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Diacomit (stiripentol) – Resumo das características do medicamento - N03AX17

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoDiacomit
Código ATCN03AX17
Substânciastiripentol
FabricanteBiocodex

1.NOME DO MEDICAMENTO

Diacomit 250 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 250 mg de estiripentol.

Excipiente com efeito conhecido: 0,16 mg de sódio por cápsula.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas

Cápsula cor rosa de tamanho 2

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Diacomit está indicado para utilização concomitante com clobazam e valproato como tratamento adjuvante de convulsões refractárias tónico-clónicas generalizadas, em doentes com epilepsia mioclónica grave da infância (síndrome de Dravet), cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato.

4.2Posologia e modo de administração

Diacomit deve ser administrado apenas sob a supervisão de um pediatra /neurologista pediátrico com experiência no diagnóstico e tratamento da epilepsia em lactentes e crianças.

Posologia

A dose de estiripentol é calculada em mg/kg de peso do corpo.

A dose diária pode ser administrada em 2 ou 3 doses divididas.

O início da terapia adjuvante com estiripentol deve ser realizado gradualmente para cima utilizando um escalonamento ascendente da dose para alcançar a dose recomendada de 50 mg/kg/dia, administrado em combinação com clobazam e valproato.

O escalonamento de dosagem de estiripentol deve ser gradual, começando com 20mg/kg/dia durante 1 semana, depois 30mg/kg/dia durante mais 1 semana. O escalonamento adicional de dosagem está dependente da idade:

-crianças com menos de 6 anos devem receber uns 20 mg/kg/dia adicionais na terceira semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em três semanas;

-crianças de 6 a menos de 12 anos devem receber uns 10 mg/kg/dia adicionais a cada semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em quatro semanas;

-crianças e adolescentes com 12 anos e mais velhos devem receber uns 5 mg/kg/dia adicionais a cada semana até que a dose ideal seja alcançada com base no parecer clínico.

A dose recomendada de 50 mg/kg/dia baseia-se nas conclusões do estudo clínico disponíveis e foi a única dose de Diacomit avaliada nos estudos principais (ver secção 5.1).

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que sustentem a segurança clínica de estiripentol administrado em doses diárias superiores a 50 mg/kg/dia.

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que suportem a utilização de estiripentol como monoterapia na síndrome de Dravet.

Crianças com menos de 3 anos de idade

A avaliação clínica piloto do estiripentol foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância. A decisão clínica quanto à utilização de estiripentol em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. Neste grupo de doentes mais jovens, o tratamento adjuvante com estiripentol só deverá ser iniciado quando o diagnóstico de epilepsia mioclónica grave da infância se encontrar clinicamente confirmado (ver secção 5.1). Os dados quanto ao uso de estiripentol em crianças com menos de 12 meses são limitados. Nestas crianças, a utilização do estiripentol sera levada a cabo sob supervisão directa do médico.

Doentes com ≥ 18 anos de idade

Não foram recolhidos dados a longo prazo num número suficiente de adultos que permita confirmar o efeito de manutenção nesta população. O tratamento deve ser continuado enquanto se observar eficácia.

Ajustes de dose de outros antiepilépticos usados em combinação com estiripentol

Apesar da ausência de dados farmacológicos abrangentes sobre potenciais interacções medicamentosas, são fornecidas as seguintes advertências relativamente à modificação da dose e dos esquemas posológicos de outros medicamentos antiepilépticos administrados em simultâneo com estiripentol, com base na experiência clínica.

- Clobazam

Nos estudos piloto, ao iniciar-se o uso de estiripentol, a posologia diária de clobazam foi de

0,5 mg/kg/dia, normalmente administrada em doses divididas, duas vezes por dia. Na eventualidade de sinais clínicos de reacções adversas ou sobredosagem de clobazam (tais como, sonolência, hipotonia e irritabilidade em crianças pequenas), esta dose diária foi reduzida em 25% por semana. Aumentos de aproximadamente duas a três vezes nos níveis plasmáticos de clobazam e cinco vezes nos de norclobazam foram descritos em caso de administração concomitante de estiripentol em crianças com síndrome de Dravet.

- Valproato

O potencial de interacção metabólica entre estiripentol e valproato é considerado modesto e, como tal, não deveria ser necessária qualquer alteração da dose de valproato ao adicionar estiripentol, excepto por razões de segurança clínica. Nos estudos piloto, em caso de reacções adversas a nível gastrintestinal, tais como perda de apetite ou perda de peso, a dose diária de valproato foi reduzida em cerca de 30%, por semana.

Resultados laboratoriais anómalos

Em caso de resultados anómalos nas análises de contagem de células sanguíneas ou à função hepática, a decisão clínica de continuar a usar ou ajustar a dose de estiripentol em conjunto com doses ajustadas de clobazam e valproato deverá ser tomada individualmente, em função de cada doente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos (ver secção 4.4).

Efeito da formulação

A formulação em saqueta tem uma Cmáx ligeiramente mais alta do que as cápsulas e, como tal, as formulações não são bioequivalentes. No caso de ser necessário trocar as formulações, é aconselhável que tal seja levado a cabo sob supervisão clínica, no caso de problemas com a tolerabilidade (ver secção 5.2).

Compromisso renal ou hepático

Estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal (ver secção 4.4).

Modo de administração

A cápsula deve ser engolida inteira, com um copo de água, durante a refeição.

Estiripentol deve ser sempre tomado com alimentos, já que se degrada rapidamente em ambiente acídico (como a exposição ao ácido gástrico, no estômago vazio).

Estiripentol não deve ser tomado com leite ou quaisquer lacticínios (iogurte, queijo cremoso, etc.), refrigerantes gaseificados, sumos de fruta ou alimentos e bebidas que contenham cafeína ou teofilina.

4.3Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. História clínica de psicoses sob a forma de episódios de delírio.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

Estas substâncias não devem ser usadas em simultâneo com estiripentol, no tratamento da síndrome de Dravet. A dose diária de clobazam e/ou valproato deve ser reduzida, em função do aparecimento de efeitos secundários, durante o tratamento com estiripentol (ver secção 4.2).

Taxa de crescimento das crianças

Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal, ao tratamento com estiripentol e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.

Hemograma

Neutropenia pode estar associada à administração de estiripentol, clobazam e valproato. Deverão ser efectuadas análises ao sangue antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises ao sangue de 6 em 6 meses.

Função hepática

Deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises da função hepática de 6 em 6 meses.

Insuficiência hepática ou renal

Na ausência de dados clínicos específicos em doentes com compromisso da função hepática ou renal, estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal.

Substâncias que interferem com as enzimas CYP

Estiripentol é um inibidor das enzimas CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e pode aumentar marcadamente as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas enzimas e aumenta o risco de reacções adversas (ver secção 4.5.). Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.

Os estudos clínicos piloto não incluíram crianças com menos de 3 anos de idade. Consequentemente, recomenda-se uma supervisão cuidadosa das crianças entre os 6 meses e os 3 anos de idade, quando em tratamento com estiripentol.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Potenciais interacções medicamentosas que afectam o estiripentol

Não se encontra devidamente esclarecida a influência de outros medicamentos antiepilépticos na farmacocinética do estiripentol.

Desconhece-se o impacto dos macrólidos e agentes antifúngicos azóis sobre o metabolismo do estiripentol, conhecidos como sendo inibidores de CYP3A4 e substratos da mesma enzima. O efeito de estiripentol sobre o metabolismo daquelas é igualmente desconhecido.

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas

Efeito do estiripentol sobre as enzimas do citocromo P450

Muitas destas interacções foram parcialmente confirmadas por estudos in vitro e ensaios clínicos. O aumento nos níveis de estado estacionário com a utilização combinada de estiripentol, valproato e clobazam é semelhante em adultos e em crianças, embora se observe uma marcada variabilidade inter- individual.

Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Como resultado, poderão ser esperadas interacções farmacocinéticas de origem metabólica com outros medicamentos. Estas interacções podem originar aumento dos níveis sistémicos destas substâncias activas, susceptível de conduzir a uma elevação dos efeitos farmacológicos e a um aumento das reacções adversas.

É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com substâncias metabolizadas por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti-histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de reacções adversas (ver mais adiante quanto aos medicamentos antiepilépticos). Recomenda-se o controlo das concentrações plasmáticas ou das reacções adversas. Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico.

A medicação concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de reacções adversas graves.

Os dados sobre o potencial inibitório de CYP1A2 são limitados e, como tal, as interacções com teofilina e cafeína não podem ser excluídas devido ao aumento dos níveis plasmáticos de teofilina e cafeína que pode ocorrer através da inibição do metabolismo hepático, o que pode conduzir a toxicidade. A utilização em combinação com estiripentol não é recomendada. Esta advertência não se restringe apenas a medicamentos, mas também a um número considerável de alimentos e produtos nutricionais destinados a crianças, tais como os refrigerantes à base de cola, os quais contêm quantidades significativas de cafeína, ou o chocolate que contêm vestígios de teofilina.

Uma vez que o estiripentol inibiu o CYP2D6 in vitro em concentrações clinicamente atingidas no plasma, quaisquer substâncias que sejam metabolizadas por esta isoenzima, tais como: bloqueadores beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol), analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol) podem estar sujeitos a interacções metabólicas com estiripentol. Um ajuste da dose poderá ser necessário

para substâncias metabolizadas por CYP2D6 e para os quais é possível a titulação da dose individualmente.

Potencial de interacção do estiripentol com outros medicamentos

Na ausência de dados clínicos disponíveis, recomenda-se cautela com as seguintes interacções clinicamente relavantes com estiripentol:

Combinações indesejáveis (a evitar salvo se estritamente necessário) - Alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, di-hidroergotamina)

Ergotismo com possibilidade de necrose das extremidades (inibição da eliminação hepática da cravagem de centeio).

- Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridilo

Aumento do risco de arritmias cardíacas e em particular de "torsades de pointes".

Imunosupressores (tacrolímus, ciclosporina, sirolímus)

Aumento dos níveis sanguíneos de imunosupressores (diminuição do metabolismo hepático).

- Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc)

Aumento do risco de reacções indesejáveis dependentes da dose, tais como rabdomiólise (diminuição do metabolismo hepático do agente redutor do colesterol)

Combinações que requerem precauções - Midazolam, triazolam, alprazolam

O aumento dos níveis plasmáticos de benzodizepina pode ocorrer, através de uma diminuição do metabolismo hepático, originando uma sedação excessiva.

- Cloropromazina

Estiripentol aumenta o efeito depressivo central de cloropromazina.

- Efeitos noutros anti-epilépticos

A inibição de CYP450 isoenzima CYP2C19 e CYP3A4 pode provocar interacções farmacocinéticas (inibição do seu metabolismo hepático) com fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam (ver secção 4.2), valproato (ver secção 4.2), diazepam (aumento do miorrelaxamento), etossuximida e tiagabina. As consequências são o aumento dos níveis plasmáticos destes anticonvulsivantes, com potencial risco de sobredosagem. Recomenda-se a monitorização clínica dos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes, quando combinados com estiripentol, com possíveis ajustes posológicos.

- Topiramato

Num programa francês de uso compassivo de estiripentol, foi adicionado topiramato ao estiripentol, clobazam e valproato em 41% de 230 casos. Com base nas observações clínicas neste grupo de doentes, não se registam provas que sugiram a necessidade de uma alteração nas doses e esquemas posológicos do topiramato, em caso de administração concomitante com estiripentol.

No que se refere ao topiramato, considera-se que a potencial competição de inibição sob CYP2C19 não deverá ocorrer, pois esta requer provavelmente concentrações plasmáticas 5 a 15 vezes mais elevadas do que as concentrações plasmáticas obtidas com a dose e esquemas posológicos de topiramato habitualmente recomendados.

- Levetiracetam

Levetiracetam não sofre grande metabolismo hepático. Como resultado, não se prevê qualquer interacção medicamentosa metabólica farmacocinética entre estiripentol e levetiracetam.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Risco relacionado com a epilepsia e medicamentos antiepilépticos em geral

Foi demonstrado que, nos filhos de mulheres com epilepsia, a prevalência de malformações é duas a três vezes maior do que a taxa de aproximadamente 3% na população em geral. Embora outros factores, designadamente a epilepsia, possam contribuir, as observações disponíveis sugerem que este aumento é, em grande medida, causado pelo tratamento. Na população tratada, observou-se um aumento nas malformações nos casos de politerapia.

No entanto, um tratamento anti-epiléptico eficaz não deverá ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença pode afectar tanto a mãe como o feto.

Risco relacionado com estiripentol

Não se dispõe de quaisquer dados sobre gravidezes expostas. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos directa ou indirectamente nocivos com respeito à gravidez, desenvolvimento do feto, parto ou desenvolvimento pós-natal, a doses não maternotóxicas (ver secção 5.3). Tendo em conta as indicações, não se prevê a administração de estiripentol durante a gravidez e em mulheres em fase reprodutiva. A decisão clínica de usar estiripentol durante a gravidez terá de ser tomada em função de cada caso individualmente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios. Recomenda-se precaução na prescrição a mulheres grávidas, sendo aconselhável o uso de métodos de contracepção eficazes.

Durante a gravidez

O tratamento anticonvulsivante instituído com estiripentol não deve ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença se revela potencialmente nocivo tanto para a mãe como para o feto.

Amamentação

Na ausência de estudos humanos sobre a excreção no leite materno, e uma vez que o estiripentol passa livremente do plasma para o leite no caso da cabra, não é recomendado o aleitamento durante o tratamento. Se o tratamento estiripentol for mantido durante o aleitamento, o lactente deverá ser cuidadosamente observado para eventual detecção de potenciais efeitos indesejáveis.

Fertilidade

Não foi detectado qualquer impacto na fertilidade em estudos com animais (ver secção 5.3). Não existem dados clínicos disponíveis, desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes com epilepsia mioclónica grave da infância não devem conduzir ou utilizar máquinas, dada a natureza da doença subjacente e os efeitos da administração a longo prazo de medicamentos anticonvulsivantes.

Estiripentol pode causar tonturas e ataxia, que podem afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, pelo que os doentes se deverão abster de o fazer quando em tratamento com estiripentol.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos secundários mais frequentes com Diacomit (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são anorexia, perda de peso, insónia, sonolência, ataxia, hipotonia e distonia.

Listagem das reações adversas

As reacções adversas mais observadas são as seguintes: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito

raros (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças do

 

Neutropenia. Uma

 

Trombocitopenia

sangue e do

 

neutropenia grave

 

*

sistema linfático

 

persistente resolve-se

 

 

 

 

normalmente de forma

 

 

 

 

espontânea com a

 

 

 

 

interrupção de

 

 

 

 

Diacomit.

 

 

Doenças do

Anorexia,

 

 

 

metabolismo e

perda de

 

 

 

da nutrição

apetite, perda

 

 

 

 

de peso

 

 

 

 

(especialment

 

 

 

 

e quando

 

 

 

 

combinado

 

 

 

 

com valproato

 

 

 

 

de sódio)

 

 

 

Perturbações

Insónia

Agressividade,

 

 

do foro

 

irritabilidade,

 

 

psiquiátrico

 

distúrbios do

 

 

 

 

comportamento,

 

 

 

 

hostilidade,

 

 

 

 

hiperexcitabilidade,

 

 

 

 

perturbações do sono

 

 

Doenças do

Sonolência,

Hipercinesias

 

 

sistema nervoso

ataxia,

 

 

 

 

hipotonia,

 

 

 

 

distonia

 

 

 

Afecções

 

 

Diplopia (quando

 

oculares

 

 

usado em

 

 

 

 

combinação com

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Doenças

 

Náuseas, vómitos

 

 

gastrintestinais

 

 

 

 

Afecções dos

 

 

Fotossensibilidade

 

tecidos cutâneos

 

 

, erupções

 

subcutâneas

 

 

cutâneas, alergia

 

 

 

 

cutânea, urticária

 

Perturbações

 

 

Fadiga

 

gerais e

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Exames

 

Aumento da γGT

 

anomalia das

complementare

 

(designadamente

 

provas de função

s de diagnóstico

 

quando combinado

 

hepática

 

 

com carbamazepina e

 

 

 

 

valproato).

 

 

Descrição de reacções adversas seleccionadas

Muitas das reacções adversas acima enumeradas são muitas vezes atribuíveis a um aumento nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes (ver secções 4.4 e 4.5) e podem regridir quando é reduzida a dose de tais medicamentos.

*Os dados relativos à trombocitopenia derivam de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9Sobredosagem

Não se dispõe de dados sobre a sobredosagem clínica. O tratamento deve ser de suporte (medidas sintomáticas em unidades de cuidados intensivos).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepilépticos, outros antiepilépticos, código ATC: N03AX17

Mecanismo de acção

Em modelos animais, o estiripentol antagoniza as convulsões induzidas por choque eléctrico, pentetrazol e bicuculina. Em modelos de roedores, o estiripentol parece aumentar os níveis cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA) – principal neurotransmissor inibidor no cérebro dos mamíferos. Esta situação pode verificar-se por inibição da captação sinaptosómica de GABA e/ou inibição da GABA transaminase. O estiripentol revelou também aumentar a transmissão mediada por receptor GABAA no hipocampo de rato imaturo e aumentar a duração aberta média (mas não a frequência) dos canais de cloreto receptor de GABAA através de um mecanismo de tipo barbitúrico. O estiripentol potencia a eficácia de outros anticonvulsivantes, como carbamazepina, valproato de sódio, fenitoína, fenobarbital e muitas benzodiazepinas, como resultado das interacções farmacocinéticas. O segundo efeito do estiripentol baseia-se essencialmente na inibição metabólica de diversas isoenzimas, em particular CYP450 3A4 e 2C19, envolvidos no metabolismo hepático de outros medicamentos antiepilépticos.

Eficácia e segurança clínicas

A avaliação clínica piloto do Diacomit foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância.

Um programa francês de uso concomitante incluiu crianças a partir dos 6 meses de idade porque, em certos doentes com essa idade, é possível traçar o diagnóstico de síndrome de Dravet com confiança.

A decisão clínica quanto à utilização de Diacomit em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. (ver secção 4.2).

41 crianças com epilepsia mioclónica grave da infância foram incluídas num estudo de inclusão randomizado, controlado por placebo. Após um período inicial de 1 mês, foi adicionado placebo (n=20) ou estiripentol (n=21) ao valproato e clobazam, durante um período de duplo anonimato de

2 meses. Os doentes receberam então estiripentol de forma aberta. Os que forneceram respostas foram definidos como tendo uma redução superior a 50% na frequência das convulsões clónicas (ou tónico- clónicas) durante o segundo mês do período de duplo anonimato, em comparação com os valores à partida. 15 (71%) doentes responderam ao estiripentol (incluindo nove sem convulsões clónicas ou tónico-clónicas), enquanto que se observou apenas um (5%) sob placebo (nenhum sem convulsões; estiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs placebo 0-14.6). O CI 95% da diferença foi de 42.2-85.7. A percentagem de alteração em relação aos valores de partida foi mais elevada com estiripentol (-69%) do que com placebo (+7%), p<0.0001. 21 doentes sob estiripentol apresentaram efeitos secundários moderados (sonolência, perda de apetite), em comparação com oito sob placebo, mas tais efeitos secundários desapareceram com a redução da dose do medicamento concomitante, em 12 dos 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2Propriedades farmacocinéticas

As seguintes propriedades farmacocinéticas do estiripentol foram reportadas a partir de estudos realizados em voluntários saudáveis adultos e doentes adultos.

Absorção

O estiripentol é rapidamente absorvido, com um tempo até à concentração plasmática máxima de cerca de 1.5 horas. Desconhece-se a biodisponibilidade absoluta do estiripentol, já que não se dispõe de uma formulação intravenosa para testes. É bem absorvido por via oral, pois a maior parte de uma dose oral é excretada na urina.

A biodisponibilidade relativa entre as formulações em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino após a administração de uma dose oral única de 1.000 mg. As duas formulações foram bioequivalentes em termos de AUC mas não em termos de Cmáx. A Cmáx da saqueta foi ligeiramente mais alta (23%) em comparação com a cápsula e não cumpriu os critérios de bioequivalência. O Tmáx foi semelhante com ambas as formulações. A supervisão clínica é recomendada no caso de comutação entre as formulações de estiripentol em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta.

Distribuição

O estiripentol liga-se extensamente às proteínas plasmáticas circulantes (cerca de 99%).

Eliminação

A exposição sistémica ao estiripentol é nitidamente superior à da dose a nível proporcional. A eliminação ("clearance") plasmática reduz-se marcadamente em doses elevadas; desce de aproximadamente 40 l/kg/dia à dose de 600 mg/dia para cerca de 8 l/kg/dia à dose de 2.400 mg. A eliminação diminui após administração repetida de estiripentol, provavelmente devido à inibição das isoenzimas do citocromo P450 responsáveis pelo seu metabolismo. A semi-vida de eliminação situa- se entre 4,5 horas e 13 horas, aumentando com a dose.

Biotransformação

O estiripentol é extensamente metabolizado, tendo sido encontrados 13 metabolitos diferentes na urina. Os principais processos metabólicos são a desmetilação e a glucoronidação, embora não se tenha ainda conseguido uma identificação precisa das enzimas envolvidas.

Com base nos estudos in vitro, as principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de fase 1 são consideradas como correspondendo a CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Excreção

A maior parte do estiripentol é excretado pelos rins.

Os metabolitos de estiripentol na urina representam colectivamente a maior parte (73%) de uma dose oral aguda, enquanto que mais 13-24% foram recuperados nas fezes sob a forma da substância inalterada.

Estudo farmacocinético da população pediátrica

Realizou-se um estudo farmacocinético populacional em 35 crianças com síndrome de Dravet tratadas com estiripentol e duas substâncias não conhecidas por afectarem a farmacocinética do estiripentol, o valproato e o clobazam. A média de idades foi de 7,3 anos (intervalo: 1 a 17,6 anos) e a dose diária média do estiripentol foi de 45,4 mg/kg/dia (intervalo: 27,1 a 89,3 mg/kg/dia), recebida em duas ou três doses divididas.

O modelo que melhor se ajustou aos dados foi o modelo unicompartimental, com processos de absorção e eliminação de primeira ordem. A estimativa populacional para a constante da taxa de absorção Ka foi de 2,08 h -1 (desvio-padrão do efeito aleatório = 122%). A clearance e o volume de distribuição foram relacionados com o peso corporal por meio de um modelo alométrico com expoentes de 0,433 e 1, respectivamente: na medida em que o peso corporal aumentou de 10 para 60 kg, a clearance oral aparente sofreu um aumento de 2,60 para 5,65 L/h e o volume de distribuição aparente sofreu um aumento de 32,0 para 191,8 L. Em resultado disto, a semi-vida de eliminação passou de 8,5 h (para 10 kg) para 23,5 h (para 60 kg).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade realizados em animais (rato, macaco e ratinho) não revelaram qualquer padrão consistente de toxicidade, para além do aumento do fígado associado à hipertrofia hepatocelular, que ocorreu no seguimento da administração de doses elevadas de estiripentol tanto a roedores como a não-roedores. Este resultado é considerado como uma resposta de adaptação à elevada carga metabólica no fígado.

Estiripentol revelou ser não teratogénico quando testado no rato e no coelho; num estudo efectuado com ratinhos, mas não em vários outros estudos semelhantes, observou-se uma reduzida incidência de formação de fenda palatina, a uma dose maternotóxica (800 mg/kg/dia). Estes estudos em ratinhos e coelhos foram realizados antes da introdução das normas de Boa Prática de Laboratório. Os estudos no rato sobre fertilidade e comportamento reprodutivo em geral e sobre o desenvolvimento pré e pós- natal não deram quaisquer resultados, à excepção de uma ligeira redução na sobrevivência das crias alimentadas pelas mães que exibiam respostas tóxicas ao estiripentol a uma dose de 800 mg/kg/dia (ver secção 4.6).

Os estudos de genotoxicidade não detectaram qualquer actividade mutagénica ou clastogénica.

Os estudos de carcinogenicidade deram resultados negativos no rato. No ratinho observou-se apenas um pequeno aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em animais tratados com 200 ou 600 mg/kg/dia, durante 78 semanas, mas não nos que receberam 60 mg/kg/dia. Perante a ausência de genotoxicidade do estiripentol e da bem conhecida susceptibilidade especial do fígado do ratinho à formação de tumor na presença da indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo capsular

Povidona K29/32

Carboximetilamido sódico (tipo A)

Estearato de magnésio

Invólucro capsular

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Eritrosina (E127)

Indigotina (E132)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polipropileno com selo vedante e tampa de rosca em polietileno. Frascos de 30, 60 e 90 cápsulas em embalagem exterior de cartão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/367/001-003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04/01/2007

Data da renovação da autorização de introdução no mercado: 08/01/2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Diacomit 500 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 500 mg de estiripentol.

Excipiente com efeito conhecido: 0,32 mg de sódio por cápsula.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas

Cápsula de cor branca tamanho 0

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Diacomit está indicado para utilização concomitante com clobazam e valproato como tratamento adjuvante de convulsões refractárias tónico-clónicas generalizadas, em doentes com epilepsia mioclónica grave da infância (Síndrome de Dravet), cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato.

4.2 Posologia e modo de administração

Diacomit deve ser administrado apenas sob a supervisão de um pediatra /neurologista pediátrico com experiência no diagnóstico e tratamento da epilepsia em lactentes e crianças.

Posologia

A dose de estiripentol é calculada em mg/kg de peso do corpo.

A dose diária pode ser administrada em 2 ou 3 doses divididas.

O início da terapia adjuvante com estiripentol deve ser realizado gradualmente para cima utilizando um escalonamento ascendente da dose para alcançar a dose recomendada de 50 mg/kg/dia, administrado em combinação com clobazam e valproato.

O escalonamento de dosagem de estiripentol deve ser gradual, começando com 20mg/kg/dia durante 1 semana, depois 30mg/kg/dia durante mais 1 semana. O escalonamento adicional de dosagem está dependente da idade:

-crianças com menos de 6 anos devem receber uns 20 mg/kg/dia adicionais na terceira semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em três semanas;

-crianças de 6 a menos de 12 anos devem receber uns 10 mg/kg/dia adicionais a cada semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em quatro semanas;

-crianças e adolescentes com 12 anos e mais velhos devem receber uns 5 mg/kg/dia adicionais a cada semana até que a dose ideal seja alcançada com base no parecer clínico.

A dose recomendada de 50 mg/kg/dia baseia-se nas conclusões do estudo clínico disponíveis e foi a única dose de Diacomit avaliada nos estudos principais (ver secção 5.1).

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que sustentem a segurança clínica de estiripentol administrado em doses diárias superiores a 50 mg/kg/dia.

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que suportem a utilização de estiripentol como monoterapia na síndrome de Dravet.

Crianças com menos de 3 anos de idade

A avaliação clínica piloto do estiripentol foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância. A decisão clínica quanto à utilização de estiripentol em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. Neste grupo de doentes mais jovens, o tratamento adjuvante com estiripentol só deverá ser iniciado quando o diagnóstico de epilepsia mioclónica grave da infância se encontrar clinicamente confirmado (ver secção 5.1). Os dados quanto ao uso de estiripentol em crianças com menos de 12 meses são limitados. Nestas crianças, a utilização do estiripentol sera levada a cabo sob supervisão directa do médico.

Doentes com ≥ 18 anos de idade

Não foram recolhidos dados a longo prazo num número suficiente de adultos que permita confirmar o efeito de manutenção nesta população. O tratamento deve ser continuado enquanto se observar eficácia.

Ajustes de dose de outros antiepilépticos usados em combinação com estiripentol

Apesar da ausência de dados farmacológicos abrangentes sobre potenciais interacções medicamentosas, são fornecidas as seguintes advertências relativamente à modificação da dose e dos esquemas posológicos de outros medicamentos antiepilépticos administrados em simultâneo com estiripentol, com base na experiência clínica.

- Clobazam

Nos estudos piloto, ao iniciar-se o uso de estiripentol, a posologia diária de clobazam foi de

0,5 mg/kg/dia, normalmente administrada em doses divididas, duas vezes por dia. Na eventualidade de sinais clínicos de reacções adversas ou sobredosagem de clobazam (tais como, sonolência, hipotonia e irritabilidade em crianças pequenas), esta dose diária foi reduzida em 25% por semana. Aumentos de aproximadamente duas a três vezes nos níveis plasmáticos de clobazam e cinco vezes nos de norclobazam foram descritos em caso de administração concomitante de estiripentol em crianças com síndrome de Dravet.

- Valproato

O potencial de interacção metabólica entre estiripentol e valproato é considerado modesto e, como tal, não deveria ser necessária qualquer alteração da dose de valproato ao adicionar estiripentol, excepto por razões de segurança clínica. Nos estudos piloto, em caso de reacções adversas a nível gastrintestinal, tais como perda de apetite ou perda de peso, a dose diária de valproato foi reduzida em cerca de 30%, por semana.

Resultados laboratoriais anómalos

Em caso de resultados anómalos nas análises de contagem de células sanguíneas ou à função hepática, a decisão clínica de continuar a usar ou ajustar a dose de estiripentol em conjunto com doses ajustadas de clobazam e valproato deverá ser tomada individualmente, em função de cada doente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos (ver secção 4.4).

Efeito da formulação

A formulação em saqueta tem uma Cmáx ligeiramente mais alta do que as cápsulas e, como tal, as formulações não são bioequivalentes. No caso de ser necessário trocar as formulações, é aconselhável que tal seja levado a cabo sob supervisão clínica, no caso de problemas com a tolerabilidade (ver secção 5.2).

Compromisso renal ou hepático

Estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal (ver secção 4.4).

Modo de administração

A cápsula deve ser engolida inteira, com um copo de água, durante a refeição.

Estiripentol deve ser sempre tomado com alimentos, já que se degrada rapidamente em ambiente acídico (como a exposição ao ácido gástrico, no estômago vazio).

Estiripentol não deve ser tomado com leite ou quaisquer lacticínios (iogurte, queijo cremoso, etc.), refrigerantes gaseificados, sumos de fruta ou alimentos e bebidas que contenham cafeína ou teofilina.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. História clínica de psicoses sob a forma de episódios de delírio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

Estas substâncias não devem ser usadas em simultâneo com estiripentol, no tratamento da síndrome de Dravet. A dose diária de clobazam e/ou valproato deve ser reduzida, em função do aparecimento de efeitos secundários, durante o tratamento com estiripentol (ver secção 4.2).

Taxa de crescimento das crianças

Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal, ao tratamento com estiripentol e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.

Hemograma

Neutropenia pode estar associada à administração de estiripentol, clobazam e valproato. Deverão ser efectuadas análises ao sangue antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises ao sangue de 6 em 6 meses.

Função hepática

Deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises da função hepática de 6 em 6 meses.

Insuficiência hepática ou renal

Na ausência de dados clínicos específicos em doentes com compromisso da função hepática ou renal, estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal.

Substâncias que interferem com as enzimas CYP

Estiripentol é um inibidor das enzimas CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e pode aumentar marcadamente as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas enzimas e aumenta o risco de reacções adversas (ver secção 4.5.). Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.

Os estudos clínicos piloto não incluíram crianças com menos de 3 anos de idade. Consequentemente, recomenda-se uma supervisão cuidadosa das crianças entre os 6 meses e os 3 anos de idade, quando em tratamento com estiripentol.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Potenciais interacções medicamentosas que afectam o estiripentol

Não se encontra devidamente esclarecida a influência de outros medicamentos antiepilépticos na farmacocinética do estiripentol.

Desconhece-se o impacto dos macrólidos e agentes antifúngicos azóis sobre o metabolismo do estiripentol, conhecidos como sendo inibidores de CYP3A4 e substratos da mesma enzima. O efeito de estiripentol sobre o metabolismo daquelas é igualmente desconhecido.

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas

Efeito do estiripentol sobre as enzimas do citocromo P450

Muitas destas interacções foram parcialmente confirmadas por estudos in vitro e ensaios clínicos. O aumento nos níveis de estado estacionário com a utilização combinada de estiripentol, valproato e clobazam é semelhante em adultos e em crianças, embora se observe uma marcada variabilidade inter- individual.

Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Como resultado, poderão ser esperadas interacções farmacocinéticas de origem metabólica com outros medicamentos. Estas interacções podem originar aumento dos níveis sistémicos destas substâncias activas, susceptível de conduzir a uma elevação dos efeitos farmacológicos e a um aumento das reacções adversas.

É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com substâncias metabolizadas por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti-histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de reacções adversas (ver mais adiante quanto aos medicamentos antiepilépticos). Recomenda-se o controlo das concentrações plasmáticas ou das reacções adversas. Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico.

A medicação concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de reacções adversas graves.

Os dados sobre o potencial inibitório de CYP1A2 são limitados e, como tal, as interacções com teofilina e cafeína não podem ser excluídas devido ao aumento dos níveis plasmáticos de teofilina e cafeína que pode ocorrer através da inibição do metabolismo hepático, o que pode conduzir a toxicidade. A utilização em combinação com estiripentol não é recomendada. Esta advertência não se restringe apenas a medicamentos, mas também a um número considerável de alimentos e produtos nutricionais destinados a crianças, tais como os refrigerantes à base de cola, os quais contêm quantidades significativas de cafeína ou chocolate, que contêm vestígios de teofilina.

Uma vez que o estiripentol inibiu o CYP2D6 in vitro em concentrações clinicamente atingidas no plasma, quaisquer substâncias que sejam metabolizadas por esta isoenzima, tais como: bloqueadores beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol), analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol) podem estar sujeitos a interacções metabólicas com estiripentol. Um ajuste da dose poderá ser necessário

para substâncias metabolizadas por CYP2D6 e para os quais é possível a titulação da dose individualmente.

Potencial de interacção do estiripentol com outros medicamentos

Na ausência de dados clínicos disponíveis, recomenda-se cautela com as seguintes interacções clinicamente relavantes com estiripentol:

Combinações indesejáveis (a evitar salvo se estritamente necessário) - Alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina)

Ergotismo com possibilidade de necrose das extremidades (inibição da eliminação hepática da cravagem de centeio).

- Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridilo

Aumento do risco de arritmias cardíacas e em particular de "torsades de pointes".

Imunosupressores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)

Aumento dos níveis sanguíneos de imunosupressores (diminuição do metabolismo hepático).

- Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc)

Aumento do risco de reacções indesejáveis dependentes da dose, tais como rabdomiólise (diminuição do metabolismo hepático do agente redutor do colesterol)

Combinações que requerem precauções - Midazolam, triazolam, alprazolam

O aumento dos níveis plasmáticos de benzodizepina pode ocorrer através de uma diminuição do metabolismo hepático originando uma sedação excessiva.

- Cloropromazina

Estiripentol aumenta o efeito depressivo central de cloropromazina.

- Efeitos noutros anti-epilépticos

A inibição de CYP450 isoenzima CYP2C19 e CYP3A4 pode provocar interacções farmacocinéticas (inibição do seu metabolismo hepático) com fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam (ver secção 4.2), valproato (ver secção 4.2), diazepam (aumento do miorrelaxamento), etosuximida e tiagabina. As consequências são o aumento dos níveis plasmáticos destes anticonvulsivantes, com potencial risco de sobredosagem. Recomenda-se a monitorização clínica dos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes, quando combinados com estiripentol, com possíveis ajustes posológicos.

- Topiramato

Num programa francês de uso compassivo de estiripentol, foi adicionado topiramato ao estiripentol, clobazam e valproato em 41% de 230 casos. Com base nas observações clínicas neste grupo de doentes, não se registam provas que sugiram a necessidade de uma alteração nas doses e esquemas posológicos de topiramato, em caso de administração concomitante com estiripentol.

No que se refere ao topiramato, considera-se que a potencial competição de inibição sob CYP-2C19 não deverá ocorrer, pois esta requer provavelmente concentrações plasmáticas 5 a 15 vezes mais elevadas do que as concentrações plasmáticas obtidas com a dose e esquemas posológicos de topiramato habitualmente recomendados.

- Levetiracetam

Levetiracetam não sofre grande metabolismo hepático. Como resultado, não se prevê qualquer interacção medicamentosa metabólica farmacocinética entre estiripentol e levetiracetam.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Risco relacionado com a epilepsia e medicamentos antiepilépticos em geral

Foi demonstrado que, nos filhos de mulheres com epilepsia, a prevalência de malformações é duas a três vezes maior do que a taxa de aproximadamente 3% na população em geral. Embora outros factores, designadamente a epilepsia, possam contribuir, as observações disponíveis sugerem que este aumento é, em grande medida, causado pelo tratamento. Na população tratada, observou-se um aumento nas malformações nos casos de politerapia.

No entanto, um tratamento anti-epiléptico eficaz não deverá ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença pode afectar tanto a mãe como o feto.

Risco relacionado com estiripentol

Não se dispõe de quaisquer dados sobre gravidezes expostas. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos directa ou indirectamente nocivos com respeito à gravidez, desenvolvimento do feto, parto ou desenvolvimento pós-natal, a doses não maternotóxicas (ver secção 5.3). Tendo em conta as indicações, não se prevê a administração de estiripentol durante a gravidez e em mulheres em fase reprodutiva. A decisão clínica de usar estiripentol durante a gravidez terá de ser tomada em função de cada caso individualmente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios. Recomenda-se precaução na prescrição a mulheres grávidas, sendo aconselhável o uso de métodos de contracepção eficazes.

Durante a gravidez

O tratamento anticonvulsivante instituído com estiripentol não deve ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença se revela potencialmente nocivo tanto para a mãe como para o feto.

Amamentação

Na ausência de estudos humanos sobre a excreção no leite materno, e uma vez que o estiripentol passa livremente do plasma para o leite no caso da cabra, não é recomendado o aleitamento durante o tratamento. Se o tratamento estiripentol for mantido durante o aleitamento, o lactente deverá ser cuidadosamente observado para eventual detecção de potenciais efeitos indesejáveis.

Fertilidade

Não foi detectado qualquer impacto na fertilidade em estudos com animais (ver secção 5.3). Não existem dados clínicos disponíveis, desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes com epilepsia mioclónica grave da infância não devem conduzir ou utilizar máquinas, dada a natureza da doença subjacente e os efeitos da administração a longo prazo de medicamentos anticonvulsivantes.

Estiripentol pode causar tonturas e ataxia, que podem afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, pelo que os doentes se deverão abster de o fazer quando em tratamento com estiripentol.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos secundários mais frequentes com Diacomit (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são anorexia, perda de peso, insónia, sonolência, ataxia, hipotonia e distonia.

Listagem das reações adversas

As reacções adversas mais observadas são as seguintes: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes

(≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças do

 

Neutropenia. Uma

 

Trombocitopenia

sangue e do

 

neutropenia grave

 

*

sistema linfático

 

persistente resolve-se

 

 

 

 

normalmente de forma

 

 

 

 

espontânea com a

 

 

 

 

interrupção de

 

 

 

 

Diacomit.

 

 

Doenças do

Anorexia,

 

 

 

metabolismo e

perda de

 

 

 

da nutrição

apetite, perda

 

 

 

 

de peso

 

 

 

 

(especialment

 

 

 

 

e quando

 

 

 

 

combinado

 

 

 

 

com valproato

 

 

 

 

de sódio)

 

 

 

Perturbações

Insónia

Agressividade,

 

 

do foro

 

irritabilidade,

 

 

psiquiátrico

 

distúrbios do

 

 

 

 

comportamento,

 

 

 

 

hostilidade,

 

 

 

 

hiperexcitabilidade,

 

 

 

 

perturbações do sono

 

 

Doenças do

Sonolência,

Hipercinesias

 

 

sistema nervoso

ataxia,

 

 

 

 

hipotonia,

 

 

 

 

distonia

 

 

 

Afecções

 

 

Diplopia (quando

 

oculares

 

 

usado em

 

 

 

 

combinação com

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Doenças

 

Náuseas, vómitos

 

 

gastrintestinais

 

 

 

 

Afecções dos

 

 

Fotossensibilidade

 

tecidos cutâneos

 

 

, erupções

 

subcutâneas

 

 

cutâneas, alergia

 

 

 

 

cutânea, urticária

 

Perturbações

 

 

Fadiga

 

gerais e

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Exames

 

Aumento da γGT

 

anomalia das

complementare

 

(designadamente

 

provas de função

s de diagnóstico

 

quando combinado

 

hepática

 

 

com carbamazepina e

 

 

 

 

valproato).

 

 

Descrição de reacções adversas seleccionadas

Muitas das reacções adversas acima enumeradas são muitas vezes atribuíveis a um aumento nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes (ver secções 4.4 e 4.5) e podem regredir quando é reduzida a dose de tais medicamentos.

*Os dados relativos à trombocitopenia derivam de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Não se dispõe de dados sobre a sobredosagem clínica. O tratamento deve ser de suporte (medidas sintomáticas em unidades de cuidados intensivos).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepilépticos, outros antiepilépticos, código ATC: N03AX17

Mecanismo de acção

Em modelos animais, o estiripentol antagoniza as convulsões induzidas por choque eléctrico, pentetrazol e bicuculina. Em modelos de roedores, o estiripentol parece aumentar os níveis cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA) – principal neurotransmissor inibidor no cérebro dos mamíferos. Esta situação pode verificar-se por inibição da captação sinaptosómica de GABA e/ou inibição da GABA transaminase. O estiripentol revelou também aumentar a transmissão mediada por receptor GABAA no hipocampo de rato imaturo e aumentar a duração aberta média (mas não a frequência) dos canais de cloreto receptor de GABAA através de um mecanismo de tipo barbitúrico. O estiripentol potencia a eficácia de outros anticonvulsivantes, como carbamazepina, valproato de sódio, fenitoína, fenobarbital e muitas benzodiazepinas, como resultado das interacções farmacocinéticas. O segundo efeito do estiripentol baseia-se essencialmente na inibição metabólica de diversas isoenzimas, em particular CYP450 3A4 e 2C19, envolvidos no metabolismo hepático de outros medicamentos antiepilépticos.

Eficácia e segurança clínicas

A avaliação clínica piloto do Diacomit foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância.

Um programa francês de uso concomitante incluiu crianças a partir dos 6 meses de idade porque, em certos doentes com essa idade, é possível traçar o diagnóstico de síndrome de Dravet com confiança. A decisão clínica quanto à utilização de Diacomit em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. (ver secção 4.2).

41 crianças com epilepsia mioclónica grave da infância foram incluídas num estudo de inclusão randomizado, controlado por placebo. Após um período inicial de 1 mês, foi adicionado placebo (n=20) ou estiripentol (n=21) ao valproato e clobazam, durante um período de duplo anonimato de

2 meses. Os doentes receberam então estiripentol de forma aberta. Os que forneceram respostas foram definidos como tendo uma redução superior a 50% na frequência das convulsões clónicas (ou tónico- clónicas) durante o segundo mês do período de duplo anonimato, em comparação com os valores à partida. 15 (71%) doentes responderam ao estiripentol (incluindo nove sem convulsões clónicas ou tónico-clónicas), enquanto que se observou apenas um (5%) sob placebo (nenhum sem convulsões; estiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs placebo 0-14.6). O CI 95% da diferença foi de 42.2-85.7. A percentagem de alteração em relação aos valores de partida foi mais elevada com estiripentol (-69%) do que com placebo (+7%), p<0.0001. 21 doentes sob estiripentol apresentaram efeitos secundários moderados (sonolência, perda de apetite), em comparação com oito sob placebo, mas tais efeitos secundários desapareceram com a redução da dose do medicamento concomitante, em 12 dos 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As seguintes propriedades farmacocinéticas do estiripentol foram reportadas a partir de estudos realizados em voluntários saudáveis adultos e doentes adultos.

Absorção

O estiripentol é rapidamente absorvido, com um tempo até à concentração plasmática máxima de cerca de 1.5 horas. Desconhece-se a biodisponibilidade absoluta do estiripentol, já que não se dispõe de uma formulação intravenosa para testes. É bem absorvido por via oral, pois a maior parte de uma dose oral é excretada na urina.

A biodisponibilidade relativa entre as formulações em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino após a administração de uma dose oral única de 1.000 mg. As duas formulações foram bioequivalentes em termos de AUC mas não em termos de Cmáx. A Cmáx da saqueta foi ligeiramente mais alta (23%) em comparação com a cápsula e não cumpriu os critérios de bioequivalência. O Tmáx foi semelhante com ambas as formulações. A supervisão clínica é recomendada no caso de comutação entre as formulações de estiripentol em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta.

Distribuição

O estiripentol liga-se extensamente às proteínas plasmáticas circulantes (cerca de 99%).

Eliminação

A exposição sistémica ao estiripentol é nitidamente superior à da dose a nível proporcional. A eliminação ("clearance") plasmática reduz-se marcadamente em doses elevadas; desce de aproximadamente 40 l/kg/dia à dose de 600 mg/dia para cerca de 8 l/kg/dia à dose de 2.400 mg. A eliminação diminui após administração repetida de estiripentol, provavelmente devido à inibição das isoenzimas do citocromo P450 responsáveis pelo seu metabolismo. A semi-vida de eliminação situa- se entre 4,5 horas e 13 horas, aumentando com a dose.

Biotransformação

O estiripentol é extensamente metabolizado, tendo sido encontrados 13 metabolitos diferentes na urina. Os principais processos metabólicos são a desmetilação e a glucoronidação, embora não se tenha ainda conseguido uma identificação precisa das enzimas envolvidas.

Com base nos estudos in vitro, as principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de fase 1 são consideradas como correspondendo a CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Excreção

A maior parte do estiripentol é excretado pelos rins.

Os metabolitos de estiripentol na urina representam colectivamente a maior parte (73%) de uma dose oral aguda, enquanto que mais 13-24% foram recuperados nas fezes sob a forma da substância inalterada.

Estudo farmacocinético da população pediátrica

Realizou-se um estudo farmacocinético populacional em 35 crianças com síndrome de Dravet tratadas com estiripentol e duas substâncias não conhecidas por afectarem a farmacocinética do estiripentol, o valproato e o clobazam. A média de idades foi de 7,3 anos (intervalo: 1 a 17,6 anos) e a dose diária média do estiripentol foi de 45,4 mg/kg/dia (intervalo: 27,1 a 89,3 mg/kg/dia), recebida em duas ou três doses divididas.

O modelo que melhor se ajustou aos dados foi o modelo unicompartimental, com processos de absorção e eliminação de primeira ordem. A estimativa populacional para a constante da taxa de absorção Ka foi de 2,08 h -1 (desvio-padrão do efeito aleatório = 122%). A clearance e o volume de distribuição foram relacionados com o peso corporal por meio de um modelo alométrico com expoentes de 0,433 e 1, respectivamente: na medida em que o peso corporal aumentou de 10 para 60 kg, a clearance oral aparente sofreu um aumento de 2,60 para 5,65 L/h e o volume de distribuição aparente sofreu um aumento de 32,0 para 191,8 L. Em resultado disto, a semi-vida de eliminação passou de 8,5 h (para 10 kg) para 23,5 h (para 60 kg).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade realizados em animais (rato, macaco e ratinho) não revelaram qualquer padrão consistente de toxicidade, para além do aumento do fígado associado à hipertrofia hepatocelular, que ocorreu no seguimento da administração de doses elevadas de estiripentol tanto a roedores como a não roedores. Este resultado é considerado como uma resposta de adaptação à elevada carga metabólica no fígado.

Estiripentol revelou ser não teratogénico quando testado no rato e no coelho; num estudo efectuado com ratinhos, mas não em vários outros estudos semelhantes, observou-se uma reduzida incidência de formação de fenda palatina, a uma dose maternotóxica (800 mg/kg/dia). Estes estudos em ratinhos e coelhos foram realizados antes da introdução das normas de Boa Prática de Laboratório. Os estudos no rato sobre fertilidade e comportamento reprodutivo em geral e sobre o desenvolvimento pré e pós- natal não deram quaisquer resultados, à excepção de uma ligeira redução na sobrevivência das crias alimentadas pelas mães que exibiam respostas tóxicas ao estiripentol a uma dose de 800 mg/kg/dia (ver secção 4.6).

Os estudos de genotoxicidade não detectaram qualquer actividade mutagénica ou clastogénica.

Os estudos de carcinogenicidade deram resultados negativos no rato. No ratinho observou-se apenas um pequeno aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em animais tratados com 200 ou 600 mg/kg/dia, durante 78 semanas, mas não nos que receberam 60 mg/kg/dia. Perante a ausência de genotoxicidade do estiripentol e da bem conhecida susceptibilidade especial do fígado do ratinho à formação de tumor na presença da indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo capsular

Povidona K29/32

Carboximetilamido sódico (tipo A)

Estearato de magnésio

Invólucro capsular

Gelatina

Dióxido de titânio (E171) eritrosina (E127) indigotina (E132)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polipropileno com selo vedante e tampa de rosca em polietileno. Frascos de 30, 60 e 90 cápsulas em embalagem exterior de cartão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/367/004-006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04/01/2007

Data da renovação da autorização de introdução no mercado: 08/01/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Diacomit 250 mg pó para suspensão oral em saqueta.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada saqueta contém 250 mg de estiripentol.

Excipiente com efeito conhecido: 0,11 mg de sódio por saqueta.

Cada saqueta contém 2,5 mg de aspartamo, 500 mg de glicose líquida em spray, e 2,4 mg de sorbitol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para suspensão oral

Pó cristalino rosa pálido

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Diacomit está indicado para utilização concomitante com clobazam e valproato como tratamento adjuvante de convulsões refractárias tónico-clónicas generalizadas, em doentes com epilepsia mioclónica grave da infância ( Síndrome de Dravet), cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato.

4.2 Posologia e modo de administração

Diacomit deve ser administrado apenas sob a supervisão de um pediatra /neurologista pediátrico com experiência no diagnóstico e tratamento da epilepsia em lactentes e crianças.

Posologia

A dose de estiripentol é calculada em mg/kg de peso do corpo.

A dose diária pode ser administrada em 2 ou 3 doses divididas.

O início da terapia adjuvante com estiripentol deve ser realizado gradualmente para cima utilizando um escalonamento ascendente da dose para alcançar a dose recomendada de 50 mg/kg/dia, administrado em combinação com clobazam e valproato.

O escalonamento de dosagem de estiripentol deve ser gradual, começando com 20mg/kg/dia durante 1 semana, depois 30mg/kg/dia durante mais 1 semana. O escalonamento adicional de dosagem está dependente da idade:

-crianças com menos de 6 anos devem receber uns 20 mg/kg/dia adicionais na terceira semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em três semanas;

-crianças de 6 a menos de 12 anos devem receber uns 10 mg/kg/dia adicionais a cada semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em quatro semanas;

-crianças e adolescentes com 12 anos e mais velhos devem receber uns 5 mg/kg/dia adicionais a cada semana até que a dose ideal seja alcançada com base no parecer clínico.

A dose recomendada de 50 mg/kg/dia baseia-se nas conclusões do estudo clínico disponíveis e foi a única dose de Diacomit avaliada nos estudos principais (ver secção 5.1).

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que sustentem a segurança clínica de estiripentol administrado em doses diárias superiores a 50 mg/kg/dia.

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que suportem a utilização de estiripentol como monoterapia na síndrome de Dravet.

Crianças com menos de 3 anos de idade

A avaliação clínica piloto do estiripentol foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância. A decisão clínica quanto à utilização de estiripentol em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. Neste grupo de doentes mais jovens, o tratamento adjuvante com estiripentol só deverá ser iniciado quando o diagnóstico de epilepsia mioclónica grave da infância se encontrar clinicamente confirmado (ver secção 5.1). Os dados quanto ao uso de estiripentol em crianças com menos de 12 meses são limitados. Nestas crianças, a utilização do estiripentol sera levada a cabo sob supervisão directa do médico.

Doentes com ≥ 18 anos de idade

Não foram recolhidos dados a longo prazo num número suficiente de adultos que permita confirmar o efeito de manutenção nesta população. O tratamento deve ser continuado enquanto se observar eficácia.

Ajustes de dose de outros antiepilépticos usados em combinação com estiripentol

Apesar da ausência de dados farmacológicos abrangentes sobre potenciais interacções medicamentosas, são fornecidas as seguintes advertências relativamente à modificação da dose e dos esquemas posológicos de outros medicamentos antiepilépticos administrados em simultâneo com estiripentol, com base na experiência clínica.

- Clobazam

Nos estudos piloto, ao iniciar-se o uso de estiripentol, a posologia diária de clobazam foi de

0,5 mg/kg/dia, normalmente administrada em doses divididas, duas vezes por dia. Na eventualidade de sinais clínicos de reacções adversas ou sobredosagem de clobazam (tais como, sonolência, hipotonia e irritabilidade em crianças pequenas), esta dose diária foi reduzida em 25% por semana. Aumentos de aproximadamente duas a três vezes nos níveis plasmáticos de clobazam e cinco vezes nos de norclobazam foram descritos em caso de administração concomitante de estiripentol em crianças com síndrome de Dravet.

- Valproato

O potencial de interacção metabólica entre estiripentol e valproato é considerado modesto e, como tal, não deveria ser necessária qualquer alteração da dose de valproato ao adicionar estiripentol, excepto por razões de segurança clínica. Nos estudos piloto, em caso de reacções adversas a nível gastrintestinal, tais como perda de apetite ou perda de peso, a dose diária de valproato foi reduzida em cerca de 30%, por semana.

Resultados laboratoriais anómalos

Em caso de resultados anómalos nas análises de contagem de células sanguíneas ou à função hepática, a decisão clínica de continuar a usar ou ajustar a dose de Diacomit em conjunto com doses ajustadas de clobazam e valproato deverá ser tomada individualmente, em função de cada doente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos (ver secção 4.4).

Efeito da formulação

A formulação em saqueta tem uma Cmáx ligeiramente mais alta do que as cápsulas e, como tal, as formulações não são bioequivalentes. No caso de ser necessário trocar as formulações, é aconselhável que tal seja levado a cabo sob supervisão clínica, no caso de problemas com a tolerabilidade (ver secção 5.2).

Compromisso renal ou hepático

Estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal (ver secção 4.4).

Modo de administração

O pó deve ser misturado num copo de água e tomado imediatamente após a mistura, durante a refeição.

Estiripentol deve ser sempre tomado com alimentos, já que se degrada rapidamente em ambiente acídico (como a exposição ao ácido gástrico, no estômago vazio).

Estiripentol não deve ser tomado com leite ou quaisquer lacticínios (iogurte, queijo cremoso, etc.), refrigerantes gaseificados, sumos de fruta ou alimentos e bebidas que contenham cafeína ou teofilina.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. História clínica de psicoses sob a forma de episódios de delírio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

Estas substâncias não devem ser usadas em simultâneo com estiripentol, no tratamento da síndrome de Dravet. A dose diária de clobazam e/ou valproato deve ser reduzida, em função do aparecimento de efeitos secundários, durante o tratamento com estiripentol (ver secção 4.2).

Taxa de crescimento das crianças

Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal, ao tratamento com estiripentol e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.

Hemograma

Neutropenia pode estar associada à administração de estiripentol, clobazam e valproato. Deverão ser efectuadas análises ao sangue antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises ao sangue de 6 em 6 meses.

Função hepática

Deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises da função hepática de 6 em 6 meses.

Insuficiência hepática ou renal

Na ausência de dados clínicos específicos em doentes com compromisso da função hepática ou renal, estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal.

Substâncias que interferem com as enzimas CYP

Estiripentol é um inibidor das enzimas CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e pode aumentar marcadamente as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas enzimas e aumenta o risco de reacções adversas (ver secção 4.5.). Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras

enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.

Os estudos clínicos piloto não incluíram crianças com menos de 3 anos de idade. Consequentemente, recomenda-se uma supervisão cuidadosa das crianças entre os 6 meses e os 3 anos de idade, quando em tratamento com estiripentol.

Estiripentol em pó para suspensão oral em saqueta contém aspartame, uma fonte de fenilalanina. Por esta razão, pode ser nocivo para pessoas com fenilcetonúria. Doentes com problemas raros de malabsorção a glicose-galactose não devem tomar este medicamento, já que a formulação contém glicose. Uma vez que o componente aromatizante contém uma pequena quantidade de sorbitol, os doentes com problemas hereditário de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Potenciais interacções medicamentosas que afectam o estiripentol

Não se encontra devidamente esclarecida a influência de outros medicamentos antiepilépticos na farmacocinética do estiripentol.

Desconhece-se o impacto dos macrólidos e agentes antifúngicos azóis sobre o metabolismo do estiripentol, conhecidos como sendo inibidores de CYP3A4 e substratos da mesma enzima. O efeito de estiripentol sobre o metabolismo daquelas é igualmente desconhecido.

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.

Efeito do estiripentol sobre as enzimas do citocromo P450

Muitas destas interacções foram parcialmente confirmadas por estudos in vitro e ensaios clínicos. O aumento nos níveis de estado estacionário com a utilização combinada de estiripentol, valproato e clobazam é semelhante em adultos e em crianças, embora se observe uma marcada variabilidade inter- individual.

Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Como resultado, poderão ser esperadas interacções farmacocinéticas de origem metabólica com outros medicamentos. Estas interacções podem originar aumento dos níveis sistémicos destas substâncias activas, susceptível de conduzir a uma elevação dos efeitos farmacológicos e a um aumento das reacções adversas.

É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com substâncias metabolizadas por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti-histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de reacções adversas (ver mais adiante quanto aos medicamentos antiepilépticos). Recomenda-se o controlo das concentrações plasmáticas ou das reacções adversas. Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico.

A admistração concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de reacções adversas graves.

Os dados sobre o potencial inibitório de CYP1A2 são limitados e, como tal, as interacções com teofilina e cafeína não podem ser excluídas devido ao aumento dos níveis plasmáticos de teofilina e cafeína que pode ocorrer através da inibição do metabolismo hepático, o que pode conduzir a toxicidade. A utilização em combinação com estiripentol não é recomendada. Esta advertência não se restringe apenas a medicamentos, mas também a um número considerável de alimentos e produtos

nutricionais destinados a crianças, tais como os refrigerantes à base de cola, os quais contêm quantidades significativas de cafeína ou chocolate, que contêm vestígios de teofilina.

Uma vez que o estiripentol inibiu o CYP2D6 in vitro em concentrações clinicamente atingidas no plasma, quaisquer substâncias que sejam metabolizadas por esta isoenzima, tais como: bloqueadores beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol), analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol) podem estar sujeitos a interacções metabólicas com estiripentol. Um ajuste da dose poderá ser necessário para substâncias que sejam metabolizadas por CYP2D6 e para os quais é possível a titulação da dose individualmente.

Potencial de interacção do estiripentol com outros medicamentos

Na ausência de dados clínicos disponíveis, recomenda-se cautela com as seguintes interacções clinicamente relavantes com estiripentol:

Combinações indesejáveis (a evitar salvo se estritamente necessário) - Alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina)

Ergotismo com possibilidade de necrose das extremidades (inibição da eliminação hepática da cravagem de centeio).

- Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil

Aumento do risco de arritmias cardíacas e em particular "torsades de pointes".

Imunosupressores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)

Aumento dos níveis sanguíneos de imunosupressores (diminuição do metabolismo hepático).

- Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc)

Aumento do risco de reacções indesejáveis dependentes da dose, tais como rabdomiólise (diminuição do metabolismo hepático do agente redutor do colesterol).

Combinações que requerem precauções - Midazolam, triazolam, alprazolam

O aumento dos níveis plasmáticos de benzodizepina pode ocorrer através de uma diminuição do metabolismo hepático, originando uma sedação excessiva.

- Cloropromazina

Estiripentol aumenta o efeito depressivo central de cloropromazina.

- Efeitos noutros anti-epilépticos

A inibição de CYP450 isoenzima CYP2C19 e CYP3A4 pode provocar interacções farmacocinéticas (inibição do seu metabolismo hepático) com fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam (ver secção 4.2), valproato (ver secção 4.2), diazepam (aumento do miorrelaxamento), etosuximida e tiagabina. As consequências são o aumento dos níveis plasmáticos destes anticonvulsivantes, com potencial risco de sobredosagem. Recomenda-se a monitorização clínica dos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes, quando combinados com estiripentol, com possíveis ajustes posológicos.

- Topiramato

Num programa francês de uso compassivo de estiripentol, foi adicionado topiramato ao estiripentol, clobazam e valproato em 41% de 230 casos. Com base nas observações clínicas neste grupo de doentes, não se registam provas que sugiram a necessidade de uma alteração nas doses e esquemas posológicos de topiramato, em caso de administração concomitante com estiripentol.

No que se refere ao topiramato, considera-se que a potencial competição de inibição sob CYP2C19 não deverá ocorrer, pois esta requer provavelmente concentrações plasmáticas 5 a 15 vezes mais

elevadas do que as concentrações plasmáticas obtidas com a dose e esquemas posológicos de topiramato habitualmente recomendados.

- Levetiracetam

Levetiracetam não sofre grande metabolismo hepático. Como resultado, não se prevê qualquer interacção medicamentosa metabólica farmacocinética entre estiripentol e levetiracetam.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Risco relacionado com a epilepsia e medicamentos antiepilépticos em geral

Foi demonstrado que, nos filhos de mulheres com epilepsia, a prevalência de malformações é duas a três vezes maior do que a taxa de aproximadamente 3% na população em geral. Embora outros factores, designadamente a epilepsia, possam contribuir, as observações disponíveis sugerem que este aumento é, em grande medida, causado pelo tratamento. Na população tratada, observou-se um aumento nas malformações nos casos de politerapia.

No entanto, um tratamento anti-epiléptico eficaz não deverá ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença pode afectar tanto a mãe como o feto.

Risco relacionado com estiripentol

Não se dispõe de quaisquer dados sobre gravidezes expostas. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos directa ou indirectamente nocivos com respeito à gravidez, desenvolvimento do feto, parto ou desenvolvimento pós-natal, a doses não maternotóxicas (ver secção 5.3). Tendo em conta as indicações, não se prevê a administração de estiripentol durante a gravidez e em mulheres em fase reprodutiva. A decisão clínica de usar estiripentol durante a gravidez terá de ser tomada em função de cada caso individualmente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios. Recomenda-se precaução na prescrição a mulheres grávidas, sendo aconselhável o uso de métodos de contracepção eficazes.

Durante a gravidez

O tratamento anticonvulsivante instituído com estiripentol não deve ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença se revela potencialmente nocivo tanto para a mãe como para o feto.

Amamentação

Na ausência de estudos humanos sobre a excreção no leite materno, e uma vez que o estiripentol passa livremente do plasma para o leite no caso da cabra, não é recomendado o aleitamento durante o tratamento. Se o tratamento estiripentol for mantido durante o aleitamento, o lactente deverá ser cuidadosamente observado para eventual detecção de potenciais efeitos indesejáveis.

Fertilidade

Não foi detectado qualquer impacto na fertilidade em estudos com animais (ver secção 5.3). Não existem dados clínicos disponíveis, desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes com epilepsia mioclónica grave da infância não devem conduzir ou utilizar máquinas, dada a natureza da doença subjacente e os efeitos da administração a longo prazo de medicamentos anticonvulsivantes.

Estiripentol pode causar tonturas e ataxia, que podem afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, pelo que os doentes se deverão abster de o fazer quando em tratamento com estiripentol.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos secundários mais frequentes com Diacomit (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são anorexia, perda de peso, insónia, sonolência, ataxia, hipotonia e distonia.

Listagem das reações adversas

As reacções adversas mais observadas são as seguintes: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes

(≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças do

 

Neutropenia. Uma

 

Trombocitopenia

sangue e do

 

neutropenia grave

 

*

sistema linfático

 

persistente resolve-se

 

 

 

 

normalmente de forma

 

 

 

 

espontânea com a

 

 

 

 

interrupção de

 

 

 

 

Diacomit.

 

 

Doenças do

Anorexia,

 

 

 

metabolismo e

perda de

 

 

 

da nutrição

apetite, perda

 

 

 

 

de peso

 

 

 

 

(especialment

 

 

 

 

e quando

 

 

 

 

combinado

 

 

 

 

com valproato

 

 

 

 

de sódio)

 

 

 

Perturbações

Insónia

Agressividade,

 

 

do foro

 

irritabilidade,

 

 

psiquiátrico

 

distúrbios do

 

 

 

 

comportamento,

 

 

 

 

hostilidade,

 

 

 

 

hiperexcitabilidade,

 

 

 

 

perturbações do sono

 

 

Doenças do

Sonolência,

Hipercinesias

 

 

sistema nervoso

ataxia,

 

 

 

 

hipotonia,

 

 

 

 

distonia

 

 

 

Afecções

 

 

Diplopia (quando

 

oculares

 

 

usado em

 

 

 

 

combinação com

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Doenças

 

Náuseas, vómitos

 

 

gastrintestinais

 

 

 

 

Afecções dos

 

 

Fotossensibilidade

 

tecidos cutâneos

 

 

, erupções

 

subcutâneas

 

 

cutâneas, alergia

 

 

 

 

cutânea, urticária

 

 

 

 

 

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Perturbações

 

 

Fadiga

 

gerais e

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

Exames

 

Aumento da γGT

 

anomalia das

complementare

 

(designadamente

 

provas de função

s de diagnóstico

 

quando combinado

 

hepática

 

 

com carbamazepina e

 

 

 

 

valproato).

 

 

Descrição de reacções adversas seleccionadas

Muitas das reacções adversas acima enumeradas são muitas vezes atribuíveis a um aumento nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes (ver secções 4.4 e 4.5) e podem regredir quando é reduzida a dose de tais medicamentos.

*Os dados relativos à trombocitopenia derivam de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Não se dispõe de dados sobre a sobredosagem clínica. O tratamento deve ser de suporte (medidas sintomáticas em unidades de cuidados intensivos).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepilépticos, outros antiepilépticos, código ATC: N03AX17

Mecanismo de acção

Em modelos animais, o estiripentol antagoniza as convulsões induzidas por choque eléctrico, pentetrazol e bicuculina. Em modelos de roedores, o estiripentol parece aumentar os níveis cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA) – principal neurotransmissor inibidor no cérebro dos mamíferos. Esta situação pode verificar-se por inibição da captação sinaptosómica de GABA e/ou inibição da GABA transaminase. O estiripentol revelou também aumentar a transmissão mediada por receptor GABAA no hipocampo de rato imaturo e aumentar a duração aberta média (mas não a frequência) dos canais de cloreto receptor de GABAA através de um mecanismo de tipo barbitúrico. O estiripentol potencia a eficácia de outros anticonvulsivantes, como carbamazepina, valproato de sódio, fenitoína, fenobarbital e muitas benzodiazepinas, como resultado das interacções farmacocinéticas. O segundo efeito do estiripentol baseia-se essencialmente na inibição metabólica de diversas isoenzimas, em particular CYP450 3A4 e 2C19, envolvidos no metabolismo hepático de outros medicamentos antiepilépticos.

Eficácia e segurança clínicas

A avaliação clínica piloto do Diacomit foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância.

Um programa francês de uso concomitante incluiu crianças a partir dos 6 meses de idade porque, em certos doentes com essa idade, é possível traçar o diagnóstico de síndrome de Dravet com confiança. A decisão clínica quanto à utilização de Diacomit em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. (ver secção 4.2).

41 crianças com epilepsia mioclónica grave da infância foram incluídas num estudo de inclusão randomizado, controlado por placebo. Após um período inicial de 1 mês, foi adicionado placebo (n=20) ou estiripentol (n=21) ao valproato e clobazam, durante um período de duplo anonimato de

2 meses. Os doentes receberam então estiripentol de forma aberta. Os que forneceram respostas foram definidos como tendo uma redução superior a 50% na frequência das convulsões clónicas (ou tónico- clónicas) durante o segundo mês do período de duplo anonimato, em comparação com os valores à partida. 15 (71%) doentes responderam ao estiripentol (incluindo nove sem convulsões clónicas ou tónico-clónicas), enquanto que se observou apenas um (5%) sob placebo (nenhum sem convulsões; estiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs placebo 0-14.6). O CI 95% da diferença foi de 42.2-85.7. A percentagem de alteração em relação aos valores de partida foi mais elevada com estiripentol (-69%) do que com placebo (+7%), p<0.0001. 21 doentes sob estiripentol apresentaram efeitos secundários moderados (sonolência, perda de apetite), em comparação com oito sob placebo, mas tais efeitos secundários desapareceram com a redução da dose do medicamento concomitante, em 12 dos 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As seguintes propriedades farmacocinéticas do estiripentol foram reportadas a partir de estudos realizados em voluntários saudáveis adultos e doentes adultos.

Absorção

O estiripentol é rapidamente absorvido, com um tempo até à concentração plasmática máxima de cerca de 1.5 horas. Desconhece-se a biodisponibilidade absoluta do estiripentol, já que não se dispõe de uma formulação intravenosa para testes. É bem absorvido por via oral, pois a maior parte de uma dose oral é excretada na urina.

A biodisponibilidade relativa entre as formulações em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino após a administração de uma dose oral única de 1.000 mg. As duas formulações foram bioequivalentes em termos de AUC mas não em termos de Cmáx. A Cmáx da saqueta foi ligeiramente mais alta (23%) em comparação com a cápsula e não cumpriu os critérios de bioequivalência. O Tmáx foi semelhante com ambas as formulações. A supervisão clínica é recomendada no caso de comutação entre as formulações de estiripentol em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta.

Distribuição

O estiripentol liga-se extensamente às proteínas plasmáticas circulantes (cerca de 99%).

Eliminação

A exposição sistémica ao estiripentol é nitidamente superior à da dose a nível proporcional. A eliminação ("clearance") plasmática reduz-se marcadamente em doses elevadas; desce de aproximadamente 40 l/kg/dia à dose de 600 mg/dia para cerca de 8 l/kg/dia à dose de 2.400 mg. A eliminação diminui após administração repetida de estiripentol, provavelmente devido à inibição das

isoenzimas do citocromo P450 responsáveis pelo seu metabolismo. A semi-vida de eliminação situa- se entre 4,5 horas e 13 horas, aumentando com a dose.

Biotransformação

O estiripentol é extensamente metabolizado, tendo sido encontrados 13 metabolitos diferentes na urina. Os principais processos metabólicos são a desmetilação e a glucoronidação, embora não se tenha ainda conseguido uma identificação precisa das enzimas envolvidas.

Com base nos estudos in vitro, as principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de fase 1 são consideradas como correspondendo a CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Excreção

A maior parte do estiripentol é excretado pelos rins.

Os metabolitos de estiripentol na urina representam colectivamente a maior parte (73%) de uma dose oral aguda, enquanto que mais 13-24% foram recuperados nas fezes sob a forma da substância inalterada.

Estudo farmacocinético da população pediátrica

Realizou-se um estudo farmacocinético populacional em 35 crianças com síndrome de Dravet tratadas com estiripentol e duas substâncias não conhecidas por afectarem a farmacocinética do estiripentol, o valproato e o clobazam. A média de idades foi de 7,3 anos (intervalo: 1 a 17,6 anos) e a dose diária média do estiripentol foi de 45,4 mg/kg/dia (intervalo: 27,1 a 89,3 mg/kg/dia), recebida em duas ou três doses divididas.

O modelo que melhor se ajustou aos dados foi o modelo unicompartimental, com processos de absorção e eliminação de primeira ordem. A estimativa populacional para a constante da taxa de absorção Ka foi de 2,08 h -1 (desvio-padrão do efeito aleatório = 122%). A clearance e o volume de distribuição foram relacionados com o peso corporal por meio de um modelo alométrico com expoentes de 0,433 e 1, respectivamente: na medida em que o peso corporal aumentou de 10 para 60 kg, a clearance oral aparente sofreu um aumento de 2,60 para 5,65 L/h e o volume de distribuição aparente sofreu um aumento de 32,0 para 191,8 L. Em resultado disto, a semi-vida de eliminação passou de 8,5 h (para 10 kg) para 23,5 h (para 60 kg).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade realizados em animais (rato, macaco e ratinho) não revelaram qualquer padrão consistente de toxicidade, para além do aumento do fígado associado à hipertrofia hepatocelular, que ocorreu no seguimento da administração de doses elevadas de estiripentol tanto a roedores como a não roedores. Este resultado é considerado como uma resposta de adaptação à elevada carga metabólica no fígado.

Estiripentol revelou ser não teratogénico quando testado no rato e no coelho; num estudo efectuado com ratinhos, mas não em vários outros estudos semelhantes, observou-se uma reduzida incidência de formação de fenda palatina, a uma dose maternotóxica (800 mg/kg/dia). Estes estudos em ratinhos e coelhos foram realizados antes da introdução das normas de Boa Prática de Laboratório. Os estudos no rato sobre fertilidade e comportamento reprodutivo em geral e sobre o desenvolvimento pré e pós- natal não deram quaisquer resultados, à excepção de uma ligeira redução na sobrevivência das crias alimentadas pelas mães que exibiam respostas tóxicas ao estiripentol a uma dose de 800 mg/kg/dia (ver secção 4.6).

Os estudos de genotoxicidade não detectaram qualquer actividade mutagénica ou clastogénica.

Os estudos de carcinogenicidade deram resultados negativos no rato. No ratinho observou-se apenas um pequeno aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em animais tratados com 200 ou 600 mg/kg/dia, durante 78 semanas, mas não nos que receberam 60 mg/kg/dia. Perante a ausência de genotoxicidade do estiripentol e da bem conhecida susceptibilidade especial do fígado do ratinho à formação de tumor na presença da indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Povidona K29/32

Carboximetilamido sódico (tipo A)

Glicose líquida (em spray seco)

Eritrosina (E127)

Dióxido de titânio (E171)

Aspartame (E951)

Aroma tutti-frutti (contém sorbitol)

Carmelose sódica

Hidroxietilcelulose

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

As saquetas são feitas de uma película composta de papel/alumínio/polietileno. Embalagens de 30, 60 e 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04/01/2007

Data da renovação da autorização de introdução no mercado: 08/01/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Diacomit 500 mg pó para suspensão oral em saqueta

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada saqueta contém 500 mg de estiripentol

Excipiente com efeito conhecido: 0,22 mg de sódio por saqueta

Cada saqueta contém 5 mg de aspartamo, 1.000 mg de glicose líquida em spray, e 4,8 mg de sorbitol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para suspensão oral

Pó cristalino rosa pálido

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Diacomit está indicado para utilização concomitante com clobazam e valproato como tratamento adjuvante de convulsões refractárias tónico-clónicas generalizadas, em doentes com epilepsia mioclónica grave da infância (epilepsia mioclónica grave da infância, síndrome de Dravet), cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato.

4.2 Posologia e modo de administração

Diacomit deve ser administrado apenas sob a supervisão de um pediatra /neurologista pediátricocom experiência no diagnóstico e tratamento da epilepsia em lactentes e crianças.

Posologia

A dose de estiripentol é calculada em mg/kg de peso do corpo.

A dose diária pode ser administrada em 2 ou 3 doses divididas.

O início da terapia adjuvante com estiripentol deve ser realizado gradualmente para cima utilizando um escalonamento ascendente da dose para alcançar a dose recomendada de 50 mg/kg/dia, administrado em combinação com clobazam e valproato.

O escalonamento de dosagem de estiripentol deve ser gradual, começando com 20mg/kg/dia durante 1 semana, depois 30mg/kg/dia durante mais 1 semana. O escalonamento adicional de dosagem está dependente da idade:

-crianças com menos de 6 anos devem receber uns 20 mg/kg/dia adicionais na terceira semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em três semanas;

-crianças de 6 a menos de 12 anos devem receber uns 10 mg/kg/dia adicionais a cada semana, alcançando assim a dose recomendada de 50 mg/kg/dia em quatro semanas;

-crianças e adolescentes com 12 anos e mais velhos devem receber uns 5 mg/kg/dia adicionais a cada semana até que a dose ideal seja alcançada com base no parecer clínico.

A dose recomendada de 50 mg/kg/dia baseia-se nas conclusões do estudo clínico disponíveis e foi a única dose de Diacomit avaliada nos estudos principais (ver secção 5.1).

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que sustentem a segurança clínica de estiripentol administrado em doses diárias superiores a 50 mg/kg/dia.

Não se dispõe de dados de estudos clínicos que suportem a utilização de estiripentol como monoterapia na síndrome de Dravet.

Crianças com menos de 3 anos de idade

A avaliação clínica piloto do estiripentol foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância. A decisão clínica quanto à utilização de estiripentol em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. Neste grupo de doentes mais jovens, o tratamento adjuvante com estiripentol só deverá ser iniciado quando o diagnóstico de epilepsia mioclónica grave da infância se encontrar clinicamente confirmado (ver secção 5.1). Os dados quanto ao uso de estiripentol em crianças com menos de 12 meses são limitados. Nestas crianças, a utilização do estiripentol sera levada a cabo sob supervisão directa do médico.

Doentes com ≥ 18 anos de idade

Não foram recolhidos dados a longo prazo num número suficiente de adultos que permita confirmar o efeito de manutenção nesta população. O tratamento deve ser continuado enquanto se observar eficácia.

Ajustes de dose de outros antiepilépticos usados em combinação com estiripentolt

Apesar da ausência de dados farmacológicos abrangentes sobre potenciais interacções medicamentosas, são fornecidas as seguintes advertências relativamente à modificação da dose e dos esquemas posológicos de outros medicamentos antiepilépticos administrados em simultâneo com estiripentol, com base na experiência clínica.

- Clobazam

Nos estudos piloto, ao iniciar-se o uso de estiripentol, a posologia diária de clobazam foi de

0,5 mg/kg/dia, normalmente administrada em doses divididas, duas vezes por dia. Na eventualidade de sinais clínicos de reacções adversas ou sobredosagem de clobazam (tais como, sonolência, hipotonia e irritabilidade em crianças pequenas), esta dose diária foi reduzida em 25% por semana. Aumentos de aproximadamente duas a três vezes nos níveis plasmáticos de clobazam e cinco vezes nos de norclobazam foram descritos em caso de administração concomitante de estiripentol em crianças com síndrome de Dravet.

- Valproato

O potencial de interacção metabólica entre estiripentol e valproato é considerado modesto e, como tal, não deveria ser necessária qualquer alteração da dose de valproato ao adicionar estiripentol, excepto por razões de segurança clínica. Nos estudos piloto, em caso de reacções adversas a nível gastrintestinal, tais como perda de apetite ou perda de peso, a dose diária de valproato foi reduzida em cerca de 30%, por semana.

Resultados laboratoriais anómalos

Em caso de resultados anómalos nas análises de contagem de células sanguíneas ou à função hepática, a decisão clínica de continuar a usar ou ajustar a dose de estiripentol em conjunto com doses ajustadas de clobazam e valproato deverá ser tomada individualmente, em função de cada doente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos (ver secção 4.4).

Efeito da formulação

A formulação em saqueta tem uma Cmáx ligeiramente mais alta do que as cápsulas e, como tal, as formulações não são bioequivalentes. No caso de ser necessário trocar as formulações, é aconselhável que tal seja levado a cabo sob supervisão clínica, no caso de problemas com a tolerabilidade (ver secção 5.2).

Compromisso renal ou hepático

Estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal (ver secção 4.4).

Modo de administração

O pó deve ser misturado num copo de água e tomado imediatamente após a mistura, durante a refeição.

Estiripentol deve ser sempre tomado com alimentos, já que se degrada rapidamente em ambiente acídico (como a exposição ao ácido gástrico, no estômago vazio).

Estiripentol não deve ser tomado com leite ou quaisquer lacticínios (iogurte, queijo cremoso, etc.), refrigerantes gaseificados, sumos de fruta ou alimentos e bebidas que contenham cafeína ou teofilina.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. História clínica de psicoses sob a forma de episódios de delírio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

Estas substâncias não devem ser usadas em simultâneo com estiripentol, no tratamento da síndrome de Dravet. A dose diária de clobazam e/ou valproato deve ser reduzida, em função do aparecimento de efeitos secundários, durante o tratamento com estiripentol (ver secção 4.2).

Taxa de crescimento das crianças

Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal, ao tratamento com estiripentol e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.

Hemograma

Neutropenia pode estar associada à administração de estiripentol, clobazam e valproato. Deverão ser efectuadas análises ao sangue antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises ao sangue de 6 em 6 meses.

Função hepática

Deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento com estiripentol. Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises da função hepática de 6 em 6 meses.

Insuficiência hepática ou renal

Na ausência de dados clínicos específicos em doentes com compromisso da função hepática ou renal, estiripentol não é recomendado para utilização em doentes com compromisso da função hepática e/ou renal.

Substâncias que interferem com as enzimas CYP

Estiripentol é um inibidor das enzimas CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e pode aumentar marcadamente as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas enzimas e aumenta o risco de reacções adversas (ver secção 4.5.). Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras

enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.

Os estudos clínicos piloto não incluíram crianças com menos de 3 anos de idade. Consequentemente, recomenda-se uma supervisão cuidadosa das crianças entre os 6 meses e os 3 anos de idade, quando em tratamento com Diacomit.

Diacomit em pó para suspensão oral em saqueta contém aspartame, uma fonte de fenilalanina. Por esta razão, pode revelar-se nocivo para pessoas com fenilcetonúria. Doentes com problemas raros de malabsorção a glicose-galactose não devem tomar este medicamento, já que a formulação contém glicose. Uma vez que o componente aromatizante contém uma pequena quantidade de sorbitol, os doentes com problemas hereditário de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Potenciais interacções medicamentosas que afectam o estiripentol

Não se encontra devidamente esclarecida a influência de outros medicamentos antiepilépticos na farmacocinética do estiripentol.

Desconhece-se o impacto dos macrólidos e agentes antifúngicos azóis sobre o metabolismo do estiripentol, conhecidos como sendo inibidores de CYP3A4 e substratos da mesma enzima. O efeito de estiripentol sobre o metabolismo daquelas é igualmente desconhecido.

Estudos in vitro sugeriram que o metabolismo de fase 1 do estiripentol é catalizado pela CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e possivelmente outras enzimas. É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outras substâncias que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.

Efeito do estiripentol sobre as enzimas do citocromo P450

Muitas destas interacções foram parcialmente confirmadas por estudos in vitro e ensaios clínicos. O aumento nos níveis de estado estacionário com a utilização combinada de estiripentol, valproato e clobazam é semelhante em adultos e em crianças, embora se observe uma marcada variabilidade inter- individual.

Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Como resultado, poderão ser esperadas interacções farmacocinéticas de origem metabólica com outros medicamentos. Estas interacções podem originar aumento dos níveis sistémicos destas substâncias activas, susceptível de conduzir a uma elevação dos efeitos farmacológicos e a um aumento das reacções adversas.

É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com substâncias metabolizadas por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti-histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de reacções adversas (ver mais adiante quanto aos medicamentos antiepilépticos). Recomenda-se o controlo das concentrações plasmáticas ou das reacções adversas. Poderá ser necessário proceder a um ajuste posológico..

A admistração concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de reacções adversas graves.

Os dados sobre o potencial inibitório de CYP1A2 são limitados e, como tal, as interacções com teofilina e cafeína não podem ser excluídas devido ao aumento dos níveis plasmáticos de teofilina e cafeína que pode ocorrer através da inibição do metabolismo hepático, o que pode conduzir a toxicidade. A utilização em combinação com estiripentol não é recomendada. Esta advertência não se restringe apenas a medicamentos, mas também a um número considerável de alimentos e produtos

nutricionais destinados a crianças, tais como os refrigerantes à base de cola, os quais contêm quantidades significativas de cafeína ou chocolate, que contêm vestígios de teofilina.

Uma vez que o estiripentol inibiu o CYP2D6 in vitro em concentrações clinicamente atingidas no plasma, quaisquer substâncias que sejam metabolizadas por esta isoenzima, tais como: bloqueadores beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol), analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol) podem estar sujeitos a interacções metabólicas com estiripentol. Um ajuste da dose poderá ser necessário substâncias que sejam metabolizadas por CYP2D6 e para os quais é possível a titulação da dose individualmente.

Potencial de interacção do estiripentol com outros medicamentos

Na ausência de dados clínicos disponíveis, recomenda-se cautela com as seguintes interacções clinicamente relavantes com estiripentol:

Combinações indesejáveis (a evitar salvo se estritamente necessário) - Alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina)

Ergotismo com possibilidade de necrose das extremidades (inibição da eliminação hepática da cravagem de centeio).

- Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil

Aumento do risco de arritmias cardíacas e em particular de "torsades de pointes".

Imunosupressores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)

Aumento dos níveis sanguíneos de imunosupressores (diminuição do metabolismo hepático).

- Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc)

Aumento do risco de reacções indesejáveis dependentes da dose, tais como rabdomiólise (diminuição do metabolismo hepático do agente redutor do colesterol)

Combinações que requerem precauções - Midazolam, triazolam, alprazolam

O aumento dos níveis plasmáticos de benzodizepina pode ocorrer através de uma diminuição do metabolismo hepático, originando uma sedação excessiva.

- Cloropromazina

Estiripentol aumenta o efeito depressivo central de cloropromazina.

- Efeitos noutros anti-epilépticos

A inibição de CYP450 isoenzima CYP2C19 e CYP 3A4 pode provocar interacções farmacocinéticas (inibição do seu metabolismo hepático) com fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam (ver secção 4.2), valproato (ver secção 4.2), diazepam (aumento do miorrelaxamento), etosuximida e tiagabina. As consequências são o aumento dos níveis plasmáticos destes anticonvulsivantes, com potencial risco de sobredosagem. Recomenda-se a monitorização clínica dos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes, quando combinados com estiripentol, com possíveis ajustes posológicos.

- Topiramato

Num programa francês de uso compassivo de estiripentol, foi adicionado topiramato ao estiripentol, clobazam e valproato em 41% de 230 casos. Com base nas observações clínicas neste grupo de doentes, não se registam provas que sugiram a necessidade de uma alteração nas doses e esquemas posológicos do topiramato, em caso de administração concomitante com estiripentol.

No que se refere ao topiramato, considera-se que a potencial competição de inibição sob CYP2C19 não deverá ocorrer, pois esta requer provavelmente concentrações plasmáticas 5 a 15 vezes mais

elevadas do que as concentrações plasmáticas obtidas com a dose e esquemas posológicos de topiramato habitualmente recomendados.

- Levetiracetam

Levetiracetam não sofre grande metabolismo hepático. Como resultado, não se prevê qualquer interacção medicamentosa metabólica farmacocinética entre estiripentol e levetiracetam.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Risco relacionado com a epilepsia e medicamentos antiepilépticos em geral

Foi demonstrado que, nos filhos de mulheres com epilepsia, a prevalência de malformações é duas a três vezes maior do que a taxa de aproximadamente 3% na população em geral. Embora outros factores, designadamente a epilepsia, possam contribuir, as observações disponíveis sugerem que este aumento é, em grande medida, causado pelo tratamento. Na população tratada, observou-se um aumento nas malformações nos casos de politerapia.

No entanto, um tratamento anti-epiléptico eficaz não deverá ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença pode afectar tanto a mãe como o feto.

Risco relacionado com estiripentol

Não se dispõe de quaisquer dados sobre gravidezes expostas. Os estudos realizados em animais não indicam quaisquer efeitos directa ou indirectamente nocivos com respeito à gravidez, desenvolvimento do feto, parto ou desenvolvimento pós-natal, a doses não maternotóxicas (ver secção 5.3). Tendo em conta as indicações, não se prevê a administração de estiripentol durante a gravidez e em mulheres em fase reprodutiva. A decisão clínica de usar estiripentol durante a gravidez terá de ser tomada em função de cada caso individualmente, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios. Recomenda-se precaução na prescrição a mulheres grávidas, sendo aconselhável o uso de métodos de contracepção eficazes.

Durante a gravidez

O tratamento anticonvulsivante instituído com estiripentol não deve ser interrompido durante a gravidez, já que o agravamento da doença se revela potencialmente nocivo tanto para a mãe como para o feto.

Amamentação

Na ausência de estudos humanos sobre a excreção no leite materno, e uma vez que o estiripentol passa livremente do plasma para o leite no caso da cabra, não é recomendado o aleitamento durante o tratamento. Se o tratamento estiripentol for mantido durante o aleitamento, o lactente deverá ser cuidadosamente observado para eventual detecção de potenciais efeitos indesejáveis.

Fertilidade

Não foi detectado qualquer impacto na fertilidade em estudos com animais (ver secção 5.3). Não existem dados clínicos disponíveis, desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes com epilepsia mioclónica grave da infância não devem conduzir ou utilizar máquinas, dada a natureza da doença subjacente e os efeitos da administração a longo prazo de medicamentos anticonvulsivantes.

Estiripentol pode causar tonturas e ataxia, que podem afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, pelo que os doentes se deverão abster de o fazer quando em tratamento com estiripentol.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos secundários mais frequentes com Diacomit (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são anorexia, perda de peso, insónia, sonolência, ataxia, hipotonia e distonia.

Listagem das reações adversas

As reacções adversas mais observadas são as seguintes: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes

(≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Doenças do

 

Neutropenia. Uma

 

Trombocitopenia

sangue e do

 

neutropenia grave

 

*

sistema linfático

 

persistente resolve-se

 

 

 

 

normalmente de forma

 

 

 

 

espontânea com a

 

 

 

 

interrupção de

 

 

 

 

Diacomit.

 

 

Doenças do

Anorexia,

 

 

 

metabolismo e

perda de

 

 

 

da nutrição

apetite, perda

 

 

 

 

de peso

 

 

 

 

(especialment

 

 

 

 

e quando

 

 

 

 

combinado

 

 

 

 

com valproato

 

 

 

 

de sódio)

 

 

 

Perturbações

Insónia

Agressividade,

 

 

do foro

 

irritabilidade,

 

 

psiquiátrico

 

distúrbios do

 

 

 

 

comportamento,

 

 

 

 

hostilidade,

 

 

 

 

hiperexcitabilidade,

 

 

 

 

perturbações do sono

 

 

Doenças do

Sonolência,

Hipercinesias

 

 

sistema nervoso

ataxia,

 

 

 

 

hipotonia,

 

 

 

 

distonia

 

 

 

Afecções

 

 

Diplopia (quando

 

oculares

 

 

usado em

 

 

 

 

combinação com

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Doenças

 

Náuseas, vómitos

 

 

gastrintestinais

 

 

 

 

Afecções dos

 

 

Fotossensibilidade

 

tecidos cutâneos

 

 

, erupções

 

subcutâneas

 

 

cutâneas, alergia

 

 

 

 

cutânea, urticária

 

 

 

 

 

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Sistema de

frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

(terminonogia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Perturbações

 

 

Fadiga

 

gerais e

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

Exames

 

Aumento da γGT

 

anomalia das

complementare

 

(designadamente

 

provas de função

s de diagnóstico

 

quando combinado

 

hepática

 

 

com carbamazepina e

 

 

 

 

valproato).

 

 

Descrição de reacções adversas seleccionadas

Muitas das reacções adversas acima enumeradas são muitas vezes atribuíveis a um aumento nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes (ver secções 4.4 e 4.5) e podem regredir quando é reduzida a dose de tais medicamentos.

*Os dados relativos à trombocitopenia derivam de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Não se dispõe de dados sobre a sobredosagem clínica. O tratamento deve ser de suporte (medidas sintomáticas em unidades de cuidados intensivos).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiepilépticos, outros antiepilépticos, código ATC: N03AX17

Mecanismo de acção

Em modelos animais, o estiripentol antagoniza as convulsões induzidas por choque eléctrico, pentetrazol e bicuculina. Em modelos de roedores, o estiripentol parece aumentar os níveis cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA) – principal neurotransmissor inibidor no cérebro dos mamíferos. Esta situação pode verificar-se por inibição da captação sinaptosómica de GABA e/ou inibição da GABA transaminase. O estiripentol revelou também aumentar a transmissão mediada por receptor GABAA no hipocampo de rato imaturo e aumentar a duração aberta média (mas não a frequência) dos canais de cloreto receptor de GABAA através de um mecanismo de tipo barbitúrico. O estiripentol potencia a eficácia de outros anticonvulsivantes, como carbamazepina, valproato de sódio, fenitoína, fenobarbital e muitas benzodiazepinas, como resultado das interacções farmacocinéticas. O segundo efeito do estiripentol baseia-se essencialmente na inibição metabólica de diversas isoenzimas, em particular CYP450 3A4 e 2C19, envolvidos no metabolismo hepático de outros medicamentos antiepilépticos.

Eficácia e segurança clínicas

A avaliação clínica piloto do Diacomit foi feita em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, com epilepsia mioclónica grave da infância.

Um programa francês de uso concomitante incluiu crianças a partir dos 6 meses de idade porque, em certos doentes com essa idade, é possível traçar o diagnóstico de síndrome de Dravet com confiança. A decisão clínica quanto à utilização de Diacomit em crianças com epilepsia mioclónica grave da infância com menos de 3 anos de idade deve ser tomada em função de cada caso individual, tendo em consideração os potenciais riscos e benefícios clínicos. (ver secção 4.2).

41 crianças com epilepsia mioclónica grave da infância foram incluídas num estudo de inclusão randomizado, controlado por placebo. Após um período inicial de 1 mês, foi adicionado placebo (n=20) ou estiripentol (n=21) ao valproato e clobazam, durante um período de duplo anonimato de

2 meses. Os doentes receberam então estiripentol de forma aberta. Os que forneceram respostas foram definidos como tendo uma redução superior a 50% na frequência das convulsões clónicas (ou tónico- clónicas) durante o segundo mês do período de duplo anonimato, em comparação com os valores à partida. 15 (71%) doentes responderam ao estiripentol (incluindo nove sem convulsões clónicas ou tónico-clónicas), enquanto que se observou apenas um (5%) sob placebo (nenhum sem convulsões; estiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs placebo 0-14.6). O CI 95% da diferença foi de 42.2-85.7. A percentagem de alteração em relação aos valores de partida foi mais elevada com estiripentol (-69%) do que com placebo (+7%), p<0.0001. 21 doentes sob estiripentol apresentaram efeitos secundários moderados (sonolência, perda de apetite), em comparação com oito sob placebo, mas tais efeitos secundários desapareceram com a redução da dose do medicamento concomitante, em 12 dos 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As seguintes propriedades farmacocinéticas do estiripentol foram reportadas a partir de estudos realizados em voluntários saudáveis adultos e doentes adultos.

Absorção

O estiripentol é rapidamente absorvido, com um tempo até à concentração plasmática máxima de cerca de 1.5 horas. Desconhece-se a biodisponibilidade absoluta do estiripentol, já que não se dispõe de uma formulação intravenosa para testes. É bem absorvido por via oral, pois a maior parte de uma dose oral é excretada na urina.

A biodisponibilidade relativa entre as formulações em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino após a administração de uma dose oral única de 1.000 mg. As duas formulações foram bioequivalentes em termos de AUC mas não em termos de Cmáx. A Cmáx da saqueta foi ligeiramente mais alta (23%) em comparação com a cápsula e não cumpriu os critérios de bioequivalência. O Tmáx foi semelhante com ambas as formulações. A supervisão clínica é recomendada no caso de comutação entre as formulações de estiripentol em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta.

Distribuição

O estiripentol liga-se extensamente às proteínas plasmáticas circulantes (cerca de 99%).

Eliminação

A exposição sistémica ao estiripentol é nitidamente superior à da dose a nível proporcional. A eliminação ("clearance") plasmática reduz-se marcadamente em doses elevadas; desce de aproximadamente 40 l/kg/dia à dose de 600 mg/dia para cerca de 8 l/kg/dia à dose de 2.400 mg. A eliminação diminui após administração repetida de estiripentol, provavelmente devido à inibição das isoenzimas do citocromo P450 responsáveis pelo seu metabolismo. A semi-vida de eliminação situa- se entre 4,5 horas e 13 horas, aumentando com a dose.

Biotransformação

O estiripentol é extensamente metabolizado, tendo sido encontrados 13 metabolitos diferentes na urina. Os principais processos metabólicos são a desmetilação e a glucoronidação, embora não se tenha ainda conseguido uma identificação precisa das enzimas envolvidas.

Com base nos estudos in vitro, as principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de fase 1 são consideradas como correspondendo a CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Excreção

A maior parte do estiripentol é excretado pelos rins.

Os metabolitos de estiripentol na urina representam colectivamente a maior parte (73%) de uma dose oral aguda, enquanto que mais 13-24% foram recuperados nas fezes sob a forma da substância inalterada.

Estudo farmacocinético da população pediátrica

Realizou-se um estudo farmacocinético populacional em 35 crianças com síndrome de Dravet tratadas com estiripentol e duas substâncias não conhecidas por afectarem a farmacocinética do estiripentol, o valproato e o clobazam. A média de idades foi de 7,3 anos (intervalo: 1 a 17,6 anos) e a dose diária média do estiripentol foi de 45,4 mg/kg/dia (intervalo: 27,1 a 89,3 mg/kg/dia), recebida em duas ou três doses divididas.

O modelo que melhor se ajustou aos dados foi o modelo unicompartimental, com processos de absorção e eliminação de primeira ordem. A estimativa populacional para a constante da taxa de absorção Ka foi de 2,08 h -1 (desvio-padrão do efeito aleatório = 122%). A clearance e o volume de distribuição foram relacionados com o peso corporal por meio de um modelo alométrico com expoentes de 0,433 e 1, respectivamente: na medida em que o peso corporal aumentou de 10 para 60 kg, a clearance oral aparente sofreu um aumento de 2,60 para 5,65 L/h e o volume de distribuição aparente sofreu um aumento de 32,0 para 191,8 L. Em resultado disto, a semi-vida de eliminação passou de 8,5 h (para 10 kg) para 23,5 h (para 60 kg).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade realizados em animais (rato, macaco e ratinho) não revelaram qualquer padrão consistente de toxicidade, para além do aumento do fígado associado à hipertrofia hepatocelular, que ocorreu no seguimento da administração de doses elevadas de estiripentol tanto a roedores como a não roedores. Este resultado é considerado como uma resposta de adaptação à elevada carga metabólica no fígado.

Estiripentol revelou ser não teratogénico quando testado no rato e no coelho; num estudo efectuado com ratinhos, mas não em vários outros estudos semelhantes, observou-se uma reduzida incidência de formação de fenda palatina, a uma dose maternotóxica (800 mg/kg/dia). Estes estudos em ratinhos e coelhos foram realizados antes da introdução das normas de Boa Prática de Laboratório. Os estudos no rato sobre fertilidade e comportamento reprodutivo em geral e sobre o desenvolvimento pré e pós- natal não deram quaisquer resultados, à excepção de uma ligeira redução na sobrevivência das crias alimentadas pelas mães que exibiam respostas tóxicas ao estiripentol a uma dose de 800 mg/kg/dia (ver secção 4.6).

Os estudos de genotoxicidade não detectaram qualquer actividade mutagénica ou clastogénica.

Os estudos de carcinogenicidade deram resultados negativos no rato. No ratinho observou-se apenas um pequeno aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em animais tratados com 200 ou 600 mg/kg/dia, durante 78 semanas, mas não nos que receberam 60 mg/kg/dia. Perante a ausência de genotoxicidade do estiripentol e da bem conhecida susceptibilidade especial do fígado do ratinho à formação de tumor na presença da indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Povidona K29/32

Carboximetilamido sódico (tipo A)

Glicose líquida (em spray seco)

Eritrosina (E127)

Dióxido de titânio (E171)

Aspartame (E951)

Aroma tutti-frutti (contém sorbitol)

Carmelose sódica

Hidroxietilcelulose

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

As saquetas são feitas de uma película composta de papel/alumínio/polietileno. Embalagens de 30, 60 e 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/367/010-12

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04/01/2007

Data da renovação da autorização de introdução no mercado: 08/01/2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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