alimentarem as suas crias. Doses únicas da substância inibem a secreção de prolactina em animais. A administração de cisteamina em ratos recém-nascidos induziu cataratas.

Doses elevadas de cisteamina, tanto por via oral como parentérica, produzem úlceras duodenais em ratos e ratinhos mas não em macacos. A administração experimental do fármaco provoca uma deplecção de somatostatina em diversas espécies animais. Desconhecem-se as suas consequências no uso clínico do fármaco.

Não foram conduzidos estudos carcinogénicos com o CYSTAGON.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula: celulose microcristalina, amido prégelatinizado,

estearato de magnésio/ sulfato laurílico de sódio, dióxido de silício coloidal,

croscarmelose sódica Invólucro da cápsula: gelatina,

dióxido de titânio

corante preto nas cápsulas duras contém E172.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Manter o recipiente bem fechado para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos HDPE com 100 e 500 cápsulas duras. Dentro do frasco encontra-se uma unidade dessecante contendo carvão preto activado e grão de gel de sílica.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não aplicável

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orphan Europe SARL

Immeuble "Le Wilson"

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

França

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/97/039/003 (frascos de 100 cápsulas duras), EU/1/97/039/004 (frascos de 500 cápsulas duras).

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização de introdução no mercado:23 Junho 1997.

Data de última renovação: 23 Junho 2007.

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados