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Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Resumo das características do medicamento - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoDafiro HCT
Código ATCC09DX01
Substânciaamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
FabricanteNovartis Europharm Limited

1.NOME DO MEDICAMENTO

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina), 160 mg de valsartan, e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina), 160 mg de valsartan, e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina), 160 mg de valsartan, e 25 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina), 160 mg de valsartan, e 25 mg de hidroclorotiazida.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina), 320 mg de valsartan e 25 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos biconvexos, brancos, ovalóides, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “VCL” na outra face.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos biconvexos, amarelo-claro, ovalóides, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “VDL” na outra face.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos biconvexos, amarelos, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “VEL” na outra face.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos biconvexos, amarelo-torrado, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “VHL” na outra face.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos biconvexos amarelo-torrado, ovalóides, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “VFL” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial como terapêutica de substituição em doentes adultos cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com a associação de amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida (HCT) utilizados quer através das três formulações em monoterapia quer através de uma formulação com associação dupla e uma formulação com um único componente.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de Dafiro HCT é de um comprimido por dia, tomado de preferência de manhã.

Antes de mudar para Dafiro HCT os doentes devem estar controlados com doses estabilizadas dos componentes tomados ao mesmo tempo. A dose de Dafiro HCT deve ser baseada nas doses dos componentes individuais da associação no momento da mudança.

A dose máxima recomendada de Dafiro HCT é 10 mg/320 mg/25 mg.

Populações especiais

Compromisso renal

Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Dafiro HCT é contraindicado em doentes com anúria (ver secção 4.3) e em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Devido ao componente valsartan, Dafiro HCT é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, a dose máxima recomendada é de 80 mg de valsartan e portanto Dafiro HCT não é adequado a este grupo de doentes (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Não foram estabelecidas recomendações de dose de amlodipina em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Ao alterar a terapêutica em doentes hipertensos elegíveis (ver secção 4.1) com compromisso hepático, para Dafiro HCT, deve ser utilizada a dose mais baixa disponível do componente amlodipina.

Insuficiência cardíaca e doença arterial coronária

A experiência com a utilização de Dafiro HCT é limitada, particularmente com a dose máxima, em doentes com insuficiência cardíaca e doença arterial coronária. Recomenda-se precaução em doentes com insuficiência cardíaca e doença arterial coronária, sobretudo na dose máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Recomenda-se precaução, incluindo monitorização mais frequente da pressão arterial, em doentes idosos, sobretudo na dose máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, dado que a informação disponível nesta população de doentes é limitada. Ao alterar a terapêutica em doentes hipertensos idosos elegíveis (ver secção 4.1) para Dafiro HCT, deve ser utilizada a dose mais baixa disponível do componente amlodipina.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Dafiro HCT na população pediátrica (doentes com idade inferior a 18 anos) para a indicação de hipertensão essencial.

Modo de administração Via oral.

Dafiro HCT pode ser tomado com ou sem alimentos.

Os comprimidos devem ser tomados inteiros com um pouco de água, à mesma hora do dia, de preferência de manhã.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outros derivados de sulfonamida, a derivados de dihidropiridina, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

Compromisso hepático ligeiro a grave, cirrose biliar ou colestase.

Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2), anúria e doentes a fazer diálise.

O uso concomitante de Dafiro HCT com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

Hipocaliemia refractária, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

Hipotensão grave.

Choque (incluindo choque cardiogénico).

Obstrução do infundíbulo do ventrículo esquerdo (por ex. cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e grau de estenose aórtica elevado).

Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não foram estabelecidas.

Doentes com depleção do volume e/ou de sódio

Observou-se hipotensão acentuada, incluindo hipotensão ortostática, em 1,7% dos doentes tratados com a dose máxima de Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) comparativamente com 1,8% dos doentes tratados com valsartan/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), 0,4% dos doentes tratados com amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg), e 0,2% dos doentes tratados com hidroclorotiazida/amlodipina (25 mg/10 mg) num ensaio controlado em doentes com hipertensão não complicada moderada a grave.

Pode ocorrer hipotensão sintomática em doentes com depleção do volume e/ou de sódio, tais como aqueles tratados com doses elevadas de diuréticos, após o início do tratamento com Dafiro HCT. Dafiro HCT deverá ser apenas utilizado após a correção de qualquer depleção de sódio e/ou do volume pré-existente.

Se ocorrer hipotensão excessiva com Dafiro HCT, o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve ser-lhe administrada uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma vez estabilizada a pressão arterial o tratamento pode ser continuado.

Alterações dos eletrólitos séricos

Amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida

No ensaio controlado com Dafiro HCT, os efeitos antagónicos de valsartan 320 mg e hidroclorotiazida 25 mg sobre o potássio sérico quase se neutralizaram em muitos doentes. Noutros doentes, um dos efeitos pode ser dominante. Recomenda-se a monitorização periódica com intervalos regulares dos eletrólitos séricos para detetar eventuais desequilíbrios eletrolíticos.

Deve ser efetuada determinação periódica dos eletrólitos séricos e do potássio em particular em intervalos apropriados para deteção de possíveis desequilíbrios eletrólitos, especialmente em doentes com outros fatores de risco tais como diminuição da função renal, terapêutica com outros medicamentos ou história de desequilíbrios eletrolíticos.

Valsartan

Não é recomendada a utilização concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.). A monitorização de potássio deve ser realizada apropriadamente.

Hidroclorotiazida

O tratamento com Dafiro HCT deve apenas começar após correção de hipocaliemia e alguma hipomagnesemia coexistente. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo episódio de hipocaliemia ou exacerbar hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com precaução em doentes com condições que envolvem o aumento de perda de potássio, por exemplo nefropatias com perda de sal e compromisso pré-renal (cardiogénico) da função renal. Se ocorrer hipocaliemia durante a terapêutica com hidroclorotiazida, o tratamento com Dafiro HCT deve ser descontinuado até correção estável do equilíbrio de potássio.

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorémica ou exacerbar hiponatremia pré-existente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, desorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida deve apenas ser iniciado após correção de hiponatremia pré-existente. Caso ocorra hiponatremia grave ou rápida durante a terapêutica com Dafiro HCT, o tratamento deve ser interrompido até à normalização da natremia.

Todos os doentes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser periodicamente monitorizados para determinação de desequilíbrios de eletrólitos, particularmente potássio, sódio e magnésio.

Compromisso renal

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Dafiro HCT é utilizado em doentes com compromisso renal recomenda-se monitorização periódica dos eletrólitos séricos (incluindo os níveis de potássio), creatinina e ácido úrico. Dafiro HCT é contraindicado em doentes com compromisso renal grave, anúria ou em diálise (ver secção 4.3).

Não é necessário ajuste posológico de Dafiro HCT em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (TFG ≥30 ml/min/1,73 m2).

Estenose da artéria renal

Dafiro HCT deve ser utilizado com precaução no tratamento de hipertensão em doentes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose de rim solitário dado que a ureia no sangue e a creatinina sérica podem aumentar nestes doentes.

Transplante renal

Até à data não existem dados de segurança sobre a utilização de Dafiro HCT em doentes submetidos a um transplante renal recente.

Compromisso hepático

O valsartan é eliminado na sua maior parte inalterado através da bílis. A semivida da amlodipina é prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com compromisso da função hepática; não foram determinadas recomendações de dose. Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, a dose máxima recomendada é 80 mg de valsartan e portanto, Dafiro HCT não é adequado neste grupo de doentes (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Angioedema

Foi notificado angioedema, incluindo edema da laringe e da glote, causando obstrução das vias aéreas e/ou edema da face, lábios, faringe e/ou língua em doentes tratados com valsartan. Alguns destes doentes apresentaram angioedema anteriormente com outros medicamentos, incluindo inibidores da ECA. Dafiro HCT deve ser imediatamente interrompido em doentes que desenvolveram angioedema e não deve voltar a ser administrado.

Insuficiência cardíaca e doença arterial coronária/pós-enfarte do miocárdio

Em consequência da inibição do sistema renina-angiotensina podem ser esperadas alterações na função renal em indíviduos suscetíveis. Em doentes com insuficiência cardíaca grave cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina, o tratamento com inibidores da ECA e antagonistas dos recetores de angiotensina foi associado a oligúria e/ou urémia progressiva e (em casos raros) a insuficiência renal aguda e/ou morte. Foram notificados quadros semelhantes com valsartan. A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca ou pós enfarte do miocárdio deve sempre incluir avaliação da função renal.

Num estudo de longa duração com amlodipina, controlado com placebo (PRAISE-2) em doentes com insuficiência cardíaca de etiologia não-isquémica das classes III e IV da NYHA (New York Heart Association Classification), a amlodipina foi associada a um aumento de notificações de edema pulmonar apesar da ausência de diferença significativa na incidência de agravamento da insuficiência cardíaca, em comparação com o placebo.

Os bloqueadores de canais de cálcio, incluindo a amlodipina, devem ser utilizados com precaução em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, pois podem aumentar o risco futuro de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Recomenda-se precaução em doentes com insuficiência cardíaca e doença arterial coronária, sobretudo com a dose máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, uma vez que os dados disponíveis com estas populações de doentes são limitados.

Estenose valvular aórtica e mitral

Tal como com todos os outros vasodilatadores, deve ter-se um cuidado especial em doentes com estenose da válvula mitral ou estenose significativa da válvula aórtica que não seja de grau elevado.

Gravidez

Os Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAII) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAII deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Hiperaldosteronismo primário

Os doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com o antagonista da angiotensina II valsartan uma vez que o seu sistema renina-angiotensina se encontra afetado pela patologia primária. Assim, Dafiro HCT não é recomendado nesta população.

Lúpus eritematoso sistémico

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

Outras alterações metabólicas

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou agentes hipoglicémicos orais.

Devido ao componente hidroclorotiazida, Dafiro HCT é contraindicado em hiperuricemia sintomática. A hidroclorotiazida poderá aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à redução da depuração de ácido úrico e poderá causar ou exacerbar hiperuricemia bem como precipitar a gota em doentes suscetíveis.

As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Dafiro HCT é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Dafiro HCT deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Fotossensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotossensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotossensibilidade durante a terapêutica com Dafiro HCT recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de raios ultravioleta (UVA) artificiais.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem o aparecimento agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre normalmente horas a uma semana após o início do tratamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado poderá originar perda de visão permanente.

O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado poderão incluir história de alergia a penicilina ou sulfonamida.

Gerais

Deve ter-se cuidado em doentes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade a outros agentes antagonistas dos recetores da angiotensina II. As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Idosos (mais de 65 anos)

Recomenda-se precaução, incluindo monitorização mais frequente da pressão arterial, em doentes idosos, sobretudo na dose máxima de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, dado que a informação disponível nesta população de doentes é limitada.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação com outros medicamentos com Dafiro HCT. Assim, apenas se inclui nesta secção informação sobre interações com outros medicamentos conhecidas com as substâncias ativas individualmente.

No entanto, é importante ter em consideração que o Dafiro HCT pode aumentar o efeito hipotensor de outros agentes anti-hipertensores.

Utilização concomitante não recomendada

Dafiro HCT

Interações conhecidas

Efeito da interação com outros medicamentos

componente

com os seguintes

 

individual

agentes

 

Valsartan e

Lítio

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações

HCT

 

séricas de lítio e toxicidade durante a administração

 

 

concomitante de lítio com inibidores da ECA,

 

 

antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo

 

 

valsartan ou tiazidas. Dado que a depuração renal do lítio

 

 

é reduzida pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio

 

 

pode ser presumivelmente potenciado com Dafiro HCT.

 

 

Assim, durante o uso concomitante é recomendada a

 

 

monitorização cuidadosa das concentrações séricas de

 

 

lítio.

Valsartan

Diuréticos poupadores

Se um medicamento que afete os níveis de potássio for

 

de potássio,

considerado necessário em associação ao valsartan é

 

suplementos de

aconselhável a monitorização frequente dos níveis

 

potássio, substitutos do

plasmáticos de potássio.

 

sal contendo potássio e

 

 

outras substâncias que

 

 

possam aumentar os

 

 

níveis de potássio

 

Amlodipina

Toranja ou sumo de

A administração de amlodipina com toranja ou sumo de

 

toranja

toranja não é recomendada uma vez que a

 

 

biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes,

 

 

resultando em aumento do efeito de redução da pressão

 

 

arterial.

Requerida precaução com a utilização concomitante

Dafiro HCT

Interações conhecidas

Efeito da interação com outros medicamentos

componente

com os seguintes

 

individual

agentes

 

Amlodipina

Inibidores do CYP3A4

A utilização concomitante de amlodipina com inibidores

 

(i.e. cetoconazol,

fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das

 

itraconazol, ritonavir)

proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a

 

 

eritromicina ou a claritromicina, verapamil e diltiazem)

 

 

podem conduzir a um aumento significativo da exposição

 

 

à amlodipina. A tradução clínica destas variações

 

 

farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos.

 

 

Monitorização clínica e ajuste de dose poderão assim, ser

 

 

necessários.

 

Indutores do CYP3A4

Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos

 

(agentes

indutores da CYP3A4 na amlodipina. O uso concomitante

 

anticonvulsivantes [ex.

de indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina,

 

carbamazepina,

Hypericum perforatum) pode originar concentrações

 

fenobarbital, fenitoína,

plasmáticas mais baixas de amlodipina. A amlodipina

 

fosfenitoína,

deve ser utilizada com precaução quando administrada

 

primidona],

simultaneamente com indutores da CYP3A4.

 

rifampicina, Hypericum

 

 

perforatum

 

 

[Hipericão])

 

 

Sinvastatina

A administração concomitante de doses múltiplas de

 

 

10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou

 

 

num aumento de 77% na exposição à sinvastatina

 

 

comparativamente com a sinvastatina isoladamente.

 

 

Recomenda-se limitar a dose diária de sinvastatina a

 

 

20 mg em doentes a tomar amlodipina.

 

Dantroleno (perfusão)

Em animais, foram observadas fibrilhação ventricular letal

 

 

e colapso cardiovascular em associação com

 

 

hipercaliemia, após administração de verapamil e

 

 

dantroleno intravenoso. Devido ao risco de hipercaliemia,

 

 

é recomendada que a administração concomitante de

 

 

bloqueadores de canais de cálcio, como a amlodipina, seja

 

 

evitada em doentes suscetíveis a hipertermia maligna e na

 

 

manutenção da hipertermia maligna.

Valsartan e

Medicamentos anti-

Os AINE podem atenuar o efeito antihipertensivo dos

HCT

inflamatórios não

antagonistas da angiotensina II e da hidroclorotiazida

 

esteroides (AINEs),

quando administrados em simultâneo. Adicionalmente, a

 

incluindo inibidores

utilização concomitante de Dafiro HCT e AINE pode

 

seletivos da

levar a degradação da função renal e aumento do potássio

 

cicloxigenase-2 (COX-

sérico. Assim, é recomendada a monitorização da função

 

2), ácido

renal no início do tratamento, assim como a hidratação

 

acetilsalicílico

adequada do doente.

 

(>3 g/dia) e AINEs não

 

 

seletivos

 

Valsartan

Inibidores dos

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado

 

mediadores de

humano indicam que o valsartan é um substrato do

 

transporte de captação

transportador de captação hepático OATP1B1 e do

 

(rifampicina,

transportador do efluxo hepático MRP2. A administração

 

ciclosporina) ou

concomitante de inibidores do transportador de captação

 

transportador do efluxo

(rifampicina, ciclosporina) ou transportador de efluxo

 

(ritonavir)

(ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao

 

 

valsartan.

HCT

Álcool, barbitúricos ou

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos

 

narcóticos

com substâncias que também têm um efeito de redução da

 

 

pressão arterial (p. ex. através da redução da atividade

 

 

simpática do sistema nervoso central ou de vasodilatação

 

 

direta) podem potenciar hipotensão ortostática.

 

Amantadina

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem

 

 

aumentar o risco de reações adversas causadas pela

 

 

amantadina.

 

Fármacos

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode

 

anticolinérgicos e

ser aumentada por fármacos anticolinérgicos (p. ex.

 

outros medicamentos

atropina, biperideno) aparentemente devido a uma

 

que afetem a

redução da motilidade gastrointestinal e da taxa de

 

motilidade gástrica

esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que

 

 

substâncias procinéticas tais como cisaprida podem

 

 

diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

 

Fármacos

As tiazidas podem alterar a tolerância à glucose. Pode ser

 

antidiabéticos (ex.:

necessário ajuste posológico do medicamento

 

insulina e fármacos

antidiabético oral.

 

antidiabéticos orais)

 

 

Metformina

A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao

 

 

risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência

 

 

renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

 

Bloqueadores beta e

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a

 

diazóxido

hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar

 

 

o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos,

 

 

incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito

 

 

hiperglicémico do diazóxido.

 

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode

 

 

aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações tipo

 

 

gota.

 

Fármacos citotóxicos

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a

 

 

excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex.

 

 

ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos

 

 

mielosupressores.

 

Glicosidos digitálicos

Podem ocorrer, como efeitos indesejáveis, hipocalemia ou

 

 

hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas, favorecendo o

 

 

aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos

 

 

digitálicos.

 

Agentes iodados de

Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe

 

contraste

risco acrescido de insuficiência renal aguda especialmente

 

 

com doses altas do produto iodado. Os doentes devem ser

 

 

rehidratados antes da administração.

Resinas de troca de

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a

iões

hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou

 

colestipol. Isto pode resultar em efeitos sub-terapêuticos

 

dos diuréticos tiazídicos. Porém, o escalonamento da

 

dosagem de hidroclorotiazida e resina de forma a que a

 

hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 horas

 

antes ou 4-6 horas após a administração de resinas irá

 

potencialmente minimizar a interação.

Medicamentos que

O efeito hipocalémico da hidroclorotiazida pode ser

afetam o nível de

aumentado por administração concomitante de diuréticos

potássio sérico

caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona

 

adrenocorticotrófica (ACTH), anfotericina,

 

carbenoxolona, penicilina G e derivados do ácido

 

salicílico ou antiarrítmicos. Se estes medicamentos forem

 

prescritos juntamente com a associação amlodipina

 

/valsartan /hidroclorotiazida, é aconselhável a

 

monitorização dos níveis plasmáticos de potássio.

Medicamentos que

O efeito hiponatrémico dos diuréticos pode ser

afetam o nível sérico de

intensificado através da administração concomitante de

sódio

medicamentos tais como antidepressivos, antipsicóticos,

 

antiepiléticos, etc. É necessária precaução na

 

administração prolongada destes medicamentos.

Medicamentos que

Devido ao risco de hipocalemia, a hidroclorotiazida

podem induzir torsades

deverá ser administrada com precaução quando associada

de pointes

com medicamentos que possam induzir torsades de

 

pointes, em particular antiarrítmicos Classe Ia e ClasseIII

 

e alguns antipsicóticos.

Medicamentos usados

Pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos

no tratamento da gota

uricosúricos uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar

(probenecida,

o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o

sulfimpirazona e

aumento da posologia do probenecida e ou da

alopurinol)

sulfimpirazona.

 

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos,

 

incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência

 

de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Metildopa

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica

 

que ocorreram com a utilização concomitante de

 

hidroclorotiazida e metildopa.

 

Relaxantes musculares

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a

 

esqueléticos não-

ação dos derivados do curare.

 

despolarizantes (ex.

 

 

tubocurarina)

 

 

Outros medicamentos

As tiazidas potenciam a ação antihipertensora de outros

 

antihipertensores

medicamentos antihipertensores (ex. guanetidina,

 

 

metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores,

 

 

bloqueadores dos canais de cálcio, IECAs, antagonistas

 

 

dos recetores da angiotensina II e inibidores diretos da

 

 

renina.

 

Aminas pressoras (ex.

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas

 

noradrenalina,

pressoras tais como noradrenalina. O significado clínico

 

adrenalina)

deste efeito é incerto e não é suficiente para impedir a sua

 

 

utilização.

 

Vitamina D e sais de

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a

 

cálcios

hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio

 

 

pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A

 

 

administração concomitante de diuréticos tiazídicos

 

 

poderá levar a hipercalcemia em doentes predispostos a

 

 

hipercalcemia (p. ex. hiperparatiroidismo, doenças

 

 

mediadas pela vitamina D ou malígnas) através do

 

 

aumento de reabsorção tubular de cálcio.

Bloqueio duplo do SRAA com ARA, inibidores da ECA ou aliscireno

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Amlodipina

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi estabelecida. Em estudos em animais, foi observada toxicidade reprodutiva em doses elevadas (ver secção 5.3). A administração durante a gravidez só é recomendada quando não exista alternativa mais segura e a doença em si acarrete maior risco tanto para a mãe como para o feto.

Valsartan

A administração de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAII) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAII é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAII), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAII deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em seres humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

No caso de a exposição a ARAII ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAII devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Hidroclorotiazida

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

Amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Dafiro HCT em mulheres grávidas. Com base na informação disponível com os componentes, a utilização de Dafiro HCT não é recomendada durante o primeiro trimestre e é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

Amamentação

Não existe informação relativa à utilização de valsartan e/ou amlodipina durante a amamentação. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas originando diurese intensa podem inibir a produção de leite.Não se recomenda o uso de Dafiro HCT durante a amamentação. Se Dafiro HCT for utilizado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixo possível. São preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante a amamentação esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade

Não existem estudos clínicos de fertilidade com Dafiro HCT.

Valsartan

Valsartan não teve efeitos adversos sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas com doses orais até 200 mg/kg/dia. Esta dose é 6 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente com 60-kg).

Amlodipina

Foram notificados casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial efeito da amlodipina na fertilidade são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Doentes a tomar Dafiro HCT e a conduzir ou a utilizar máquinas devem ter em conta que podem ocorrer tonturas ou fadiga ocasionalmente.

A amlodipina pode ter uma influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se os doentes em tratamento com Dafiro HCT sentirem tonturas, dor de cabeça, fadiga ou náuseas a capacidade de reação pode estar comprometida.

4.8Efeitos indesejáveis

O perfil de segurança de Dafiro HCT abaixo apresentado baseia-se nos ensaios clínicos realizados com Dafiro HCT e no perfil de segurança conhecido dos componentes individuais amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Dafiro HCT foi avaliada na sua dose máxima de 10 mg/320 mg/25 mg num ensaio clínico controlado de curta duração (8 semanas) com 2.271 doentes, 582 dos quais receberam valsartan em associação com amlodipina e hidroclorotiazida. As reações adversas foram geralmente de natureza ligeira e transitória e apenas algumas vezes foi necessário interromper o tratamento. Neste ensaio clínico controlado com ativo, os motivos mais comuns que originaram a interrupção da terapêutica com Dafiro HCT foram tonturas e hipotensão (0,7%).

Num ensaio clínico controlado de 8-semanas, não foram observadas reações adversas significativas, novas ou inesperadas com a terapêutica tripla comparativamente com os efeitos conhecidos dos componentes em monoterapia ou em associação dupla.

Num ensaio clínico controlado de 8-semanas, observaram-se alterações nos parâmetros laboratoriais com a associação de Dafiro HCT insignificantes e consistentes com o mecanismo de ação farmacológico dos agentes em monoterapia. A presença de valsartan na associação tripla atenuou o efeito hipocaliémico da hidroclorotiazida.

Lista tabelada de reações adversas:

As seguintes reações adversas, apresentadas segundo as classes de sistemas de órgãos MedDRA e frequência, dizem respeito a Dafiro HCT (amlodipina/valsartan/HCT) e amlodipina, valsartan e HCT individualmente.

Muito frequentes: ≥1/10; frequentes: ≥1/100, <1/10; pouco frequentes: ≥1/1.000, <1/100; raros: ≥1/10.000, <1/1.000; muito raros: <1/10.000, desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de

Reações adversas

Frequência

 

 

 

sistemas de

 

Dafiro

Amlodipina

Valsartan

HCT

órgãos

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Doenças do

Agranulocitose,

--

--

--

Muito raros

sangue e do

insuficiência da medula

 

 

 

 

sistema linfático

óssea

 

 

 

 

 

Hemoglobina e hematócrito

--

--

Desconheci

--

 

diminuídos

 

 

dos

 

 

Anemia hemolítica

--

--

--

Muito raros

 

Leucopenia

--

Muito raros

--

Muito raros

 

Neutropenia

--

--

Desconheci

--

 

 

 

 

dos

 

 

Trombocitopenia, por vezes

--

Muito raros

Desconheci

Raros

 

com púrpura

 

 

dos

 

 

Anemia aplástica

--

--

--

Desconheci

 

 

 

 

 

dos

Doenças do

Hipersensibilidade

--

Muito raros

Desconheci

Muito raros

sistema

 

 

 

dos

 

imunitário

 

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

Pouco

--

--

--

metabolismo e da

 

frequentes

 

 

 

nutrição

Hipercalcemia

Pouco

--

--

Raros

 

 

frequentes

 

 

 

 

Hiperglicemia

--

Muito raros

--

Raros

 

Hiperlipidemia

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Hiperuricemia

Pouco

--

--

Frequentes

 

 

frequentes

 

 

 

 

Alcalose hipoclorémica

--

--

--

Muito raros

 

Hipocalemia

Frequentes

--

--

Muito

 

 

 

 

 

frequentes

 

Hipomagnesemia

--

--

--

Frequentes

 

Hiponatremia

Pouco

--

--

Frequentes

 

 

frequentes

 

 

 

 

Deterioração do estado

--

--

--

Raros

 

metabólico do diabético

 

 

 

 

Perturbações do

Depressão

--

Pouco

--

Raros

foro psiquiátrico

 

 

frequentes

 

 

 

Insónia/alterações do sono

Pouco

Pouco

--

Raros

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Alterações de humor

--

Pouco

--

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Confusão

--

Raros

--

--

Doenças do

Coordenação anormal

Pouco

--

--

--

sistema nervoso

 

frequentes

 

 

 

 

Tonturas

Frequentes

Frequentes

--

Raros

 

Tontura postural, tontura de

Pouco

--

--

--

 

esforço

frequentes

 

 

 

 

Disgeusia

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Síndrome extrapiramidal

--

Desconheci

--

--

 

 

 

dos

 

 

 

Cefaleias

Frequentes

Frequentes

--

Raros

 

Hipertonia

--

Muito raros

--

--

 

Letargia

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Parestesia

Pouco

Pouco

--

Raros

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Neuropatia periférica,

Pouco

Muito raros

--

--

 

neuropatia

frequentes

 

 

 

 

Sonolência

Pouco

Frequentes

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Síncope

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Tremor

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Hipoestesia

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

Afeções oculares

Glaucoma agudo do ângulo

--

--

--

Desconheci

 

fechado

 

 

 

dos

 

Perda de visão

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Alterações da visão

Pouco

Pouco

--

Raros

 

 

frequentes

frequentes

 

 

Afeções do

Acufenos

--

Pouco

--

--

ouvido e do

 

 

frequentes

 

 

labirinto

Vertigens

Pouco

--

Pouco

--

 

 

frequentes

 

frequentes

 

Cardiopatias

Palpitações

--

Frequentes

--

--

 

Taquicardia

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Arritmias (incluindo

--

Muito raros

--

Raros

 

bradicardia, taquicardia

 

 

 

 

 

ventricular e fibrilhação

 

 

 

 

 

auricular)

 

 

 

 

 

Enfarte do miocárdio

--

Muito raros

--

--

Vasculopatias

Rubor

--

Frequentes

--

--

 

Hipotensão

Frequentes

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Hipotensão ortostática

Pouco

--

--

Frequentes

 

 

frequentes

 

 

 

 

Flebite, tromboflebite

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Vasculite

--

Muito raros

Desconheci

--

 

 

 

 

dos

 

 

 

 

 

 

Doenças

Tosse

Pouco

Muito raros

Pouco

--

respiratórias,

 

frequentes

 

frequentes

 

torácicas e do

Dispneia

Pouco

Pouco

--

--

mediastino

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Dificuldade respiratória,

--

--

--

Muito raros

 

edema pulmonar,

 

 

 

 

 

pneumonite

 

 

 

 

 

Rinite

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Irritação da garganta

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças

Desconforto abdominal, dor

Pouco

Frequentes

Pouco

Raros

gastrointestinais

na zona superior do

frequentes

 

frequentes

 

 

abdómen

 

 

 

 

 

Mau hálito

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Alterações do trânsito

--

Pouco

--

--

 

intestinal

 

frequentes

 

 

 

Obstipação

--

--

--

Raros

 

Perda de apetite

--

--

--

Frequentes

 

Diarreia

Pouco

Pouco

--

Raros

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Boca seca

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Dispepsia

Frequentes

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Gastrite

--

Muito raros

--

--

 

Hiperplasia gengival

--

Muito raros

--

--

 

Náuseas

Pouco

Frequentes

--

Frequentes

 

 

frequentes

 

 

 

 

Pancreatite

--

Muito raros

--

Muito raros

 

Vómitos

Pouco

Pouco

--

Frequentes

 

 

frequentes

frequentes

 

 

Afeções

Prova da função hepática

--

Muito

Desconheci

--

hepatobiliares

anormal, incluindo

 

raros**

dos

 

 

bilirrubinemia aumentada

 

 

 

 

 

Hepatite

--

Muito raros

--

--

 

Colestase intrahepática,

--

Muito raros

--

Raros

 

icterícia

 

 

 

 

Afeções dos

Alopécia

--

Pouco

--

 

tecidos cutâneos

 

 

frequentes

 

 

e subcutâneos

Angioedema

--

Muito raros

Desconheci

--

 

 

 

 

dos

 

 

Dermatite bolhosa

--

--

Desconheci

--

 

 

 

 

dos

 

 

Reações do tipo lúpus

--

--

--

Muito raros

 

eritematoso, reativação do

 

 

 

 

 

lúpus eritematoso cutâneo

 

 

 

 

 

Eritema multiforme

--

Muito raros

--

Desconheci

 

 

 

 

 

dos

 

Exantema

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Hiperhidrose

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Reação de

--

Muito raros

--

Raros

 

fotossensibilidade*

 

 

 

 

 

Prurido

Pouco

Pouco

Desconheci

--

 

 

frequentes

frequentes

dos

 

 

Púrpura

--

Pouco

--

Raros

 

 

 

frequentes

 

 

 

Erupção cutânea

--

Pouco

Desconheci

Frequentes

 

 

 

frequentes

dos

 

 

Descoloração da pele

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Urticária e outras formas de

--

Muito raros

--

Frequentes

 

erupção cutânea

 

 

 

 

 

Vasculite necrotizante e

--

--

--

Muito raros

 

necrólise epidérmica tóxica

 

 

 

 

 

Dermatite exfoliativa

--

Muito raros

--

--

 

Síndrome de Stevens-

--

Muito raros

--

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Edema de Quincke

--

Muito raros

--

--

Afeções

Artralgia

--

Pouco

--

--

musculosquelétic

 

 

frequentes

 

 

as e dos tecidos

Dor nas costas

Pouco

Pouco

--

--

conjuntivos

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Edema das articulações

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Espasmos musculares

Pouco

Pouco

--

Desconheci

 

 

frequentes

frequentes

 

dos

 

Fraqueza muscular

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Mialgia

Pouco

Pouco

Desconheci

--

 

 

frequentes

frequentes

dos

 

 

Dor nas extremidades

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Edema dos tornozelos

--

Frequentes

--

--

Doenças renais e

Creatininemia aumentada

Pouco

--

Desconheci

--

urinárias

 

frequentes

 

dos

 

 

Perturbações da micção

 

Pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Noctúria

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Polaquiúria

Frequentes

Pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Disfunção renal

--

--

--

Desconheci

 

 

 

 

 

dos

 

Insuficiência renal aguda

Pouco

--

--

Desconheci

 

 

frequentes

 

 

dos

 

Insuficiência e compromisso

--

--

Desconheci

Raros

 

renal

 

 

dos

 

Doenças dos

Impotência

Pouco

Pouco

--

Frequentes

órgãos genitais e

 

frequentes

frequentes

 

 

da mama

Ginecomastia

 

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

Perturbações

Abasia, alterações na forma

Pouco

--

--

--

gerais e

de andar

frequentes

 

 

 

alterações no

Astenia

Pouco

Pouco

--

Desconheci

local de

 

frequentes

frequentes

 

dos

administração

Desconforto, mal-estar

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Fadiga

Frequentes

Frequentes

Pouco

--

 

 

 

 

frequentes

 

 

Dor no peito não cardíaca

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Edema

Frequentes

Frequentes

--

--

 

Dor

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

Pirexia

--

--

--

Desconheci

 

 

 

 

 

dos

Exames

Aumento dos lipídos

 

--

 

Muito

complementares

 

 

 

 

frequentes

de diagnóstico

Aumento da ureia

Pouco

--

--

--

 

plasmática

frequentes

 

 

 

 

Aumento do ácido úrico

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Glicosúria

 

 

 

Raros

 

Caliemia diminuída

Pouco

--

--

--

 

 

frequentes

 

 

 

 

Caliemia aumentada

--

--

Desconheci

--

 

 

 

 

dos

 

 

Aumento de peso

Pouco

Pouco

--

--

 

 

frequentes

frequentes

 

 

 

Perda de peso

--

Pouco

--

--

 

 

 

frequentes

 

 

*Ver secção 4.4 Fotossensibilidade

**Principalmente relacionado com colestase

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Não há experiência de sobredosagem com Dafiro HCT. O principal sintoma de sobredosagem com valsartan é possivelmente hipotensão acentuada com tonturas. A sobredosagem com amlodipina pode resultar em vasodilatação periférica excessiva e, possivelmente, taquicardia reflexa. Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até, e incluindo, choque com desfecho fatal com amlodipina.

Tratamento

Amlodipina/Valsartan/Hidroclorotiazida

A hipotensão clinicamente significativa devido a sobredosagem de Dafiro HCT requer suporte cardiovascular ativo, incluindo a monitorização frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação dos membros inferiores, vigilância da volemia e do débito urinário. Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e a pressão arterial, desde que não haja qualquer contraindicação à sua utilização. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos do bloqueio dos canais de cálcio.

Amlodipina

Se a ingestão é recente podem ser consideradas indução do vómito ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado a voluntários saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão de amlodipina demonstrou diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

A amlodipina não pode ser eliminada por hemodiálise.

Valsartan

Valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise.

Hidroclorotiazida

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada a depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia) e hipovolemia provocadas por diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais frequentes de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode provocar espasmos musculares e ou arritmia acentuada associada ao uso concomitante de glicosidos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.

Não foi determinada a extensão da eliminação da hidroclorotiazida através da hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, antagonistas da angiotensina II, outras associações código ATC: C09DX01.

Mecanismo de ação

Dafiro HCT associa três compostos anti-hipertensivos com mecanismos de ação complementares para controlar a pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: a amlodipina pertence à classe dos antagonistas do cálcio e o valsartan à classe de medicamentos dos antagonistas da angiotensina II e a hidroclorotiazida pertence à classe dos diuréticos tiazídicos. A associação destas substâncias tem um efeito anti-hipertensivo aditivo.

Amlodipina/Valsartan/Hidroclorotiazida

Eficácia e segurança clínicas

Dafiro HCT foi estudado num ensaio em dupla ocultação, controlado com ativo em doentes hipertensos. Um total de 2.271 doentes com hipertensão moderada a grave (valores basais médios de pressão arterial sistólica/diastólica de 170/107 mmHg) foram tratados com amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hidroclorotiazida

320 mg/25 mg, amlodipina/valsartan 10 mg/320 mg, ou hidroclorotiazida/amlodipina 25 mg/10 mg. No início do estudo os doentes receberam doses baixas dos seus tratamentos e foram titulados até ao tratamento completo até à semana 2.

Na semana 8, as reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica foram 39,7/24,7 mmHg com Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg com valsartan/hidroclorotiazida, 33,5/21,5 mmHg com amlodipina/valsartan, e 31,5/19,5 mmHg com amlodipina/hidroclorotiazida. A terapêutica com a associação tripla foi estatisticamente superior a cada um dos tratamentos com as três associações duplas na redução da pressão arterial diastólica e sistólica. As reduções na pressão arterial sistólica/diastólica com Dafiro HCT foram 7,6/5,0 mmHg maiores que com valsartan/hidroclorotiazida, 6,2/3,3 mmHg maiores que com amlodipina/valsartan e 8,2/5,3 mmHg maiores que com amlodipina/hidroclorotiazida. O efeito completo na redução da pressão arterial foi atingido 2 semanas após estar na dose máxima de Dafiro HCT. Uma proporção estatisticamente superior de doentes atingiu o controlo da pressão arterial (<140/90 mmHg) com Dafiro HCT (71%) comparativamente com cada uma das três terapêuticas com associação dupla (45-54%) (p<0,0001).

Num subgrupo de 283 doentes para monitorização da pressão arterial em ambulatório, foram observadas reduções clinica e estatisticamente superiores na pressão arterial sistólica e diastólica durante 24-horas com a associação tripla comparativamente com valsartan/hidroclorotiazida, valsartan/amlodipina e hidroclorotiazida/amlodipina.

Amlodipina

Mecanismo de ação

O componente amlodipina de Dafiro HCT inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo da amlodipina deve-se a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial.

Efeitos farmacodinâmicos

Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di- hidropiridina e não-di-hidropiridina. O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares nestas células através de canais iónicos específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com doses com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.

As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeito quer em doentes jovens, quer em idosos.

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa diminuição na resistência vascular renal e aumentos da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

Tais como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal tratados com amlodipina demonstraram geralmente um pequeno aumento no indíce cardíaco, sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais intactos ou a humanos, mesmo quando administrada simultaneamente com bloqueadores beta a humanos.

A amlodipina não altera a função nodal sinoauricular ou a condução auriculo-ventricular em animais intactos ou em humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

A amlodipina foi estudada em doentes com angina vasospática e doença das artérias coronárias documentada angiograficamente.

Eficácia e segurança clínicas Utilização em doentes com hipertensão

Um estudo de morbilidade-mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5-10 mg/por dia (antagonista dos canais do cálcio) ou lisinopril 10-40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada.

Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral (>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica documentada (global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou

<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).

O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não-fatal. Não houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Entre os objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente de um objetivo cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlodipina comparativamente com o grupo de clortalidona (10,2% versus 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). No entanto, não houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas entre a terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mecanismo de ação

O valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II específico, potente e oralmente ativo. Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT1, que é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II.

Eficácia e segurança clínicas

A administração de valsartan a doentes com hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afetar a frequência cardíaca.

Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti- hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a administração. Durante a administração de doses repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente obtida decorridas 2-4 semanas.

Hidroclorotiazida

Mecanismo de ação

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no córtex renal,como local de ligação principal para a ação diurética da tiazida e inibição do transporte de cloreto de sódio (NaCl) no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl-, talvez competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos electrolitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e, indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética, com aumentos consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Dafiro HCT em todos os sub-grupos da população pediátrica em hipertensão essencial. (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Outros: Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET [“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”] e VA NEPHRON-D [“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”]) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética (ver seção 4.4).

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Linearidade

A amlodipina, o valsartan e a hidroclorotiazida exibem uma farmacocinética linear.

Amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida

Após administração oral de Dafiro HCT a adultos saudáveis, o pico das concentrações plasmáticas de amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida é atingido em 6-8 horas, 3 horas, e 2 horas, respetivamente. A taxa e extensão da absorção da amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida em Dafiro HCT são as mesmas verificadas após administração dos produtos individualmente.

Amlodipina

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta varia entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que aproximadamente 97,5% do fármaco em circulação se encontra ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos.

Eliminação

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7-8 dias. Na urina são excretados dez por cento da amlodipina original e 60% de metabolitos da amlodipina.

Valsartan

Absorção

Após a administração oral de valsartan isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de valsartan são alcançadas em 2-4 horas. A biodisponibilidade média absoluta é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (como determinado pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) em cerca de 50%, embora aproximadamente a partir das 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartan sejam semelhantes nos grupos pós-prandial e em jejum. Esta redução da AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa do efeito terapêutico e o valsartan pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição do valsartan no estado estacionário após administração intravenosa é de cerca de 17 litros, o que indica que o valsartan não se distribui extensivamente nos tecidos. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

O valsartan não é transformado numa elevada extensão já que apenas 20% da dose é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½α <1 h e t½ß aproximadamente igual a 9 h). O valsartan é excretado principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente como composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática do valsartan é cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida do valsartan é de 6 horas.

Hidroclorotiazida Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (tmax de aproximadamente 2 horas). O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos.

O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se existir, tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição aparente é 4-8 l/kg.A hidroclorotiazida em circulação está ligada a proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente em 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação

A hidroclorotiazida é predominantemente eliminada como composto inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase terminal da excreção. Não existem alterações na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é miníma quando administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por filtração passiva e secreção ativa para o túbulo renal.

Populações especiais

Doentes pediátricos (idade inferior a 18 anos)

Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica.

Idosos (idade 65 anos ou superior)

O tempo até se atingir as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em doentes jovens e idosos. Em doentes idosos, a depuração da amlodipina tem tendência a diminuir, provocando aumentos na área sob a curva (AUC) e semivida de eliminação. A AUC sistémica média do valsartan é 70% mais elevada nos idosos do que nos jovens, pelo que é necessária precaução quando se aumenta a dose.

A exposição sistémica ao valsartan é ligeiramente aumentada em idosos comparativamente com jovens, mas este facto não revelou ser clinicamente significativo.

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos idosos saudáveis como nos idosos hipertensos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens.

Dado que os três componentes são igualmente bem tolerados por doentes jovens e idosos, recomendam-se as doses normais (ver secção 4.2).

Compromisso renal

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal. Tal como esperado para um composto em que a depuração renal contribui para apenas 30% da depuração plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica ao valsartan.

Os doentes com insuficiência renal ligeira a moderada podem portanto tomar a dose inicial usual (ver secções 4.2 e 4.4).

Na presença de compromisso renal, os picos plasmáticos médios e os valores AUC de hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está diminuída. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, observou-se um aumento de 3 vezes na AUC de hidroclorotiazida. Em doentes com compromisso renal grave observou-se um aumento na AUC de

8 vezes. Dafiro HCT é contraindicado em doentes com compromisso renal grave, anúria ou em diálise (ver secção 4.3).

Compromisso hepático

A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com compromisso hepático é muito limitada. Os doentes com compromisso hepático apresentam uma reduzida depuração da amlodipina, com o consequente aumento de aproximadamente 40-60% na AUC. Em média, em doentes com doença hepática crónica ligeira a moderada, a exposição ao valsartan (determinada pelos valores da AUC) é o dobro da observada em voluntários saudáveis (emparelhados por idade, sexo e peso). Devido ao componente valsartan, Dafiro HCT é contraindicado em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 4.3).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Amlodipina/Valsartan/Hidroclorotiazida

Numa série de estudos de segurança pré-clínicos realizados em várias espécies animais com amlodipina, valsartan, hidroclorotiazida, valsartan/hidroclorotiazida, amlodipina/valsartan e amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida (Dafiro HCT), não houve evidência de toxicidade sistémica ou dos órgãos-alvo que afetasse de forma adversa o desenvolvimento de Dafiro HCT para utilização clínica no ser humano.

Foram efetuados ensaios de segurança pré-clínicos em ratos com duração até 13 semanas com amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida. A associação provocou uma esperada redução na quantidade de glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito, e reticulocitos), aumento da ureia sérica, aumento da creatinina sérica, aumento do potássio sérico, hiperplasia justaglomerular (JG) no rim e erosão focal glandular no estômago em ratos. Todas estas alterações foram reversíveis após um período de recuperação de 4-semanas e foram considerados efeitos farmacológicos exacerbados.

Não foram efetuados testes de genotoxicidade ou carcinogenicidade com a associação amlodipina/valsartan/hidroclorotiazida uma vez que não existem indícios de qualquer interação entre estas substâncias, há muito tempo no mercado. No entanto foram efetuados estudos de genotoxicidade e carcinogenecidade com, amlodipina, valsartan e hidroclorotiazida individualmente com resultados negativos.

Amlodipina

Toxicologia reprodutiva

Estudos de reprodução em ratos e ratinhos mostraram um atraso na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.

Compromisso da fertilidade

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para o humano de 10 mg com base nas mg/m2 ). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo-estimulante e da testosterona assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese

Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose máxima recomendada de 10 mg com base nas mg/m2) foi próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos mas não para os ratos.

Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos genes como dos cromossomas.

* baseado num peso de doente de 50 kg.

Valsartan

Os dados não clínicos não revelam qualquer risco especial para o ser humano baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dosagem repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento.

Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).

Em estudos não clínicos de segurança, doses elevadas de valsartan (200 a 600 mg/kg de peso corporal) provocaram em ratos a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócritos) e evidência de alterações hemodinâmicas renais (uremia levemente aumentada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 a

600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).

Em macacos saguís com doses comparáveis as alterações foram similares apesar de com maior gravidade, particularmente nos rins onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de ureia e creatinina no sangue.

Foram também verificadas em ambas as espécies hipertrofia das células renais justaglomerulares. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica de valsartan, o qual produz uma hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguís. Para doses terapêuticas de valsartan no ser humano, a hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não ter qualquer relevância.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina Crospovidona

Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 4000

Talco

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina Crospovidona

Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose Macrogol 4000 Talco

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina Crospovidona

Sílica, coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose Macrogol 4000 Talco

Dióxido de titânio(E171) Óxido de ferro amarelo(E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina Crospovidona

Sílica, coloidal anidra Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose Macrogol 4000 Talco

Óxido de ferro amarelo(E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Crospovidona

Sílica, coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose Macrogol 4000 Talco

Óxido de ferro amarelo(E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC. Um blister contém 7, 10 ou 14 comprimidos revestidos por película. Apresentações: 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimidos revestidos por película.

Embalagens múltiplas de 280 comprimidos, contendo 20 embalagens, cada uma com 14 comprimidos.

Blisters destacáveis de PVC/PVDC para dose unitária para uso hospitalar: Apresentações: 56, 98 ou 280 comprimidos revestidos por película

Embalagens múltiplas de 280 comprimidos, contendo 4 embalagens, cada uma com 70 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/09/574/049-060

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04 de novembro de 2009

Data da última renovação: 06 de novembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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