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Dacogen (decitabine) – Resumo das características do medicamento - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoDacogen
Código ATCL01BC08
Substânciadecitabine
FabricanteJanssen-Cilag International N V  

1.NOME DO MEDICAMENTO

Dacogen 50 mg pó para concentrado para solução para perfusão.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão contém 50 mg de decitabina.

Após reconstituição com 10 ml de água para injetáveis, cada ml de concentrado contém 5 mg de decitabina.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 0,5 mmol de potássio (E340) e 0,29 mmol de sódio (E524).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão (pó para perfusão).

Pó liofilizado branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Dacogen está indicado para o tratamento de doentes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recentemente diagnosticada de novo ou secundária, de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS), que não são elegíveis para a quimioterapia de indução padrão.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Dacogen deve ser iniciado sob a supervisão de médicos experientes na utilização de medicamentos quimioterapêuticos.

Posologia

Num ciclo de tratamento, Dacogen é administrado numa dose de 20 mg/m2 de área de superfície corporal por perfusão intravenosa durante 1 hora, diariamente, durante 5 dias consecutivos (i.e. um total de 5 doses por ciclo de tratamento). A dose diária total não deve exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2. Em caso de omissão de uma dose, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. O ciclo deve ser repetido cada 4 semanas, dependendo da resposta clínica do doente e da toxicidade observada. Recomenda-se que os doentes sejam tratados durante um mínimo de 4 ciclos; contudo, uma remissão completa ou parcial pode demorar mais de 4 ciclos. O tratamento pode ser continuado enquanto o doente apresentar resposta, continuar a beneficiar ou apresentar doença estável, i.e. ausência de progressão evidente.

Se, após 4 ciclos, os valores hematológicos do doente (e.g. contagens de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos) não tiverem voltado aos níveis pré-tratamento, ou em caso de ocorrência de progressão da doença (aumento das contagens de blastos periféricos ou agravamento das contagens de blastos na medula óssea), pode considerar-se que o doente não respondeu à terapêutica e devem considerar-se opções terapêuticas alternativas a Dacogen.

A pré-medicação para prevenção de náuseas e vómitos não é recomendada por rotina, mas, se necessário, pode ser administrada.

Tratamento da mielossupressão e complicações associadas

Mielossupressão e acontecimentos adversos relacionados com mielossupressão (trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febril) são frequentes em doentes com LMA tratados e não tratados. As complicações da mielossupressão incluem infeções e hemorragia. O tratamento pode ser atrasado segundo o critério do médico responsável, caso os doentes sofram complicações associadas à mielossupressão, como as descritas abaixo:

Neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5°C e contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/µl)

Infeção viral , bacteriana ou fúngica ativa (i.e. que necessite de medicamentos anti-infeciosos intravenosos ou tratamento de suporte prolongado)

Hemorragia (gastrointestinal, genito-urinária, pulmonar com plaquetas < 25.000/µl ou qualquer hemorragia do sistema nervoso central)

O tratamento com Dacogen pode ser retomado uma vez observada a melhoria ou a estabilização destas condições com tratamento adequado (terapêutica anti-infeciosa, transfusões ou fatores de crescimento).

Em estudos clínicos, aproximadamente um terço dos doentes a receber Dacogen necessitaram de um atraso na dose. A redução de dose não é recomendada.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Dacogen em crianças com < 18 anos de idade não foi ainda estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos em doentes com compromisso hepático. A necessidade de ajuste posológico em doentes com compromisso hepático não foi avaliada. Caso ocorra um agravamento da função hepática, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos em doentes com compromisso renal. A necessidade de ajuste posológico em doentes com compromisso renal não foi avaliada (ver secções 4.4 e 5.2).

Modo de administração

Dacogen é administrado por perfusão intravenosa. Não é necessário um cateter venoso central.

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à decitabina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Amamentação (ver secção 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Mielossupressão

Mielossupressão e complicações derivadas da mielossupressão, incluindo infeções e hemorragias que ocorram em doentes com LMA, podem ser exacerbadas pelo tratamento com Dacogen. Deste modo, os doentes estão sujeitos a um risco acrescido de infeções graves (devido a qualquer patogénio, tais como bactérias, fungos e vírus), com resultado potencialmente fatal (ver secção 4.8). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados de imediato.

Em estudos clínicos, a maioria dos doentes apresentou mielossupressão basal de Grau 3/4. Registou-se um agravamento da mielossupressão na maioria dos doentes com anomalias basais de Grau 2, e mais frequentemente que nos doentes com anomalias basais de Grau 1 e 0. A mielossupressão provocada por Dacogen é reversível. Hemograma e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente, conforme clinicamente indicado e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou complicações derivadas da mesma, o tratamento com Dacogen pode ser interrompido e/ou podem ser instituídas medidas de suporte (ver secções 4.2 e 4.8).

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Foram reportados casos de doença pulmonar intersticial (DPI) (incluindo infiltrações pulmonares, pneumonia organizada e fibrose pulmonar) sem sinais de etiologia infecciosa, em doentes a receber decitabina. Deve ser realizada uma avaliação cuidadosa dos doentes com um início agudo ou agravamento inexplicado dos sintomas pulmonares,para excluir a DIP. Se a DPI for confirmada, deve ser iniciado o tratamento adequado (ver secção 4.8).

Compromisso hepático

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estabelecida. A administração de Dacogen em doentes com compromisso hepático deve ser efetuada com precaução e os doentes devem ser rigorosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso renal

A utilização em doentes com compromisso renal grave não foi estudada. A administração de Dacogen em doentes com compromisso renal grave deve ser efetuada com precaução (Depuração da Creatinina (CrCl) <30 ml/min) e os doentes devem ser rigorosamente monitorizados (ver secção 4.2).

Doença cardíaca

Os doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença cardíaca clinicamente instável foram excluídos dos estudos clínicos e, assim, a segurança e eficácia de Dacogen nestes doentes não foi estabelecida.

Excipientes

Este medicamento contém 0,5 mmol de potássio por frasco para injetáveis. Após reconstituição e diluição da solução para perfusão intravenosa, este medicamento contém menos do que 1 mmol (39 mg) de potássio por dose, ou seja, é praticamente “isento de potássio”.

Este medicamento contém 0,29 mmol de sódio por frasco para injetáveis. Após reconstituição e diluição da solução para perfusão intravenosa, este medicamento contém entre 0,6-6 mmol de sódio por dose, dependendo do fluido de perfusão utilizado para diluição. Esta informação deve ser tida em consideração pelos doentes numa dieta controlada de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamentosa com decitabina.

Existe a possibilidade de uma interação medicamentosa com outros agentes que sejam igualmente ativados por fosforilação sequencial (através de atividades intracelulares da fosfoquinase) e/ou metabolizados por enzimas implicadas na inativação da decitabina (p.e. citidina desaminase). Assim, recomenda-se precaução na associação destas substâncias ativas com decitabina.

Impacto de medicamentos coadministrados na decitabina

As interações metabólicas mediadas pelo citocromo (CYP) 450 não são antecipadas uma vez que o metabolismo da decitabina não é mediado por este sistema, mas sim por desaminação oxidativa.

Impacto da decitabina nos medicamentos coadministrados

É improvável que a decitabina desloque os medicamentos coadministrados da sua ligação proteica plasmática, dado que a ligação proteica plasmática in vitro é reduzida ( 1%). Foi demonstrado que a

decitabina é um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitro e, assim, também se espera que não afete o transporte mediado por P-gp de medicamentos coadministrados (ver secção 5.2).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes e evitar engravidar enquanto são tratadas com Dacogen. O período de tempo após conclusão do tratamento com Dacogen, até que seja seguro engravidar, é desconhecido. Os homens devem utilizar métodos contracetivos eficazes e ser aconselhados a não conceberem enquanto estão a ser tratados com Dacogen, e nos 3 meses após a conclusão do tratamento (ver secção 5.3).

A utilização de decitabina com contracetivos hormonais não foi estudada.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Dacogen em mulheres grávidas. Os estudos demonstraram que a decitabina é teratogénica em ratos e ratinhos (ver secção 5.3). O risco potencial em humanos é desconhecido. Com base nos resultados de estudos em animais e respetivo mecanismo de ação, Dacogen não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não usem métodos contracetivos eficazes. Se Dacogen for utilizado durante a gravidez, ou se uma doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a doente deve ser informada sobre os potenciais perigos para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a decitabina ou os seus metabolitos são excretados no leite materno humano. Dacogen está contraindicado durante a amamentação; assim, se o tratamento com este medicamento for necessário, a amamentação deve ser interrompida (ver secção 4.3).

Fertilidade

Não existem dados sobre o efeito da decitabina na fertilidade em seres humanos. Em estudos animais não-clínicos, a decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagénica. Dada a possibilidade de infertilidade como consequência da terapêutica com Dacogen, os homens devem ser aconselhados sobre a conservação de esperma e as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre a criopreservação de oócitos antes do início do tratamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Dacogen sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados. Os doentes devem ser informados que, durante o tratamento, podem sofrer efeitos indesejáveis, como anemia. Assim, recomenda-se precaução ao conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente (≥ 35%) são pirexia, anemia e trombocitopenia.

As reações adversas medicamentosas de Grau 3/4 mais frequentes (≥ 20%) incluíram pneumonia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril e anemia.

Em estudos clínicos, 30% dos doentes tratados com Dacogen e 25% dos doentes tratados no braço comparador apresentaram acontecimentos adversos que resultaram em morte durante o tratamento ou nos 30 dias após a última dose do medicamento em estudo.

No grupo de tratamento de Dacogen, registou-se uma maior incidência de interrupção do tratamento devido a acontecimentos adversos em mulheres, em comparação com os homens (43% versus 32%).

Lista tabelar de reações adversas medicamentosas

As reações adversas medicamentosas relatadas em 293 doentes com LMA tratados com Dacogen estão resumidas na Tabela 1. A seguinte tabela reflete os dados de estudos clínicos da LMA e da experiência pós-comercialização. As reações adversas medicamentosas são listadas por categoria de frequência. As categorias de frequência estão definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada categoria, as reações adversas medicamentosas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas medicamentosas identificadas com Dacogen

 

Frequência

 

Frequência

 

 

Todos os

 

Classes de Sistemas de

(todos os

Reação Adversa

Grausa

Graus 3-4a

Órgãos

Graus)

Medicamentosa

(%)

(%)

Infeções e infestações

Muito

pneumonia*

 

frequentes

 

 

 

 

infeção do trato urinário*

 

 

todas as outras infeções

 

 

(virais, bacterianas,

 

 

 

 

fúngicas)*, b, c, d

 

 

 

Frequentes

choque séptico*

 

 

sépsis*

 

 

sinusite

Doenças do sangue e

Muito

neutropenia febril*

do sistema linfático

frequentes

neutropenia*

 

 

trombocitopenia*, e

 

 

anemia

 

 

leucopenia

 

Pouco

pancitopenia*

<1

<1

 

frequentes

 

 

 

Doenças do sistema

Frequentes

hipersensibilidade,

<1

imunitário

 

incluindo reação

 

 

 

 

anafiláticaf

 

 

Doenças do sistema

Muito

dor de cabeça

nervoso

frequentes

 

 

 

Doenças respiratórias,

Muito

epistaxe

torácicas e do

frequentes

 

 

 

mediastino

Desconhecido

doença pulmonar

Desconhe

Desconhecid

 

 

intersticial

cido

o

Doenças

Muito

diarreia

gastrointestinais

frequentes

vómitos

 

 

náuseas

<1

 

Frequentes

estomatite

 

Desconhecido

enterocolite, incluindo

Desconhe

Desconhecid

 

 

colite neutropénica, tiflite*

cido

o

Afeções dos tecidos

Pouco

dermatose neutrófilica

< 1

NA

cutâneos e subcutâneos

frequentes

febril aguda (Síndrome de

 

 

 

 

Sweet)

 

 

Perturbações gerais e

Muito

pirexia

alterações no local de

frequentes

 

 

 

administração

 

 

 

 

aCritérios de Terminologia Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria para os Graus de Acontecimentos Adversos.

bExcluindo pneumonia, infeção do trato urinário, sépsis, choque séptico e sinusite.

cAs “outras infeções” mais frequentemente reportadas no estudo DACO-016 foram: herpes oral, candidíase oral, faringite, infeção do trato respiratório superior, celulite, bronquite e nasofaringite.

dIncluindo enterocolite infeciosa.

eIncluindo hemorragia associada a trombocitopenia, incluindo casos fatais.

fIncluindo os termos preferidos hipersensibilidade, hipersensibilidade medicamentosa, reação anafilática, choque

anafilático, reação anafilactoide e choque anafilactoide. * Inclui acontecimentos com resultado fatal.

NA = Não aplicável.

Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas

Reações adversas medicamentosas hematológicas

As reações adversas medicamentosas hematológicas relatadas mais frequentemente, associadas ao tratamento com Dacogen, incluíram neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.

Foram relatadas reações adversas medicamentosas hematológicas graves, algumas das quais levaram a resultados fatais, como por exemplo hemorragia do sistema nervoso central (SNC) (2%) e hemorragia gastrointestinal (GI) (2%), no contexto de trombocitopenia grave, em doentes a receber decitabina.

As reações adversas medicamentosas hematológicas devem ser controladas através de monitorização de rotina de hemogramas completos e administração precoce de tratamentos de suporte, se necessário. Os tratamentos de suporte incluem a administração de antibióticos profiláticos e/ou tratamento de suporte com fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF) para a neutropenia e transfusões para a anemia ou trombocitopenia, conforme as normas orientadoras da instituição. Para situações em que a administração de decitabina deve ser adiada, ver a secção 4.2.

Reações adversas medicamentosas graves a infeções e infestações

Reações adversas medicamentosas graves relacionadas com infeção, com resultados potencialmente fatais, tais como choque séptico, sépsis, pneumonia e outras infeções (virais, bacterianas, fúngicas) foram reportadas em doentes a receber decitabina.

Perturbações gastrointestinais

Durante o tratamento com decitabina foi reportada a ocorrência de enterocolite, incluindo colite neutropénica e tiflite. A enterocolite pode desencadear complicações séticas e estar associada a resultados fatais.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Foram reportados casos de doença pulmonar intersticial (incluindo infiltrações pulmonares, pneumonia organizacional e fibrose pulmonar) sem sinais de etiologia infeciosa, em doentes a receber decitabina.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe experiência direta de sobredosagem, nem existe antídoto específico. Contudo, dados iniciais de estudos clínicos disponíveis na literatura publicada envolvendo doses 20 vezes superiores à dose terapêutica atual, apresentaram um aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia prolongada e trombocitopenia. É provável que a toxicidade seja manifestada sob a forma de

exacerbações de reações adversas medicamentosas, especialmente mielossupressão. O tratamento para a sobredosagem deve ser de suporte.

5 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos da pirimidina; Código ATC: L01BC08

Mecanismo de ação

A decitabina (5-aza-2-desoxicitidina) é um análogo desoxinucleótido da citidina que inibe seletivamente as metiltransferases do ADN em doses reduzidas, resultando em hipometilação de promotores do gene, o que pode originar reativação de genes de supressão tumoral, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida por morte celular programada.

Experiência clínica

A utilização de Dacogen foi estudada num estudo de Fase III, aberto, aleatorizado e multicêntrico (DACO-016) realizado em indivíduos recentemente diagnosticados com LMA de novo ou secundária, de acordo com a classificação da OMS. Dacogen (n = 242) foi comparado ao tratamento de escolha (TC, n = 243), que consistiu na escolha do doente com aconselhamento do médico, de tratamento de suporte isolado (n = 28, 11,5%) ou 20 mg/m2 de citarabina administrada por via subcutânea, uma vez por dia, durante 10 dias consecutivos, com repetição cada 4 semanas (n = 215, 88,5%). Dacogen foi administrado numa dose de 20 mg/m2 sob a forma de perfusão intravenosa durante 1 hora, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, com repetição cada 4 semanas.

Os indivíduos considerados elegíveis para quimioterapia de indução padrão não foram incluídos no estudo, conforme demonstrado através das seguintes características na avaliação basal. Na população intenção-de-tratar (ITT), a idade mediana foi de 73 anos (intervalo de 64 a 91 anos). Trinta e seis por cento dos indivíduos apresentava uma citogenética de baixo risco na avaliação basal. Os restantes indivíduos apresentavam uma citogenética de risco intermédio. Os doentes com citogenética favorável não foram incluídos no estudo. Vinte e cinco por cento apresentava um estado de desempenho ECOG ≥2. Oitenta e um por cento dos indivíduos apresentava comorbilidades significativas (por exemplo, infeção, insuficiência cardíaca, insuficiência pulmonar). O número de doentes tratados com Dacogen por grupo racial foi de 209 caucasianos (86,4%) e 33 asiáticos (13,6%).

O parâmetro de avaliação primário do estudo foi a sobrevivência global. O parâmetro de avaliação secundário foi a taxa de remissão completa, que foi avaliada por peritos independentes. A sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência livre de acontecimentos foram os parâmetros de avaliação terciários.

Na população ITT, a mediana de sobrevivência global foi de 7,7 meses em indivíduos tratados com Dacogen em comparação com 5,0 meses nos indivíduos do braço de tratamento de TC (hazard ratio 0,85; IC 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). A diferença não atingiu significância estatística. Contudo, existiu uma tendência para melhoria da sobrevivência, com uma redução de 15% no risco de morte em indivíduos no braço de tratamento com Dacogen (Figura 1). Quando retirados da análise os dados de terapêutica subsequente potencialmente modificadora da doença (ou seja, quimioterapia de indução ou agente hipometilante), a análise de sobrevivência global apresentou uma redução de 20% no risco de morte em indivíduos no braço de tratamento com Dacogen [HR = 0,80, (IC 95% : 0,64; 0,99), valor- p = 0,0437)].

Figura 1. Sobrevivência global (População ITT)

Percentagem de Indivíduos Vivos

N.º de Indivíduos em Risco

Tempo (Meses)

DACOGEN

 

TC Total

 

Numa análise com 1 ano adicional de dados de sobrevivência estabelecidos, o efeito de Dacogen sobre a sobrevivência global demonstrou uma melhoria clínica, em comparação com o braço de tratamento constituído por TC (7,7 meses vs. 5,0 meses, respetivamente, HR = 0,82, IC 95% : 0,68, 0,99, valor-p nominal = 0,0373, Figura 2).

Figura 2. Análise de dados de sobrevivência global estabelecidos (População ITT)

Percentagem de Indivíduos Vivos

N.º de Indivíduos em Risco

Tempo (Meses)

 

DACOGEN

 

TC Total

 

Com base na análise inicial da população ITT, foi alcançada uma diferença estatisticamente significativa na taxa de remissão completa (CR + CRp) a favor dos indivíduos no braço de tratamento com Dacogen, 17,8% (43/242), em comparação com o braço de tratamento com TC, 7,8% (19/243); diferença no tratamento de 9,9% (IC 95% : 4,07, 15,83), p = 0,0011. A mediana de tempo até melhor resposta e a mediana de duração da melhor resposta em doentes que alcançaram uma CR ou CRp foi de 4,3 meses e 8,3 meses, respetivamente. A sobrevivência livre de progressão foi significativamente superior em indivíduos no braço de tratamento constituído por Dacogen, 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6), em comparação com os indivíduos no braço de tratamento constituído por TC, 2,1 meses (IC 95%: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75 (IC 95% : 0,62, 0,91), p = 0,0031. Estes resultados, bem como outros parâmetros de avaliação, são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Outros parâmetros de avaliação de eficácia do estudo DACO-016 (População ITT).

 

 

 

TC (grupo

 

 

Parâmetros de

Dacogen

 

combinado)

 

 

avaliação

n = 242

 

n = 243

valor-p

 

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

 

EFSa

3,5

 

2,1

0,0025

 

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

 

PFSa

3,7

 

2,1

0,0031

 

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

 

CR = remissão completa; CRp = remissão completa com recuperação incompleta das plaquetas, EFS = sobrevivência livre de acontecimentos, PFS = sobrevivência livre de progressão, OR = odds ratio, HR = hazard ratio

- = Não avaliável

aReportado sob a forma de mediana em meses

bIntervalos de confiança de 95%

As taxas de sobrevivência global e de remissão completa nos subgrupos pré-específicos relacionados com a doença (ou seja, risco citogenético, escala de Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], idade, tipo de LMA e contagem inicial de blastos da medula óssea) foram consistentes com os resultados da população global do estudo.

Os indivíduos tratados com Dacogen (11%, 24/223) experienciaram agravamento da hiperglicemia, em comparação com os indivíduos tratados no braço de tratamento de TC (6%, 13/212).

A utilização de Dacogen como terapêutica inicial também foi avaliada num estudo de Fase II, aberto, de braço de tratamento único (DACO-017), realizado em 55 indivíduos com idade > 60 anos, com LMA de acordo com a classificação da OMS. O parâmetro de avaliação primário foi a taxa de remissão completa (CR), a qual foi avaliada por peritos independentes. O parâmetro de avaliação secundário do estudo foi a sobrevivência global. Dacogen foi administrado numa dose de 20 mg/m2 sob a forma de perfusão intravenosa, durante 1 hora, uma vez por dia, durante 5 dias consecutivos, com repetição cada 4 semanas. Na análise de ITT, foi observada uma taxa de CR de 23,6% (IC 95% : 13,2 a 37) em 13/55 indivíduos tratados com Dacogen. A mediana de tempo até CR foi de 4,1 meses e a mediana de duração de CR foi de 18,2 meses. Na população ITT, a mediana de sobrevivência global foi de 7,6 meses (IC 95%: 5,7, 11,5).

A eficácia e segurança de Dacogen não foram avaliadas em doentes com leucemia promielocítica aguda ou leucemia do SNC.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Dacogen em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da leucemia mieloide aguda (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) populacionais da decitabina foram combinados a partir de 3 estudos clínicos realizados em 45 doentes com LMA ou síndrome mielodisplásica (SMD) utilizando o

regime de 5 dias. Em cada estudo, a farmacocinética (PK) da decitabina foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de tratamento.

Distribuição

A farmacocinética da decitabina após administração intravenosa sob a forma de perfusão durante 1 hora foi descrita por um modelo linear bicompartimental, caracterizado pela rápida eliminação do compartimento central e por uma distribuição relativamente lenta do compartimento periférico. Para um doente normal (peso 70 kg/área de superfície corporal 1,73 m2), os parâmetros farmacocinéticos da decitabina são listados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Resumo da análise PK da população para um doente normal a receber perfusões diárias com duração de 1 hora de Dacogen, numa dose de 20 mg/m2 durante 5 dias, cada 4 semanas.

Parâmetro a

Valor Previsto

IC 95%

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68,2

54,2 – 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

CL (l/h)

249 - 359

a A dose total por ciclo foi de 100 mg/m2

A decitabina apresenta uma PK linear e, após a perfusão intravenosa, as concentrações em estado estacionário são alcançadas num período de 0,5 horas. Com base na simulação de um modelo, os parâmetros PK foram independentes do tempo (ou seja, não foram alterados entre ciclos) e não foi observada qualquer acumulação com este regime posológico. A ligação proteica plasmática da decitabina é negligenciável (<1%). O Vdss (volume de distribuição no estado estacionário) da decitabina em doentes oncológicos é elevado indicando a distribuição nos tecidos periféricos. Não existiram evidências de dependência da idade, depuração da creatinina, bilirrubina total ou doença.

Biotransformação

A nível intracelular, a decitabina é ativada por fosforilação sequencial através das atividades da fosfoquinase no trifosfato correspondente, que é então incorporado pela polimerase do ADN. Os dados do metabolismo in vitro e os resultados do estudo ajustado para a massa corporal humana indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo da decitabina. A via principal de metabolismo é provavelmente através da desaminação pela citidina desaminase no fígado, rins, epitélio intestinal e sangue. Os resultados do estudo ajustado para a massa corporal humana revelaram que a decitabina inalterada no plasma representava aproximadamente 2,4% da radioatividade total no plasma. Não se considera que os principais metabolitos circulantes sejam farmacologicamente ativos. A presença destes metabolitos na urina, juntamente com a elevada depuração corporal total e reduzida excreção urinária de decitabina inalterada na urina (~4% da dose), indica que a decitabina é consideravelmente metabolizada in vivo. Estudos in vitro demonstram que a decitabina não inibe nem induz as enzimas do CYP 450 até mais de 20 vezes da concentração plasmática máxima (Cmax) terapêutica observada. Assim, as interações medicamentosas metabólicas mediadas pelo CYP não são previsíveis, e é improvável que a decitabina interaja com agentes metabolizados por estas vias. Além disso, os dados in vitro demonstram que a decitabina é um fraco substrato da P-gp.

Eliminação

A depuração plasmática média após administração intravenosa em indivíduos oncológicos foi > 200 l/h, com variação interindividual moderada (o coeficiente de variação (CV) é de aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece desempenhar apenas um papel menor na eliminação da decitabina.

Os resultados do estudo ajustado para a massa corporal humana com 14C-decitabina radioativa em doentes oncológicos demonstraram que 90% da dose administrada de decitabina (4% fármaco inalterado) é excretada na urina.

Informação adicional nas populações especiais

Não foram realizados estudos formais sobre os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou raça na farmacocinética da decitabina. A informação em populações especiais foi obtida a partir dos dados farmacocinéticos dos 3 estudos referidos acima, e de um estudo de Fase I em indivíduos com SMD (N = 14; 15 mg/m2 x 3-horas q8h x 3 dias).

Idosos

A análise farmacocinética populacional demonstrou que a farmacocinética da decitabina não depende da idade (intervalo estudado: idade compreendida entre 40 a 87 anos; mediana de 70 anos).

Sexo

A análise farmacocinética populacional não evidenciou quaisquer diferenças clinicamente relevantes entre homens e mulheres.

Raça

A maioria dos doentes estudados era caucasiana. Contudo, a análise farmacocinética populacional indicou que a raça não tinha qualquer efeito aparente na exposição à decitabina.

Compromisso hepático

A PK da decitabina não foi formalmente estudada em doentes com compromisso hepático. Os resultados do estudo ajustado para a massa corporal humana e os estudos in vitro acima referidos indicaram que é improvável que as enzimas do CYP estejam envolvidas no metabolismo da decitabina. Os dados limitados da análise PK populacional também não indicaram dependências significativas dos parâmetros PK na concentração de bilirrubina total, apesar de um largo intervalo de níveis de bilirrubina total. Assim, não é provável que a exposição à decitabina seja afetada em doentes com insuficiência da função hepática.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos formais sobre a PK da decitabina em doentes com compromisso renal. A análise PK populacional sobre os dados limitados da decitabina não indicou dependências significativas dos parâmetros PK na depuração normalizada da creatinina, um indicador da função renal. Assim, não é provável que a exposição à decitabina seja afetada em doentes com insuficiência da função renal.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos formais de carcinogenicidade com decitabina. Evidências da literatura indicam que a decitabina tem potencial carcinogénico. Os dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo fornecem evidências suficientes de que a decitabina tem potencial genotóxico. Dados da literatura também indicam que a decitabina tem acontecimentos adversos em todos os aspetos do ciclo reprodutor, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrionário/fetal e desenvolvimento pós-natal. Estudos de toxicidade de dose repetida multiciclo realizados em ratos e coelhos indicaram que a toxicidade primária foi mielossupressão, incluindo efeitos na medula óssea, o que foi reversível após cessação do tratamento. Também foi observada toxicidade gastrointestinal e, nos homens, atrofia testicular, que não foi reversível durante os períodos de recuperação programados. A administração de decitabina em ratos neonatais/juvenis apresentou um perfil de toxicidade geral comparável ao de ratos mais velhos. Quando os ratos neonatais /juvenis foram tratados com doses induzindo mielossupressão, o desenvolvimento neurocomportamental e a capacidade reprodutiva não foram afetados.Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

6 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Dihidrogenofosfato de potássio (E340) Hidróxido de sódio (E524)

Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 3 anos.

Solução reconstituída e diluída

No período de 15 minutos após a reconstituição, o concentrado (em 10 ml de água estéril para injetáveis) deve continuar a ser diluído com fluidos de perfusão frios (2°C - 8°C). Esta solução diluída preparada para perfusão intravenosa pode ser armazenada a 2°C - 8°C, até um máximo de 3 horas, seguida de até 1 hora à temperatura ambiente (20°C - 25°C), antes da administração.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado no período de tempo acima recomendado. É da responsabilidade do utilizador seguir os tempos e as condições de conservação recomendadas e assegurar que a reconstituição foi realizada em condições assépticas.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro incolor tipo I de 20 ml, fechado com uma rolha de borracha de butilo e selado com uma cápsula de fecho tipo flip-off (de abertura fácil) sobre o selo de alumínio, contendo 50 mg de decitabina.

Embalagem: 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Recomendações para um manuseamento seguro

O contacto da pele com a solução deve ser evitado e devem ser utilizadas luvas protetoras. Devem ser adotados os procedimentos normais para manuseamento e eliminação adequados de medicamentos citotóxicos.

Procedimento de reconstituição

O pó deve ser reconstituído com 10 ml de água para injetáveis em condições assépticas. Após a reconstituição, cada ml contém aproximadamente 5 mg de decitabina a um pH de 6,7 a 7,3. No período de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve continuar a ser diluída com fluidos de perfusão frios (solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml [0,9%] ou solução injetável de glucose a 5%) para uma concentração final de 0,1 a 1,0 mg/ml. Para informações sobre o prazo de validade e precauções de conservação após reconstituição, ver a secção 6.3.

A perfusão de Dacogen não deve ser realizada pela mesma linha/acesso intravenoso com outros medicamentos.

Eliminação

Este medicamento é de utilização única. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8 NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/792/001

9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de setembro de 2012

Data da última renovação:

10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

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