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Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Resumo das características do medicamento - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoDaklinza
Código ATCJ05AX14
Substânciadaclatasvir dihydrochloride
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Daklinza 30 mg comprimidos revestidos por película

Daklinza 60 mg comprimidos revestidos por película

Daklinza 90 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Daklinza 30 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém dicloridrato de daclatasvir equivalente a 30 mg de daclatasvir.

Daklinza 60 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém dicloridrato de daclatasvir equivalente a 60 mg de daclatasvir.

Daklinza 90 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém dicloridrato de daclatasvir equivalente a 90 mg de daclatasvir.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película de 30 mg contém 58 mg de lactose (sob a forma anidra). Cada comprimido revestido por película de 60 mg contém 116 mg de lactose (sob a forma anidra). Cada comprimido revestido por película de 90 mg contém 173 mg de lactose (sob a forma anidra).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Daklinza 30 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido verde, biconvexo, pentagonal, com dimensões 7,2 mm x 7,0 mm, com a marcação "BMS" numa das faces e "213" na outra face.

Daklinza 60 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido verde-claro, biconvexo, pentagonal, com dimensões 9,1 mm x 8,9 mm, com a marcação “BMS” numa das faces e “215” na outra face.

Daklinza 90 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido verde-claro, biconvexo, redondo, com dimensão de 10,16 mm de diâmetro, com a marcação “BMS” numa das faces e “011” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Daklinza é indicado em associação com outros medicamentos para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C (VHC) em adultos (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

Para atividade específica de genótipo VHC, ver secções 4.4 e 5.1.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Daklinza deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da hepatite C crónica.

Posologia

A dose recomendada de Daklinza é 60 mg uma vez por dia, por via oral com ou sem alimentos.

Daklinza tem de ser administrado em associação com outros medicamentos. Os Resumos das Características do Medicamento dos outros medicamentos do regime devem também ser consultados antes de se iniciar a terapia com Daklinza.

Tabela 1: Tratamento recomendado para a terapêutica de associação livre de interferão do Daklinza

População de doentes*

Tratamento e duração

 

 

Genótipo 1 ou 4 do VHC

Doentes sem cirrose

Daklinza + sofosbuvir durante 12 semanas

 

 

Doentes com cirrose

 

CP A ou B

Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

 

ou

 

Daklinza + sofosbuvir (sem ribavirina) durante 24

 

semanas

CP C

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante

 

24 semanas

 

(ver secções 4.4 e 5.1)

 

 

 

VHC GT 3

Doentes sem cirrose

Daklinza + sofosbuvir durante 12 semanas

 

 

Doentes com cirrose

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24

 

semanas

 

(ver secção 5.1)

 

 

Infeção recorrente pelo VHC após transplante de fígado (GT 1, 3 or 4)

Doentes sem cirrose

Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

 

(ver secção 5.1)

 

 

Doentes com cirrose CP A ou B

 

GT 1 ou 4

Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas

GT 3

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24

 

semanas

 

 

Doentes com cirrose de classe C de CP

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante

 

24 semanas

 

(ver secção 4.4 e 5.1)

 

 

GT: Genótipo; CP: Child Pugh

 

*Inclui doentes coinfetados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Para recomendações posológicas com antivirais anti-VIH, consultar a secção 4.5.

Daklinza + peginterferão alfa + ribavirina

Esta terapêutica é uma alternativa terapêutica recomendada para doentes com infeção pelo genótipo 4, sem cirrose ou com cirrose compensada. Daklinza é administrado durante 24 semanas, em combinação com peginterferão-alfa e ribavirina administrados durante 24-48 semanas:

-Se o ANR VHC não for detectável em ambos os tratamentos nas semanas 4 e 12, os 3 componentes do regime devem ser continuados por uma duração total de 24 semanas.

-Se a não deteção do ARN VHC for atingida, mas não nas semanas 4 e 12 de ambos os tratamentos, Daklinza deve ser descontinuado na semana 24 e a administração de peginterferão-alfa e de ribavirina deve continuar por uma duração total de 48 semanas.

Orientações para as dosagens de ribavirina

A dose de ribavirina, quando associada com Daklinza, é baseada no peso (1000 ou 1200 mg em doentes < 75 kg ou ≥ 75 kg, respetivamente). Consultar o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina.

Para doentes com cirrose Child-Pugh A, B ou C ou com recorrência da infeção pelo VHC após transplante, a dose inicial de ribavririna recomendada é de 600 mg por dia com alimentos. Se a dose inicial for bem tolerada, pode ser ajustada para um máximo de 1.000-1.200 mg por dia (breakpoint 75 kg). Se a dose inicial não for bem tolerada, deve ser reduzida, tal como indicado clinicamente, com base nos níveis de hemoglobina e da depuração de creatinina (ver Tabela 2).

Tabela 2: Orientações para as dosagens de ribavirina para coadministração na terapêutica de Daklinza em doentes com cirrose ou pós-transplante

Valores laboratoriais/Critérios clínicos

Orientações para as dosagens de ribavirina

Hemoglobina

 

>12 g/dl

600 mg por dia

> 10 a ≤12 g/dl

400 mg por dia

> 8,5 a ≤10 g/dl

200 mg por dia

≤8,5 g/dl

Descontinuação de ribavirina

Depuração de creatinina

 

>50 ml/min

Seguir as orientações acima para a

 

hemoglobina

>30 to ≤50 ml/min

200 mg em dias alternados

≤30 ml/min ou hemodiálise

Descontinuação de ribavirina

 

 

Modificação da dose, interrupção e descontinuação

A modificação da dose de Daklinza para controlar reações adversas não é recomendada. Se for necessária a interrupção de componentes no regime devido a reações adversas, Daklinza não pode ser administrado como monoterapia.

Não existem regras virológicas para interrupção do tratamento que se apliquem à associação de Daklinza com sofosbuvir.

Descontinuação do tratamento em doentes com resposta virológica inadequada durante o tratamento com Daklinza, peginterferão alfa e ribavirina

É pouco provável que doentes com resposta virológica inadequada durante o tratamento atinjam uma resposta virológica sustentada (RVS); assim, é recomendada a descontinuação do tratamento nestes doentes. Os limites de ARN VHC que originam a descontinuação do tratamento (i.e. regras de interrupção de tratamento) estão indicados na tabela 3.

Tabela 3: Regras de interrupção de tratamento em doentes a receber Daklinza em associação com peginterferão alfa e ribavirina com resposta virológica inadequada durante o tratamento

ARN VHC

Ação

 

 

Tratamento semana 4:

Descontinue Daklinza, peginterferão alfa e ribavirina

>1000 UI/ml

 

 

 

Tratamento semana 12: ≥25 UI/ml

Descontinue Daklinza, peginterferão alfa e ribavirina

 

 

Tratamento semana 24: ≥25 UI/ml

Descontinue peginterferão alfa e ribavirina (tratamento com

 

Daklinza está completo à semana 24)

 

 

Recomendação de dose para medicamentos concomitantes Inibidores potentes da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4)

A dose de Daklinza deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia quando coadministrada com inibidores potentes de CYP3A4.

Indutores moderados de CYP3A4

A dose de Daklinza deve ser aumentada para 90 mg uma vez por dia quando coadministrada com indutores moderados de CYP3A4. Ver secção 4.5.

Doses em falta

Os doentes devem ser instruídos que, se não tomarem uma dose de Daklinza, a dose deve ser tomada logo que possível, caso se lembrem até 20 horas após a hora programada da dose. No entanto, caso se lembrem da dose em falta mais de 20 horas após a hora programada, a dose não deve ser tomada e deve ser tomada a dose seguinte à hora adequada.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico de Daklinza para doentes de idade ≥65 anos (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico de Daklinza em doentes com qualquer grau de compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico de Daklinza nos doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A, pontuação 5-6), moderado (Child-Pugh B, pontuação 7-9) ou grave (Child-Pugh C, pontuação ≥10) (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Daklinza em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Daklinza é administrado por via oral, com ou sem alimentos. Os doentes devem ser instruídos para engolir o comprimido inteiro. O comprimido revestido por película não deve ser mastigado ou esmagado devido ao sabor desagradável da substância ativa.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Coadministração com medicamentos indutores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e do transportador glicoproteína P (P-gp) que, consequentemente pode levar a uma menor exposição e perda de eficácia de Daklinza. Estas substâncias ativas incluem, mas não se limitam a, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica e o produto à base de plantas Hipericão (Hypericum perforatum).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Daklinza não pode ser administrado em monoterapia. Daklinza tem de ser administrado em associação com outros medicamentos para o tratamento da infeção crónica pelo VHC (ver secções 4.1 e 4.2).

Bradicardia grave e bloqueio cardíaco

Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando o Daklinza é utilizado em associação com o sofosbuvir e amiodarona concomitantemente, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido.

A utilização concomitante da amiodarona foi limitada através do desenvolvimento clínico de sofosbuvir em associação com antivíricos de ação direta (AAD). Os casos são potencialmente fatais. Por conseguinte, a amiodarona só deve ser utilizada em doentes a tomarem o Daklinza e sofosbuvir quando outros tratamentos antiarrítmicos alternativos não são tolerados ou são contraindicados.

No caso de a utilização concomitante da amiodarona ser considerada necessária, recomenda-se que os doentes sejam atentamente monitorizados quando iniciarem a toma do Daklinza em associação com sofosbuvir. Os doentes identificados como estando em situação de alto risco de bradiarritmia devem ser continuamente monitorizados durante 48 horas num contexto clínico adequado.

Devido à longa semivida da amiodarona, deve proceder-se também a uma monitorização adequada no caso dos doentes que suspenderam a toma da amiodarona nos últimos meses e que irão iniciar a toma do Daklinza em associação com sofosbuvir.

Todos os doentes que recebem o Daklinza e sofosbuvir em associação com a amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser igualmente alertados para os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e informados da necessidade de contactarem urgentemente um médico caso verifiquem algum desses sintomas.

Atividade específica de genótipo

Relativamente aos regimes recomendados com diferentes genótipos VHC, ver secção 4.2. Relativamente a atividade virológica específica de genótipo e a atividade clínica, ver secção 5.1. Os dados que suportam o tratamento da infeção pelo genótipo 2 com Daklinza e sofosbuvir são limitados.

Dados do estudo ALLY-3 (AI444218) suportam o tratamento com duração de 12 semanas com Daklinza + sofosbuvir para doentes sem tratamento prévio e doentes tratados previamente com infeção pelo genótipo 3 sem cirrose. Foram observadas taxas inferiores de RVS em doentes com cirrose (ver secção 5.1). Dados de programas de uso compassivo incluíram doentes com infeção pelo genótipo 3 e cirrose, sustentam a utilização, nestes doentes, de Daklinza + sofosbuvir durante 24 semanas. A relevância da adição de ribavirina a esse regime não é clara (ver secção 5.1).

Os dados clínicos que suportam o uso de Daklinza e sofosbuvir em doentes infetados pelo genótipo 4 e 6 do VHC são limitados. Não existem dados clínicos em doentes infetados pelo genótipo 5 (ver secção 5.1).

Doentes com doença hepática Child-Pugh C

Foram estabelecidas a segurança e eficácia de Daklinza no tratamento da infeção pelo VHC em doentes com doença hepática Child-Pugh C no estudo clínico ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas); contudo, as taxas de RVS foram inferiores quando comparadas com as taxas dos doentes com doença hepática Child-Pugh A e B. Como consequência, é proposto um regime conservador de Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas em

doentes com doença hepática Child-Pugh C (ver secções 4.2 e 5.1). A ribavirina pode ser adicionada com base na avaliação clínica individual do doente.

Coinfeção VHC/VHB (vírus hepatite B)

Foram notificados casos de reativação do vírus da hepatite B (VHB), alguns deles fatais, durante ou após o tratamento com medicamentos antivirais de ação direta. Antes do início do tratamento, deve ser efetuada a pesquisa do VHB em todos os doentes. Os doentes coinfetados por VHC/VHB estão em risco de reativação do VHB e, por conseguinte, devem ser monitorizados e controlados de acordo com as orientações clínicas atuais.

Retratamento com daclatasvir

Não foi estabelecida a eficácia de Daklinza como parte de um regime de retratamento de doentes com exposição prévia a um inibidor NS5A.

Requisitos para gravidez e contraceção

Daklinza não deve ser utilizado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos. A utilização de contraceção altamente efetiva deve ser mantida durante 5 semanas após completar a terapêutica com Daklinza (ver secção 4.6).

Quando Daklinza é utilizado em associação com ribavirina, as contraindicações e advertências para esse medicamento são aplicáveis. Foram demonstrados efeitos teratogénicos e/ou embriocidas significativos em todas as espécies animais expostas a ribavirina; consequentemente, é necessária extrema precaução para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino e em parceiras do sexo feminino de doentes do sexo masculino (ver o Resumo das Características do Medicamento de ribavirina).

Interações com medicamentos

A coadministração de Daklinza pode alterar a concentração de outros medicamentos e outros medicamentos podem alterar a concentração de daclatasvir. Consultar a secção 4.3 para uma lista de medicamentos que estão contraindicados para utilização com Daklinza devido à potencial perda de efeito terapêutico. Consultar a secção 4.5 para interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas.

População pediátrica

Daklinza não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população.

Informação importante sobre alguns dos componentes de Daklinza

Daklinza contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Contraindicações de utilização concomitante (ver secção 4.3)

Daklinza está contraindicado em associação com medicamentos que induzem fortemente a CYP3A4 e P-gp, por exemplo, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica, e o produto à base de plantas Hipericão (Hypericum perforatum), e por conseguinte podem levar a uma menor exposição e à perda de eficácia de Daklinza.

Potencial para interação com outros medicamentos

O daclatasvir é um substrato da CYP3A4, da P-gp e do transportador de catiões orgânicos (OCT) 1. Os indutores potentes ou moderados da CYP3A4 e P-gp podem diminuir os níveis plasmáticos e o efeito terapêutico de daclatasvir. A coadministração com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp é contraindicada, enquanto que é recomendado o ajuste posológico de Daklinza quando coadministrado com indutores moderados de CYP3A4 e P-gp (ver tabela 4). Os inibidores potentes da CYP3A4 podem aumentar os níveis plasmáticos de daclatasvir. É recomendado o ajuste posológico de Daklinza quando coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 (ver tabela 4). É provável que a

coadministração de medicamentos inibidores da atividade de P-gp ou do OCT1 tenha um efeito limitado na exposição a daclatasvir.

O daclatasvir é um inibidor da P-gp, do polipeptídeo transportador de aniões orgânicos (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OCT1 e da proteína de resistência ao cancro da mama (breast cancer resistance protein, BCRP). A administração de Daklinza pode aumentar a exposição sistémica a medicamentos que sejam substratos da P-gp, OATP 1B1, OCT1 ou BCRP, que pode aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e reações adversas. Será necessária precaução se o medicamento tiver um intervalo terapêutico estreito (ver tabela 4).

O daclatasvir é um indutor muito fraco da CYP3A4 e causou uma diminuição de 13% na exposição a midazolam. Contudo, visto este ser um efeito limitado, não é necessário ajuste posológico de substratos de CYP3A4 administrados concomitantemente.

Consultar o Resumo das Características do Medicamento para informação sobre interações medicamentosas de outros medicamentos no regime.

Doentes tratados com antagonistas da vitamina K

Dado que a função hepática se pode alterar durante o tratamento com Daklinza, é recomendada uma monitorização atenta dos valores da relação normalizada internacional (INR, International Normalised Ratio).

Sumário tabelar de interações

A tabela 4 fornece informação de estudos de interação medicamentosa com daclatasvir incluindo recomendações clínicas para interações medicamentosas estabelecidas ou potencialmente significativas. O aumento clinicamente relevante na concentração é indicado como “↑”, a diminuição clinicamente significativa como “↓”, e alteração não relevante clinicamente como “↔”. Se disponíveis, são indicadas razões das médias geométricas, com intervalo de confiança de 90 % (IC) entre parêntesis. Os estudos apresentados na tabela 4 foram realizados em indivíduos adultos saudáveis a não ser que outra informação seja dada. A tabela não é totalmente abrangente.

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

ANTIVIRAIS, VHC

 

 

 

 

Análogo nucleótido inibidor da polimerase

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg uma vez

↔ Daclatasvir*

Não é necessário ajuste

por dia

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

posológico de Daklinza nem de

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

sofosbuvir.

dia)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Estudo conduzido em doentes

GS-331007**

 

com infeção crónica pelo VHC

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*A comparação para o daclatasvir foi

 

 

com uma referência histórica (dados

 

 

de 3 estudos de 60 mg de daclatasvir

 

 

uma vez por dia com peginterferão alfa

 

 

e ribavirina).

 

 

**GS-331007 é o principal metabolito

 

 

circulante do pró-fármaco sofosbuvir.

 

Inibidores da protease (IPs)

 

 

 

 

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Boceprevir

Interação não estudada

A dose de Daklinza deve ser

 

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

reduzida para 30 mg uma vez

 

boceprevir é esperado:

por dia quando coadministrada

 

↑ Daclatasvir

com boceprevir ou outros

 

 

inibidores potentes da CYP3A4.

Simeprevir 150 mg uma vez

↑ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

por dia

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

posológico de Daklinza nem de

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

simeprevir.

dia)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Telaprevir 500 mg q12h

↑ Daclatasvir

A dose de Daklinza deve ser

(daclatasvir 20 mg uma vez por

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

reduzida para 30 mg uma vez

dia)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

por dia quando coadministrada

 

 

com telaprevir ou outros

 

↔ Telaprevir

inibidores potentes da CYP3A4.

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevir 750 mg q8h

↑ Daclatasvir

 

(daclatasvir 20 mg uma vez por

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

dia)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Inibição da CYP3A4 pelo telaprevir

 

Outros antivirais VHC

 

 

 

 

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Peginterferão alfa 180 µg uma

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

vez por semana e ribavirina

AUC: ↔

posológico de Daklinza,

1000 mg ou 1200 mg/dia em

Cmax: ↔

peginterferão alfa nem de

duas doses divididas

Cmin: ↔

ribavirina.

(daclatasvir 60 mg uma vez por

 

 

dia)

↔ Peginterferão alfa

 

Estudo realizado em doentes

Cmin: ↔

 

 

 

com infeção crónica pelo VHC

↔ Ribavirina

 

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

*os parâmetros farmacocinéticos para

 

 

o daclatasvir quando administrado com

 

 

peginterferão alfa e ribavirina neste

 

 

estudo foram similares aos observados

 

 

num estudo em indivíduos infetados

 

 

pelo VHC aos quais foi administrado

 

 

daclatasvir em monoterapia durante

 

 

14 dias. Os níveis farmacocinéticos no

 

 

vale para peginterferão alfa em

 

 

doentes que receberam peginterferão

 

 

alfa, ribavirina, e daclatasvir foram

 

 

semelhantes aos dos doentes que

 

 

receberam peginterferão alfa,

 

 

ribavirina e placebo.

 

ANTIVIRAIS, VIH ou VHB

 

 

 

 

 

Inibidores da protease (IPs)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

A dose de Daklinza deve ser

100 mg uma vez por dia

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

reduzida para 30 mg uma vez

(daclatasvir 20 mg uma vez por

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

por dia quando coadministrado

dia)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

com atazanavir/ritonavir,

 

 

atazanavir/cobicistate ou outros

 

Inibição CYP3A4 pelo ritonavir

inibidores potentes da CYP3A4.

 

*resultados são normalizados para

 

 

dose de 60 mg.

 

Atazanavir/cobicistate

Interação não estudada.

 

 

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

 

 

atazanavir/cobicistate é esperado:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

100 mg uma vez por dia

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

posológico de Daklinza 60 mg

(daclatasvir 30 mg uma vez por

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

uma vez por dia,

dia)

 

darunavir/ritonavir (800/100 mg

 

↔ Darunavir

uma vez por dia ou 600/100 mg

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

duas vezes por dia) ou

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

darunavir/cobicistate.

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Darunavir/cobicistate

Interação não estudada.

 

 

Esperado:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

100 mg duas vezes por dia

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

posológico de Daklinza 60 mg

(daclatasvir 30 mg uma vez por

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

uma vez por dia ou

dia)

↔ Lopinavir*

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* o efeito de 60 mg de daclatasvir

 

 

sobre lopinavir pode ser superior.

 

Análogos nucleósido/nucleótido

inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)

 

 

 

 

Tenofovir disoproxil fumarato

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

300 mg uma vez por dia

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

posológico de Daklinza nem de

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

tenofovir.

dia)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Lamivudina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

Zidovudina

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

Emtricitabina

↔ Daclatasvir

NRTI.

Abacavir

↔ NRTI

 

Didanosina

 

 

Estavudina

 

 

Análogos não nucleósido inibidores

da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg uma vez por

↓ Daclatasvir

A dose de Daklinza deve ser

dia

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

aumentada para 90 mg uma vez

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

por dia quando coadministrado

dia/120 mg uma vez por dia)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

com efavirenz.

 

Indução da CYP3A4 pelo efavirenz

 

 

* resultados são normalizados para

 

 

dose de 60 mg.

 

Etravirina

Interação não estudada.

Devido à inexistência de dados,

Nevirapina

Devido à indução da CYP3A4 pela

não é recomendada a

 

etravirina ou nevirapina é esperado:

coadministração de Daklinza e

 

↓ Daclatasvir

etravirina ou nevirapina.

Rilpivirina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

 

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

 

↔ Daclatasvir

rilpivirina.

 

↔ Rilpivirina

 

Inibidores da integrase

 

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Dolutegravir 50 mg uma vez

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

por dia

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

posológico de Daklinza nem de

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

dolutegravir.

dia)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59),

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Inibição da gp-P e da BCRP pelo

 

 

daclatasvir

 

Raltegravir

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

 

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

 

↔ Daclatasvir

raltegravir.

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, cobicistate,

Interação não estudada para o

A dose de Daklinza deve ser

emtricitabina, tenofovir

comprimido de associação de dose

reduzida para 30 mg uma vez

disoproxil fumarato

fixa.

por dia, quando coadministrado

 

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

com cobicistate ou outros

 

cobicistate é esperado:

inibidores fortes da CYP3A4.

 

↑ Daclatasvir

 

Inibidor da fusão

 

 

Enfuvirtida

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

 

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

 

↔ Daclatasvir

enfuvirtida.

 

↔ Enfuvirtida

 

Antagonista do recetor CCR5

 

 

Maraviroc

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

 

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

 

↔ Daclatasvir

maraviroc.

 

↔ Maraviroc

 

FÁRMACOS REDUTORES DE

ÁCIDO GÁSTRICO

 

 

 

 

Antagonistas dos recetores H2

 

 

 

 

 

Famotidina 40 mg dose única

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

(daclatasvir 60 mg dose única)

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

posológico de Daklinza.

 

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Aumento do pH gástrico

 

Inibidores da bomba de protões

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg uma vez

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

por dia

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

posológico de Daklinza.

(daclatasvir 60 mg dose única)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Aumento do pH gástrico

 

ANTIBACTERIANOS

 

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Claritromicina

Interação não estudada.

A dose de Daklinza deve ser

Telitromicina

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

reduzida para 30 mg uma vez

 

antibacteriano é esperado:

por dia quando coadministrada

 

↑ Daclatasvir

com claritromicina, telitromicina

 

 

ou outros inibidores potentes da

 

 

CYP3A4.

Eritromicina

Interação não estudada.

A administração de Daklinza

 

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

com eritromicina pode resultar

 

antibacteriano é esperado:

num aumento das concentrações

 

↑ Daclatasvir

de daclatasvir. Aconselha-se

 

 

precaução.

Azitromicina

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

Ciprofloxacina

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

 

↔ Daclatasvir

azitromicina ou ciprofloxacina.

 

↔ Azitromicina ou Ciprofloxacina

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Dabigatrano etexilato

Interação não estudada.

É aconselhada monitorização de

 

Devido à inibição de P-gp pelo

segurança no início do

 

daclatasvir é esperado:

tratamento com Daklinza em

 

↑ Dabigatrano etexilato

doentes a receber dabigatrano

 

 

etexilato ou outros substratos da

 

 

P-gp intestinal com um intervalo

 

 

terapêutico estreito.

Varfarina ou outros

Interação não estudada.

Não é necessário ajuste

antagonistas da vitamina K

Esperado:

posológico de Daklinza nem de

 

↔ Daclatasvir

varfarina. Recomenda-se uma

 

↔ Varfarina

monitorização atenta da INR

 

 

com todos os antagonistas da

 

 

vitamina K. Isto deve-se ao

 

 

facto de a função hepática se

 

 

poder altrerar durante o

 

 

tratamento com Daklinza.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina

Interação não estudada.

A coadministração de Daklinza

Oxcarbazepina

Devido à indução da CYP3A4 pelo

com carbamazepina,

Fenobarbital

anticonvulsivante é esperado:

oxcarbazepina, fenobarbital,

Fenitoína

↓ Daclatasvir

fenitoína ou outros indutores

 

 

potentes da CYP3A4 é

 

 

contraindicada (ver secção 4.3).

ANTIDEPRESSIVOS

 

 

 

 

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg uma vez

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

por dia

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

posológico de Daklinza nem de

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

escitalopram.

dia)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

ANTIFÚNGICOS

 

 

 

 

 

Cetoconazol 400 mg uma vez

↑ Daclatasvir

A dose de Daklinza deve ser

por dia

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

reduzida para 30 mg uma vez

(daclatasvir 10 mg dose única)

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

por dia quando coadministrado

 

 

com cetoconazol ou outros

 

Inibição da CYP3A4 pelo cetoconazol

inibidores potentes da CYP3A4.

Itraconazol

Interação não estudada.

 

Posaconazol

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

 

Voriconazol

antifúngico é esperado:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazol

Interação não estudada.

São esperados aumentos

 

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

modestos na concentração de

 

antifúngico é esperado:

daclatasvir, mas não é

 

↑ Daclatasvir

necessário ajuste posológico de

 

↔ Fluconazol

Daklinza ou fluconazol.

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

 

 

 

Rifampicina 600 mg uma vez

↓ Daclatasvir

A coadministração de Daklinza

por dia

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

com rifampicina, rifabutina,

(daclatasvir 60 mg dose única)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

rifapentina ou outros indutores

 

 

potentes da CYP3A4 é

 

Indução da CYP3A4 pela rifampicina

contraindicada (ver secção 4.3).

Rifabutina

Interação não estudada.

 

Rifapentina

Devido à indução da CYP3A4 pelo

 

 

antimicobacteriano é esperado:

 

 

↓ Daclatasvir

 

MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES

 

 

 

 

Antiarrítmicos

 

 

 

 

 

Digoxina 0,125 mg uma vez

↑ Digoxina

A digoxina deve ser utilizada com

por dia

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

precaução quando coadministrada

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

com Daklinza. Deve ser prescrita

dia)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

inicialmente a dose mais baixa de

 

 

digoxina. As concentrações

 

 

séricas de digoxina devem ser

 

Inibição da P-gp pelo daclatasvir

monitorizadas e utilizadas para a

 

 

titulação da dose de digoxina para

 

 

obter o efeito clínico pretendido.

Amiodarona

Interação não estudada.

A utilizar apenas se não existir

 

 

outra alternativa disponível.

 

 

Recomenda-se uma monitorização

 

 

atenta no caso de este

 

 

medicamento ser administrado

 

 

com Daklinza em associação com

 

 

sofosbuvir (ver secções 4.4 e 4.8).

Bloqueadores dos canais de cálcio

 

 

 

 

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Diltiazem

Interação não estudada.

A administração de Daklinza

Nifedipina

Devido à inibição da CYP3A4 pelo

com qualquer um destes

Amlodipina

bloqueador dos canais de cálcio é

bloqueadores dos canais de

 

esperado:

cálcio pode resultar num

 

↑ Daclatasvir

aumento das concentrações de

 

 

daclatasvir. Aconselha-se

 

 

precaução.

Verapamil

Interação não estudada.

A administração de Daklinza

 

Devido à inibição da CYP3A4 e da

com verapamil pode resultar

 

P-gp pelo verapamil é esperado:

num aumento das concentrações

 

↑ Daclatasvir

de daclatasvir. Aconselha-se

 

 

precaução.

CORTICOSTEROIDES

 

 

 

 

 

Dexametasona sistémica

Interação não estudada.

A coadministração de Daklinza

 

Devido à indução da CYP3A4 pela

com dexametasona sistémica ou

 

dexametasona é esperado:

outros indutores potentes da

 

↓ Daclatasvir

CYP3A4 é contraindicada (ver

 

 

secção 4.3).

SUPLEMENTOS À BASE DE

PLANTAS

 

 

 

 

Hipericão (Hypericum

Interação não estudada.

A coadministração de Daklinza

perforatum)

Devido à indução da CYP3A4 pelo

com Hipericão ou outros indutores

 

Hipericão é esperado:

potentes da CYP3A4 é

 

↓ Daclatasvir

contraindicado (ver secção 4.3).

CONTRACETIVOS HORMONAIS

 

 

 

 

Etinilestradiol 35 μg uma vez

↔ Etinilestradiol

Um contracetivo oral contendo

por dia durante 21 dias +

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

etinilestradiol 35 μg e

norgestimato

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

norgestimato

0,180/0,215/0,250 mg uma vez

 

0,180/0,215/0,250 mg é

por dia durante 7/7/7 dias

↔ Norelgestromina

recomendado com Daklinza.

(daclatasvir 60 mg uma vez por

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

Outros contracetivos orais não

dia)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

foram estudados.

 

↔ Norgestrel

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

IMUNOSSUPRESSORES

 

 

 

 

 

Ciclosporina 400 mg dose

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

única

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

posológico de nenhum dos

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

medicamentos quando Daklinza

dia)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

é coadministrado com

 

 

ciclosporina, tacrolimus,

 

↔ Ciclosporina

sirolimus ou micofenolato de

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

mofetil.

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Tacrolimus 5 mg dose única

↔ Daclatasvir

 

(daclatasvir 60 mg uma vez por

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

dia)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

Interação não estudada.

 

Micofenolato de mofetil

É esperado:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Imunossupressor

 

MEDICAMENTOS ANTIDISLIPIDÉMICOS

 

 

 

 

Inibidores da redutase da HMG-CoA

 

 

 

 

Rosuvastatina 10 mg dose

↑ Rosuvastatina

Deverá ter-se precaução quando

única

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Daklinza for coadministrado

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

com rosuvastatina ou outros

dia)

 

substratos de OATP 1B1 ou

 

Inibição de OATP1B1 e BCRP pelo

BCRP.

 

daclatasvir

 

Atorvastatina

Interação não estudada.

 

Fluvastatina

Devido à inibição do OATP 1B1 e/ou

 

Sinvastatina

BCRP pelo daclatasvir é esperado:

 

Pitavastatina

↑ Concentração da estatina

 

Pravastatina

 

 

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

 

 

 

 

 

Buprenorfina/naloxona,

↔ Daclatasvir

Poderá não ser necessário ajuste

8/2 mg a 24/6 mg uma vez por

AUC: ↔*

posológico de Daklinza ou de

dia dose individualizada *

Cmax: ↔*

buprenorfina, mas é

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmin: ↔*

recomendado que os doentes

dia)

 

sejam monitorizados para sinais

 

↑ Buprenorfina

de toxicidade a opiáceos.

*Avaliado em adultos

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

dependentes de opioides numa

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

terapêutica de manutenção

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

estável de

 

 

buprenorfina/naloxona.

↑ Norbuprenorfina

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

*Comparado com os dados históricos.

 

Tabela 4: Interações e recomendações posológicas com outros medicamentos

Medicamentos por áreas

Interação

Recomendações relativas à

terapêuticas

 

coadministração

 

 

 

Metadona, 40-120 mg uma vez

↔ Daclatasvir

Não é necessário ajuste

por dia dose individualizada*

AUC: ↔*

posológico de Daklinza nem de

(daclatasvir 60 mg uma vez por

Cmax: ↔*

metadona.

dia)

Cmin: ↔*

 

* Avaliado em adultos

R-metadona

 

dependentes de opioides numa

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

terapêutica de manutenção

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

estável de metadona.

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

 

* Comparado com os dados históricos.

 

SEDATIVOS

 

 

 

 

 

Benzodiazepinas

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg dose única

↔ Midazolam

Não é necessário ajuste

(daclatasvir 60 mg uma vez por

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

posológico de midazolam,

dia)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

outras benzodiazepinas ou

Triazolam

Interação não estudada.

outros substratos da CYP3A4

Alprazolam

É esperado:

quando coadministrados com

 

↔ Triazolam

Daklinza.

 

↔ Alprazolam

 

Não são esperados efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética dos medicamentos quando daclatasvir é coadministrado com qualquer dos seguintes: inibidores PDE-5, medicamentos na classe dos inibidores da ECA (por exemplo, enalapril), medicamentos na classe dos antagonistas do recetor da angiotensina II (por exemplo, losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramida, propafenona, flecainida, mexilitina, quinidina ou antiácidos.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de daclatasvir em mulheres grávidas.

Os estudos de daclatasvir em animais revelaram efeitos embriotóxicos e teratogénicos (ver secção 5.3).

É desconhecido o risco potencial para os humanos.

Daklinza não deve ser utilizado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos (ver secção 4.4). A utilização de contraceção efetiva deve ser continuada por 5 semanas após a terapêutica com Daklinza estar completa (ver secção 4.5).

Uma vez que Daklinza é utilizado em associação com outros fármacos, as contraindicações e advertências para esses medicamentos são aplicáveis.

Ver o Resumo das Características do Medicamento de ribavirina e peginterferão alfa para recomendações detalhadas sobre gravidez e contraceção.

Amamentação

Desconhece-se se daclatasvir é excretado no leite humano. Os dados farmacocinéticos e toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de daclatasvir e metabolitos no leite (ver secção 5.3). Não se pode excluir um risco para o recém-nascido/lactente. As mães devem ser instruídas a não amamentar se estiverem a tomar Daklinza.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de daclatasvir na fertilidade. Em ratos, não foi observado nenhum efeito na reprodução ou fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Foram notificadas tonturas durante o tratamento com Daklinza em associação com sofosbuvir, e durante o tratamento de Daklinza em associação com peginterferão alfa e ribavirina foram notificadas tonturas, atenção alterada, visão turva e diminuição da acuidade visual.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil geral de segurança de daclatasvir é baseado em dados de 2215 doentes com infeção crónica pelo VHC que receberam Daklinza uma vez por dia quer em associação com sofosbuvir com ou sem ribavirina (n=679, dados agrupados) quer em associação com peginterferão alfa e ribavirina (n=1536, dados agrupados) de um total de 14 estudos clínicos.

Daklinza em associação com sofosbuvir:

As reações adversas notificadas com maior frequência foram fadiga, cefaleias e náuseas. Foram notificadas reações adversas de grau 3 em menos de 1% dos doentes, e nenhum doente teve reações adversas de grau 4. Quatro doentes descontinuaram o tratamento com Daklinza devido a acontecimentos adversos, em que apenas um dos acontecimentos foi considerado relacionado com a terapêutica do estudo.

Daklinza em associação com peginterferão alfa e ribavirina:

As reações adversas notificadas com maior frequência foram fadiga, cefaleias, prurido, anemia, estado gripal, náuseas, insónia, neutropenia, astenia, erupção cutânea, apetite diminuído, xerose cutânea, alopecia, pirexia, mialgia, irritabilidade, tosse, diarreia, dispneia e artralgia. As reações adversas notificadas com maior frequência de, pelo menos, gravidade de grau 3 (frequência de 1 % ou superior) foram neutropenia, anemia, linfopenia e trombocitopenia. O perfil de segurança de daclatasvir em associação com peginterferão alfa e ribavirina foi semelhante ao observado com peginterferão alfa e ribavirina em monoterapia, incluindo em doentes com cirrose.

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas são listadas na tabela 5 por regime, classes de sistemas de órgãos e frequência: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥1/10000 a <1/1000) e muito raros (<1/10000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 5: Reações adversas em estudos clínicos

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Reações adversas

Frequência

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirina

 

 

N=203

N=476

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

muito frequentes

anemia

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

frequentes

apetite diminuído

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

frequentes

insónia, irritabilidade

insónia

Doenças do sistema nervoso

 

 

muito frequentes

cefaleias

cefaleias

frequentes

tonturas, enxaqueca

tonturas, enxaqueca

 

 

Tabela 5: Reações adversas em estudos clínicos

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Reações adversas

Frequência

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirina

 

 

N=203

N=476

Vasculopatias

 

 

frequentes

afrontamento

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

frequentes

dispneia, dispneia de

 

 

esforço, tosse, congestão

 

 

nasal

 

Doenças gastrointestinais

 

 

muito frequentes

náuseas

 

common

diarreia, vómitos, dor

náuseas, diarreia, dor

 

abdominal, afeção de

abdominal

 

refluxo gastroesofágico,

 

 

boca seca, flatulência

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

frequentes

erupção cutânea,

 

 

alopécia, prurido, xerose

 

 

cutânea

 

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos

conjuntivos

 

frequentes

artralgia, mialgia

artralgia, mialgia

Perturbações gerais e alterações no local

da administração

 

muito frequentes

fadiga

fadiga

Alterações laboratoriais

Em estudos clínicos de Daklinza em associação com sofosbuvir, com ou sem ribavirina, 2% dos doentes apresentaram uma diminuição de grau 3 de hemoglobina; estes doentes receberam Daklinza + sofosbuvir + ribavirina. Foram observados aumentos de grau 3/4 no total de bilirrubina em 5% dos doentes (estes aumentos verificaram-se em doentes co-infetados com o VIH, aos quais se estava a efetuar a administração concomitante de atazanavir, com cirrose Child-Pugh A, B ou C, ou após transplante de fígado).

Descrição de reações adversas selecionadas

Arritmias cardíacas

Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando o Daklinza é utilizado em associação com o sofosbuvir e amiodarona concomitantemente, e/ou outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca (ver secções 4.4 e 4.5).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Daklinza em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A experiência de sobredosagem acidental de daclatasvir em estudos clínicos é limitada. Nos estudos clínicos de fase 1, os indivíduos saudáveis que receberam até 100 mg uma vez por dia durante até 14 dias ou doses únicas até 200 mg não tiveram reações adversas inesperadas.

Não há antídoto conhecido para sobredosagem com daclatasvir. O tratamento da sobredosagem com daclatasvir deve consistir nas medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais, e observação do estado clínico do doente. Não é provável que a diálise reduza significativamente as concentrações plasmáticas do daclatasvir atendendo à forte ligação do daclatasvir às proteínas (99 %) e porque tem peso molecular >500.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiviral de ação direta, código ATC: J05AX14

Mecanismo de ação

O daclatasvir é um inibidor da proteína não estrutural 5A (NS5A), uma proteína multifuncional que é um componente essencial do complexo de replicação do VHC. O daclatasvir inibe a replicação ARN viral e a estruturação dos viriões.

Atividade antiviral em cultura celular

O daclatasvir é um inibidor da replicação dos genótipos 1a e 1b do VHC em ensaios de replicação celulares com valores de concentração efetiva (redução 50 %, CE50) de 0,003-0,050 e 0,001-0,009 nM, respetivamente, dependendo do método de ensaio. Os valores de CE50 de daclatasvir no sistema de replicação foram de 0,003-1,25 nM para genótipos 3a, 4a, 5a, e 6a, e 0,034-19 nM para genótipo 2a bem como de 0,020 nM para vírus infecioso genótipo 2a (JFH-1).

O daclatasvir mostrou interações aditivas a sinérgicas com interferão alfa, IPs do VHC da proteína não estrutural 3 (NS3), inibidores não nucleósidos VHC da proteína não estrutural 5B (NS5B), e análogos nucleósidos VHC NS5B em estudos de associação utilizando o sistema de replicação VHC celular.

Não foi observado antagonismo da atividade antiviral.

Não foi observada atividade antiviral clinicamente relevante contra uma variedade de vírus de ARN e ADN, incluindo o VIH, confirmando que daclatasvir, que inibe um alvo VHC específico, é altamente seletivo para VHC.

Resistência em cultura celular

Num sistema de replicação celular foram observadas substituições na região terminal N 100 de aminoácidos do NS5A conferindo resistência ao daclatasvir nos genótipos 1-4. Foram observadas frequentemente as substituições de resistência L31V e Y93H no genótipo 1b, enquanto as substituições de resistência M28T, L31V/M, Q30E/H/R, e Y93C/H/N foram observadas frequentemente no genótipo 1a. Estas substituições conferem baixo nível de resistência (CE50 <1 nM) para o genótipo 1b e níveis superiores de resistência para genótipo 1a (CE50 até 350 nM). As estirpes mais resistentes com substituições únicas de aminoácidos no genótipo 2a e genótipo 3a foram F28S (CE50 >300 nM) e Y93H (CE50 >1.000 nM), respetivamente. No genótipo 4, as substituições de aminoácidos em 30 e 93 (EC50 < 16 nM) foram frequentemente selecionadas.

Resistência cruzada

Os replicões do VHC que expressam substituições de resistência associadas ao daclatasvir permaneceram completamente sensíveis ao interferão alfa e a outros agentes anti VHC com diferentes mecanismos de ação, tais como inibidores da protease NS3 e da polimerase NS5B (nucleósidos e não nucleósidos).

Eficácia e segurança clínicas

Em estudos clínicos de daclatasvir em associação com sofosbuvir ou com peginterferão e ribavirina, os valores plasmáticos de ARN VHC foram medidos utilizando o teste COBAS TaqMan VHC (versão 2.0), para utilização com o High Pure System, com um limite inferior de quantificação (lower limit of

quantification, LLOQ) de 25 UI/ml. O objetivo primário para determinar a taxa de cura ao VHC foi a resposta virológica sustida (sustained virologic response, RVS), que foi definida como ARN VHC abaixo do limite inferior de quantificação às 12 semanas após o fim do tratamento (RVS12) para os estudos AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 e AI444043 e como ARN VHC não detetável às 24 semanas após o fim do tratamento (RVS24) para o estudo AI444010.

Daklinza em associação com sofosbuvir

A eficácia e segurança de daclatasvir 60 mg uma vez por dia em associação com sofosbuvir 400 mg uma vez por dia, no tratamento de doentes com infeção crónica pelo VHC, foram avaliadas em quatro estudos sem ocultação (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 e ALLY-3).

No estudo AI444040, 211 adultos com infeção pelo VHC genótipo 1, 2, ou 3 e sem cirrose receberam daclatasvir ou sofosbuvir, com ou sem ribavirina. Dos 167 doentes com infeção pelo VHC genótipo 1, 126 não tinham sido previamente tratados e 41 tinham falência em terapia prévia num regime com IP (boceprevir ou telaprevir). Todos os 44 doentes com infeção pelo VHC genótipo 2 (n=26) ou 3 (n=18) não tinham sido previamente tratados. A duração do tratamento foi de 12 semanas para 82 doentes com VHC genótipo 1 não tratados previamente, e de 24 semanas para todos os outros doentes no estudo. A mediana de idades dos 211 doentes foi de 54 anos (intervalo: 20 a 70); 83% eram caucasianos; 12% raça negra/afro-americanos; 2% asiáticos; 20% hispânicos ou latinos. A pontuação média no FibroTest (um ensaio de diagnóstico validado não invasivo) foi de 0,460 (intervalo: 0,03 a 0,89). A conversão da pontuação do FibroTest para a pontuação METAVIR correspondente sugere que 35% de todos os doentes (49% dos doentes com falência prévia IP, 30% dos doentes com genótipo 2 ou 3) tinham fibrose hepática ≥F3. A maioria dos doentes (71%, incluindo 98% das falências prévias IP) tinham genótipos IL-28B rs12979860 não-CC.

RVS12 foi atingido por 99% dos doentes com VHC genótipo 1, 96% dos com genótipo 2 e 89% dos com genótipo 3 (ver tabelas 6 e 7). A resposta foi rápida (carga viral à semana 4 mostrou que mais de 97% dos doentes responderam à terapia), e não foi influenciada pelo subtipo VHC (1a/1b), genótipo IL28B, ou utilização de ribavirina. Nos doentes não tratados previamente com resultados de ARN VHC no seguimento às semanas 12 e 24, a concordância entre RVS12 e RVS24 foi de 99,5% independentemente da duração do tratamento.

Os doentes não tratados previamente com VHC genótipo 1 que receberam 12 semanas de tratamento tiveram uma resposta semelhante aos tratados durante 24 semanas (tabela 6).

Tabela 6: Resultados do tratamento, daclatasvir em associação com sofosbuvir em infeção pelo genótipo 1 do VHC, no Estudo AI444040

 

Sem tratamento prévio

Falência prévia telaprevir ou boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Todos

daclatasvir

daclatasvir

Todos

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirina

N=126

+ ribavirina

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

Fim do tratamento

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

ARN VHC não

detetável

 

 

 

 

 

 

RVS12 (global)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

Duração de

41/41

 

 

--

 

 

tratamento de

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

(100%)

12 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duração de

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

tratamento de

(100%)

(100%)

(100%)

24 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose

--

--

41/41

--

--

20/20

hepática F3

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Os doentes com dados em falta à semana 12 de seguimento foram considerados respondedores se o valor disponível seguinte de ARN VHC foi <LLOQ. Um doente sem tratamento prévio tinha em falta dados às 12 e 24 semanas pós-tratamento.

Tabela 7: Resultados do tratamento, daclatasvir em associação com sofosbuvir durante 24 semanas, doentes sem tratamento prévio com infeção pelo genótipo 2 ou 3 do VHC, no Estudo AI444040

 

 

Genótipo 2

 

 

Genótipo 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Todos

daclatasvir

daclatasvir

Todos

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

Genótipo 2

+ sofosbuvir

Genótipo 3

 

+ ribavirina

+ ribavirina

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

Fim do tratamento

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

ARN VHC não

detetável

 

 

 

 

 

 

RVS12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

Fibrose hepática

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

≥ F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Falência virológica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Escape virológico**

1 (8%)

1 (6%)

Recidiva **

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Os doentes com dados em falta à semana 12 de seguimento foram considerados respondedores se o valor disponível seguinte de ARN VHC foi <LLOQ. Um doente com infeção por VHC genótipo 2 tinha em falta dados às 12 e 24 semanas pós-tratamento.

**O doente com escape virológico correspondeu à definição original do protocolo de VHC ARN < LLOQ, detetável à semana 8 de tratamento. Recidiva foi definida como VHC ARN ≥ LLOQ durante o seguimento após VHC ARN < LLOQ no fim do tratamento. Recidiva inclui observações à semana 24 de seguimento.

Cirrose em estadio avançado e pós-transplante hepático (ALLY-1)

No estudo ALLY-1, a terapêutica de daclatasvir, sofosbuvir, e ribavirina, administrada durante 12 semanas foi avaliada em 113 adultos com hepatite C crónica e com cirrose Child-Pugh A, B ou C (n=60) ou recorrência da infeção pelo VHC após transplante de fígado (n=53). Doentes com infeção pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 do VHC foram elegíveis para inclusão. Os doentes receberam daclatasvir 60 mg uma vez por dia, sofosbuvir 400 mg uma vez por dia, e ribavirina (600 mg na dose inicial) durante 12 semenas e foram monitorizados durante 24 semanas após tratamento. Os dados demográficos e as características principais de doença estão resumidos na tabela 8.

Tabela 8: Dados demográficos e características principais de doença no estudo ALLY-1

 

Cohort cirrótico

Pós-transplante de fígado

 

N = 60

N = 53

Idade (anos): mediana

(19-75)

(22-82)

(intervalo)

 

 

 

 

 

Raça: Caucasiana

(95%)

51 (96%)

Negra/ Americana-

(5%)

1 (2%)

africana

 

 

 

 

 

Outras

 

 

1 (2%)

Genótipo do VHC:

(57%)

(58%)

1a

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

(10%)

(21%)

Tabela 8: Dados demográficos e características principais de doença no estudo ALLY-1

 

Cohort cirrótico

Pós-transplante de fígado

 

N = 60

N = 53

(7%)

 

1 (2%)

Estadio de fibrose

 

 

 

F0

 

6 (11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

7 (13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Não notificado

 

1 (2%)

Classes CP

 

 

ND

CP A

12 (20%)

 

CP B

32 (53%)

 

CP C

16 (27%)

 

Pontuação MELD

 

 

ND

média

13,3

 

mediana

13,0

 

Q1, Q3

10; 16

 

Min, Max

8; 27

 

ND: Não determinado/Não definido

O RVS12 foi atingido em 83% (50/60) dos doentes no estudo de cohorte cirrótico, com uma diferença marcada entre os doentes com cirrose Child-Pugh A ou B (92-94%) quando comparados com os com Child-Pugh C, e em 94% dos doentes no estudo de cohorte pós-transplante hepático (tabela 9). As taxas de RVS foram comparáveis independentemente da idade, raça, sexo, estado do alelo IL28B, ou do nível basal do ARN VHC. No cohorte cirrótico, 4 doentes com carcinoma hepatocelular foram submetidos a transplante de fígado após 1-71 dias de tratamento; 3 dos 4 doentes receberam extensão do tratamento de 12 semanas após o transplante hepático e 1 doente, tratado durante 23 dias antes do transplante, não recebeu extensão do tratamento. Os 4 doentes atingiram o SVR12.

Tabela 9: Resultados do tratamento de daclatasvir em associação com sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas em doentes com recorrência de cirrose ou infeção pelo VHC após transplante de fígado, estudo ALLY-1

 

Cohort cirrótico

Pós transplante de fígado

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Final do tratamento

 

 

 

 

ARN VHC não

58/60 (97%)

53/53 (100%)

detetável

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

Recidiva

RVS12

Recidiva

 

 

 

 

 

Todos os doentes

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirrose

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genótipo 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Tabela 9: Resultados do tratamento de daclatasvir em associação com sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas em doentes com recorrência de cirrose ou infeção pelo VHC após transplante de fígado, estudo ALLY-1

 

Cohort cirrótico

Pós transplante de fígado

 

 

N=60

N=53

 

 

 

 

 

 

Genótipo 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genótipo 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genótipo 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genótipo 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: ND: Não determinado/Não definido

* No final do tratamento, 2 doentes apresentaram níveis de ARN VHC detetáveis; 1 destes doentes atingiu o RVS.

Co-infeção pelo VHC/VIH (ALLY-2)

No estudo ALLY-2, a administração da associação de daclatasvir e sofosbuvir durante 12 semanas foi avaliada em 153 adultos com hepatite C crónica e co-infeção pelo VIH; em 101 doentes com VHC não lhes foi administrado tratamento prévio e em 52 doentes a terapêutica prévia para o VHC falhou. Os doentes com infeção pelo genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 do VHC eram elegíveis para inclusão, incluindo doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A). A dose de daclatasvir foi ajustada para o uso concomitante antiretroviral. Os dados demográficos e as características no nível basal estão resumidos na tabela 10.

Tabela 10: Dados demográficos e características no nível basal no estudo ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Características do doente

12 semanas

 

N = 153

Idade (anos): mediana (intervalo)

53 (24-71)

 

 

 

Raça:

(63%)

Caucasiana

Negra/Americana-afircana

(33%)

Outros

6 (4%)

Genótipo do VHC:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Cirrose compensada

24 (16%)

Terapêutica concomitante do VIH:

(46%)

Baseada em IP

Baseada em NNRTI

(26%)

Outras

(27%)

Nenhuma

2 (1%)

Na generalidade, o RVS12 foi atingido por 97% (149/153) dos doentes em que foi administrado daclatasvir e sofosbuvir durante 12 semanas no estudo ALLY-2. As taxas de RVS foram >94% através da terapêutica antiretroviral combinada (TARc), incluindo os IP potenciados, os NNRTI (inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa), e a terapêutica baseada nos inibidores da integrase (INSTI). As taxas de RVS foram comparáveis independentemente da terapêutica do VIH, da idade, da raça, do

sexo, do estado do alelo IL28B, ou dos níveis no basal do ARN VHC. Os resultados da experiência prévia de tratamento estão apresentados na Tabela 11.

Um terceiro grupo de tratamento no estudo ALLY-2 incluiu 50 doentes sem tratamento prévio, com VHC e co-infectados com VIH, que receberam daclatasvir e sofosbuvir durante 8 semanas. As características demográficas e no basal destes 50 doentes foram, na generalidade, comparáveis às características dos doentes que receberam tratamento do estudo durante 12 semanas. A taxa de RVS de doentes tratados durante 8 semanas foi menor com a duração deste tratamento, tal como resumido na tabela 11.

Tabela 11: Resultados do tratamento de daclatasvir em associação com sofosbuvir em doentes com co-infeção VHC/VIH no estudo ALLY-2

 

8 semanas de

12 semanas de tratamento

 

tratamento

 

 

 

 

VHC Sem

VHC Sem

VHC Tratamento

 

tratamento prévio

tratamento prévio

prévio*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Fim do tratamento

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

ARN VHC não detetável

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Sem cirrose**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Com cirrhosis**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genótipo 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genótipo 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genótipo 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genótipo 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Falência virológica

 

 

 

ARN VHC detetável no

1/101 (1%)

final do tratamento

 

 

 

Recidiva

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Ausência de dados pós-

2/50 (4%)

1/101 (1%)

tratamento

 

 

 

*Terapêutica maioritariamente baseada em interferão +/- NS3/4 IP.

**A cirrose foi determinada através de biópsia ao fígado. FibroScan >14,6 kPa, ou pontuação FibroTest ≥0,75 e aspartato aminotransferase (AST): índice de relação de plaquetas (APRI) >2. Para 5 doentes, não foi possível determinar o estadio da cirrose.

Genótipo 3 do VHC (ALLY-3)

No estudo ALLY-3, a associação de daclatasvir e sofosbuvir, administrada durante 12 semanas, foiavaliada em 152 adultos infetados com VHC genótipo 3; 101 doentes não tinham sido tratados previamente e 51 doentes tinham falência de terapêutica antiviral prévia. A mediana de idade foi de 55 anos (intervalo: 24 a 73); 90% dos doentes eram caucasianos; 4% de raça negra/afro-americanos; 5% asiáticos; 16% hispânicos ou latinos. A mediana da carga viral foi 6,42 log10 UI/ml e 21% dos doentes tinham cirrose compensada. A maioria dos doentes (61%) tinham genótipo IL-28B rs 12979860 não CC.

RVS12 foi atingida por 90% dos doentes sem tratamento prévio e por 86% dos doentes tratados previamente. A resposta foi rápida (a carga viral à semana 4 mostrou que mais de 95% dos doentes responderam à terapêutica) e não foi influenciada pelo genótipo IL26B. As taxas RVS12 foram inferiores nos doentes com cirrose (ver Tabela 12).

Table 12: Resultados do tratamento, daclatasvir em associação com sofosbuvir durante 12 semanas, doentes com genótipo 3 do VHC no Estudo ALLY-3

 

Sem tratamento

Tratamento

Total

 

prévio

prévio*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

Fim do tratamento

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

ARN VHC não detetável

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Sem cirrose**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Com cirrose**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Falência virológica

 

 

 

Escape virológico

ARN VHC detetável no fim do

1 (1%)

1 (0.7%)

tratamento

 

 

 

Recidiva

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Maioritariamente a terapêutica com base no interferão, mas 7 doentes receberam sofosbuvir + ribavirina e 2 doentes receberam um inibidor da ciclofilina.

**Cirrose foi determinada por biópsia hepática (METAVIR F4) em 14 doentes, FibroScan >14,6 kPa em 11 doentes ou pontuação no FibroTest ≥0,75 e índice da razão aspartato aminotransferase (AST): plaquetas (APRI) >2 em 7 doentes. Em 11 doentes, o estado quanto a cirrose foi ausente ou inconclusivo (pontuação no FibroTest >0,48 a <0,75 ou APRI >1 a ≤2).

Uso Compassivo

Os doentes com infeção pelo VHC (entre todos os genótipos) com elevado risco de descompensação ou morte em 12 meses se não forem tratados, foram tratados em programas de uso compassivo. Os doentes com infeção pelo genótipo 3 foram tratados com daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 12 ou 24 semanas, tendo sido a duração de tratamento mais prolongada associada a um risco inferior de recidiva (aproximadamente 5%) numa análise preliminar. A relevância de incluir ribavirina como parte do regime de 24 semanas não está clara. Numa coorte, a maioria dos doentes foram tratados com daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas. A taxa de recidiva foi de aproximadamente 15% e semelhante em doentes com Child-Pugh A, B e C. Os programas não permitiram uma comparação direta de eficácia entre os regimes de 12 e 24 semanas.

Daclatasvir em associação com peginterferão alfa e ribavirina

AI444042 e AI444010 foram estudos aleatorizados, com dupla ocultação que avaliaram a eficácia e segurança de daclatasvir em associação com peginterferão alfa e ribavirina (pegIFN/RBV) no tratamento da infeção crónica pelo VHC em adultos sem tratamento prévio com doença hepática compensada (incluindo cirrose). AI444042 incluiu doentes com infeção por VHC genótipo 4 e AI444010 incluiu doentes com genótipo 1 ou 4. AI444043 foi um estudo de braço único, sem ocultação de daclatasvir com pegIFN/RBV em adultos sem tratamento prévio com infeção crónica pelo VHC genótipo 1 que estavam coinfetados com VIH.

AI444042: Os doentes receberam daclatasvir 60 mg uma vez por dia (n=82) ou placebo (n=42) mais pegIFN/RBV durante 24 semanas. Os doentes no grupo de tratamento de daclatasvir que não obtiveram ARN VHC indetetável em ambas as semanas 4 e 12 e todos os doentes tratados com placebo continuaram pegIFN/RBV por mais 24 semanas. Os doentes tratados tinham uma mediana de

idades de 49 anos (intervalo: 20 a 71); 77% dos doentes eram caucasianos; 19% eram de raça negra/afro-americanos; 4% eram hispânicos ou latinos. Dez por cento dos doentes tinham cirrose compensada, e 75% dos doentes tinham genótipos IL-28B rs12979860 não CC. Os resultados do tratamento no estudo AI444042 estão apresentados na tabela 13. A resposta foi rápida (à semana 4, 91% dos doentes tratados com daclatasvir tinham ARN VHC < LLOQ). As taxas RVS12 foram maiores para doentes com genótipo IL-28B CC do que para os com genótipos não CC e para doentes com valor de base de ARN VHC inferior a 800.000 UI/ml, mas consistentemente maiores nos doentes tratados com daclatasvir do que nos doentes tratados com placebo, em todos os subgrupos.

AI444010: Os doentes receberam daclatasvir 60 mg uma vez por dia (n=158) ou placebo (n=78) mais pegIFN/RBV até à semana 12. Os doentes alocados ao grupo de tratamento de daclatasvir 60 mg uma vez por dia que tinham ARN VHC < LLOQ à semana 4 e não detetável à semana 10 foram aleatorizados para receber mais 12 semanas de daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV ou placebo + pegIFN/RBV para uma duração total de tratamento de 24 semanas. Os doentes originalmente alocados a placebo e os no grupo de daclatasvir que não alcançaram ARN VHC < LLOQ na semana 4 e não detetável na semana 10 continuaram o pegIFN/RBV para completar 48 semanas de tratamento. Os doentes tratados tinham uma mediana de idades de 50 anos (intervalo: 18 a 67); 79% dos doentes eram caucasianos; 13% de raça negra/afro-americanos; 1% asiáticos; 9% hispânicos ou latinos. Sete por cento dos doentes tinham cirrose compensada; 92% tinham VHC genótipo 1 (72% 1a e 20% 1b) e 8% tinham VHC genótipo 4; 65% dos doentes tinham genótipo IL-28B rs12979860 não CC.

Os resultados do tratamento no estudo AI444010 para doentes com VHC genótipo 4 estão apresentados na tabela 13. Para VHC genótipo 1, taxas RVS12 foram 64% (54% para 1a; 84% para 1b) para doentes tratados com daclatasvir + pegIFN/RBV e 36% para doentes tratados com placebo + pegIFN/RBV. Para doentes tratados com daclatasvir com resultados ARN VHC no seguimento às semanas 12 e 24, a concordância de RVS12 e RVS24 foi de 97% para VHC genótipo 1 e de 100% para VHC genótipo 4.

Table 13: Resultados do tratamento, daclatasvir em associação com peginterferão alfa e ribavirina (pegIFN/RBV), doentes sem tratamento prévio com genótipo 4 do VHC

 

Estudo AI444042

Estudo AI444010

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

pegIFN/RB

daclatasvir +

pegIFN/RB

 

pegIFN/RBV

V

pegIFN/RBV

V

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Fim do tratamento

 

 

 

 

ARN VHC não

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

detetável

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS 12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Sem cirrose

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Com cirrose

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

Falência virológica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Falência virológica

8 (10%)

15 (36%)

durante tratamento‡

 

 

 

 

Recidiva‡

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Os doentes com dados em falta à semana 12 de seguimento foram considerados respondedores se o valor disponível seguinte de ARN VHC foi <LLOQ.

**O estado quanto a cirrose não foi notificado para quatro doentes no grupo de daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 doentes sem tratamento prévio com infeção pelo VHC genótipo 1 e coinfeção pelo VIH (10% com cirrose compensada) foram tratados com daclatasvir em associação com pegIFN/RBV. A dose de daclatasvir foi 60 mg uma vez por dia, com ajustes posológicos para utilização antirretroviral concomitante (ver secção 4.5). Os doentes que atingiram resposta virológica [ARN VHC não detetável nas semanas 4 e 12] concluíram a terapêutica após 24 semanas, enquanto os doentes que não atingiram resposta virológica receberam um tratamento adicional de 24 semanas com pegIFN/RBV, para completar um total de 48 semanas de terapêutica de estudo. RVS12 foi atingida por 74% dos doentes neste estudo (genótipo 1a: 70%, genótipo 1b: 79%).

Dados de eficácia a longo prazo

Estão disponíveis dados limitados de um estudo de seguimento a decorrer para avaliar a duração da resposta até 3 anos após o tratamento com daclatasvir. Dos doentes que atingiram RVS12 com daclatasvir e sofosbuvir (± ribavirina) com a mediana de duração de seguimento de 15 meses após- RVS12, não ocorreram recidivas. Dos doentes que atingiram RVS12 com daclatasvir + pegIFN/RBV, com mediana de duração de seguimento de 22 meses após RVS12, 1% dos doentes tiveram recidiva.

Resistência em estudos clínicos

Frequência das variantes NS5 associadas a resistência (VAR) no basal

As variantes NS5A no basal foram frequentemente observadas em estudos clínicos de daclatasvir. Em 9 estudos de fase 2/3 com daclatasvir em associação com peginterferão alfa + ribavirina ou em associação com sofosbuvir +/- ribavirina, foram verificadas as frequências destas VAR no basal: 7% de infeção pelo genótipo 1a (M28T, Q30, L31, e/ou Y93), 11% de infeção pelo genótipo 1b (L31 e/ou Y93H), 51% de infeção pelo genótipo 2 (L31M), 8% de infeção pelo genótipo 3 (Y93H) e 64% de infeção pelo genótipo 4 (L28M e/ou L30R).

Daclatasvir em associação com sofosbuvir

Impacto das VAR NS5 no basal nas taxas de cura

As variantes NS5 no basal descritas acima não tiveram impacto na taxa de cura dos doentes tratados com sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirina, com a exeção do Y93H RAV na infeção pelo genótipo 3 (verificada em 16/192 [8%] dos doentes). A taxa RVS12 em doentes infetados pelo genótipo 3 com estas variantes é reduzida (na prática como recidiva depois do final da resposta ao tratamento), especialmente em doentes com cirrose. A taxa global de cura dos doentes infetados pelo genótipo-3 e tratados durante 12 semanas com sofosbuvir + daclatasvir (sem ribavirina) na presença e na ausência de VAR Y93H foi de 7/13 (54%) e 134/145 (92%), respetivamente. Não se verificou a presença de VAR Y93H no basal em doentes infetados com genótipo 3 e tratados durante 12 semanas com sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina, e por esta razão os resultados de RVS não podem ser avaliados.

Resistência emergente

Numa análise conjunta de 629 doentes que receberam daclatasvir e sofosbuvir com ou sem ribavirina em estudos de fase 2 e 3 durante 12 a 24 semanas, 34 doentes foram qualificados para análise de resistência devido a falência virológica ou devido à descontinuação e pelo facto de terem níveis de ARN superiores a 1,000 IU/ml. Situações emergentes de variantes NS5 associadas a resistência (VAR) no basal encontram-se notificadas na tabela 14.

Tabela 14: Resumo das substituições NS5A recém-emergentes no VHC, observadas no tratamento ou durante o acompanhamento de doentes não-RVS12 tratados, infetados pelos genótipos 1 a 3

Categoria/ Substituição, n (%)

Genótipo 1a

Genótipo 1b

Genótipo 2

Genótipo 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Não-respondedores (não-RVS12)

Com sequência basal e pós- basal

Com VARs NS5A emergentes***

14*

2*

21**

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

Tabela 14: Resumo das substituições NS5A recém-emergentes no VHC, observadas no tratamento ou durante o acompanhamento de doentes não-RVS12 tratados, infetados pelos genótipos 1 a 3

Categoria/ Substituição, n (%)

Genótipo 1a

Genótipo 1b

Genótipo 2

Genótipo 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17%)

(5%)

P32-eliminação

1 (100%)

 

H58: D, P

2 (17%)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

(55%)

*Doente(s) perdido(s) para seguimento

**Um doente considerado falência de protocolo (não-RVS) atingiu o RVS

***As VARs NS5A monitorizadas nas posições dos aminoácidos são a 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, e 93

A resistência ao sofosbuvir associada à substituição S282T surgiu em apenas 1 doente não-RVS12 infetado pelo genótipo 3.

Não existem dados disponíveis relativos à persistência das substituições associadas à resistência de daclatasvir além dos 6 meses após tratamento em doentes tratados com daclatasvir e sofosbuvir com/sem ribavirina. Resistências emergentes associadas a substituições demonstraram persistir por 2 anos após tartamento e para além do tratamento com outras terapêuticas baseadas em daclatasvir.

Daclatasvir em associação com peginterferão alfa e ribavirina

As VARs NS5A no basal (ao M28T, Q30, L31, e Y93 do genótipo 1a; ao L31 e Y93 do genótipo 1b) aumentaram o risco de ausência de resposta para doentes sem tratamento prévio infetados com o genótipo 1a e o genótipo 1b. O impacto das VARs NS5A no basal na taxa de cura em situações de infeção pelo genótipo 4, não é evidente.

Na generalidade, no caso de ausência de resposta com a terapêutica daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirina, verificou-se incidência de VARs de NS5A na falência (139/153 genótipo 1a e 49/57 genótipo 1b). As VARs NS5A mais frequentemente detetadas incluíram Q30E ou Q30R em associação com L31M. A maioria das falência do genótipo 1a levaram à incidência de variantes NS5A detetadas no Q30 (127/139 [91%]), e na maioria das falências do genótipo 1b verificou-se a incidência de variantes NS5A detetadas no L31 (37/49 [76%]) e/ou Y93H (34/49 [69%]). Num número limitado de doentes sem resposta infetados com o genótipo 4, foram detectadas as substituições L28M e L30H/S à falência.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com daclatasvir em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da hepatite C crónica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas de daclatasvir foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em doentes com VHC crónica. No seguimento de múltiplas doses orais de daclatasvir 60 mg uma vez por dia em associação com peginterferão alfa e ribavirina em doentes não tratados previamente, com VHC crónico genótipo 1, a média geométrica (CV%) de Cmax de daclatasvir foi de 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h foi de 14122 (70) ng.h/ml, e Cmin foi de 232 (83) ng/ml.

Absorção

Daclatasvir administrado como comprimido foi prontamente absorvido após múltiplas doses orais, com o pico de concentrações plasmáticas a ocorrer entre 1 e 2 horas.

A Cmax, AUC e Cmin de daclatasvir aumentaram de uma forma próxima da proporcional à dose. O estado estacionário foi alcançado após 4 dias de administração uma vez por dia. Na dose de 60 mg, a exposição a daclatasvir foi semelhante entre indivíduos saudáveis e doentes infetados pelo VHC. Estudos in vitro e in vivo indicaram que daclatasvir é um substrato da P-gp. A biodisponibilidade absoluta da formulação dos comprimidos é de 67%.

Efeito dos alimentos na absorção oral

Em indivíduos saudáveis, a administração de comprimidos de 60 mg de daclatasvir após uma refeição com alto teor em gordura diminuiu o Cmax e AUC de daclatasvir em 28% e 23%, respetivamente, comparado com a administração em jejum. A administração de comprimidos de 60 mg de daclatasvir após uma refeição ligeira não resultou em qualquer redução da exposição a daclatasvir.

Distribuição

No estado estacionário, a ligação de daclatasvir às proteínas em doentes infetados por VHC foi de aproximadamente 99% e independente da dose, no intervalo de dose estudado (1 mg a 100 mg). Em doentes que receberam daclatasvir 60 mg comprimidos via oral seguido de uma dose intravenosa de 100 µg de [13C, 15N]-daclatasvir, o volume de distribuição estimado no estado estacionário foi de 47 l. Estudos in vitro indicam que o daclatasvir é transportado ativa e passivamente para os hepatócitos. O transporte ativo é mediado pelo OCT1 e por outros transportadores de recaptação não identificados, mas não pelo transportador de aniões orgânicos (OAT) 2, pelo polipéptido cotransportador de sódio- taurocolato (NTCP), ou pelos OATPs.

O daclatasvir é um inibidor da P-gp, OATP 1B1 e BCRP. In vitro o daclatasvir é um inibidor de transportadores de recaptação renal, OAT 1 e 3, e OCT2, mas não se espera que tenha efeito clínico na farmacocinética dos substratos destes transportadores.

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que daclatasvir é um substrato da CYP3A, sendo CYP3A4 a principal isoforma CYP responsável pelo metabolismo. Nenhum metabolito circulou em níveis superiores a 5% da concentração parental.

O daclatasvir, in vitro, não inibiu (CI50 > 40 µM) as enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ou 2D6.

Eliminação

Após a administração oral única de 14C–daclatasvir em indivíduos saudáveis, 88% do total da radioatividade foi recuperada nas fezes (53% como fármaco não alterado) e 6,6% foi excretado na urina (principalmente como fármaco não alterado). Estes dados indicam que o fígado é o maior órgão de depuração do daclatasvir em humanos. Estudos in vitro indicam que o daclatasvir é ativa e passivamente transportado para os hepatócitos. O transporte ativo é mediado pelo OCT1 e por outros transportadores de recaptação não identificados. Após administração de doses múltiplas de daclatasvir em doentes infetados pelo VHC, a semivida terminal de eliminação do daclatasvir variou de 12 a

15 horas. Em doentes que receberam daclatasvir 60 mg comprimido via oral seguido de uma dose intravenosa de 100 µg de [13C, 15N]-daclatasvir, a depuração total foi de 4,24 l/h.

Populações especiais

Compromisso renal

A farmacocinética de daclatasvir no seguimento de uma dose oral única de 60 mg foi estudada em indivíduos não infetados por VHC com compromisso renal. A AUC da forma livre de daclatasvir foi estimada ser 18%, 39% e 51% superior em indivíduos com valores de depuração de creatinina (Clcr) de 60, 30 e 15 ml/min, respetivamente, em relação a indivíduos com uma função renal normal. Indivíduos com doença renal em fase terminal que necessitam de hemodiálise obtiveram um aumento de 27% na AUC de daclatasvir e um aumento de 20% na AUC de daclatasvir livre em comparação com indivíduos com função renal normal (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

A farmacocinética do daclatasvir após uma dose única de 30 mg via oral foi estudada em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh

B), e grave (Child-Pugh C) em comparação com indivíduos sem compromisso. A Cmax e a AUC do daclatasvir total (livre e ligado às proteínas) foram inferiores em indivíduos com compromisso hepático; no entanto, o compromisso hepático não teve um efeito clinicamente significativo na concentração do daclatasvir livre (ver secção 4.2).

População idosa

A análise farmacocinética populacional dos dados de estudos clínicos indicou que a idade não teve efeito aparente na farmacocinética do daclatasvir.

População pediátrica

A farmacocinética de daclatasvir em doentes pediátricos não foi avaliada.

Sexo

A análise farmacocinética populacional identificou sexo como covariável estatisticamente significativa na depuração oral aparente de daclatasvir (Cl/F) com indivíduos do sexo feminino a apresentar valores Cl/F ligeiramente inferiores, mas a magnitude do efeito na exposição ao daclatasvir não é clinicamente importante.

Raça

A análise farmacocinética populacional de dados de estudos clínicos identificou a raça (categorias “outros” [doentes que não são caucasianos, negros ou asiáticos] e “negros”) como uma covariável estatisticamente significativa na depuração oral aparente (Cl/F) e volume de distribuição aparente (Vc/F) de daclatasvir resultando em exposições ligeiramente superiores em comparação com doentes caucasianos, mas a magnitude do efeito na exposição ao daclatasvir não é clinicamente importante.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia animal

Em ensaios toxicológicos de dose repetida em animais, foram observados efeitos hepáticos (hipertrofia/hiperplasia das células Kupffer, infiltrados de células mononucleares e hiperplasia do canal biliar) e efeitos na glândula suprarrenal (alterações na vacuolização citoplasmática e hipertrofia/hiperplasia cortical suprarrenal) a níveis de exposição semelhantes ou ligeiramente superiores à exposição na AUC clínica. Em cães, foi observada hipocelularidade com alterações patológicas clínicas relacionadas em exposições 9 vezes superiores à exposição na AUC clínica. Estes efeitos não clínicos não foram observados em humanos.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Daclatasvir não foi carcinogénico em ratinhos ou em ratos com exposições 8 ou 4 vezes superiores à exposição na AUC clínica, respetivamente. Não foi observada evidência de atividade mutagénica ou clastogénica em testes de mutagénese (Ames) in vitro, ensaios de mutação em mamíferos em células de ovários de hamster Chinês, ou num estudo de micronúcleo oral in vivo em ratos.

Fertilidade

Daclatasvir não teve efeitos na fertilidade em ratos fêmea em qualquer dose testada. O valor mais elevado de AUC em fêmeas não afetadas foi 18 vezes superior à exposição na AUC clínica. Em ratos macho, os efeitos nos objetivos de reprodução limitaram-se a uma redução dos pesos da próstata/vesícula seminal e aumento mínimo de esperma dismórfico com 200 mg/kg/dia; contudo, nenhuma das observações afetou de forma adversa a fertilidade ou o número de descendentes viáveis. A AUC associada com esta dose em machos é 19 vezes superior à exposição na AUC clínica.

Desenvolvimento embrio-fetal

Daclatasvir é embriotóxico e teratogénico em ratos e coelhos em exposições de ou superiores a 4 vezes (ratos) e 16 vezes (coelhos) a exposição na AUC clínica. Toxicidade do desenvolvimento consistiu em letalidade embriofetal aumentada, pesos corporais fetais reduzidos e aumento da incidência de malformações fetais e alterações. Em ratos, as malformações afetaram o cérebro, o crânio, os olhos, os ouvidos, o nariz, o lábio, o palato ou os membros e em coelhos, as costelas e área cardiovascular. A toxicidade materna incluindo a mortalidade, abortos, sinais clínicos adversos, diminuições no peso

corporal e consumo de alimentos foi observada em ambas as espécies em exposições 25 vezes (ratos) e 72 vezes (coelho) superiores à exposição na AUC clínica.

Num estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos, não houve toxicidade materna ou de desenvolvimento em doses até 50 mg/kg/dia, associada a valores de AUC 2 vezes a exposição na AUC clínica. Na dose mais elevada (100 mg/kg/dia), a toxicidade materna incluiu mortalidade e distocia; toxicidade de desenvolvimento incluiu ligeiras reduções na viabilidade da descendência nos períodos peri- e neonatal; e reduções no peso à nascença que persistiram na vida adulta. O valor AUC associado com esta dose é 4 vezes superior à exposição na AUC clínica.

Excreção para o leite

Daclatasvir foi excretado para o leite de ratos a amamentar com concentrações de 1,7 a 2 vezes superiores aos níveis plasmáticos maternos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose anidra

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Dióxido de silicone (E551)

Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido Hipromelose

Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400

Laca de alumínio carmim índigo (E132) Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Daklinza 30 mg e 60 mg comprimidos revestidos por película 30 meses

Daklinza 90 mg comprimidos revestidos por película 2 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister transparente de cloreto de polivinilo/Policlorotrifluoroetileno (PVC/PCTFE)/lâmina de alumínio

Embalagem de 28 comprimidos revestidos por película em blisters de dose única perfurados. Embalagem de 28 comprimidos revestidos por película em blisters calendarizados não perfurados.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de agosto de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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