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Docetaxel Mylan (docetaxel, anhydrous) – Resumo das características do medicamento - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoDocetaxel Mylan
Código ATCL01CD02
Substânciadocetaxel, anhydrous
FabricanteMylan S.A.S.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Docetaxel Mylan 20 mg/1 ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 20 mg de docetaxel (anidro). Um frasco para injectáveis de 1 ml de concentrado contém 20 mg de docetaxel.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 395 mg de etanol anidro.

 

 

 

 

autorizado

Um frasco para injectáveis de 1 ml do concentrado contém 395 mg de etanol anidro.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

 

 

3.

FORMA FARMACÊUTICA

 

 

 

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

 

O concentrado é amarelo pálido ou amarelo-acastanhado.

 

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

não

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

Carcinoma da mama

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

O Docetaxel Mylan em associação com a d x rrubicina e ciclofosfamida é indicado no tratamento

adjuvante de doentes com:

 

 

 

 

carcinoma da mama op ráv l com gânglios positivos

 

 

carcinoma da ma a operável com gânglios negativos

 

Em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para o tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1).

O Docetax l Mylan em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O Docetaxel Mylan em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O Docetaxel Mylan em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentem sobre-expressão de HER2 e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O Docetaxel Mylan em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas

O Doxecatel Mylan está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células nãopequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O Docetaxel Mylan em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, não operável, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O Docetaxel Mylan em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

autorizado

O Docetaxel Mylan em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O Docetaxel Mylan em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide), localmen e avançado de cabeça e pescoço.

4.2 Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

não

 

 

 

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, pode ser

Medicamento

 

 

utilizada uma pré-medicação constituída p r um corticosteróide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contra-indicada, (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se uma administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica. Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 hor s, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é adm n strado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratam nto adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após a doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas, durante 6 ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento). Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de

100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, caso a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30 minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral, duas vezes ao dia, continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

Carcinoma de cabeça e pescoço

não

autorizado

 

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m² de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão (ambos apenas no dia 1), seguidos de 750 mg/m² de 5- fluorouracilo por dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os d en es devem receber prémedicação com antieméticos e hidratação apropriada para a adminis ração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar

 

 

o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço

contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

 

Medicamento

 

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323).

 

Para o tratamento de indução de d entes com carcinoma espinocelular (epidermóide)

 

inoperável, localmente ava çado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de

 

docetaxel é de 75 mg/m² por p rfusão durante 1 hora, seguida de cisplatina 75 mg/m² durante 1

 

hora, no primeiro dia, s guida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilo

 

durante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

 

Após a quimioter pi , os doentes devem receber radioterapia.

 

Indução de qu mioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

 

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular epidermóide localmente

 

avançado (tecnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o

 

obj ctivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de

 

docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de

 

cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5-

 

fluorouracilo 1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é

 

administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes

 

deverão receber quimioradioterapia.

 

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5fluorouracilo, consulte os respectivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é ≥ 1.500 /mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropenia febril, contagem de neutrófilos <500/mm³ durante mais de uma semana, reacções cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reacções com a dose de

60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) deve considerar-se a profilaxia primária com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infecção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8). Doentes que experimentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter a sua dose reduzida para 60 mg/m².

Em associação com cisplatina

autorizado

 

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo valor mínimo do número de plaquetas durante o ciclo de terapêutica anterior foi <25.000/mm³, ou em doentes que manifestaram neutropenia febril, ou em doentes com toxicidades não hem tológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². P ra os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento co espondente.

Em associação com a capecitabina

 

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com doce axel, consulte o resumo das

 

características do medicamento da capecitabina.

 

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicid de de Grau 2 que persista até à

 

altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até

 

resolução para Grau 01, e retomar com 100% da d se riginal.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento dura te o ciclo de tratamento, o tratamento deve ser adiado até resolução para Grau 01, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.já não

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Para osMedicamentoajustes da dose de trastuzumab, consulte o Resumo das Características do Medicamento de trastuzumab.

Se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropenia complicada a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m².

No caso de trombocitopenia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não d v m ser tratados, novamente, com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de n utrófilos para>1.500 /mm3 e de plaquetas para> 100.000/mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4).

Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Populações especiais

Toxicidade

Ajuste da dose

 

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20% Segundo episódio:

 

reduzir a dose de docetaxel em 20%

 

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20% Segundo episódio:

parar apenas a administração de 5-FU em todos os ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

ciclos subsequentes Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em

 

20%

 

Para ajustes das doses de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respectivos resumos das

características do medicamento.

autorizado

 

No estudo clínico principal SCCHN aos doentes que experimentaram neutropenia complica a (incluindo neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infecção), foi recomend do utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Doentes com compromisso hepático

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina

sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é

possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel ão deverá ser utilizado, salvo se

estritamente indicado.

não

Em associação com a cisplatina e o 5-fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma

Com baseMedicamentonos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a

gástrico, o estudo clínico determinante excluiudoentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a

fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de

dose e o docetaxel só deve ser admi

is rado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em

doentes com compromisso hepático tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e efi á ia de docetaxel no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos a nda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de docetaxel na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça p scoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

utilização do docetaxel na população idosa . Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 ou mais anos de idade, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contra-indicações

Reacções de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com compromisso hepático grave, visto não existirem dados disponíveis nestes casos (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contra-indicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não pequenas, uma pré-medicação constituída por um corticosteróide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contra-indicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reacções de

hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusãoautorizadode docetaxel (ver a secção 4.2). Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docet xel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este inte valo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os d entes não deverão voltar a receber docetaxel até que os neutrófilos recuperem para um nível ≥ 1.500 /mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500/mm3 dur nte sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma reduçãonãoda d se n s ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropenia febril e infecção neutropé ica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF

profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

para minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou

 

 

infecção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções

4.2 e 4.8).

 

 

Em doentes tratados com doc tax l

m associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa

de ocorrência de neutropénia f bril

infecção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam

Medicamento

 

Reacções de hip rsensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reacções de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reacções de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reacções de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reacções cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reacções graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindose uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reacções de hipersensibilidade graves.

Reacções cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção

Doentes com compromisso hepático

seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia

concomitante.

autorizado

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce os cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de re nici r o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem

transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existenãoum risco aumentado de ocorrência de reacções

adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hem rragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da fu ção hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e

os TFH devem-se efectuar no início da terapêuticae a tes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo

Em associação com a cisplatina e o 5flu r uracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determi a te excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina>2,5 x LSN bilirrubi a >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado.Não se dispõe de dados em doentes com compromisso hepático tratados com docetaxel, em terapêutica de associação nas outras indicações.

com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deveráMedicamentoser utilizado, salvo se estri amente indicado.

Doentes com compromisso renal

Não exist m a os isponíveis em doentes com compromisso renal grave tratados com docetaxel. Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8). Quando os doentes são candidatos ao tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab,

devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve- se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contraceptivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre,autorizadodiarreia, com ou sem neutropenia,

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoc

naz l,

itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitr

micina e

voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

 

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropenia complicada

Para os doentes que experimentam neutropenia complicada (neutropenia pr l ngada, neutropenia febril, ou infecção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma red ção da dose (ver secção 4.2).

Reacções gastrointestinais

 

não

 

 

podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e

tratados de imediato.

 

Insuficiência cardíaca congestiva(ICC)

 

 

 

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o

Leucemia

tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC, para nódulos positivosMedicamentodo cancro da mama, o risco de c rrência de ICC evidenciou ser mais elevado durante o primeiro ano de tratamento (ver secção 4.8 e 5.1).

Nos doentes tratados com doc tax l, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mielóide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ nódulos

Como os benefíc os observados nos doentes com 4+ nódulos não foi estatisticamente significativa na taxa de sobrevivência livre de doença (DFS) e na taxa global de sobrevivência (OS) o risco/benefício positivo do TAC para os doentes com 4+ nódulos não foi completamente demonstrado na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência ≥10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência ≥10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A incidência de efeitos adversos graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em ≥ 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infecção neutropénica. As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 50% vol em etanol (álcool), i.e. até 0,395 g por frasco para injectáveis, equivalente a 10 ml de cerveja ou a 4 ml de vinho por frasco para injectáveis.

Prejudicial para os doentes que sofrem de alcoolismo. Isto deve ser tido em consideração em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco, como doentes com doença hepática u epilepsia.

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel podeautorizadoser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P4503A (e

A quantidade de álcool neste medicamento pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento pode prejudicar a capacidade do doente de conduzir ou utilizar máquinas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

assim possam inibir a enzima competitivamente), tais como cicl sporinacetoconazol e eritromicina.

Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica

concomitante, visto haver um potencial para uma i teracção significativa.

 

não

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel

 

uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num studo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração do docetaxel de 49%.

pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte doMedicamentoCYP3A4 (por exemplo, cetoc naz l, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada

A farmacocinética do docet xel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastát o. O docet xel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetax l t m uma elevada ligação às proteínas (>95%). Embora a possível interacção in vivo do docetaxel com outros medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propanolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afectou a ligação às proteínas do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afectou a ligação às proteínas do docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação às proteínas da digitoxina.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente observados para a carboplatina em monoterapia.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas a não engravidar e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos gen tóxicos,autorizadopodendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3). Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno.

Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação eve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamen .

Fertilidade

aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da

As reacções adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm s do obtid s em:

terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a co servação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7

não

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

 

Não foram efectuados estudos relativos a s efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

 

Medicamento255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

 

1312 e 121 oentes tratados com 100 mg/m² e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia,

 

respectivamente.

 

258 do nt s tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina.

 

406 doentes que receberam docetaxel em associação com cisplatina.

 

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

 

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona

 

(apresentamse os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

1276 doentes (744 e 532 no TAX 316 e no GEICAM 9805, respectivamente) que receberam

 

docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentamse os efeitos

 

adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na

 

fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5fluorouracilo (apresentamse

 

os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

174 e 251 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação

 

com cisplatina e 5fluorouracilo (apresentamse os efeitos adversos clinicamente importantes

 

relacionados com o tratamento).

Estas reacções foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3 4 = G34 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a

< 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reacções adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropenia, (que se revelou reversível e não cumulativa, tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropenia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, alopécia, naúseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o Docetaxel é administrado em associação com outros agentes

quimioterapêuticos.

autorizado

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) n tificad s em

10%. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs.31%) e EAs de Grau 4 (34% vs.23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis ma s f equentes relacionados com o tratamento (≥5%) notificados num estudo de fase III em doentes c m ca cinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o Resumo das Carac erísticas do Medicamento da capecitabina).

As reacções adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário

Reacções de hipersensibilidade ocorreram geralme te alguns minutos após o início da perfusão de

docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente

não

foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre

Doenças do sistema nervoso

ou arrepios. Reacções graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizadoMedicamento(ver secção 4.4).

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de quei dura. Os acontecimentos neuromotores são, principalmente caracterizados por fr queza.

Afecções dos teci os cutâneos e subcutâneos

Reacções cutân as reversíveis foram observadas e foram geralmente consideradas ligeiras a moderadas. As reacções foram caracterizadas por erupção, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés (incluindo síndrome grave da mão e do pé), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas a prurido. Ocorreram geralmente erupções uma semana após a perfusão de docetaxel. Foram notificados, com uma frequência inferior, sintomas graves tais como erupções seguidas de descamação, que raramente levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver as secções 4.2 e 4.4). Perturbações graves das unhas são caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e por vezes dor e onicólise.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reacções no local de perfusão foram geralmente ligeiras e consistiram em hiperpigmentação, inflamação, rubor ou secura da pele, flebite ou extravasamento e engorgitação venosa. A retenção de líquidos inclui acontecimentos tais como edema periférico, e menos frequentemente e fusão pleural, efusão pericárdica, ascite e aumento de peso. O edema periférico normalmente tem início nas

extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade (ver a secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para docetaxel 100 mg/m2 em monoterapia

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecções (G3/4: 5,7%;

Infecção associada com

 

 

incluindo sepsis e

 

neutropenia G4

 

 

pneumonia, fatais em

(G3/4: 4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G4:

 

Trombocitopenia (G4:

 

do sistema linfático

76,4%);

 

0,2%)

 

 

 

Anemia (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade

 

 

 

 

imunitário

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

autorizado

nervoso

periférica (G3: 4,1%);

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 4%);

 

 

Disgeusia

 

 

 

 

 

 

 

 

(grave: 0,07%)

 

 

 

 

Cardiopatia

 

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

 

Hipotensão;

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Hipertensão;

 

 

 

Hemorragia

 

 

Doenças respiratórias,

Dispneia (grave: 2,7%)

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Estomatite

 

Obstipação

 

Esofagite (grave: 0,4%)

gastrointestinais

(G3/4: 5,3%);

 

(grave: 0,2%);

 

 

Di rreia (G3/4: 4%);

Dor abdominal

 

 

Náusea (G3/4: 4%);

(grave: 1%);

 

 

Vómitos (G3/4: 3%)

Hemorragia

 

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

(grave: 0,3%)

 

Afecções dos t cidos

Alopécia;

 

 

 

 

cutâneos e subcutâneos

Reacções cutâneas

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,9%);

 

 

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

(graves: 2,6%)

 

 

 

 

Afecções

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

 

 

musculoesqueléticas e

 

 

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Retenção de líquidos

Reacção no local de

 

alterações no local de

(grave: 6,5%);

 

perfusão;

 

 

administração

Astenia

 

Dor no peito sem

 

 

(grave: 11,2%);

 

envolvimento cardíaco

 

 

Dor

 

(grave: 0,4%)

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Exames

 

G3/4 Aumento da

 

complementares de

 

bilirrubina sérica

 

diagnóstico

 

(< 5%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da

 

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

 

(< 4%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da AST

 

 

 

(< 3%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da ALT

 

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

autorizado

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama com Docetaxel 100 mg /m2 em

monoterapia

 

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

não

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Raros: episódios hemorrágicos associados a trombocitopenia de grau 3/4.

 

Doenças do sistema nervoso

Quanto à reversibilidade existem dados disponíveis em 35,3% dos doen es que desenvolveram neurotoxicidade após o tratamento com docetaxel a 100 mg/m2 em monoterapia. Estes efeitos foram reversíveis espontaneamente dentro de 3 meses.

Muito raros: um caso de alopécia não-reversível no final do estudo. 73% das reacções cutâneas foram reversíveis dentro de 21 dias.

A dose cumulativa mediana de descontinuaçãodo tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade do efei de retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (variando de 0 a 42 semanas). O início de uma rete ção m derada a grave de líquidos é mais lenta (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) em doentes com pré-medicação comparativamente com doentes sem

Perturbações gerais e alterações no local de administração

prémedicação (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2) foi no entanto notificado em alguns doentes durante os estadios iniciais da t rapêutica.

Lista tabelada de reações dversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para Docetaxel 75 mg/m² em monoter pia

Classes de sistemas e órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Infecções (G3/4: 5%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G4: 54,2%);

Neutropenia Febril

Medicamento

 

linfático

Anemia (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (não grave)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Cardiopatia

 

Arritmia (não grave)

Vasculopatias

 

Hipotensão

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Nausea (G3/4: 3,3%);

Obstipação

 

Estomatite (G3/4: 1,7%);

 

 

Vomitos (G3/4: 0,8%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,7%)

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Alterações das unhas (grave:

subcutâneos

Reacções cutânea (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Afecções musculoesqueléticas e

 

Mialgia

dos tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

Perturbações gerais e alterações

Astenia (grave: 12,4%);

 

no local de administração

Retenção de líquidos

autorizado

Infecções e infestações Infecção

(G3/4: 7,8%)

 

(grave: 0,8%);

 

 

Dor

 

Exames complementares de

 

G3/4 Aumento a bilirrubina

diagnóstico

 

sérica (< 2%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

não

 

 

 

 

do sistema linfático

(G4: 91,7%);

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia febril;

 

 

 

trombocitopenia

 

 

 

 

(G4: 0,8%)

 

 

 

MedicamentoDiarreia (G3/4: 6,2%);

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

Doenças do

 

 

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

Neuropatia motora

 

nervoso

periférica (G3: 0,4%)

periferica (G3/4: 0,4%)

 

Cardiopatia

 

 

Insuficiência cardíaca;

 

 

 

 

Arritmia (não grave)

 

Vasculopatias

 

 

 

Hipotensão

Doenças

Nauseas (G3/4: 5%);

 

 

gastrointestinais

Estomatite

 

 

 

 

(G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

Vómitos (G3/4: 5%);

 

 

 

Obstipação

 

 

 

Afecções dos tecidos

Alopécia;

 

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 0,4%);

 

 

 

 

Reacção cutânea (não

 

 

 

grave)

 

 

 

Afecções

 

 

Mialgia

 

musculoesqueléticas e

 

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

o dicionário MedDRA

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 8,1%);

alterações no local de

Retenção líquidos

administração

(grave: 1,2%);

Exames

Dor

 

complementares de

 

diagnóstico

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do 75 mg/m² em associação com cisplatina

Classes de sistemas de

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

o dicionário MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 5,7%)

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

do sistema linfático

(G4: 51,5%);

 

 

Anemia (G3/4: 6,9%);

 

Trombocitopenia

 

 

(G4: 0,5%)

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade

imunitário

(G3/4: 2,5%)

 

Doenças do

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

AfecçõesMedicamentodos tecidos Alopécia;

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia se sorial

nervoso

periférica (G3: 3,7%);

 

Neuropatia motora

 

Cardiopatia

periferica (G3/4: 2%)

Vasculopatias

 

 

Doenças

Náusea (G3/4: 9,6%);

gastroint stinais

Vómitos (G3/4: 7,6%);

 

Diarreia (G3/4: 6,4%);

 

Estomatite (G3/4: 2%)

cutâneos e subcutâneos

Alteração das unhas

 

(grave: 0,7%);

 

 

Reacção cutânea

 

 

(G3/4:< 0,2%)

 

Afecções

Mialgia (grave: 0,5%)

musculoesqueléticas e

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

e ósseos

 

 

Reacções adversas

Reacçoes adversas

frequentes

pouco frequentes

Reacção no local de perfusão

G3/4 Aumento da

G3/4 Aumento da AST

bilirrubina sérica

(< 1%);

(< 2,5%);

 

G3/4 Aumento da ALT

G3/4 Aumento da

(< 1%)

fosfatase alacalina

 

(< 2,5%)

autorizado

 

pulmão de células não pequenas para D cetaxel

Reacções adversas

Re cções adversas

frequentes

 

pouco frequentes

Neutropenia febril

 

não

 

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência Cardíaca

Hipotensão

(G3/4: 0,7%)

Obstipação

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 9,9%);

Reacção no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão;

 

administração

(Grave: 0,7%);

Dor

 

 

Febre (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames

 

G3/4 Aumento da

complementares de

 

bilirrubina sanguinea

(0,5%);

diagnóstico

 

G3/4 (2,1%);

G3/4 Aumento da

 

 

fosfatase alcalina

 

 

(1,3%)

sanguínea (0,3%)

 

neutropénia

 

autorizado

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 100 mg/m² em ass ciação com

trastuzumab

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

 

Reacções dvers s frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Neutropenia (G3/4: 32%);

 

 

 

Neutropenia febril (inclui

 

 

 

neutropenia associada a febre e

 

 

a uso de antibióticos) or sepsis

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e

Anorexia

não

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

Insónia

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Parestesia; Cefaleias; Disgeusia;

 

Medicamento

 

 

 

 

Hip aestesia

 

 

 

Afecções oculares

Aumen

do lacrimejo;

 

 

 

Co ju

ivite

 

 

 

Cardiopatia

 

 

 

 

Insuficiência Cardíaca

Vasculopatias

Linfoedema

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

Epistaxis; Dor faringolaríngea;

 

e do mediastino

Nasofaringite; Dispnoea; Tosse;

 

 

Rinorreia

 

 

 

Doenças gastrointest nais

Nausea; Diarrea; Vómitos;

 

 

 

Obstipação; Estomatite;

 

 

 

Dispepsia; Dor Abdominal

 

 

Afecções dos t cidos cutâneos e

Alopécia; Eritema, Erupção

 

 

subcutâneos

cutânea; Alterações das unhas

 

Afecções musculoesqueléticas e

Mialgia; Artralgia; Dor nas

 

 

dos tecidos conjuntivos e ósseos

extremidades; dor nos ossos;

 

 

 

dor nas costas

 

 

 

Perturbações gerais e alterações

Astenia; edema periferico;

 

Letargia

no local de administração

Pirexia; Fadiga; Inflamação das

 

 

mucosas; Dor, sintomas gripais;

 

 

dor torácica; Arrepios

 

 

Exames complementares de

Aumento de peso

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

Desrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama para Docetaxel 100 mg/m² em associação com trastuzumab

Cardiopatias

Foi notificada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% dos doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, comparativamente com 0% dos doentes que receberam docetaxel em monoterapia. No braço de docetaxel mais trastuzumab, 64% tinham recebido terapêutica adjuvante prévia com antraciclinas em comparação com 55% no braço de docetaxel em monoterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Muito frequentes: A toxicidade hematológica foi aumentada em doentes que receberam trastuzumab e docetaxel, em comparação com o docetaxel isoladamente (32% de neutropenia grau 3/4 versus 22%, usando o critério NCI-CTC). De salientar que é provável que se trate de uma sub estimativa, uma vez que se sabe que o docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m² induz neutropenia em 97% dos doentes, 76% de grau 4, com base nas contagens hematológicas de valor mínimo. A incidência de neutropenia febril/sépsis neutropénica foi aumentada em doentes tratados com Herceptin em associação com docetaxel (23% versus 17% em doentes tratados com docetaxel em monoterapia).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 75 mg/m² em associação com capecitabina

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infecções e infestações

 

 

 

Candidíase oral (G3/4: < 1%)

 

 

 

 

autorizado

Doenças do sangue e sistema

Neutropenia (G3/4: 63%);

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

linfático

Anemia (G3/4: 10%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 1%);

Desidratação (G3/4: 2%)

nutrição

Diminuição do apetite

 

 

 

 

não

 

Doenças do sistema nervoso

Disgeusia (G3/4: < 1%);

Tonturas;

 

Parestesia (G3/4: < 1%)

Cefaleias (G3/4: <1%);

 

 

 

Neuropatia periférica

 

 

 

 

Afecções oculares

Aume o da lacrimação

 

Doenças respiratórias, torácicas

Dor faringolaríngea (G3/4: 2%)

Dispneia (G3/4: 1%);

e do mediastino

 

 

 

Tosse (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4:< 1%)

Doenças gastrointestin is

Estomatite (G3/4: 18%);

Dor Abdominal superior;

 

Diarreia (G3/4: 14%);

Boca seca

 

Nausea (G3/4: 6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 4%);

 

 

Obstipação (G3/4: 1%);

 

 

Dor Abdominal (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsia

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Síndrome mão-pé (G3/4: 24%);

Dermatite;

subcutâneos

Alopécia (G3/4: 6%);

Erupção cutânea eritematosa

Medicamento

 

 

(G3/4:< 1%);

 

Alterações das unhas

 

(G3/4: 2%)

 

Descoloração das unhas;

 

 

 

 

Onicólise (G3/4: 1%)

Afecções musculoesqueléticas e

Mialgia (G3/4: 2%);

Dor nas extremidades (G3/4:

dos tecidos conjuntivos e ósseos

Artralgia (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

 

 

Lombalgia (G3/4: 1%)

Perturbações gerais e alterações

Astenia (G3/4: 3%);

Letargia;

no local de administração

Pirexia (G3/4: 1%);

Dor

 

Fatida/fraqueza (G3/4: 5%);

 

 

Edema periférico (G3/4: 1%)

 

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Exames complementares de

 

Diminuição do peso;

diagnóstico

 

G3/4 Aumento da bilirrubina

 

 

sanguinea (9%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da próstata para Docetaxel 75 mg/m² em associação com prednisona or prednisolona

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

 

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 3,3%)

 

autorizado(G3/4: 0,6%)

 

 

Doenças do sangue e sistema

Neutropenia (G3/4: 32%);

 

Trombocitopenia (G3/4: 0,6%);

linfático

Anemia (G3/4: 4,9%)

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

Hipersens b lidade (G3/4: 0,6%)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neur patia motora periférica

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

(G3/4: 0%)

 

Disgeusia (G3/4: 0%)

 

 

Afecções oculares

 

 

 

 

Aumento do lacrimejo

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

 

 

não

 

Diminuição da função

 

 

 

 

e do mediastino

 

 

 

 

ventricular esquerda cardíaca

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

e do mediastino

 

 

 

 

Dispneia (G3/4: 0,6%);

Medicamento

 

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 1,2%);

 

 

 

Estomatite/Faringite

 

 

 

(G3/4: 0,9%);

 

 

 

 

Vómitos (G3/4: 1,2%)

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

 

 

 

Erupção cutânea exfoliativa

subcutâneos

Alterações das unhas (não

 

(G3/4: 0,3%)

 

graves)

 

 

 

 

Afecções musculoesqueléticas e

 

 

 

 

Artralgia (G3/4: 0,3%);

dos tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

 

 

Mialgia (G3/4: 0,3%)

Perturbaçõ s g rais e alterações

Fadiga (G3/4: 3,9%);

 

 

no local de administração

Retenção de líquidos

 

 

 

(grave: 0,6%)

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas para tratamento adjuvante com docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX 316) e com gânglios negativos (GEICAM 9805)dados recolhidos

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Infecção neutropénica

 

 

 

(G3/4: 2,7%)

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Anemia (G3/4: 3%);

 

 

sistema linfático

Neutropenia

 

 

 

 

(G3/4: 59,2%);

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

(G3/4:0,6%)

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia

 

Neuropatia motora

Síncope (G3/4: 0%)

nervoso

(G3/4: 0,6%);

 

periférica (G3/4: 0%);

Neurotoxicidade (G3/4:

 

Neuropatia sensorial

 

0%);

 

periférica

 

 

Sonolência (G3/4: 0%)

 

(G3/4:<0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

Afecções oculares

Conjuntivite (G3/4:

Distúrbios do lacrimejo

 

 

<0,1%)

 

(G3/4:<0,1%)

 

Cardiopatias

 

 

Arritmia (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

autorizado

Doenças respiratórias,

Vasodilatação

 

Hip tensão (G3/4: 0%) Linfoedema (G3/4:

torácicas e do

(G3/4: 0,5%)

 

Flebite (G3/4: 0%)

0%)

mediastino

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

torácicas e do

 

 

não

 

mediastino

 

 

 

 

Doenças

Nausea (G3/4: 5,0%);

Dor Abdominal (G3/4:

 

gastrointestinais

Estomatite

0,4%)

 

 

 

 

(G3/4: 6,0%);

 

 

 

 

Vómito (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Diarr ia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Obstipação

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)

 

 

 

Afecções dos tecidos

Alopécia (persistente:

 

 

cutâneos e subcutâneos

< 3%);

 

 

 

 

Toxicidade cutânea

 

 

 

(G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

Afecções

Mialgia (G3/4: 0,7%);

 

 

musculoesqueléticas e

Artralgia (G3/4: 0,2%)

 

 

Medicamento

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

Doenças dos orgãos

Amenorreia (G3/4:

 

 

genitais e da mama

NA)

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (G3/4: 10,0%);

 

 

alterações no local de

Pirexia (G3/4: NA);

 

 

administração

Edema periperal

 

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

(G3/4: 0%);

 

diagnóstico

 

Diminuição do peso

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas para tratamento adjuvante com docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com cancro da mama gânglios positivos (TAX 316) e gânglios negativos (GEICAM 9805).

Doenças do sistema nervoso

autorizado

Observou-se neuropatia sensorial periférica no decorrer do tempo mediano de acompanhamento em 10 dos 84 doentes com efeitos de neuropatia sensorial periférica no final da quimioterapia no estudo de carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX316).

Cardiopatias

No estudo TAX 316, 26 doentes (3,5%) no braço TAC e 17 doentes (2,3%) no b aço FAC sofreram de insuficiência cardíaca congestiva. A todos os doentes, excepto a um em cada braço, foi-lhes diagnosticada ICC mais de 30 dias após o período de tratamento. D is d entes no braço TAC e 4 doentes no braço FAC morreram devido a insuficiência cardíaca.

No estudo GEICAM 9805, 3 doentes (0,6%) no braço TAC e 3 doentes (0,6%) no braço FAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. Um doente no braço TAC morreu devido a cardiomiopatia dilatada.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

No estudo TAX316, foi notificada alopécia persisti do durante o período de acompanhamento após o

final da quimioterapia, em 687 de 744 doentes TAC e em 645 de 736 doentes FAC.

 

não

No final do período de acompanhamento (mediana actual do tempo de seguimento de 96 meses), foi

observada alopécia contínua em 29 doentes TAC (3,9%) e 16 doentes FAC (2,2%).

 

DoençasMedicamentodos órgãos genit is e da mama

No estudo GEICAM 9805, a alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 a os e 5 meses) e foi observada continuamente em 49 doentes (9,2%) no braço TAC e 35 do nt s (6,7%) no braço FAC. A alopécia relacionada com o medicamento

em estudo, começou ou piorou

42 doentes (7,9%) no braço TAC e 30 doentes (5,8%) no braço

FAC durante o período de aco

panhamento.

Observou-se amenorre a ontínua no tempo mediano de acompanhamento em 121 dos 202 doentes com amenorreia no final da quimioterapia no estudo TAX316.

No estudo GEICAM 9805, a amenorreia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 18 doentes (3,4%) no braço TAC e 5 doentes (1,0%) no braço FAC.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

No estudo TAX316, observou-se o aparecimento de edema periférico contínuo durante o tempo de acompanhamento em 19 doentes dos 119 doentes com edema periférico no braço TAC e em 4 doentes dos 23 doentes com edema periférico no braço FAC.

No estudo GEICAM 9805, observou-se o desenvolvimento de linfoedema em 4 dos 5 doentes no braço TAC e em 1 dos 2 doentes no braço FAC no final da quimioterapia, e não foi solucionado durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). A alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 12 doentes (2,3%) no braço TAC e 4 doentes (0,8%) no braço FAC.

Leucemia aguda / Síndrome de mielodisplasia

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo TAX316, foi notificada leucemia aguda em 4 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC. Síndrome de mielodisplasia foi notificada em 2 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC .

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo GEICAM 9805, observou-se ocorrência de leucemia aguda em 1 dos 532 (0,2%) doentes no braço TAC. Não houve notificação de casos em doentes no braço FAC. Não houve doentes diagnosticados com síndroma de mielodisplasia em qualquer grupo de tratamento.

Complicações neutropénicas

A tabela seguinte mostra que a incidência de neutropenia de Grau 4, neutropenia febril e infecção neutropénica foi reduzida em doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF após tal ter sido obrigatório no braço TAC do estudo GEICAM.

Complicações neutropénicas em doentes a receber TAC com ou sem profilaxia primária c m G-CSF (GEICAM 9805)

 

Sem profilaxia primária com

Com prof l xia primária

 

G-CSF s

 

 

 

G-CSF

 

(n = 111)

 

 

 

(n = 421)

 

n (%)

 

 

 

n (%)

Neutropenia (Grau 4)

104 (93,7)

 

 

135 (32,1)

Neutropenia febril

28 (25,2)

 

 

 

23 (5,5)

Infecção neutropénica

14 (12,6)

 

 

 

21 (5,0)

 

 

 

 

 

autorizado

Infecção neutropénica (Grau 3-

2 (1,8)

 

 

 

5 (1,2)

4)

 

 

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no adenocarcinoma gástrico para docetaxel 75 mg/m² em

associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

 

não

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

 

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

 

 

 

 

frequen es

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

I fecção neutropénica;

 

 

 

Infecção (G3/4: 11,7%)

 

 

Doenças do sangue e siste a

Anemia (G3/4: 20,9%);

 

 

linfático

Neutropenia (G3/4: 83,2%);

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema munitário

Hipersensibilidade (G3/4: 1,7%)

 

Doenças do m tabolismo e da

Anorexia (G3/4: 11,7%)

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Tonturas (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

 

 

Neuropatia motora periférica

Medicamento

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

Afecções oculares

 

 

 

 

Aumento do lacrimejo

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

Afecções do ouvido e do

 

 

 

 

Alteração da audição (G3/4:

labirinto

 

 

 

 

0%)

Cardiopatias

 

 

 

 

Arritmia (G3/4: 1,0%)

Doenças gastrointestinais

Diarrea (G3/4: 19,7%);

 

Obstipação (G3/4: 1,0%);

 

Nausea (G3/4: 16%);

 

Dor gastrointestinal

 

Estomatite (G3/4: 23,7%);

 

(G3/4: 1,0%);

 

Vómitos (G3/4: 14,3%)

 

Esofagite/disfagia/odinofagia

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia (G3/4: 4,0%)

Erupção cutânea / Prurido

subcutâneos

 

(G3/4: 0,7%);

 

 

Alterações das unhas

 

 

(G3/4: 0,7%);

 

 

Descamação cutânea

 

 

(G3/4: 0%)

Perturbações gerais e alterações

Letargia (G3/4: 19,0%);

 

no local de administração

Febre (G3/4: 2,3%);

 

 

Retenção de fluidos (grave/com

 

 

risco de vida: 1%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas no adenocarcinoma gástrico para docetaxel 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Doenças do sangue e sistema linfático

A neutropenia febril e a infecção neutropénica ocorreram em 17,2% e 13,5% dos doentes

respectivamente, independentemente da utilização de G-CSF. O G-CSF f i utilizado como profilaxia

secundária em 19,3% dos doentes (10,7% dos ciclos). A neutropenia febril e a infecção neutropénica ocorreram, respectivamente, em 12,1% e 3,4% dos doentes, que receberam profilaxia com G-CSF e em 15,6% e 12,9% dos doentes sem tratamento profilático de G-CSF (ver secção 4.2).

autorizado

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma da cabeça e do pescoço para docetaxel 75 mg/m² em

 

associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

 

 

 

 

 

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX 323)

 

 

 

 

Classes de sistemas de

 

 

Reacções adversas

 

Reacçoes adversas

 

 

Reacções adversas

 

 

 

 

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

 

frequentes

 

pouco frequentes

 

 

DoençasMedicamentodoAnorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 6,3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Inf cção utropenica

 

 

 

 

 

 

Neoplasias benignas e

 

 

 

Dor oncológica

 

 

 

 

malignas (incluindo

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

quistos e pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

sistema linfático

(G3/4: 76,3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

Hypersensibilidade

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

(não grave)

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia;

 

Tonturas

 

 

 

 

nervoso

Neuropatia sensorial

 

 

 

 

 

 

 

 

periférica (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

Afecções oculares

 

 

 

Aumento do lacrimejo;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivite

 

 

 

 

Afecções do ouvido e

 

 

 

Alteração da audição

 

 

 

 

do labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

Isquemia miocárdica

 

Arritmia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:1,7%)

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Alterações venosas

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Doenças

Nausea (G3/4: 0,6%);

Obstipação;

 

 

gastrointestinais

Estomatite

Esofagite/disfagia/

 

 

 

(G3/4: 4,0%);

odinofagia (G3/4:

 

 

 

Diarreia (G3/4: 2,9%);

0,6%);

 

 

 

 

Vomitos (G3/4: 0,6%)

Dor abdominal;

 

 

 

 

Dispepsia;

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

autorizado

Afecções

Alopécia

Erupção cutânea com

 

musculoesqueléticas e

(G3/4: 10,9%)

prurido;

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

Pele seca;

 

 

e ósseos

 

Descamação cutânea

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Doenças dos orgãos

 

Mialgia (G3/4: 0,6%)

 

genitais e da mama

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

alterações no local de

Pirexia (G3/4: 0,6%);

 

 

 

administração

Retenção de Fluidos;

não

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

 

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

 

DoençasMedicamentodo sistema

 

 

Hipersensibilidade

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito freque es

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Infecções e infestações

Inf cção (G3/4: 3,6%)

Infecção neutropénica

 

Neoplasias benignas e

 

Dor Oncologica

 

malignas (incluindo

 

(G3/4: 1,2%)

 

quistos e pólipos)

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

Neutropenia febril

 

sistema linfático

(G3/4: 83,5%);

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

 

metabolismo e da

(G3/4: 12,0%)

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia

Tonturas (G3/4: 2,0%);

 

nervoso

(G3/4: 0,4%);

Neuropatia motora

 

 

 

Neuropatia sensorial

periferica (G3/4: 0,4%)

 

 

 

periférica (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Afecções oculares

 

Aumento do lacrimejo

Conjunctivite

Afecções do ouvido e

Alteração da audição

 

 

 

do labirinto

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

Arritmia (G3/4: 2,0%)

Isquémia miocárdica

Vasculopatias

 

 

 

 

Alterações venosas

Doenças

Nausea (G3/4: 13,9%);

Dispepsia (G3/4:

 

gastrointestinais

Estomatite

 

0,8%);

 

 

 

(G3/4: 20,7%);

 

Dor Gastrointestinal

 

 

Vomitos (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%);

 

 

Diarreia (G3/4: 6,8%);

Hemorragia

 

 

 

Esofagite/disfagia/

 

gastrointestinal

 

 

odinofagia

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

(G3/4: 12,0%);

 

 

autorizado

 

Obstipação

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

Afecções

Alopécia (G3/4: 4,0%);

Pele seca;

 

 

musculoesqueléticas e

Erupção cutânea com

Descamação

 

dos tecidos conjuntivos

prurido

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

 

Doenças dos orgãos

 

 

Mialgia (G3/4: 0,4%)

 

genitais e da mama

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 4,0%);

 

 

 

alterações no local de

Pirexia (G3/4: 3,6%);

 

 

 

administração

Retenção de Fluidos

não

 

 

 

(G3/4: 1,2);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Exames

Perda de peso

 

 

 

Aumento de peso

complementares de

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Experiência pós-comercialização

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

Neoplasias benignas e malignas (i clui do quistos e pólipos)

 

 

Casos muito de leucemia aguda mi lóide e síndroma mielodisplástico foram notificados em associação com o docetaxel quando administrado em combinação com outros agentes de quimioterapia e/ou radioterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Foram notificadas supressão da medula óssea e outras reacções adversas hematológicas. Foi notificada coagulação intravascular disseminada (DIC), associada por diversas vezes a sépsis ou falência multiorgânica.

Doenças do sistema imunitário

Foram notificados alguns casos de choque anafilático, por vezes fatal.

Doenças do sistema nervoso

Foram observados casos raros de convulsões ou perda de consciência momentânea com a administração de docetaxel. Estas reacções aparecem por vezes durante a perfusão do medicamento.

Afecções oculares

Foram notificados casos muito raros de perturbações visuais transitórias (clarões, luzes intermitentes, escotoma) ocorrendo normalmente durante a perfusão do medicamento e associados a reacções de hipersensibilidade. Estes foram reversíveis após descontinuação da perfusão. Foram notificados raramente casos de lacrimejo com ou sem conjuntivite, e casos de obstrução do canal lacrimal que resultaram em excesso de lágrimas. Foram notificados casos de edema macular cistóide (EMC) em doentes sob terapêutica com docetaxel.

Afecções do ouvido e do labirinto

Foram notificados raramente casos de ototoxicidade, afecções de audição e/ou perda de audição.

Cardiopatias

Foram notificados casos raros de enfarte do miocárdio.

Vasculopatias

Foram notificados raramente episódios de tromboembolismo venoso.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastíno

Síndroma de dificuldade respiratória aguda e casos de pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória por vezes fatal foram raramente

notificados. Casos raros de pneumonite por radiação foram notificados em doentes a fazer radioterapia

concomitante.

autorizado

 

Doenças gastrointestinais

Foram notificados episódios raros de desidratação em consequência de acontecimentos gastrointestinais, perfurações gastrointestinais, colite isquémica, colite e ente ocol te neutropénica. Foram notificados casos raros de íleus e obstrução intestinal.

Afecções hepatobiliares

Foram notificados casos muito raros de hepatite, por vezes fat l principalmente em doentes com distúrbios hepáticos pré-existentes.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo e erupções bolhosas, tais como eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica foram notificados com docetaxel. Em

 

alguns casos, outros factores concomitantes podem ter co tribuído para o aparecimento destes efeitos.

Foram notificadas alterações semelhantes a esclerodermianãogeralmente precedidas de linfedema

periférico com a utilização do docetaxel. Foram notificados casos de alopécia persistente.

Medicamento

 

Doenças renais e urinárias

 

Insuficiência renal e falência renal foram notificadas. Em cerca de 20% destes casos não houve fatores de risco para a falência renal aguda tais como medicação nefrotóxica concomitante e doenças gastrointestinais.

Perturbações gerais e lter ções no local de administração

Fenómenos de reapare imento dos efeitos da radiação foram notificados raramente. A retenção de líquidos não foi a ompanhada de episódios agudos de oliguria ou hipotensão. Edema pulmonar e desidratação foram notificados raramente.

Doenças do m tabolismo e da nutrição

Foram notificados casos de hiponatremia, principalmente associados a desidratação, vómitos e pneumonia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificados alguns casos de sobredosagem. Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com docetaxel. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser mantido numa unidade especializada, com monitorização regular das funções vitais. Em caso de sobredosagem, é previsível a exacerbação

Efeitos farmacodinâmicos

dos efeitos adversos. Prevê-se que as principais complicações da sobredosagem sejam uma supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os doentes devem receber terapêutica com G-CSF logo que possível após a detecção da sobredosagem. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas, quando necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Citotóxicos que interferem com a tubulina, Código ATC: L01CD 02

Mecanismo de ação

O docetaxel é um agente antineoplásico que actua promovendo aautorizadoagregação da tubulina em

microtúbulos estáveis e inibindo a sua dissociação, o que conduz a uma marcada redução e tubulina livre. A ligação do docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

Ficou demonstrado in vitro que o docetaxel interrompe a rede microtubular nas células, essencial para as funções celulares vitais, como a mitose e interfase.

O docetaxel demonstrou ser citotóxico in vitro relativamente a uma série de linhagens de células tumorais humanas e murinas e ainda em ensaios clonogénic s c m células tumorais humanas de

remoção recente. O docetaxel atinge elevadas concentrações intracelulares, com um longo tempo de

permanência nas células. Além disso, verificou-se que o docetaxel era activo em algumas mas não em

todas as linhagens de células com sobre-expressão da glicoproteína p codificada pelo gene de

 

resistência a múltiplos fármacos. In vivo o docetaxelnãorevelou ser independente do regime terapêutico e

possuir um vasto espectro de actividade anti-tumoral experimental contra tumores humanos e murinos

em estadio avançado.

 

Medicamento

 

Eficácia e segurança clínicas

 

Carcinoma da mama

Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida: terapêutica adjuvante

Doentes com car

noma da mama operável com gânglios positivos (TAX 316)

Dados de um estu

o multicêntrico aberto aleatorizado suportam o uso de docetaxel para o tratamento

adjuvante de do ntes com cancro de mama operável nó positivo e KPS≥80%, entre 18 e 70 anos de idade. Após a stratificação de acordo com o número de nodulos positivos (1 3, 4 +), 1491 doentes foram aleatorizados para receber ou docetaxel 75 mg/m² administrado uma hora após a doxorrubicina 50 mg / m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg /m² seguido por fluorouracil 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg / m² (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada três semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado como uma infusão de 1 hora, todos os outros medicamentos foram dadas como bolus intravenoso no dia um. G-CSF foi administrado como profilaxia secundária para doentes que experimentaram neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção).

Os doentes no braço TAC receberam profilaxia antibiótica com ciprofloxacina oral 500 mg duas vezes por dia durante 10 dias, começando no dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com receptores positivos de estrogénios e/ou progesterona receberam tamoxifeno 20 mg por dia durante até 5 anos. Foi prescrita radioterapia adjuvante segundo os procedimentos em vigor nas instituições participantes e foi aplicada a 69% dos doentes que receberam TAC e 72% dos doentes que receberam FAC.

Foram realizadas duas análises interinas e uma análise final. A primeira análise interina foi planeada 3 anos após a data em que metade do recrutamento para o estudo foi feita. A segunda análise interina foi realizada após 400 eventos SLD terem sido registados na globalidade, o que levou a um tempo mediano de acompanhamento de 55 meses. A análise final foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objectivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objectivo de eficácia secundário.

Uma análise final foi realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 96 meses. Foi demonstrada uma sobrevivência livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC em comparação com o braço FAC. A incidência de recaídas aos 10 anos foi reduzida em doentes que receberam TAC em comparação com os que receberam FAC (39% versus 45%, respectivamente) i.e. uma redução absoluta de risco de 6% (p=0,0043). A sobrevivência global aos 10 anos foi também

significativamente aumentada com TAC em comparação com FAC (76% versus 69%, respectivamente) i.e. uma redução absoluta do risco de morte de autorizado7% (p = 0,002). Como benefício

observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na SLD e na SG, a relação positiva de benefício/risco para os doentes TAC com 4+ gânglios não foi complet mente demonstrada na análise final.

No geral, os resultados do estudo demonstraram uma relação beneficio isco positiva para TAC em comparação com FAC.

Foram analisados sub-grupos de doentes tratados com TAC segundo os principais factores de

 

prognóstico definidos prospectivamente:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de doença

Sobrevivência global

 

Sub-

 

Número

Índice de

IC 95%

p =

Indice de

IC 95%

p =

grupos de

de

causalidade*

 

causalidade*

 

 

doentes

doentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nº de

 

 

 

 

 

 

 

 

gânglios

 

 

 

 

 

 

Medicamento2

 

 

positivos

0,80

0,680,93

0,0043

0,74

0,610,90

0,0020

Global

 

0,72

0,580,91

0,0047

0,62

0,460,82

0,0008

4+

 

0,87

0,701,09

0,2290

0,87

0,671,12

0,2746

*um índice de causalidade inf rior a 1 indica que o TAC está associado a uma sobrevivência livre de doença e sobrevivência global ais longa em comparação com o FAC.

Doentes com car noma da mama operável com gânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia (GEICAM 9805)

Os dados de um studo aberto, multicêntrico e aleatorizado suportam o uso de docetaxel no tratamento adjuvante de do ntes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia. Foram aleatorizados 1060 doentes para receber docetaxel 75 mg/m2 administrado uma hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 50 mg/m2 (539 doentes no braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m seguido de fluorouracilo 500 mg/m e ciclosfosfamida mg/m (521 doentes no braço FAC), como tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos em risco elevado de recidiva de acordo com os critérios de St Gallen datados de 1998 (dimensão do tumor >2cm e/ou ER ou PR negativo e/ou grau elevado histológico / nuclear (grau 2 a 3) e/ou idade < 35 anos. Ambos os regimes foram administrados uma vez de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado em perfusão durante 1 hora, todos os outros fármacos foram administrados por via intravenosa no dia 1, de 3 em 3 semanas. Após a randomização de 230 doentes no braço TAC, foi tornada obrigatório a profilaxia primária com G-CSF. A incidência de neutropenia de grau 4, neutropenia febril e infecção neutropénica sofreu redução nos doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF (ver secção 4.8). Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com carcinomas ER+ e/ou PgR+ receberam Tamoxifeno 20mg por dia durante 5 anos. De acordo com as Guidelines em vigor nas instituições participantes, foi administrado

tratamento de radiação adjuvante que foi dado a 57,3% dos doentes que receberam TAC e a 51,2% dos doentes que receberam FAC.

Foi realizada uma análise primária e uma análise atualizada. A análise primária foi realizada quando todos os doentes apresentaram mais de 5 anos de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 77 meses). A análise atualizada foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, ficou demonstrada a sobrevivência livre de

tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 16,5% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (ín ice de causalidade =0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Os dados de SLD não foram est tistic mente significativos mas ainda foram associados a uma tendência positiva a favor do TAC.

doença, significativamente mais longa, nos doentes do braço TAC em comparação com os do braço FAC. Os doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 32%autorizadodo risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,68, 95% CI (0,490,93) p=0,01). No

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, a sobrevivência gl bal (SG) foi mais longa no braço TAC em doentes tratados com TAC havendo uma redução de 24% do risco de morte comparado com a FAC (índice de causalidade = 0,76, 95% CI (0,461,26) p=0,29). No entanto, a distribuição da SG não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, d entes tratados com TAC tiveram um redução de 9% do risco de morte quando comparados com s d entes tratados com FAC (índice de causalidade =0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

A taxa de sobrevivência foi de 93,7% no braço TAC e 91,4% no braço FAC, à data de 8 anos de

não

 

acompanhamento, e 91,3% no braço TAC e 89% o braço FAC, à data de 10 anos de

acompanhamento.

 

Medicamento

 

A relação benefício risco positiva para TAC em comparação com FAC manteve-se inalterada.

Análise dos subgrupos de doentes tratados com TAC, na análise primária, de acordo com factores de prognóstico major definidos de forma prospectiva (no tempo mediano de acompanhamento de

77 meses) (ver tabela seguint ):

Análise de subgrupoTr t

ento adjuvante em doentes com carcinoma da mama com gânglios

negativos (Anál se Intenção de Tratar)

 

 

 

 

 

 

 

Sub-grupos de doentes

 

Nº de doentes

Sobrevivência livre de doença

 

Índice de

95% CI

 

 

no grupo TAC

causalidade*

 

Global

 

0,68

0,490-93

Categoria Idade 1

 

0,67

0,431,05

< 50 anos

 

≥ 50 anos

 

0,67

0,431,05

Categoria Idade 2

 

0,31

0,110,89

< 35 anos

 

≥ 35 anos

 

0,73

0,521,01

Estado do receptor

 

 

 

 

hormonal

 

0,7

0,451,1

Negativo

 

Positivo

 

0,62

0,40,97

Sobrevivência livre de doença

Sub-grupos de doentes

Nº de doentes

Índice de

95% CI

 

no grupo TAC

causalidade*

 

Dimensão do Carcinoma

0,69

0,431,1

≤ 2 cm

> 2 cm

0,68

0,451,04

Grau histológico

0,79

0,242,6

Grau1 (inclui grau não

avaliado)

0,77

0,461,3

Grau2

Grau 3

0,59

0,390,9

Estado Menopausico

0,64

0,401

Pré-Menopausa

Pos-Menopausa

0,72

0,471,12

*Um índice da causalidade (TAC/FAC) inferior a 1 indica que a TACautorizadoestá associada a uma sobrevivência livre de doença mais longa em comparação com FAC

Realizaram-se análises exploratórias de subgrupos para sobrevivência livre de doença em doentes que preenchem os critérios de St Gallen 2009 para quimioterapia (população IDT) que se apresentam a seguir:

 

 

 

 

Índice ca salidade

 

 

TAC

 

FAC

(TAC/FAC)

 

Subgrupos

(n=539)

 

(n=521)

(95% CI)

Valor p

Preencher indicação relativa

 

 

 

 

 

para quimioterapiaa

 

 

 

 

 

Não

18/214

 

26/227

0,796 (0,4341,459)

0,4593

 

(8,4%)

 

(11,5%)

 

 

 

 

 

não

 

Sim

48/325

 

69/294 0,606 (0,420,877)

0,0072

 

(14,8%)

 

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorrubicina e cicl f sfamida

 

 

FAC = 5fluorouracilo, doxorrubicina e cicl f

 

 

 

sfamida

 

 

CIintervalo de confiança,

 

 

 

 

 

ERreceptor de estrogénio

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

a ER/PR negativo ou Grau 3 ou dim nsão de tumor >5cm

O índice de causalid de foi previsto usando o modelo de causalidade proporcional COX e usando o grupo de tratamento omo f ctor.

Docetaxel em monoterapia

Foram realizados dois estudos comparativos de fase III randomizados com docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastático, envolvendo um total de 326 casos resistentes aos alquilantes e 392 casos resistentes às antraciclinas, na dose e regime recomendados de 100 mg/m² administrado de 3 em 3 semanas.

Nos casos resistentes aos alquilantes, o docetaxel foi comparado com a doxorrubicina (75 mg/m² de 3 em 3 semanas). Sem afectar o tempo de sobrevivência global (docetaxel 15 meses vs. doxorrubicina 14 meses, p = 0,38), ou o tempo até à progressão (docetaxel 27 semanas vs. doxorrubicina 23 semanas, p = 0,54), o docetaxel aumentou a taxa de resposta (52% vs. 37%, p = 0,01) e abreviou o tempo até à resposta (12 semanas vs. 23 semanas, p = 0,007). Três doentes com docetaxel (2%) suspenderam o tratamento devido a retenção de líquidos, enquanto que 15 doentes com doxorrubicina (9%) suspenderam o tratamento devido a toxicidade cardíaca (três casos fatais de insuficiência cardíaca congestiva).

Nos casos resistentes às antraciclinas, o docetaxel foi comparado com a associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² de 6 em 6 semanas e 6 mg/m² de 3 em 3 semanas). O docetaxel aumentou a taxa de resposta (33% vs. 12%, p< 0,0001), prolongou o tempo até à progressão (19 semanas vs. 11 semanas, p = 0,0004) e prolongou a sobrevivência global (11 meses vs. 9 meses, p = 0,01).

Durante estes dois estudos de fase III, o perfil de segurança do docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos de fase II (ver a secção 4.8).

Foi realizado um estudo de fase III aberto, multicêntrico e randomizado, para comparar docetaxel em monoterapia e paclitaxel no tratamento de carcinoma da mama avançado em doentes cujo tratamento prévio incluiu uma antraciclina. Um total de 449 doentes foi randomizado para receber tratamento com docetaxel em monoterapia 100 mg/m² em perfusão intravenosa durante 1 hora ou paclitaxel 175 mg/m² em perfusão intravenosa durante 3 horas. Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas. Sem alterar o objectivo primário, taxa de resposta global (32% vs 25%, p = 0,10), o docetaxel prolongou o tempo mediano até à progressão (24,6 semanas vs 15,6 semanas; p<0,01) e a sobrevivência mediana (15,3 meses vs 12,7 meses; p = 0,03). Observou-se um acréscimo e 3/4 de efeitos adversos com docetaxel em monoterapia (55,4%) quando comparado com p clit xel (23,0%).

Docetaxel em associação com doxorrubicina

AC, p = 0,009. A TGR foi de 59,3% (IC 95%: 52,865,9) no braço AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8-

Um grande estudo randomizado de fase III, envolvendo 429 doentes sem ra amento prévio com

doença metastática, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel

(75 mg/m²) (braço AT) versus doxorrubicina (60 mg/m²) em associ ção com ciclofosfamida

(600 mg/m²) (braço AC). Ambos os regimes foram administrados no dia 1 de 3 em 3 semanas.

 

 

 

 

autorizado

O tempo até à progressão (TTP) foi significativamente mais longo no braço AT versus o braço

AC, p=0,0138. O TTP mediano foi de 37,3 semanas (IC 95%: 33,442,1) no braço AT e de 31,9

semanas (IC 95% : 27,436,0) no braço AC.

 

 

 

 

A taxa de resposta global (TGR) foi significativamente superior no braço AT versus o braço

 

 

não

 

53,2) no braço AC.

Neste estudoMedicamentoo braço AT revelou uma i cidência superior de neutropenia grave (90% versus 68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), i fecção (8% versus 2,4%), diarreia (7,5% versus 1,4%),

astenia (8,5% versus 2,4%) e dor (2,8% versus 0%) em relação ao braço AC. Por outro lado, o braço AC revelou uma incidência sup rior de anemia grave (15,8% versus 8,5%) em relação ao braço AT, e, adicionalmente, revelou u a incidência superior de toxicidade cardíaca grave: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% versus 2,8%), diminuição ≤20% da Fracção de Ejecção Ventricular Esquerda (LVEF) absoluta (13,1% versus 6,1%), diminuição ≤30% da LVEF absoluto (6,2% versus 1,1%).

Morte tóxica ocorreu num doente no braço AT (insuficiência cardíaca congestiva), e em 4 doentes no braço AC (1 d vido a choque séptico e 3 devido a insuficiência cardíaca congestiva). Em ambos os braços, a qualidade de vida medida pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e período de seguimento.

Docetaxel em associação com trastuzumab

Docetaxel em associação com trastuzumab foi estudado para o tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentavam sobre-expressão de HER2, e que não tinham recebido quimioterapia anterior para a doença metastática. Cento e oitenta e seis doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberam docetaxel (100 mg/m²) com ou sem trastuzumab; 60% dos doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior com base em antraciclinas. Docetaxel mais trastuzumab foi eficaz nos doentes quer tenham ou não recebido terapia adjuvante anterior com antraciclinas. O principal método analítico usado para determinar a expressão de HER2 neste estudo referencial foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de doentes foi testada usando a hibridização por fluorescência in-situ (FISH). Neste estudo, 87% dos doentes tinham doença que era IHC 3+, e

95% dos doentes incluídos tinham doença que era IHC 3+ e/ou FISH positiva. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro a seguir:

Parâmetro

 

Docetaxel mais trastuzumab1

 

Docetaxel1

 

 

 

n = 92

 

 

n = 94

Taxa de resposta

 

 

61%

 

 

34%

(IC 95%)

 

 

(50-71)

 

 

(25-45)

Duração mediana da resposta

 

 

 

 

 

 

(meses)

 

 

11,4

 

 

5,1

(95% CI)

 

 

(9,2-15,0)

 

 

(4,4-6,2)

TTP mediano(meses)

 

 

10,6

 

 

5,7

(95% CI)

 

 

(7,6-12,9)

 

 

(5,0-6,5)

Sobrevivência mediana (meses)

 

 

30,52

 

 

22,12

(95% CI)

 

 

(26,8-ne)

 

 

(17,6-28,9)

TTP = tempo até progressão; “ne”

indica que não pode ser estimado

ou que não foi ain a alcançado.

1 Grupo total de análise (intenção de tratar)

 

 

 

 

2 Sobrevivência mediana estimada

 

 

 

 

 

Docetaxel em associação com capecitabina

 

 

 

 

Os dados provenientes de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, alea

rizado, controlado,

 

 

 

 

autorizado

apoiam a utilização de docetaxel em associação com capecitabina, no ra amento de doentes com

neoplasia da mama localmente avançada, ou metastizada, após f lência da quimioterapia citotóxica

incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 doentes foram ale toriz dos para receber tratamento

com docetaxel (100 mg/m2 sob a forma de uma perfusãonãoi travenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braçotratado com docetaxel + capecitabina (p= 0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) versus 352 dias (apenas

com docetaxel (75 mg/m2 de sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (1.250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um

período de descanso de 1 semana). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas

capecitabina (p <0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (docetaxel + capecitabina) vs. 128 dias (ap nas docetaxel).

docetaxel). As taxas de resposta objectiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador)Medicamentoforam de 41,6% (doce axel + capecitabina) vs. 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação docetaxel +

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Doentes previamente tratados com quimioterapia com ou sem radioterapia

Num estudo e fase III, em doentes previamente tratados, o tempo até à progressão (12,3 semanas versus 7 s manas) e a sobrevivência global foram significativamente superiores para o docetaxel a 75 mg/m² m comparação com a Melhor Terapêutica de Suporte. A taxa de sobrevivência ao fim de 1

ano foi também significativamente superior com o docetaxel (40%) versus a MTS (16%). Observou-se menor uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outros medicamentos relacionados com a doença (p = 0,06) e radioterapia (p<0,01) nos doentes tratados com docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a MTS. A taxa de resposta global foi de 6,8% nos doentes avaliáveis, e a duração mediana da resposta foi de 26,1 semanas.

Docetaxel em associação com compostos de platina em doentes sem quimioterapia anterior

Num estudo de fase III, 1.218 doentes com Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) em estadio IIIB não operável ou IV, com índice de Karnofsky de 70% ou superior e que não receberam quimioterapia anterior para esta situação, foram randomizados para receberem 75 mg/m² de docetaxel

(T) em perfusão de 1 hora seguido imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina (Cis) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas (TCis), ou 75 mg/m² de docetaxel em perfusão de 1 hora em associação com carboplatina (AUC 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas, ou 25 mg/m² de

vinorelbina (V) administrada durante 6 a 10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido por 100 mg/m² de cisplatina (VCis) administrada no dia 1 dos ciclos repetidos de 4 em 4 semanas.

Os dados da sobrevivência, tempo mediano até progressão e taxas de resposta para os dois braços do estudo estão descritos no quadro seguinte:

 

TCis

VCis

Análise estatística

 

n =408

n = 404

 

Sobrevivência global

 

 

 

(parâmetro primário):

 

 

 

Sobrevivencia mediana (meses)

11,3

10,1

Índice de causalidade: 1,122

Sobrevivencia a 1 ano (%)

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Diferença do tratamento: 5,4%

Sobrevivencia a 2 ano (%)

[95% CI: -1,1; 12,0]

Diferença do tratament : 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Tempo mediano até progressão

 

 

 

(semanas):

22,0

23,0

Índice de caus l d de: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taxa de resposta global (%):

31,6

24,5

Diferença do t atamento: 7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

* Corrigido para comparações múltiplas e ajustado para factores autorizadode es ra ificação (estadio da doença e região do tratamento), com base na população de doentes avaliáveis.

Os objectivos secundários incluíram a alteração na dor, avaliação global da qualidade de vida pela EuroQoL-5D, escala de sintomas do cancro do pulmão (LCSS), e alterações do índice de Karnosfky. Os resultados nestes objectivos reforçam os resultados obtidos no objectivo primário.

 

Para a associação docetaxel/carboplatina não foi possívelnãodemonstrar uma eficácia nem equivalente,

nem não inferior ao tratamento de referência da associação VCis

Medicamento

 

Carcinoma da próstata

 

A segurança e eficácia do docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona em doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente foram avaliadas num estudo multicêntrico randomizado de fase III. Um total de 1006 doentes com índice de Karnofsky ≥60% foram distribuídos aleatoriamente para os seguintes grupos de tratamento:

• Docetaxel 75 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

• Docetaxel 30 mg/m2

dministrados semanalmente durante as primeiras 5 semanas num ciclo de 6

semanas durante 5

los.

• Mitoxantrona 12 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Todos os 3 r gim s foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona duas vezes por dia, continuamente.

Os doentes que receberam docetaxel de três em três semanas demonstraram uma sobrevivência global significativamente mais longa em comparação com os doentes tratados com mitoxantrona. O aumento em sobrevivência observado no braço de docetaxel semanal não foi estatisticamente significativo em comparação com o braço de controlo de mitoxantrona. Os resultados de eficácia para os braços do docetaxel versus o braço de controlo estão resumidos no quadro seguinte:

Objectivo

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantrona

 

3 em 3 semanas

semanal

3 em 3 semanas

Número de doentes

Sobrevivência média (meses)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,021,2)

(15,719,0)

(14,418,6)

Índice de causalidade

0,761

0,912

--

95% CI

(0,6190,936)

(0,7471,113)

--

Valor p*

0,0094

0,3624

--

Número de doentes

Taxa de resposta PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,551,3)

(41,953,9)

(26,437,3)

Valor p*

0,0005

< 0,0001

--

Número de doentes

Taxa de resposta da dor (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,142,7)

(24,039,1)

(15,528,9)

Valor p*

0,0107

0,0798

--

Número de doentes

Taxa de resposta do tumor (%)

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,218,6)

(4,214,2)

(3,012,1)

p-value*

0,1112

0,5853

--

† Teste de ordenação logarítmica

estratificada

autorizado

*Limiar para significado estatístico = 0,0175

**PSA: Antigénio Específico da Próstata

 

 

Dado que o docetaxel semanal apresentou um perfil de segurança ligeiramente melhor do que o

docetaxel de 3 em 3 semanas, é possível que alguns doentes p ssam beneficiar do regime semanal. Não se observaram diferenças estatísticas entre os difere tes grupos de tratamento para a Qualidade de

Vida Global.

não

 

Adenocarcinoma gástrico

 

 

 

adenocarcinoma da junção gastro sofágica, que não tinham recebido quimioterapia prévia para a doença metastásica. Um total de 445 doentes com índice de Karnofsky > 70% foi tratado com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em associação com cisplatina (C) (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por dia durante 5 dias) ou em associação com cisplatina (100 mg/m²

Um estudoMedicamentoclínico multicêntrico, aber o e randomizado foi realizado para avaliar a segurança e eficácia de docetaxel no tratame to de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo

no dia 1) e 5-fluorour ilo (1000 mg/m2 por dia durante 5 dias). A duração de um ciclo de tratamento

foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. A mediana do número de ciclos administrados por oente foi de 6 (com um intervalo de 1 a 16) para o braço TCF comparada com 4 (com um int rvalo de 1 a 12) para o braço CF. O Tempo até à progressão (TTP) foi o objectivo primário. A r dução do risco de progressão foi de 32,1% e foi associado com um TTP significamente maior (p = 0,0004) no braço TCF. A sobrevivência global foi também significamente maior

(p = 0,0201) no braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico

Objectivo

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

TTP Mediana (meses)

5,6

 

3,7

(95% CI)

(4,865,91)

 

(3,454,47)

Indice de causalidade

 

1,473

(95% CI)

 

(1,1891,825)

*valor p-

 

0,0004

Objectivo

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Sobrevivência Mediana(meses)

9,2

 

8,6

(95% CI)

(8,3810,58)

 

(7,169,46)

Estimativa de 2 anos (%)

18,4

 

8,8

Índice de causalidade

1,293

 

(95% CI)

(1,0411,606)

 

*valor p

0,0201

 

Taxa de resposta global (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

Valor p

0,0106

 

Progressão de doença como melhor resposta (%)

16,7

 

25,9

* Teste de ordenação logarítmica não estratificada

 

 

 

Análises de subgrupos de acordo com idade, raça e sexo favoreceram consistentemente braço TCF em comparação com o braço CF.

Uma análise actualizada da sobrevivência, realizada com um tempo mediano de comp nhamento de

41,6 meses, não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa apesar de sempre a favor do

regime TCF e mostrou que o beneficio do TCF sobre o CF é nitidamente obse vado entre os meses 18 e 30 de seguimento.

autorizado

Os resultados de qualidade de vida global (QoL) e de benefícios clínicos indicaram de forma consistente uma melhoria a favor do braço TCF. Os doentes tr t dos com TCF atingiram mais tardiamente os 5% de deterioração definitiva do estado global de s úde, no questionário QLQ30 (p = 0,0121) e num maior período de tempo até ao agravamento definitivo do índice de Karnosfky (p = 0,0088) em comparação com os doentes tratados com CF.

Carcinoma de cabeça e do pescoço

não

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX323)

A segurançaMedicamentoe eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular

(epidermóide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foram avaliadas no decorrer de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aberto, ra domizado (TAX323). Neste estudo, 358 doentes com SCCHN localmente avançado não operáv l, um ível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde 0 ou 1, foram randomizados para um ou dois braços de tratamento. Os doentes do braço do docetaxel (T) receberam 75 g/m2 seguido por cisplatina (P) 75 mg/m2 seguida de 5fluorouracilo (F) 750 mg/m2 por dia em perfusão contínua durante 5 dias. Este regime foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de ocorrência de pelo menos uma resposta minor ( ≥ 25% de redução do tamanho bid mens onal mensurável do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo mínimo e 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes nos quais não se verificou progr ssão a doença receberam radioterapia (RT) de acordo com os protocolos institucionais durante 7 semanas (TPF/RT). Os doentes do braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 seguida de 5fluorouracilo1000 mg/m2 (F) por dia durante 5 dias. Este regime terapêutico foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de se observar pelo menos uma resposta minor (≥ 25% de redução na quantificação bidimensional do tamanho do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo, mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes cuja doença não progrediu receberam radioterapia (RT) durante 7 semanas (PF/RT), de acordo com os protocolos institucionais. Foi administrada terapêutica loco-regional com radiação tanto com a fraccionamento convencional (1,8 Gy-2,0 Gy uma vez por dia, 5 dias por semana para uma dose total de 66 a 70 Gy), ou regimes terapêuticos acelerados/hiperfraccionados de terapia de radioterapia (duas vezes por dia, com um intervalo mínimo inter fracções de 6 horas, 5 dias por semana). Foi recomendado um total de 70 Gy no caso de regimes acelerados e de 74 Gy para os esquemas hiperfraccionados. Foi permitida a ressecção cirúrgica após quimioterapia, antes ou depois da radioterapia. Os doentes no braço TPF receberam profilaxia antibiótica com 500 mg de ciprofloxacina administrada duas vezes por dia por via oral durante 10 dias, iniciando-se ao dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. O objectivo primário neste estudo, a sobrevivência livre de doença (PFS) foi

significativamente mais prolongada no braço TPF comparativamente com o braço PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 vs 8,3 meses respectivamente) com um tempo total mediano de acompanhamento de 33,7 meses. A sobrevivência mediana global foi também significativamente maior no braço TPF comparativamente com o braço PF (OS mediana 18,6 vs 14,5 meses respectivamente) com uma redução de 28% do risco de mortalidade, p = 0,0128. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objectivo

 

 

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

 

 

Cis + 5-FU

 

n = 181

 

 

 

 

n = 177

 

 

Mediana da progressão da sobrevivência livre de

 

 

 

 

 

doença (meses)

 

 

 

11,4

 

8,3

(IC 95%)

 

 

 

(10,114,0)

 

(7,49,1)

Índice de causalidade ajustada

 

 

 

 

0,70

(IC 95%)

 

 

 

 

(0,550,89)

*Valor p

 

 

 

 

0,0042

Sobrevivência mediana (meses)

 

 

 

18,6

 

14,5

(IC 95% )

 

 

 

(15,724,0)

 

(11,618,7)

Taxa de risco

 

 

 

 

0,72

(CI 95%)

 

 

 

 

(0,560,93)

**valor p

 

 

 

 

0,0128

 

 

 

 

autorizado

Melhor resposta global à quimioterapia (%)

 

 

 

67,8

 

53,6

(CI 95%)

 

 

 

(60,474,6)

 

(46,061,0)

***valor p

 

 

 

 

0,006

Melhor resposta global à quimioterapia [ quimioterapia

 

 

 

+/- radioterapia] (%)

não

72,3

 

58,6

 

 

 

(IC 95%)

 

 

(65,178,8)

 

(51,065,8)

***Valor p

 

 

 

0,006

 

 

 

 

Duração mediana da resposta à quimio erapia +/-

 

 

n = 128

 

n = 106

radioterapia (meses)

 

 

 

15,7

 

11,7

(IC 95%)

 

 

 

(13,424,6)

 

(10,217,4)

Índice de causalidade

 

 

 

 

0,72

(95% CI)

 

 

 

 

(0,520,99)

**valor p

 

 

 

 

0,0457

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Um índice de causal dade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + 5-FU *Modelo Cox (ajustamento para a localização primária do tumor, estadios clínicos T e N e PSOMS) **Teste Logrank

***Teste Qui-quadrado

Parâmetros de qualidade de vida

Os doentes tratados com TPF experienciaram uma deterioração significativamente inferior do seu estado de saúde global comparativamente com os que foram tratados com PF (p=0,01, utilizando a escala EORTC QLQ C30).

Parâmetros de benefício clínico

A escala de desempenho, sub-escala para a cabeça e pescoço (PSS HN) destinados a avaliar a perceptibilidade do discurso, a capacidade de se alimentar em público, e a normalidade da dieta, foi significativamente favorável ao TPF quando comparado com o PF.

O tempo mediano da primeira deterioração do desempenho segundo critérios da OMS foi significativamente mais prolongado no braço TPF comparativamente com o braço PF. A pontuação de intensidade álgica melhorou em ambos os grupos durante o tratamento, indicando uma gestão adequada da dor.

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX324)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foram avaliadas no decorrer de um estudo clínico, de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX324). Neste estudo, foram randomizados para um dos dois braços, 501 doentes, com SCCHN localmente avançado, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde de 0 ou 1. A população do estudo compreende doentes com impossibilidade de ressecção da doença, doentes com baixa probabilidade de cura cirúrgica e doentes com possibilidade de preservação do órgão. A avaliação da segurança e eficácia centrou-se apenas nos objectivos de sobrevida, uma vez que o sucesso da preservação do órgão não foi formalmente referido. Os doentes no braço de docetaxel receberam docetaxel (T) 75 mg/m2 em perfusão intravenosa ao dia 1 seguida de cisplatina (P) 100 mg/m² administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos a três

(TPF/CRT). Os doentes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos a três horas no dia 1, seguido de perfusão intr venosa contínua de 5fluorouracilo (F) 1.000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5. Os ciclos foram repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam

horas, seguida de perfusão intravenosa contínua de 5fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/dia desde o dia 1 ao dia 4. Os ciclos são repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos.autorizadoTodos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber quimioterapia (CRT) de acordo c m pr tocolo

receber CRT de acordo com o protocolo (PF/CRT). Os doentes em amb s s b aços de tratamento

seriam sujeitos a 7 semanas de CRT seguida de indução quimioterapêu ica c m um intervalo mínimo

de 3 semanas, nunca excedendo 8 semanas após o início do último ciclo (dia 22 a dia 56 do último

ciclo). Durante a radioterapia, foi administrada semanalmente c rbopl tina (AUC 1,5) por perfusão

intravenosa com a duração de uma hora, num máximo de 7 doses. A r diação foi administrada através

de um equipamento de megavoltagem utilizando um fracci namento de uma vez por dia (2 Gy por dia,

5 dias por semana durante 7 semanas, para uma dose total de 70-72 Gy). Após a finalização do CRT,

poderá considerar-se em qualquer altura a cirurgia no local primário da doença e/ou pescoço. Todos os

doentes do braço do estudo que continha docetaxel receberam antibióticos como terapêutica

 

profiláctica. O objectivo primário de eficácia deste estudo,nãoa sobrevivência global (OS) foi

significativamente mais prolongada (teste de log-rank, p = 0,0058) com o regime terapêutico que

continha docetaxel, comparativamente com PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 meses

Medicamento

 

respectivamente), com 30% de redução do risco de mortalidade comparativamente com PF (índice de

causalidade (HR) = 0,70, intervalo de c nfiança a 95% (IC) = 0,540,90) com uma mediana global de tempo de acompanhamento de 41,9 meses. O objectivo secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de progressão ou morte de 29% uma melhoria de 22 meses na mediana PFS (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Foi também statisticamente significativo com um HR de 0,71; 95% IC 0,560,90; teste de log-rank p = 0,004. Os resultados relativos á eficácia encontram-se na tabela abaixo:

Eficácia de docetaxel no tr t mento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objectivo

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Mediana da progressão da sobrevivência

 

 

 

livre de doença (meses)

70,6

 

30,1

(IC 95%)

(49,0NA)

 

(20,951,5)

Índice de causalidade ajustada

0,70

 

(IC 95%)

(0,540,90)

 

*Valor p

0,0058

 

PFS Mediana (meses)

35,5

 

13,1

(IC 95%)

(19,3NA)

 

(10,620,2)

Índice de causalidade ajustada

0,71

 

(IC 95%)

(0,560,90)

 

*Valor p

0,004

 

 

 

 

Objectivo

Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

 

n = 255

n = 246

Melhor resposta global à quimioterapia

 

 

(%)

71,8

64,2

(CI 95%)

(65,877,2)

(57,970,2)

***valor p

 

0,070

Melhor resposta global à quimioterapia

76,5

71,5

[quimioterapia +/- radioterapia] (%)

(70,881,5)

(65,577,1)

(IC 95%)

 

 

***Valor p

 

0,209

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + fluorouracilo

*teste de log-rank não ajustado

**teste log-rank não ajustado para comparações múltiplas

***Teste Qui-quadrado, não ajustado para comparações múltiplas NAnão aplicável

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em doentes com carcinomas incluídos nos estudos da fase I, após administração de 20-115 mg/m². O perfil cinético do docet xel é independente da dose e

21 l/h/m² e 113 l, respectivamente. A variação inter-individual na depuração total foi cerca de 50%. O docetaxel está ligado às proteínas plasmáticas em mais de 95%.

corresponde a um modelo de farmacocinética de três compartimentos com semi-vidas para as fases α,

β, e γ de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, a um efluxo

relativamente lento do docetaxel do compartimento periférico.

autorizado

Distribuição

 

 

não

 

Após a administração de uma dose de 100 mg/m2

 

 

numa perfusão de uma hora obtém-se uma

concentração plasmática máxima de 3,7 μg/ml com uma AUC correspondente a 4,6 h·μg/ml. Os

 

 

 

valores médios para a depuração total e para volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de

Medicamento

 

 

 

 

Eliminação

Realizou-se um estudo com 14C-docetaxel em três doentes com carcinomas. O docetaxel foi eliminado tanto pela urina como pelas fezes, após metabolismo oxidativo do grupo éster ter butilo mediado pelo citocromo P450; ao f m de sete dias, as excreções urinária e fecal corresponderam a cerca de 6% e 75% da radioactivi ade administrada, respectivamente. Cerca de 80% da radioactividade recuperada nas fezes foi xcr tada nas primeiras 48 horas sob a forma de 1 metabolito inactivo principal, 3 metabolitos inactivos menores e quantidades muito pequenas de medicamento inalterado.

Populações especiais

Idade e género

A análise de farmacocinética populacional foi realizada em 577 doentes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste modelo foram muito semelhantes aos obtidos nos estudos da fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alterações com a idade ou o sexo dos doentes.

Afeção hepática

Num pequeno número de doentes (n=23), com valores bioquímicos indicadores de insuficiência hepática ligeira a moderada (ALT, AST ≥ 1,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina ≥ 2,5 vezes o LSN), a depuração total diminuiu em média 27% (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

A depuração do docetaxel não foi alterada nos doentes com retenção de líquidos ligeira a moderada e não existem dados sobre doentes com retenção de líquidos grave.

Tratamento em associação

Doxorrubicina

Quando administrado em associação, o docetaxel não influencia a depuração da doxorrubicina nem os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabolito da doxorrubicina). A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração.

Capecitabina

Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel (Cmax e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nos parâmetr s farmacocinéticos do principal metabolito da capecitabina, o 5’-DFUR.

Cisplatina

A depuração do docetaxel na terapêutica de associação com cisplatina foi semelhante à observada após monoterapia. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada pouco dep is da perfusão de docetaxel é semelhante ao observado com cisplatina isolada.

Cisplatina e 5-fluorouracilo

 

A administração do docetaxel associado com a cisplatina e o 5fluorour cilo em 12 doentes com

tumores sólidos, não influenciou a farmacocinética de cada medicamento.

 

autorizado

Prednisona e dexametasona

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com a pré-medicação padrão de

5.3 Dados de segurança pré-clí ica

dexametasona foi estudado em 42 doentes.

não

Prednisona

 

 

 

Não se observou qualquer efeito da prednis na na farmacocinética do docetaxel.

Medicamento

 

 

Não foi estudado o potencial carcinogénico do docetaxel.

O docetaxel demonstrou ser utagénico in vitro no teste do micronúcleo e de aberrações cromossómicas em élul s CHO K1 e in vivo no teste do micronúcleo realizado em ratinhos. Contudo, não induziu mutagen dade no teste de Ames ou no ensaio de mutação genética CHO/HGPRT. Estes resultados estão em conformidade com a actividade farmacológica do docetaxel.

Os efeitos ind s jáveis observados a nível dos testículos dos roedores nos estudos de toxicidade, sugerem que o docetaxel pode reduzir a fertilidade masculina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Etanol anidro Polissorbato 80.

Ácido cítrico (ajustamento de PH)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, medicamentos excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injectáveis não aberto 12 meses

Após a abertura do frasco para injectáveis

Cada frasco para injectáveis é para uso individual e deve ser utilizado imediatamente após a abertura. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação são de responsabilidade do utilizador.

Uma vez adicionado ao saco de perfusão

autorizado

Do ponto de vista microbiológico, a diluição deve ocorrer em condições controlad s e ssépticas eo medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação são de responsabilidade do utilizador.

Uma vez adicionado, como recomendado no saco de perfusão não-PVC, a s lução para perfusão de docetaxel, se armazenado abaixo de 25° C, é estável durante 6 horas. Deve ser usado dentro de 6 horas (incluindo a uma hora de infusão administração intravenosa).

Além disso, física e química em uso estabilidade da solução de infusão preparada conforme

recomendado tem sido demonstrada em não-PVC sacos até 48 h ras, quando conservada entre 2° C a

8° C.

 

Docetaxel solução para perfusão é supersaturada, pois pode cristalizar ao longo do tempo. Se os

 

não

cristais aparecem, a solução não deve mais ser usada e deve ser descartada.

6.4 Precauções especiais de conservação

Medicamento

 

Não conservar acima de 25ºC.

 

Conservar na embalagem de orig m para proteger da luz.

Para condições de conservação da solução diluída, ver a secção 6.3.

6.5 Natureza e onteúdo do recipiente

Frasco para injectáveis de 6 ml de vidro transparente tipo I com uma rolha de borracha bromobutílica com selo de alumínio e tampa flip-off de plástico, contendo 1 ml de concentrado para solução para perfusão.

Caixa com 1 frasco para injectáveis ou 5 frascos para injectáveiss. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O docetaxel é um medicamento antineoplásico e, tal como outros compostos potencialmente tóxicos, deverá ser tomada precaução no seu manuseamento preparação das soluções de Docetaxel Mylan. Recomenda-se, por isso, a utilização de luvas.

Se o Docetaxel Mylan concentrado ou a solução para perfusão entrarem em contacto com a pele, lavea imediata e cuidadosamente com água e sabão.

Se o Docetaxel Mylan concentrado ou a solução para perfusão entrarem em contacto com membranas mucosas, lave-as imediatamente e cuidadosamente com água.

Preparação da solução para administração intravenosa

Preparação da solução para perfusão

Mais de um frasco para injectáveis pode ser necessário para obter a dose requerida para o doente.

Com base na dose necessária para o doente, expressa em mg, retire assepticamente o volume correspondente de concentrado para solução contendo 20 mg/ml de docetaxel do número apropriado de frasco para injectáveis, utilizando seringas graduadas com uma agulha 21G. Por exemplo, uma dose de 140 mg de docetaxel requer 7 ml de concentrado de docetaxel para solução para perfusão.

Injectar o volume necessário de concentrado para solução para umautorizadosaco de perfusão de 250 ml u frasco para injectáveis contendo solução de glicose 5% ou cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para

perfusão. Se uma dose maior que 190 mg de docetaxel é necessário, utilize um volume superior de veículo de modo que a concentração de 0,74 mg/ml de docetaxel não seja ultrapass do.

Misture o saco ou frasco para injectáveis de perfusão manualmente usando um movimento de rotação. A solução no saco de perfusão deve ser utilizada no intervalo de 6 horas a emperatura ambiente

inferior a 25°C e condições normais de iluminação, incluindo inf são de uma hora para o doente.

solução diluída para solução para perfusão deve ser inspecci nada visualmente antes do uso, soluções contendo um precipitado deve ser descartado.

Tal como acontece com todos os produtos parenterais,nãoD cetaxel Mylan concentrado para solução ou a

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

8.

NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

Medicamento

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 31 de janeiro de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA): http://www.ema.europa.eu/

 

 

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Docetaxel Mylan 80 mg/4 ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 20 mg de docetaxel (anidro). Um frasco para injectáveis de 4 ml de concentrado contém 80 mg de docetaxel.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 395 mg de etanol anidro.

Um frasco para injectáveis de 4 ml do concentrado contém 1,58 g de etanol anidro.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

 

 

autorizado

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

O concentrado é amarelo pálido ou amarelo-acastanhado.

 

 

 

 

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

não

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

Carcinoma da mama

 

 

 

 

 

 

 

O Docetaxel Mylan em associação com a d x rrubicina e ciclofosfamida é indicado no tratamento adjuvante de doentes com:

 

carcinoma da mama op ráv l com gânglios positivos

 

carcinoma da ma a operável com gânglios negativos

 

Medicamento

Em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para o tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1).

O Docetax l Mylan em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O Docetaxel Mylan em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O Docetaxel Mylan em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentem sobre-expressão de HER2 e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O Docetaxel Mylan em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas

O Doxecatel Mylan está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células nãopequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O Docetaxel Mylan em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, não operável, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O Docetaxel Mylan em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

autorizado

O Docetaxel Mylan em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O Docetaxel Mylan em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide), localmen e avançado de cabeça e pescoço.

4.2 Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

não

 

 

 

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, pode ser

Medicamento

 

 

utilizada uma pré-medicação constituída p r um corticosteróide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contra-indicada, (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se uma administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica. Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 hor s, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é adm n strado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratam nto adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após a doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas, durante 6 ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento). Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de

100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, caso a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30 minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral, duas vezes ao dia, continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

Carcinoma de cabeça e pescoço

não

autorizado

 

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m² de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão (ambos apenas no dia 1), seguidos de 750 mg/m² de 5- fluorouracilo por dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os d en es devem receber prémedicação com antieméticos e hidratação apropriada para a adminis ração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar

 

 

o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço

contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

 

Medicamento

 

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323).

 

Para o tratamento de indução de d entes com carcinoma espinocelular (epidermóide)

 

inoperável, localmente ava çado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de

 

docetaxel é de 75 mg/m² por p rfusão durante 1 hora, seguida de cisplatina 75 mg/m² durante 1

 

hora, no primeiro dia, s guida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilo

 

durante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos.

 

Após a quimioter pi , os doentes devem receber radioterapia.

 

Indução de qu mioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

 

Para o tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular epidermóide localmente

 

avançado (tecnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o

 

obj ctivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de

 

docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de

 

cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5-

 

fluorouracilo 1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é

 

administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes

 

deverão receber quimioradioterapia.

 

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5fluorouracilo, consulte os respectivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é ≥ 1.500 /mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropenia febril, contagem de neutrófilos <500/mm³ durante mais de uma semana, reacções cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reacções com a dose de

60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) deve considerar-se a profilaxia primária com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infecção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8). Doentes que experimentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter a sua dose reduzida para 60 mg/m².

Em associação com cisplatina

autorizado

 

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo valor mínimo do número de plaquetas durante o ciclo de terapêutica anterior foi <25.000/mm³, ou em doentes que manifestaram neutropenia febril, ou em doentes com toxicidades não hem tológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². P ra os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento co espondente.

Em associação com a capecitabina

 

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com doce axel, consulte o resumo das

 

características do medicamento da capecitabina.

 

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicid de de Grau 2 que persista até à

 

altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até

 

resolução para Grau 01, e retomar com 100% da d se riginal.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento dura te o ciclo de tratamento, o tratamento deve ser adiado até resolução para Grau 01, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.já não

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Para osMedicamentoajustes da dose de trastuzumab, consulte o Resumo das Características do Medicamento de trastuzumab.

Se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropenia complicada a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m².

No caso de trombocitopenia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não d v m ser tratados, novamente, com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de n utrófilos para>1.500 /mm3 e de plaquetas para> 100.000/mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4).

Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Populações especiais

Toxicidade

Ajuste da dose

 

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20% Segundo episódio:

 

reduzir a dose de docetaxel em 20%

 

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20% Segundo episódio:

parar apenas a administração de 5-FU em todos os ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

ciclos subsequentes Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em

 

20%

 

Para ajustes das doses de cisplatina e 5-fluorouracilo, consulte os respectivos resumos das

características do medicamento.

autorizado

 

No estudo clínico principal SCCHN aos doentes que experimentaram neutropenia complica a (incluindo neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infecção), foi recomend do utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Doentes com compromisso hepático

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina

sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é

possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel ão deverá ser utilizado, salvo se

estritamente indicado.

não

Em associação com a cisplatina e o 5fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma

Com baseMedicamentonos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a

gástrico, o estudo clínico determinante excluiudoentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a

fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de

dose e o docetaxel só deve ser admi

is rado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em

doentes com compromisso hepático tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e efi á ia de docetaxel no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos a nda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de docetaxel na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça p scoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

utilização do docetaxel na população idosa. Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 ou mais anos de idade, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contra-indicações

Reacções de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1..

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com compromisso hepático grave, visto não existirem dados disponíveis nestes casos (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contra-indicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não pequenas, uma pré-medicação constituída por um corticosteróide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contra-indicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reacções de

hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusãoautorizadode docetaxel (ver a secção 4.2). Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docet xel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este inte valo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os d entes não deverão voltar a receber docetaxel até que os neutrófilos recuperem para um nível ≥ 1.500 /mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500/mm3 dur nte sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma reduçãonãoda d se n s ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropenia febril e infecção neutropé ica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF

profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

para minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou

 

 

infecção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções

4.2 e 4.8).

 

 

Em doentes tratados com doc tax l

m associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa

de ocorrência de neutropénia f bril

infecção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam

Medicamento

 

Reacções de hip rsensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reacções de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reacções de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reacções de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reacções cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reacções graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindose uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reacções de hipersensibilidade graves.

Reacções cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção

Doentes com compromisso hepático

seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia

concomitante.

autorizado

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce os cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de re nici r o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem

transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existenãoum risco aumentado de ocorrência de reacções

adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hem rragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da fu ção hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e

os TFH devem-se efectuar no início da terapêuticae a tes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo

Em associação com a cisplatina e o 5flu r uracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determi a te excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina>2,5 x LSN bilirrubi a >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado.Não se dispõe de dados em doentes com compromisso hepático tratados com docetaxel, em terapêutica de associação nas outras indicações.

com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deveráMedicamentoser utilizado, salvo se estri amente indicado.

Doentes com compromisso renal

Não exist m a os isponíveis em doentes com compromisso renal grave tratados com docetaxel. Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8). Quando os doentes são candidatos ao tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab,

devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve- se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contraceptivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre,autorizadodiarreia, com ou sem neutropenia,

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoc

naz l,

itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitr

micina e

voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

 

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropenia complicada

Para os doentes que experimentam neutropenia complicada (neutropenia pr l ngada, neutropenia febril, ou infecção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma red ção da dose (ver secção 4.2).

Reacções gastrointestinais

 

não

 

 

podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e

tratados de imediato.

 

Insuficiência cardíaca congestiva(ICC)

 

 

 

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o

Leucemia

tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC, para nódulos positivosMedicamentodo cancro da mama, o risco de c rrência de ICC evidenciou ser mais elevado durante o primeiro ano de tratamento (ver secção 4.8 e 5.1).

Nos doentes tratados com doc tax l, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mielóide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ nódulos

Como os benefíc os observados nos doentes com 4+ nódulos não foi estatisticamente significativa na taxa de sobrevivência livre de doença (DFS) e na taxa global de sobrevivência (OS) o risco/benefício positivo do TAC para os doentes com 4+ nódulos não foi completamente demonstrado na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência ≥10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência ≥10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A incidência de efeitos adversos graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em ≥ 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infecção neutropénica. As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 50% vol em etanol (álcool), i.e. até 0,1,58 g por frasco para injectáveis para injectáveis, equivalente a 40 ml de cerveja ou a 17 ml de vinho por frasco para injectáveis .

Prejudicial para os doentes que sofrem de alcoolismo. Isto deve ser tido em consideração em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco, como doentes com doença hepática u epilepsia.

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel podeautorizadoser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P4503A (e

A quantidade de álcool neste medicamento pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento pode prejudicar a capacidade do doente de conduzir ou utilizar máquinas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

assim possam inibir a enzima competitivamente), tais como cicl sporina, cetoconazol e eritromicina.

Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica

concomitante, visto haver um potencial para uma i teracção significativa.

 

não

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel

 

uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num studo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração do docetaxel de 49%.

pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte doMedicamentoCYP3A4 (por exemplo, cetoc naz l, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada

A farmacocinética do docet xel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastát o. O docet xel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetax l t m uma elevada ligação às proteínas (>95%). Embora a possível interacção in vivo do docetaxel com outros medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propanolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afectou a ligação às proteínas do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afectou a ligação às proteínas do docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação às proteínas da digitoxina.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente observados para a carboplatina em monoterapia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas a não engravidar e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos gen tóxicos,autorizadopodendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3). Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno.

Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação eve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamen .

Fertilidade

aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da

As reacções adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm s do obtid s em:

terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a co servação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7

não

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

 

Não foram efectuados estudos relativos a s efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

 

Medicamento255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

 

1312 e 121 oentes tratados com 100 mg/m² e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia,

 

respectivamente.

 

258 do nt s tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina.

 

406 doentes que receberam docetaxel em associação com cisplatina.

 

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

 

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona

 

(apresentamse os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

1276 doentes (744 e 532 no TAX 316 e no GEICAM 9805, respectivamente) que receberam

 

docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentamse os efeitos

 

adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na

 

fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5fluorouracilo (apresentamse

 

os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

174 e 251 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação

 

com cisplatina e 5fluorouracilo (apresentamse os efeitos adversos clinicamente importantes

 

relacionados com o tratamento).

Estas reacções foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3 4 = G34 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a

< 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reacções adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropenia, (que se revelou reversível e não cumulativa, tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropenia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, alopécia, naúseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o Docetaxel é administrado em associação com outros agentes

quimioterapêuticos.

autorizado

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) n tificad s em

10%. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs.31%) e EAs de Grau 4 (34% vs.23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis ma s f equentes relacionados com o tratamento (≥5%) notificados num estudo de fase III em doentes c m ca cinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o Resumo das Carac erísticas do Medicamento da capecitabina).

As reacções adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário

Reacções de hipersensibilidade ocorreram geralme te alguns minutos após o início da perfusão de

docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente

não

foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre

Doenças do sistema nervoso

ou arrepios. Reacções graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizadoMedicamento(ver secção 4.4).

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de quei dura. Os acontecimentos neuromotores são, principalmente caracterizados por fr queza.

Afecções dos teci os cutâneos e subcutâneos

Reacções cutân as reversíveis foram observadas e foram geralmente consideradas ligeiras a moderadas. As reacções foram caracterizadas por erupção, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés (incluindo síndrome grave da mão e do pé), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas a prurido. Ocorreram geralmente erupções uma semana após a perfusão de docetaxel. Foram notificados, com uma frequência inferior, sintomas graves tais como erupções seguidas de descamação, que raramente levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver as secções 4.2 e 4.4). Perturbações graves das unhas são caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e por vezes dor e onicólise.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reacções no local de perfusão foram geralmente ligeiras e consistiram em hiperpigmentação, inflamação, rubor ou secura da pele, flebite ou extravasamento e engorgitação venosa. A retenção de líquidos inclui acontecimentos tais como edema periférico, e menos frequentemente e fusão pleural, efusão pericárdica, ascite e aumento de peso. O edema periférico normalmente tem início nas

extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade (ver a secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 100 mg/m2 em monoterapia

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecções (G3/4: 5,7%;

Infecção associada com

 

 

incluindo sepsis e

 

neutropenia G4

 

 

pneumonia, fatais em

(G3/4: 4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G4:

 

Trombocitopenia (G4:

 

do sistema linfático

76,4%);

 

0,2%)

 

 

 

Anemia (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade

 

 

 

 

imunitário

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

autorizado

nervoso

periférica (G3: 4,1%);

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 4%);

 

 

Disgeusia

 

 

 

 

 

 

 

 

(grave: 0,07%)

 

 

 

 

Cardiopatia

 

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

 

Hipotensão;

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Hipertensão;

 

 

 

Hemorragia

 

 

Doenças respiratórias,

Dispneia (grave: 2,7%)

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Estomatite

 

Obstipação

 

Esofagite (grave: 0,4%)

gastrointestinais

(G3/4: 5,3%);

 

(grave: 0,2%);

 

 

Di rreia (G3/4: 4%);

Dor abdominal

 

 

Náusea (G3/4: 4%);

(grave: 1%);

 

 

Vómitos (G3/4: 3%)

Hemorragia

 

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

(grave: 0,3%)

 

Afecções dos t cidos

Alopécia;

 

 

 

 

cutâneos e subcutâneos

Reacções cutâneas

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,9%);

 

 

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

(graves: 2,6%)

 

 

 

 

Afecções

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

 

 

musculoesqueléticas e

 

 

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Retenção de líquidos

Reacção no local de

 

alterações no local de

(grave: 6,5%);

 

perfusão;

 

 

administração

Astenia

 

Dor no peito sem

 

 

(grave: 11,2%);

 

envolvimento cardíaco

 

 

Dor

 

(grave: 0,4%)

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Exames

 

G3/4 Aumento da

 

complementares de

 

bilirrubina sérica

 

diagnóstico

 

(< 5%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da

 

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

 

(< 4%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da AST

 

 

 

(< 3%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da ALT

 

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

autorizado

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama com Docetaxel 100 mg /m2 em

monoterapia

 

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

não

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Raros: episódios hemorrágicos associados a trombocitopenia de grau 3/4.

 

Doenças do sistema nervoso

Quanto à reversibilidade existem dados disponíveis em 35,3% dos doen es que desenvolveram neurotoxicidade após o tratamento com docetaxel a 100 mg/m2 em monoterapia. Estes efeitos foram reversíveis espontaneamente dentro de 3 meses.

Muito raros: um caso de alopécia não-reversível no final do estudo. 73% das reacções cutâneas foram reversíveis dentro de 21 dias.

A dose cumulativa mediana de descontinuaçãodo tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade do efei de retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (variando de 0 a 42 semanas). O início de uma rete ção m derada a grave de líquidos é mais lenta (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) em doentes com pré-medicação comparativamente com doentes sem

Perturbações gerais e alterações no local de administração

prémedicação (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2) foi no entanto notificado em alguns doentes durante os estadios iniciais da t rapêutica.

Lista tabelada de reações dversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para Docetaxel 75 mg/m² em monoter pia

Classes de sistemas e órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Infecções (G3/4: 5%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G4: 54,2%);

Neutropenia Febril

Medicamento

 

linfático

Anemia (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (não grave)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Cardiopatia

 

Arritmia (não grave)

Vasculopatias

 

Hipotensão

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Nausea (G3/4: 3,3%);

Obstipação

 

Estomatite (G3/4: 1,7%);

 

 

Vomitos (G3/4: 0,8%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,7%)

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Alterações das unhas (grave:

subcutâneos

Reacções cutânea (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Afecções musculoesqueléticas e

 

Mialgia

dos tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

Perturbações gerais e alterações

Astenia (grave: 12,4%);

 

no local de administração

Retenção de líquidos

autorizado

Infecções e infestações Infecção

(G3/4: 7,8%)

 

(grave: 0,8%);

 

 

Dor

 

Exames complementares de

 

G3/4 Aumento a bilirrubina

diagnóstico

 

sérica (< 2%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

não

 

 

 

 

do sistema linfático

(G4: 91,7%);

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia febril;

 

 

 

trombocitopenia

 

 

 

 

(G4: 0,8%)

 

 

 

MedicamentoDiarreia (G3/4: 6,2%);

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

Doenças do

 

 

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

Neuropatia motora

 

nervoso

periférica (G3: 0,4%)

periferica (G3/4: 0,4%)

 

Cardiopatia

 

 

Insuficiência cardíaca;

 

 

 

 

Arritmia (não grave)

 

Vasculopatias

 

 

 

Hipotensão

Doenças

Nauseas (G3/4: 5%);

 

 

gastrointestinais

Estomatite

 

 

 

 

(G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

Vómitos (G3/4: 5%);

 

 

 

Obstipação

 

 

 

Afecções dos tecidos

Alopécia;

 

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 0,4%);

 

 

 

 

Reacção cutânea (não

 

 

 

grave)

 

 

 

Afecções

 

 

Mialgia

 

musculoesqueléticas e

 

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

o dicionário MedDRA

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 8,1%);

alterações no local de

Retenção líquidos

administração

(grave: 1,2%);

Exames

Dor

 

complementares de

 

diagnóstico

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do 75 mg/m² em associação com cisplatina

Classes de sistemas de

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

o dicionário MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 5,7%)

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

do sistema linfático

(G4: 51,5%);

 

 

Anemia (G3/4: 6,9%);

 

Trombocitopenia

 

 

(G4: 0,5%)

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade

imunitário

(G3/4: 2,5%)

 

Doenças do

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

AfecçõesMedicamentodos tecidos Alopécia;

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia se sorial

nervoso

periférica (G3: 3,7%);

 

Neuropatia motora

 

Cardiopatia

periferica (G3/4: 2%)

Vasculopatias

 

 

Doenças

Náusea (G3/4: 9,6%);

gastroint stinais

Vómitos (G3/4: 7,6%);

 

Diarreia (G3/4: 6,4%);

 

Estomatite (G3/4: 2%)

cutâneos e subcutâneos

Alteração das unhas

 

(grave: 0,7%);

 

 

Reacção cutânea

 

 

(G3/4:< 0,2%)

 

Afecções

Mialgia (grave: 0,5%)

musculoesqueléticas e

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

e ósseos

 

 

Reacções adversas

Reacçoes adversas

frequentes

pouco frequentes

Reacção no local de perfusão

G3/4 Aumento da

G3/4 Aumento da AST

bilirrubina sérica

(< 1%);

(< 2,5%);

 

G3/4 Aumento da ALT

G3/4 Aumento da

(< 1%)

fosfatase alacalina

 

(< 2,5%)

autorizado

 

pulmão de células não pequenas para D cetaxel

Reacções adversas

Re cções adversas

frequentes

 

pouco frequentes

Neutropenia febril

 

não

 

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência Cardíaca

Hipotensão

(G3/4: 0,7%)

Obstipação

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 9,9%);

Reacção no local de

 

alterações no local de

Retenção de líquidos

perfusão;

 

administração

(Grave: 0,7%);

Dor

 

 

Febre (G3/4: 1,2%)

 

 

Exames

 

G3/4 Aumento da

complementares de

 

bilirrubina sanguinea

(0,5%);

diagnóstico

 

G3/4 (2,1%);

G3/4 Aumento da

 

 

fosfatase alcalina

 

 

(1,3%)

sanguínea (0,3%)

 

neutropénia

 

autorizado

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 100 mg/m² em ass ciação com

trastuzumab

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

 

Reacções dvers s frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Neutropenia (G3/4: 32%);

 

 

 

Neutropenia febril (inclui

 

 

 

neutropenia associada a febre e

 

 

a uso de antibióticos) or sepsis

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e

Anorexia

não

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

Insónia

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Parestesia; Cefaleias; Disgeusia;

 

Medicamento

 

 

 

 

Hip aestesia

 

 

 

Afecções oculares

Aumen

do lacrimejo;

 

 

 

Co ju

ivite

 

 

 

Cardiopatia

 

 

 

 

Insuficiência Cardíaca

Vasculopatias

Linfoedema

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

Epistaxis; Dor faringolaríngea;

 

e do mediastino

Nasofaringite; Dispnoea; Tosse;

 

 

Rinorreia

 

 

 

Doenças gastrointest nais

Nausea; Diarrea; Vómitos;

 

 

 

Obstipação; Estomatite;

 

 

 

Dispepsia; Dor Abdominal

 

 

Afecções dos t cidos cutâneos e

Alopécia; Eritema, Erupção

 

 

subcutâneos

cutânea; Alterações das unhas

 

Afecções musculoesqueléticas e

Mialgia; Artralgia; Dor nas

 

 

dos tecidos conjuntivos e ósseos

extremidades; dor nos ossos;

 

 

 

dor nas costas

 

 

 

Perturbações gerais e alterações

Astenia; edema periferico;

 

Letargia

no local de administração

Pirexia; Fadiga; Inflamação das

 

 

mucosas; Dor, sintomas gripais;

 

 

dor torácica; Arrepios

 

 

Exames complementares de

Aumento de peso

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama para Docetaxel 100 mg/m² em associação com trastuzumab

Cardiopatias

Foi notificada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% dos doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, comparativamente com 0% dos doentes que receberam docetaxel em monoterapia. No braço de docetaxel mais trastuzumab, 64% tinham recebido terapêutica adjuvante prévia com antraciclinas em comparação com 55% no braço de docetaxel em monoterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Muito frequentes: A toxicidade hematológica foi aumentada em doentes que receberam trastuzumab e docetaxel, em comparação com o docetaxel isoladamente (32% de neutropenia grau 3/4 versus 22%, usando o critério NCI-CTC). De salientar que é provável que se trate de uma sub estimativa, uma vez que se sabe que o docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m² induz neutropenia em 97% dos doentes, 76% de grau 4, com base nas contagens hematológicas de valor mínimo. A incidência de neutropenia febril/sépsis neutropénica foi aumentada em doentes tratados com Herceptin em associação com docetaxel (23% versus 17% em doentes tratados com docetaxel em monoterapia).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 75 mg/m² em associação com capecitabina

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Infecções e infestações

 

 

 

Candidíase oral (G3/4: < 1%)

 

 

 

 

autorizado

Doenças do sangue e sistema

Neutropenia (G3/4: 63%);

Trombocitopenia (G3/4: 3%)

linfático

Anemia (G3/4: 10%)

 

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 1%);

Desidratação (G3/4: 2%)

nutrição

Diminuição do apetite

 

 

 

 

não

 

Doenças do sistema nervoso

Disgeusia (G3/4: < 1%);

Tonturas;

 

Parestesia (G3/4: < 1%)

Cefaleias (G3/4: <1%);

 

 

 

Neuropatia periférica

 

 

 

 

Afecções oculares

Aume o da lacrimação

 

Doenças respiratórias, torácicas

Dor faringolaríngea (G3/4: 2%)

Dispneia (G3/4: 1%);

e do mediastino

 

 

 

Tosse (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4:< 1%)

Doenças gastrointestin is

Estomatite (G3/4: 18%);

Dor Abdominal superior;

 

Diarreia (G3/4: 14%);

Boca seca

 

Nausea (G3/4: 6%);

 

 

Vómitos (G3/4: 4%);

 

 

Obstipação (G3/4: 1%);

 

 

Dor Abdominal (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsia

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Síndrome mão-pé (G3/4: 24%);

Dermatite;

subcutâneos

Alopécia (G3/4: 6%);

Erupção cutânea eritematosa

Medicamento

 

 

(G3/4:< 1%);

 

Alterações das unhas

 

(G3/4: 2%)

 

Descoloração das unhas;

 

 

 

 

Onicólise (G3/4: 1%)

Afecções musculoesqueléticas e

Mialgia (G3/4: 2%);

Dor nas extremidades (G3/4:

dos tecidos conjuntivos e ósseos

Artralgia (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

 

 

Lombalgia (G3/4: 1%)

Perturbações gerais e alterações

Astenia (G3/4: 3%);

Letargia;

no local de administração

Pirexia (G3/4: 1%);

Dor

 

Fatida/fraqueza (G3/4: 5%);

 

 

Edema periférico (G3/4: 1%)

 

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Exames complementares de

 

Diminuição do peso;

diagnóstico

 

G3/4 Aumento da bilirrubina

 

 

sanguinea (9%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da próstata para Docetaxel 75 mg/m² em associação com prednisona or prednisolona

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

 

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 3,3%)

 

autorizado(G3/4: 0,6%)

 

 

Doenças do sangue e sistema

Neutropenia (G3/4: 32%);

 

Trombocitopenia (G3/4: 0,6%);

linfático

Anemia (G3/4: 4,9%)

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

Hipersens b lidade (G3/4: 0,6%)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neur patia motora periférica

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

(G3/4: 0%)

 

Disgeusia (G3/4: 0%)

 

 

Afecções oculares

 

 

 

 

Aumento do lacrimejo

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

 

 

não

 

Diminuição da função

 

 

 

 

e do mediastino

 

 

 

 

ventricular esquerda cardíaca

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

 

 

 

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

e do mediastino

 

 

 

 

Dispneia (G3/4: 0,6%);

Medicamento

 

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Náuseas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Diarreia (G3/4: 1,2%);

 

 

 

Estomatite/Faringite

 

 

 

(G3/4: 0,9%);

 

 

 

 

Vómitos (G3/4: 1,2%)

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

 

 

 

Erupção cutânea exfoliativa

subcutâneos

Alterações das unhas (não

 

(G3/4: 0,3%)

 

graves)

 

 

 

 

Afecções musculoesqueléticas e

 

 

 

 

Artralgia (G3/4: 0,3%);

dos tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

 

 

Mialgia (G3/4: 0,3%)

Perturbaçõ s g rais e alterações

Fadiga (G3/4: 3,9%);

 

 

no local de administração

Retenção de líquidos

 

 

 

(grave: 0,6%)

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas para tratamento adjuvante com docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX 316) e com gânglios negativos (GEICAM 9805)dados recolhidos

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Infecção neutropénica

 

 

 

(G3/4: 2,7%)

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Anemia (G3/4: 3%);

 

 

sistema linfático

Neutropenia

 

 

 

 

(G3/4: 59,2%);

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

(G3/4:0,6%)

 

Doenças do

Anorexia (G3/4: 1,5%)

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia

 

Neuropatia motora

Síncope (G3/4: 0%)

nervoso

(G3/4: 0,6%);

 

periférica (G3/4: 0%);

Neurotoxicidade (G3/4:

 

Neuropatia sensorial

 

0%);

 

periférica

 

 

Sonolência (G3/4: 0%)

 

(G3/4:<0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

Afecções oculares

Conjuntivite (G3/4:

Distúrbios do lacrimejo

 

 

<0,1%)

 

(G3/4:<0,1%)

 

Cardiopatias

 

 

Arritmia (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

autorizado

Doenças respiratórias,

Vasodilatação

 

Hip tensão (G3/4: 0%) Linfoedema (G3/4:

torácicas e do

(G3/4: 0,5%)

 

Flebite (G3/4: 0%)

0%)

mediastino

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

 

Tosse (G3/4: 0%)

 

torácicas e do

 

 

não

 

mediastino

 

 

 

 

Doenças

Nausea (G3/4: 5,0%);

Dor Abdominal (G3/4:

 

gastrointestinais

Estomatite

0,4%)

 

 

 

 

(G3/4: 6,0%);

 

 

 

 

Vómito (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Diarr ia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Obstipação

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)

 

 

 

Afecções dos tecidos

Alopécia (persistente:

 

 

cutâneos e subcutâneos

< 3%);

 

 

 

 

Toxicidade cutânea

 

 

 

(G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

Afecções

Mialgia (G3/4: 0,7%);

 

 

musculoesqueléticas e

Artralgia (G3/4: 0,2%)

 

 

Medicamento

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

Doenças dos orgãos

Amenorreia (G3/4:

 

 

genitais e da mama

NA)

 

 

 

Perturbações gerais e

Astenia (G3/4: 10,0%);

 

 

alterações no local de

Pirexia (G3/4: NA);

 

 

administração

Edema periperal

 

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

(G3/4: 0%);

 

diagnóstico

 

Diminuição do peso

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas para tratamento adjuvante com docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida em doentes com cancro da mama gânglios positivos (TAX 316) e gânglios negativos (GEICAM 9805).

Doenças do sistema nervoso

autorizado

Observou-se neuropatia sensorial periférica no decorrer do tempo mediano de acompanhamento em 10 dos 84 doentes com efeitos de neuropatia sensorial periférica no final da quimioterapia no estudo de carcinoma da mama com gânglios positivos (TAX316).

Cardiopatias

No estudo TAX 316, 26 doentes (3,5%) no braço TAC e 17 doentes (2,3%) no b aço FAC sofreram de insuficiência cardíaca congestiva. A todos os doentes, excepto a um em cada braço, foi-lhes diagnosticada ICC mais de 30 dias após o período de tratamento. D is d entes no braço TAC e 4 doentes no braço FAC morreram devido a insuficiência cardíaca.

No estudo GEICAM 9805, 3 doentes (0,6%) no braço TAC e 3 doentes (0,6%) no braço FAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. Um doente no braço TAC morreu devido a cardiomiopatia dilatada.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

No estudo TAX316, foi notificada alopécia persisti do durante o período de acompanhamento após o

final da quimioterapia, em 687 de 744 doentes TAC e em 645 de 736 doentes FAC.

 

não

No final do período de acompanhamento (mediana actual do tempo de seguimento de 96 meses), foi

observada alopécia contínua em 29 doentes TAC (3,9%) e 16 doentes FAC (2,2%).

 

No estudo GEICAM 9805, a alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do

tempo de acompanhamento de 10 a os e 5 meses) e foi observada continuamente em 49 doentes

DoençasMedicamentodos órgãos genit is e da mama

(9,2%) no braço TAC e 35 doentes (6,7%) no braço FAC. A alopécia relacionada com o medicamento

em estudo, começou ou piorou

m 42 doentes (7,9%) no braço TAC e 30 doentes (5,8%) no braço

FAC durante o período de aco

panhamento.

Observou-se amenorre ontínua no tempo mediano de acompanhamento em 121 dos 202 doentes com amenorreia no f nal da quimioterapia no estudo TAX316.

No estudo GEICAM 9805, a amenorreia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 18 doentes (3,4%) no braço TAC e 5 doentes (1,0%) no braço FAC.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

No estudo TAX316, observou-se o aparecimento de edema periférico contínuo durante o tempo de acompanhamento em 19 doentes dos 119 doentes com edema periférico no braço TAC e em 4 doentes dos 23 doentes com edema periférico no braço FAC.

No estudo GEICAM 9805, observou-se o desenvolvimento de linfoedema em 4 dos 5 doentes no braço TAC e em 1 dos 2 doentes no braço FAC no final da quimioterapia, e não foi solucionado durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). A alopécia persistiu durante o período de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) e foi observada continuamente em 12 doentes (2,3%) no braço TAC e 4 doentes (0,8%) no braço FAC.

Leucemia aguda / Síndrome de mielodisplasia

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo TAX316, foi notificada leucemia aguda em 4 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC. Síndrome de mielodisplasia foi notificada em 2 dos 744 doentes TAC e em 1 dos 736 doentes FAC .

Ao fim de 10 anos de acompanhamento no estudo GEICAM 9805, observou-se ocorrência de leucemia aguda em 1 dos 532 (0,2%) doentes no braço TAC. Não houve notificação de casos em doentes no braço FAC. Não houve doentes diagnosticados com síndroma de mielodisplasia em qualquer grupo de tratamento

Complicações neutropénicas

A tabela seguinte mostra que a incidência de neutropenia de Grau 4, neutropenia febril e infecção neutropénica foi reduzida em doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF após tal ter sido obrigatório no braço TAC do estudo GEICAM.

Complicações neutropénicas em doentes a receber TAC com ou sem profilaxia primária c m G-CSF (GEICAM 9805)

 

Sem profilaxia primária com

Com profil xia primária

 

 

G-CSF s

 

G-CSF

 

 

(n = 111)

 

(n = 421)

 

 

n (%)

 

n (%)

Neutropenia (Grau 4)

 

104 (93,7)

 

135 (32,1)

Neutropenia febril

 

28 (25,2)

 

23 (5,5)

Infecção neutropénica

 

14 (12,6)

 

21 (5,0)

 

 

 

 

autorizado

Infecção neutropénica (Grau 3-

 

2 (1,8)

 

5 (1,2)

4)

 

 

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no adenocarcinoma gástrico para docetaxel 75 mg/m² em

associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

 

não

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

 

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

 

 

 

 

frequen es

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

I fecção neutropénica;

 

 

 

Infecção (G3/4: 11,7%)

 

 

Doenças do sangue e siste a

Anemia (G3/4: 20,9%);

 

 

linfático

Neutropenia (G3/4: 83,2%);

 

 

 

Trombocitopenia (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropenia febril

 

 

Doenças do sistema munitário

Hipersensibilidade (G3/4: 1,7%)

 

Doenças do m tabolismo e da

Anorexia (G3/4: 11,7%)

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Tonturas (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

 

 

Neuropatia motora periférica

Medicamento

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

Afecções oculares

 

 

 

 

Aumento do lacrimejo

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

Afecções do ouvido e do

 

 

 

 

Alteração da audição (G3/4:

labirinto

 

 

 

 

0%)

Cardiopatias

 

 

 

 

Arritmia (G3/4: 1,0%)

Doenças gastrointestinais

Diarrea (G3/4: 19,7%);

 

Obstipação (G3/4: 1,0%);

 

Nausea (G3/4: 16%);

 

Dor gastrointestinal

 

Estomatite (G3/4: 23,7%);

 

(G3/4: 1,0%);

 

Vómitos (G3/4: 14,3%)

 

Esofagite/disfagia/odinofagia

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia (G3/4: 4,0%)

Erupção cutânea / Prurido

subcutâneos

 

(G3/4: 0,7%);

 

 

Alterações das unhas

 

 

(G3/4: 0,7%);

 

 

Descamação cutânea

 

 

(G3/4: 0%)

Perturbações gerais e alterações

Letargia (G3/4: 19,0%);

 

no local de administração

Febre (G3/4: 2,3%);

 

 

Retenção de fluidos (grave/com

 

 

risco de vida: 1%)

 

Descrição das reações adversas selecionadas no adenocarcinoma gástrico para docetaxel 75 mg/m² em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Doenças do sangue e sistema linfático

A neutropenia febril e a infecção neutropénica ocorreram em 17,2% e 13,5% dos doentes

respectivamente, independentemente da utilização de G-CSF. O G-CSF f i utilizado como profilaxia

secundária em 19,3% dos doentes (10,7% dos ciclos). A neutropenia febril e a infecção neutropénica ocorreram, respectivamente, em 12,1% e 3,4% dos doentes, que receberam profilaxia com G-CSF e em 15,6% e 12,9% dos doentes sem tratamento profilático de G-CSF (ver secção 4.2).

autorizado

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma da cabeça e do pescoço para docetaxel 75 mg/m² em

 

associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

 

 

 

 

 

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX 323)

 

 

 

 

Classes de sistemas de

 

 

Reacções adversas

 

Reacçoes adversas

 

 

Reacções adversas

 

 

 

 

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

 

frequentes

 

pouco frequentes

 

 

DoençasMedicamentodoAnorexia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 6,3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Inf cção utropenica

 

 

 

 

 

 

Neoplasias benignas e

 

 

 

Dor oncológica

 

 

 

 

malignas (incluindo

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

quistos e pólipos)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

sistema linfático

(G3/4: 76,3%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

 

Hypersensibilidade

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

(não grave)

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia;

 

Tonturas

 

 

 

 

nervoso

Neuropatia sensorial

 

 

 

 

 

 

 

 

periférica (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

Afecções oculares

 

 

 

Aumento do lacrimejo;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivite

 

 

 

 

Afecções do ouvido e

 

 

 

Alteração da audição

 

 

 

 

do labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

Isquemia miocárdica

 

Arritmia (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:1,7%)

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Alterações venosas

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Doenças

Nausea (G3/4: 0,6%);

Obstipação;

 

 

gastrointestinais

Estomatite

Esofagite/disfagia/

 

 

 

(G3/4: 4,0%);

odinofagia (G3/4:

 

 

 

Diarreia (G3/4: 2,9%);

0,6%);

 

 

 

 

Vomitos (G3/4: 0,6%)

Dor abdominal;

 

 

 

 

Dispepsia;

 

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

autorizado

Afecções

Alopécia

Erupção cutânea com

 

musculoesqueléticas e

(G3/4: 10,9%)

prurido;

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

Pele seca;

 

 

e ósseos

 

Descamação cutânea

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Doenças dos orgãos

 

Mialgia (G3/4: 0,6%)

 

genitais e da mama

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 3,4%);

 

 

 

alterações no local de

Pirexia (G3/4: 0,6%);

 

 

 

administração

Retenção de Fluidos;

não

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

 

 

 

Exames

 

Aumento de peso

 

complementares de

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de quimioradioterapia (TAX 324)

 

DoençasMedicamentodo sistema

 

 

Hipersensibilidade

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito freque es

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Infecções e infestações

Inf cção (G3/4: 3,6%)

Infecção neutropénica

 

Neoplasias benignas e

 

Dor Oncologica

 

malignas (incluindo

 

(G3/4: 1,2%)

 

quistos e pólipos)

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

Neutropenia febril

 

sistema linfático

(G3/4: 83,5%);

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

 

metabolismo e da

(G3/4: 12,0%)

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Disgeusia/Parosmia

Tonturas (G3/4: 2,0%);

 

nervoso

(G3/4: 0,4%);

Neuropatia motora

 

 

 

Neuropatia sensorial

periferica (G3/4: 0,4%)

 

 

 

periférica (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Afecções oculares

 

Aumento do lacrimejo

Conjunctivite

Afecções do ouvido e

Alteração da audição

 

 

 

do labirinto

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

Arritmia (G3/4: 2,0%)

Isquémia miocárdica

Vasculopatias

 

 

 

 

Alterações venosas

Doenças

Nausea (G3/4: 13,9%);

Dispepsia (G3/4:

 

gastrointestinais

Estomatite

 

0,8%);

 

 

 

(G3/4: 20,7%);

 

Dor Gastrointestinal

 

 

Vomitos (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%);

 

 

Diarreia (G3/4: 6,8%);

Hemorragia

 

 

 

Esofagite/disfagia/

 

gastrointestinal

 

 

odinofagia

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

(G3/4: 12,0%);

 

 

autorizado

 

Obstipação

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

Afecções

Alopécia (G3/4: 4,0%);

Pele seca;

 

 

musculoesqueléticas e

Erupção cutânea com

Descamação

 

dos tecidos conjuntivos

prurido

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

 

Doenças dos orgãos

 

 

Mialgia (G3/4: 0,4%)

 

genitais e da mama

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Letargia (G3/4: 4,0%);

 

 

 

alterações no local de

Pirexia (G3/4: 3,6%);

 

 

 

administração

Retenção de Fluidos

não

 

 

 

(G3/4: 1,2);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Exames

Perda de peso

 

 

 

Aumento de peso

complementares de

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Experiência pós-comercialização

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

Neoplasias benignas e malignas (i clui do quistos e pólipos)

 

 

Casos muito de leucemia aguda mi lóide e síndroma mielodisplástico foram notificados em associação com o docetaxel quando administrado em combinação com outros agentes de quimioterapia e/ou radioterapia.

Doenças do sangue e sistema linfático

Foram notificadas supressão da medula óssea e outras reacções adversas hematológicas. Foi notificada coagulação intravascular disseminada (DIC), associada por diversas vezes a sépsis ou falência multiorgânica.

Doenças do sistema imunitário

Foram notificados alguns casos de choque anafilático, por vezes fatal.

Doenças do sistema nervoso

Foram observados casos raros de convulsões ou perda de consciência momentânea com a administração de docetaxel. Estas reacções aparecem por vezes durante a perfusão do medicamento.

Afecções oculares

Foram notificados casos muito raros de perturbações visuais transitórias (clarões, luzes intermitentes, escotoma) ocorrendo normalmente durante a perfusão do medicamento e associados a reacções de hipersensibilidade. Estes foram reversíveis após descontinuação da perfusão. Foram notificados raramente casos de lacrimejo com ou sem conjuntivite, e casos de obstrução do canal lacrimal que resultaram em excesso de lágrimas. Foram notificados casos de edema macular cistóide (EMC) em doentes sob terapêutica com docetaxel.

Afecções do ouvido e do labirinto

Foram notificados raramente casos de ototoxicidade, afecções de audição e/ou perda de audição.

Cardiopatias

Foram notificados casos raros de enfarte do miocárdio.

Vasculopatias

Foram notificados raramente episódios de tromboembolismo venoso.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastíno

Síndroma de dificuldade respiratória aguda e casos de pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória por vezes fatal foram raramente

notificados. Casos raros de pneumonite por radiação foram notificados em doentes a fazer radioterapia

concomitante.

autorizado

 

Doenças gastrointestinais

Foram notificados episódios raros de desidratação em consequência de acontecimentos gastrointestinais, perfurações gastrointestinais, colite isquémica, colite e ente ocol te neutropénica. Foram notificados casos raros de íleus e obstrução intestinal.

Afecções hepatobiliares

Foram notificados casos muito raros de hepatite, por vezes fat l principalmente em doentes com distúrbios hepáticos pré-existentes.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Casos muito raros de lúpus eritematoso cutâneo e erupções bolhosas, tais como eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica foram notificados com docetaxel. Em

 

alguns casos, outros factores concomitantes podem ter co tribuído para o aparecimento destes efeitos.

Foram notificadas alterações semelhantes a esclerodermianãogeralmente precedidas de linfedema

periférico com a utilização do docetaxel. Foram notificados casos de alopécia persistente.

Medicamento

 

Doenças renais e urinárias

 

Insuficiência renal e falência renal foram notificadas. Em cerca de 20% destes casos não houve fatores de risco para a falência renal aguda tais como medicação nefrotóxica concomitante e doenças gastrointestinais.

Perturbações gerais e lter ções no local de administração

Fenómenos de reapare imento dos efeitos da radiação foram notificados raramente. A retenção de líquidos não foi a ompanhada de episódios agudos de oliguria ou hipotensão. Edema pulmonar e desidratação foram notificados raramente.

Doenças do m tabolismo e da nutrição

Foram notificados casos de hiponatremia, principalmente associados a desidratação, vómitos e pneumonia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram notificados alguns casos de sobredosagem. Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com docetaxel. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser mantido numa unidade especializada, com monitorização regular das funções vitais. Em caso de sobredosagem, é previsível a exacerbação

Efeitos farmacodinâmicos

dos efeitos adversos. Prevê-se que as principais complicações da sobredosagem sejam uma supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os doentes devem receber terapêutica com G-CSF logo que possível após a detecção da sobredosagem. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas, quando necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Citotóxicos que interferem com a tubulina, Código ATC: L01CD 02

Mecanismo de ação

O docetaxel é um agente antineoplásico que actua promovendo aautorizadoagregação da tubulina em

microtúbulos estáveis e inibindo a sua dissociação, o que conduz a uma marcada redução e tubulina livre. A ligação do docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

Ficou demonstrado in vitro que o docetaxel interrompe a rede microtubular nas células, essencial para as funções celulares vitais, como a mitose e interfase.

O docetaxel demonstrou ser citotóxico in vitro relativamente a uma série de linhagens de células tumorais humanas e murinas e ainda em ensaios clonogénic s c m células tumorais humanas de

remoção recente. O docetaxel atinge elevadas concentrações intracelulares, com um longo tempo de

permanência nas células. Além disso, verificou-se que o docetaxel era activo em algumas mas não em

todas as linhagens de células com sobre-expressão da glicoproteína p codificada pelo gene de

 

resistência a múltiplos fármacos. In vivo o docetaxelnãorevelou ser independente do regime terapêutico e

possuir um vasto espectro de actividade anti-tumoral experimental contra tumores humanos e murinos

em estadio avançado.

 

Medicamento

 

Eficácia e segurança clínicas

 

Carcinoma da mama

Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida: terapêutica adjuvante

Doentes com car

noma da mama operável com gânglios positivos (TAX 316)

Dados de um estu

o multicêntrico aberto aleatorizado suportam o uso de docetaxel para o tratamento

adjuvante de do ntes com cancro de mama operável nó positivo e KPS≥80%, entre 18 e 70 anos de idade. Após a stratificação de acordo com o número de nodulos positivos (1 3, 4 +), 1491 doentes foram aleatorizados para receber ou docetaxel 75 mg/m² administrado uma hora após a doxorrubicina 50 mg / m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg /m² seguido por fluorouracil 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg / m² (braço FAC). Ambos os regimes foram administrados uma vez a cada três semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado como uma infusão de 1 hora, todos os outros medicamentos foram dadas como bolus intravenoso no dia um. G-CSF foi administrado como profilaxia secundária para doentes que experimentaram neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção).

Os doentes no braço TAC receberam profilaxia antibiótica com ciprofloxacina oral 500 mg duas vezes por dia durante 10 dias, começando no dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com receptores positivos de estrogénios e/ou progesterona receberam tamoxifeno 20 mg por dia durante até 5 anos. Foi prescrita radioterapia adjuvante segundo os procedimentos em vigor nas instituições participantes e foi aplicada a 69% dos doentes que receberam TAC e 72% dos doentes que receberam FAC.

Foram realizadas duas análises interinas e uma análise final. A primeira análise interina foi planeada 3 anos após a data em que metade do recrutamento para o estudo foi feita. A segunda análise interina foi realizada após 400 eventos SLD terem sido registados na globalidade, o que levou a um tempo mediano de acompanhamento de 55 meses. A análise final foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi o objectivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objectivo de eficácia secundário.

Uma análise final foi realizada com um tempo mediano de acompanhamento de 96 meses. Foi demonstrada uma sobrevivência livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC em comparação com o braço FAC. A incidência de recaídas aos 10 anos foi reduzida em doentes que receberam TAC em comparação com os que receberam FAC (39% versus 45%, respectivamente) i.e. uma redução absoluta de risco de 6% (p=0,0043). A sobrevivência global aos 10 anos foi também

significativamente aumentada com TAC em comparação com FAC (76% versus 69%, respectivamente) i.e. uma redução absoluta do risco de morte de autorizado7% (p = 0,002). Como benefício

observado em doentes com 4+ gânglios não foi estatisticamente significativo na SLD e na SG, a relação positiva de benefício/risco para os doentes TAC com 4+ gânglios não foi complet mente demonstrada na análise final.

No geral, os resultados do estudo demonstraram uma relação beneficio isco positiva para TAC em comparação com FAC.

Foram analisados sub-grupos de doentes tratados com TAC segundo os principais factores de

 

prognóstico definidos prospectivamente:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de doença

Sobrevivência global

 

Sub-

 

Número

Índice de

IC 95%

p =

Indice de

IC 95%

p =

grupos de

de

causalidade*

 

causalidade*

 

 

doentes

doentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nº de

 

 

 

 

 

 

 

 

gânglios

 

 

 

 

 

 

Medicamento2

 

 

positivos

0,80

0,680,93

0,0043

0,74

0,610,90

0,0020

Global

 

0,72

0,580,91

0,0047

0,62

0,460,82

0,0008

4+

 

0,87

0,701,09

0,2290

0,87

0,671,12

0,2746

*um índice de causalidade inf rior a 1 indica que o TAC está associado a uma sobrevivência livre de doença e sobrevivência global ais longa em comparação com o FAC.

Doentes com car noma da mama operável com gânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia (GEICAM 9805)

Os dados de um studo aberto, multicêntrico e aleatorizado suportam o uso de docetaxel no tratamento adjuvante de do ntes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos elegíveis para receber quimioterapia. Foram aleatorizados 1060 doentes para receber docetaxel 75 mg/m2 administrado uma hora após doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 50 mg/m2 (539 doentes no braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m seguido de fluorouracilo 500 mg/m e ciclosfosfamida mg/m (521 doentes no braço FAC), como tratamento adjuvante em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos em risco elevado de recidiva de acordo com os critérios de St Gallen datados de 1998 (dimensão do tumor >2cm e/ou ER ou PR negativo e/ou grau elevado histológico / nuclear (grau 2 a 3) e/ou idade < 35 anos. Ambos os regimes foram administrados uma vez de 3 em 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel foi administrado em perfusão durante 1 hora, todos os outros fármacos foram administrados por via intravenosa no dia 1, de 3 em 3 semanas. Após a randomização de 230 doentes no braço TAC, foi tornada obrigatório a profilaxia primária com G-CSF. A incidência de neutropenia de grau 4, neutropenia febril e infecção neutropénica sofreu redução nos doentes que receberam profilaxia primária com G-CSF (ver secção 4.8). Em ambos os braços, após o último ciclo de quimioterapia, os doentes com carcinomas ER+ e/ou PgR+ receberam Tamoxifeno 20mg por dia durante 5 anos. De acordo com as Guidelines em vigor nas instituições participantes, foi administrado

tratamento de radiação adjuvante que foi dado a 57,3% dos doentes que receberam TAC e a 51,2% dos doentes que receberam FAC.

Foi realizada uma análise primária e uma análise atualizada. A análise primária foi realizada quando todos os doentes apresentaram mais de 5 anos de acompanhamento (mediana do tempo de acompanhamento de 77 meses). A análise atualizada foi realizada quando todos os doentes concluíram os 10 anos (mediana do tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses) de visita de acompanhamento (caso não tenham tido um evento SLD ou tenham anteriormente deixado de ser acompanhados). A sobrevivência livre de doença (SLD) foi objetivo de eficácia primário e a sobrevivência global (SG) foi o objetivo de eficácia secundário.

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, ficou demonstrada a sobrevivência livre de

tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 16,5% do risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (ín ice de causalidade =0,84, 95% CI (0,65-1,08), p=0,1646). Os dados de SLD não foram est tistic mente significativos mas ainda foram associados a uma tendência positiva a favor do TAC.

doença, significativamente mais longa, nos doentes do braço TAC em comparação com os do braço FAC. Os doentes tratados com TAC tiveram uma redução de 32%autorizadodo risco de recidiva quando comparados com os tratados com FAC (índice de causalidade =0,68, 95% CI (0,490,93) p=0,01). No

No tempo mediano de acompanhamento de 77 meses, a sobrevivência gl bal (SG) foi mais longa no braço TAC em doentes tratados com TAC havendo uma redução de 24% do risco de morte comparado com a FAC (índice de causalidade = 0,76, 95% CI (0,461,26) p=0,29). No entanto, a distribuição da SG não foi significativamente diferente entre os dois grupos.

No tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses, d entes tratados com TAC tiveram um redução de 9% do risco de morte quando comparados com s d entes tratados com FAC (índice de causalidade =0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

A taxa de sobrevivência foi de 93,7% no braço TAC e 91,4% no braço FAC, à data de 8 anos de

não

 

acompanhamento, e 91,3% no braço TAC e 89% o braço FAC, à data de 10 anos de

acompanhamento.

 

Medicamento

 

A relação benefício risco positiva para TAC em comparação com FAC manteve-se inalterada.

Análise dos subgrupos de doentes tratados com TAC, na análise primária, de acordo com factores de prognóstico major definidos de forma prospectiva (no tempo mediano de acompanhamento de

77 meses) (ver tabela seguint ):

Análise de subgrupoTr t

ento adjuvante em doentes com carcinoma da mama com gânglios

negativos (Anál se Intenção de Tratar)

 

 

 

 

 

 

 

Sub-grupos de doentes

 

Nº de doentes

Sobrevivência livre de doença

 

Índice de

95% CI

 

 

no grupo TAC

causalidade*

 

Global

 

0,68

0,490-93

Categoria Idade 1

 

0,67

0,431,05

< 50 anos

 

≥ 50 anos

 

0,67

0,431,05

Categoria Idade 2

 

0,31

0,110,89

< 35 anos

 

≥ 35 anos

 

0,73

0,521,01

Estado do receptor

 

 

 

 

hormonal

 

0,7

0,451,1

Negativo

 

Positivo

 

0,62

0,40,97

Sobrevivência livre de doença

Sub-grupos de doentes

Nº de doentes

Índice de

95% CI

 

no grupo TAC

causalidade*

 

Dimensão do Carcinoma

0,69

0,431,1

≤ 2 cm

> 2 cm

0,68

0,451,04

Grau histológico

0,79

0,242,6

Grau1 (inclui grau não

avaliado)

0,77

0,461,3

Grau2

Grau 3

0,59

0,390,9

Estado Menopausico

0,64

0,401

Pré-Menopausa

Pos-Menopausa

0,72

0,471,12

*Um índice da causalidade (TAC/FAC) inferior a 1 indica que a TACautorizadoestá associada a uma sobrevivência livre de doença mais longa em comparação com FAC

Realizaram-se análises exploratórias de subgrupos para sobrevivência livre de doença em doentes que preenchem os critérios de St Gallen 2009 para quimioterapia (população IDT) que se apresentam a seguir:

 

 

 

 

Índice ca salidade

 

 

TAC

 

FAC

(TAC/FAC)

 

Subgrupos

(n=539)

 

(n=521)

(95% CI)

Valor p

Preencher indicação relativa

 

 

 

 

 

para quimioterapiaa

 

 

 

 

 

Não

18/214

 

26/227

0,796 (0,4341,459)

0,4593

 

(8,4%)

 

(11,5%)

 

 

 

 

 

não

 

Sim

48/325

 

69/294 0,606 (0,420,877)

0,0072

 

(14,8%)

 

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorrubicina e cicl f sfamida

 

 

FAC = 5fluorouracilo, doxorrubicina e cicl f

 

 

 

sfamida

 

 

CIintervalo de confiança,

 

 

 

 

 

ERreceptor de estrogénio

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

a ER/PR negativo ou Grau 3 ou dim nsão de tumor >5cm

O índice de causalid de foi previsto usando o modelo de causalidade proporcional COX e usando o grupo de tratamento omo f ctor.

Docetaxel em monoterapia

Foram realizados dois estudos comparativos de fase III randomizados com docetaxel em doentes com carcinoma da mama metastático, envolvendo um total de 326 casos resistentes aos alquilantes e 392 casos resistentes às antraciclinas, na dose e regime recomendados de 100 mg/m² administrado de 3 em 3 semanas.

Nos casos resistentes aos alquilantes, o docetaxel foi comparado com a doxorrubicina (75 mg/m² de 3 em 3 semanas). Sem afectar o tempo de sobrevivência global (docetaxel 15 meses vs. doxorrubicina 14 meses, p = 0,38), ou o tempo até à progressão (docetaxel 27 semanas vs. doxorrubicina 23 semanas, p = 0,54), o docetaxel aumentou a taxa de resposta (52% vs. 37%, p = 0,01) e abreviou o tempo até à resposta (12 semanas vs. 23 semanas, p = 0,007). Três doentes com docetaxel (2%) suspenderam o tratamento devido a retenção de líquidos, enquanto que 15 doentes com doxorrubicina (9%) suspenderam o tratamento devido a toxicidade cardíaca (três casos fatais de insuficiência cardíaca congestiva).

Nos casos resistentes às antraciclinas, o docetaxel foi comparado com a associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² de 6 em 6 semanas e 6 mg/m² de 3 em 3 semanas). O docetaxel aumentou a taxa de resposta (33% vs. 12%, p< 0,0001), prolongou o tempo até à progressão (19 semanas vs. 11 semanas, p = 0,0004) e prolongou a sobrevivência global (11 meses vs. 9 meses, p = 0,01).

Durante estes dois estudos de fase III, o perfil de segurança do docetaxel foi consistente com o perfil de segurança observado nos estudos de fase II (ver a secção 4.8).

Foi realizado um estudo de fase III aberto, multicêntrico e randomizado, para comparar docetaxel em monoterapia e paclitaxel no tratamento de carcinoma da mama avançado em doentes cujo tratamento prévio incluiu uma antraciclina. Um total de 449 doentes foi randomizado para receber tratamento com docetaxel em monoterapia 100 mg/m² em perfusão intravenosa durante 1 hora ou paclitaxel 175 mg/m² em perfusão intravenosa durante 3 horas. Ambos os regimes foram administrados de 3 em 3 semanas. Sem alterar o objectivo primário, taxa de resposta global (32% vs 25%, p = 0,10), o docetaxel prolongou o tempo mediano até à progressão (24,6 semanas vs 15,6 semanas; p<0,01) e a sobrevivência mediana (15,3 meses vs 12,7 meses; p = 0,03). Observou-se um acréscimo e 3/4 de efeitos adversos com docetaxel em monoterapia (55,4%) quando comparado com p clit xel (23,0%).

Docetaxel em associação com doxorrubicina

AC, p = 0,009. A TGR foi de 59,3% (IC 95%: 52,865,9) no braço AT versus 46,5% (IC 95%: 39,8-

Um grande estudo randomizado de fase III, envolvendo 429 doentes sem ra amento prévio com

doença metastática, foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel

(75 mg/m²) (braço AT) versus doxorrubicina (60 mg/m²) em associ ção com ciclofosfamida

(600 mg/m²) (braço AC). Ambos os regimes foram administrados no dia 1 de 3 em 3 semanas.

 

 

 

 

autorizado

O tempo até à progressão (TTP) foi significativamente mais longo no braço AT versus o braço

AC, p=0,0138. O TTP mediano foi de 37,3 semanas (IC 95%: 33,442,1) no braço AT e de 31,9

semanas (IC 95% : 27,436,0) no braço AC.

 

 

 

 

A taxa de resposta global (TGR) foi significativamente superior no braço AT versus o braço

 

 

não

 

53,2) no braço AC.

Neste estudoMedicamentoo braço AT revelou uma i cidência superior de neutropenia grave (90% versus 68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), i fecção (8% versus 2,4%), diarreia (7,5% versus 1,4%),

astenia (8,5% versus 2,4%) e dor (2,8% versus 0%) em relação ao braço AC. Por outro lado, o braço AC revelou uma incidência sup rior de anemia grave (15,8% versus 8,5%) em relação ao braço AT, e, adicionalmente, revelou u a incidência superior de toxicidade cardíaca grave: insuficiência cardíaca congestiva (3,8% versus 2,8%), diminuição ≤20% da Fracção de Ejecção Ventricular Esquerda (LVEF) absoluta (13,1% versus 6,1%), diminuição ≤30% da LVEF absoluto (6,2% versus 1,1%).

Morte tóxica ocorreu num doente no braço AT (insuficiência cardíaca congestiva), e em 4 doentes no braço AC (1 d vido a choque séptico e 3 devido a insuficiência cardíaca congestiva). Em ambos os braços, a qualidade de vida medida pelo questionário EORTC foi comparável e estável durante o tratamento e período de seguimento.

Docetaxel em associação com trastuzumab

Docetaxel em associação com trastuzumab foi estudado para o tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentavam sobre-expressão de HER2, e que não tinham recebido quimioterapia anterior para a doença metastática. Cento e oitenta e seis doentes foram distribuídos aleatoriamente para receberam docetaxel (100 mg/m²) com ou sem trastuzumab; 60% dos doentes tinham recebido quimioterapia adjuvante anterior com base em antraciclinas. Docetaxel mais trastuzumab foi eficaz nos doentes quer tenham ou não recebido terapia adjuvante anterior com antraciclinas. O principal método analítico usado para determinar a expressão de HER2 neste estudo referencial foi a imunohistoquímica (IHC). Uma minoria de doentes foi testada usando a hibridização por fluorescência in-situ (FISH). Neste estudo, 87% dos doentes tinham doença que era IHC 3+, e

95% dos doentes incluídos tinham doença que era IHC 3+ e/ou FISH positiva. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro a seguir:

Parâmetro

 

Docetaxel mais trastuzumab1

 

Docetaxel1

 

 

 

n = 92

 

 

n = 94

Taxa de resposta

 

 

61%

 

 

34%

(IC 95%)

 

 

(50-71)

 

 

(25-45)

Duração mediana da resposta

 

 

 

 

 

 

(meses)

 

 

11,4

 

 

5,1

(95% CI)

 

 

(9,2-15,0)

 

 

(4,4-6,2)

TTP mediano(meses)

 

 

10,6

 

 

5,7

(95% CI)

 

 

(7,6-12,9)

 

 

(5,0-6,5)

Sobrevivência mediana (meses)

 

 

30,52

 

 

22,12

(95% CI)

 

 

(26,8-ne)

 

 

(17,6-28,9)

TTP = tempo até progressão; “ne”

indica que não pode ser estimado

ou que não foi ain a alcançado.

1 Grupo total de análise (intenção de tratar)

 

 

 

 

2 Sobrevivência mediana estimada

 

 

 

 

 

Docetaxel em associação com capecitabina

 

 

 

 

Os dados provenientes de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, alea

rizado, controlado,

 

 

 

 

autorizado

apoiam a utilização de docetaxel em associação com capecitabina, no ra amento de doentes com

neoplasia da mama localmente avançada, ou metastizada, após f lência da quimioterapia citotóxica

incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 doentes foram ale toriz dos para receber tratamento

com docetaxel (100 mg/m2 sob a forma de uma perfusãonãoi travenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braçotratado com docetaxel + capecitabina (p= 0,0126). O valor mediano da sobrevivência foi de 442 dias (docetaxel + capecitabina) versus 352 dias (apenas

com docetaxel (75 mg/m2 de sob a forma de uma perfusão intravenosa com duração de 1 hora, de 3 em 3 semanas) e capecitabina (1.250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguidas de um

período de descanso de 1 semana). 256 doentes foram aleatorizados para receber tratamento apenas

capecitabina (p <0,0001). O tempo mediano até à progressão foi de 186 dias (docetaxel + capecitabina) vs. 128 dias (ap nas docetaxel).

docetaxel). As taxas de resposta objectiva globais, na população totalmente aleatorizada (avaliação do investigador)Medicamentoforam de 41,6% (doce axel + capecitabina) vs. 29,7% (apenas docetaxel); p = 0,0058. O tempo até à progressão da doença foi superior no braço tratado com a associação docetaxel +

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Doentes previamente tratados com quimioterapia com ou sem radioterapia

Num estudo e fase III, em doentes previamente tratados, o tempo até à progressão (12,3 semanas versus 7 s manas) e a sobrevivência global foram significativamente superiores para o docetaxel a 75 mg/m² m comparação com a Melhor Terapêutica de Suporte. A taxa de sobrevivência ao fim de 1

ano foi também significativamente superior com o docetaxel (40%) versus a MTS (16%). Observou-se menor uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos não-morfínicos (p < 0,01), outros medicamentos relacionados com a doença (p = 0,06) e radioterapia (p<0,01) nos doentes tratados com docetaxel a 75 mg/m² em comparação com a MTS. A taxa de resposta global foi de 6,8% nos doentes avaliáveis, e a duração mediana da resposta foi de 26,1 semanas.

Docetaxel em associação com compostos de platina em doentes sem quimioterapia anterior

Num estudo de fase III, 1.218 doentes com Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) em estadio IIIB não operável ou IV, com índice de Karnofsky de 70% ou superior e que não receberam quimioterapia anterior para esta situação, foram randomizados para receberem 75 mg/m² de docetaxel

(T) em perfusão de 1 hora seguido imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina (Cis) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas (TCis), ou 75 mg/m² de docetaxel em perfusão de 1 hora em associação com carboplatina (AUC 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, de 3 em 3 semanas, ou 25 mg/m² de

vinorelbina (V) administrada durante 6 a 10 minutos nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido por 100 mg/m² de cisplatina (VCis) administrada no dia 1 dos ciclos repetidos de 4 em 4 semanas.

Os dados da sobrevivência, tempo mediano até progressão e taxas de resposta para os dois braços do estudo estão descritos no quadro seguinte:

 

TCis

VCis

Análise estatística

 

n =408

n = 404

 

Sobrevivência global

 

 

 

(parâmetro primário):

 

 

 

Sobrevivência mediana (meses)

11,3

10,1

Índice de causalidade: 1,122

Sobrevivência a 1 ano (%)

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Diferença do tratamento: 5,4%

Sobrevivência a 2 ano (%)

[95% CI: -1,1; 12,0]

Diferença do tratament : 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Tempo mediano até progressão

 

 

 

(semanas):

22,0

23,0

Índice de caus l d de: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taxa de resposta global (%):

31,6

24,5

Diferença do t atamento: 7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

* Corrigido para comparações múltiplas e ajustado para factores autorizadode es ra ificação (estadio da doença e região do tratamento), com base na população de doentes avaliáveis.

Os objectivos secundários incluíram a alteração na dor, avaliação global da qualidade de vida pela EuroQoL-5D, escala de sintomas do cancro do pulmão (LCSS), e alterações do índice de Karnosfky. Os resultados nestes objectivos reforçam os resultados obtidos no objectivo primário.

 

Para a associação docetaxel/carboplatina não foi possívelnãodemonstrar uma eficácia nem equivalente,

nem não inferior ao tratamento de referência da associação VCis

Medicamento

 

Carcinoma da próstata

 

A segurança e eficácia do docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona em doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente foram avaliadas num estudo multicêntrico randomizado de fase III. Um total de 1006 doentes com índice de Karnofsky ≥60% foram distribuídos aleatoriamente para os seguintes grupos de tratamento:

• Docetaxel 75 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

• Docetaxel 30 mg/m2

dministrados semanalmente durante as primeiras 5 semanas num ciclo de 6

semanas durante 5

los.

• Mitoxantrona 12 mg/m2 de 3 em 3 semanas durante 10 ciclos.

Todos os 3 r gim s foram administrados em associação com 5 mg de prednisona ou prednisolona duas vezes por dia, continuamente.

Os doentes que receberam docetaxel de três em três semanas demonstraram uma sobrevivência global significativamente mais longa em comparação com os doentes tratados com mitoxantrona. O aumento em sobrevivência observado no braço de docetaxel semanal não foi estatisticamente significativo em comparação com o braço de controlo de mitoxantrona. Os resultados de eficácia para os braços do docetaxel versus o braço de controlo estão resumidos no quadro seguinte:

Objectivo

Docetaxel

Docetaxel

Mitoxantrona

 

3 em 3 semanas

semanal

3 em 3 semanas

Número de doentes

Sobrevivência média (meses)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,021,2)

(15,719,0)

(14,418,6)

Índice de causalidade

0,761

0,912

--

95% CI

(0,6190,936)

(0,7471,113)

--

Valor p*

0,0094

0,3624

--

Número de doentes

Taxa de resposta PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,551,3)

(41,953,9)

(26,437,3)

Valor p*

0,0005

< 0,0001

--

Número de doentes

Taxa de resposta da dor (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,142,7)

(24,039,1)

(15,528,9)

Valor p*

0,0107

0,0798

--

Número de doentes

Taxa de resposta do tumor (%)

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,218,6)

(4,214,2)

(3,012,1)

p-value*

0,1112

0,5853

--

† Teste de ordenação logarítmica

estratificada

autorizado

*Limiar para significado estatístico = 0,0175

**PSA: Antigénio Específico da Próstata

 

 

Dado que o docetaxel semanal apresentou um perfil de segurança ligeiramente melhor do que o

docetaxel de 3 em 3 semanas, é possível que alguns doentes p ssam beneficiar do regime semanal. Não se observaram diferenças estatísticas entre os difere tes grupos de tratamento para a Qualidade de

Vida Global.

não

 

Adenocarcinoma gástrico

 

 

 

adenocarcinoma da junção gastro sofágica, que não tinham recebido quimioterapia prévia para a doença metastásica. Um total de 445 doentes com índice de Karnofsky > 70% foi tratado com docetaxel (T) (75 mg/m2 no dia 1) em associação com cisplatina (C) (75 mg/m2 no dia 1) e 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por dia durante 5 dias) ou em associação com cisplatina (100 mg/m²

Um estudoMedicamentoclínico multicêntrico, aber o e randomizado foi realizado para avaliar a segurança e eficácia de docetaxel no tratame to de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo

no dia 1) e 5-fluorour ilo (1000 mg/m2 por dia durante 5 dias). A duração de um ciclo de tratamento

foi de 3 semanas para o braço TCF e de 4 semanas para o braço CF. A mediana do número de ciclos administrados por oente foi de 6 (com um intervalo de 1 a 16) para o braço TCF comparada com 4 (com um int rvalo de 1 a 12) para o braço CF. O Tempo até à progressão (TTP) foi o objectivo primário. A r dução do risco de progressão foi de 32,1% e foi associado com um TTP significamente maior (p = 0,0004) no braço TCF. A sobrevivência global foi também significamente maior

(p = 0,0201) no braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7%. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico

Objectivo

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

TTP Mediana (meses)

5,6

 

3,7

(95% CI)

(4,865,91)

 

(3,454,47)

Indice de causalidade

 

1,473

(95% CI)

 

(1,1891,825)

*valor p-

 

0,0004

Objectivo

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Sobrevivência Mediana(meses)

9,2

 

8,6

(95% CI)

(8,3810,58)

 

(7,169,46)

Estimativa de 2 anos (%)

18,4

 

8,8

Índice de causalidade

1,293

 

(95% CI)

(1,0411,606)

 

*valor p

0,0201

 

Taxa de resposta global (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

Valor p

0,0106

 

Progressão de doença como melhor resposta (%)

16,7

 

25,9

* Teste de ordenação logarítmica não estratificada

 

 

 

Análises de subgrupos de acordo com idade, raça e sexo favoreceram consistentemente braço TCF em comparação com o braço CF.

Uma análise actualizada da sobrevivência, realizada com um tempo mediano de comp nhamento de

41,6 meses, não demonstrou uma diferença estatisticamente significativa apesar de sempre a favor do

regime TCF e mostrou que o beneficio do TCF sobre o CF é nitidamente obse vado entre os meses 18 e 30 de seguimento.

autorizado

Os resultados de qualidade de vida global (QoL) e de benefícios clínicos indicaram de forma consistente uma melhoria a favor do braço TCF. Os doentes tr t dos com TCF atingiram mais tardiamente os 5% de deterioração definitiva do estado global de s úde, no questionário QLQ30 (p = 0,0121) e num maior período de tempo até ao agravamento definitivo do índice de Karnosfky (p = 0,0088) em comparação com os doentes tratados com CF.

Carcinoma de cabeça e do pescoço

não

 

 

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX323)

A segurançaMedicamentoe eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular

(epidermóide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foram avaliadas no decorrer de um estudo clínico de fase III, multicêntrico, aberto, ra domizado (TAX323). Neste estudo, 358 doentes com SCCHN localmente avançado não operáv l, um ível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde 0 ou 1, foram randomizados para um ou dois braços de tratamento. Os doentes do braço do docetaxel (T) receberam 75 g/m2 seguido por cisplatina (P) 75 mg/m2 seguida de 5fluorouracilo (F) 750 mg/m2 por dia em perfusão contínua durante 5 dias. Este regime foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de ocorrência de pelo menos uma resposta minor ( ≥ 25% de redução do tamanho bid mens onal mensurável do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo mínimo e 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes nos quais não se verificou progr ssão a doença receberam radioterapia (RT) de acordo com os protocolos institucionais durante 7 semanas (TPF/RT). Os doentes do braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 seguida de 5fluorouracilo1000 mg/m2 (F) por dia durante 5 dias. Este regime terapêutico foi administrado a cada três semanas durante 4 ciclos no caso de se observar pelo menos uma resposta minor (≥ 25% de redução na quantificação bidimensional do tamanho do tumor) após 2 ciclos. No final da quimioterapia, com um intervalo, mínimo de 4 semanas e um intervalo máximo de 7 semanas, os doentes cuja doença não progrediu receberam radioterapia (RT) durante 7 semanas (PF/RT), de acordo com os protocolos institucionais. Foi administrada terapêutica loco-regional com radiação tanto com a fraccionamento convencional (1,8 Gy-2,0 Gy uma vez por dia, 5 dias por semana para uma dose total de 66 a 70 Gy), ou regimes terapêuticos acelerados/hiperfraccionados de terapia de radioterapia (duas vezes por dia, com um intervalo mínimo inter fracções de 6 horas, 5 dias por semana). Foi recomendado um total de 70 Gy no caso de regimes acelerados e de 74 Gy para os esquemas hiperfraccionados. Foi permitida a ressecção cirúrgica após quimioterapia, antes ou depois da radioterapia. Os doentes no braço TPF receberam profilaxia antibiótica com 500 mg de ciprofloxacina administrada duas vezes por dia por via oral durante 10 dias, iniciando-se ao dia 5 de cada ciclo, ou equivalente. O objectivo primário neste estudo, a sobrevivência livre de doença (PFS) foi

significativamente mais prolongada no braço TPF comparativamente com o braço PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 vs 8,3 meses respectivamente) com um tempo total mediano de acompanhamento de 33,7 meses. A sobrevivência mediana global foi também significativamente maior no braço TPF comparativamente com o braço PF (OS mediana 18,6 vs 14,5 meses respectivamente) com uma redução de 28% do risco de mortalidade, p = 0,0128. Os resultados de eficácia estão resumidos no quadro seguinte:

Eficácia de docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objectivo

 

 

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

 

 

Cis + 5-FU

 

n = 181

 

 

 

 

n = 177

 

 

Mediana da progressão da sobrevivência livre de

 

 

 

 

 

doença (meses)

 

 

 

11,4

 

8,3

(IC 95%)

 

 

 

(10,114,0)

 

(7,49,1)

Índice de causalidade ajustada

 

 

 

 

0,70

(IC 95%)

 

 

 

 

(0,550,89)

*Valor p

 

 

 

 

0,0042

Sobrevivência mediana (meses)

 

 

 

18,6

 

14,5

(IC 95% )

 

 

 

(15,724,0)

 

(11,618,7)

Taxa de risco

 

 

 

 

0,72

(CI 95%)

 

 

 

 

(0,560,93)

**valor p

 

 

 

 

0,0128

 

 

 

 

autorizado

Melhor resposta global à quimioterapia (%)

 

 

 

67,8

 

53,6

(CI 95%)

 

 

 

(60,474,6)

 

(46,061,0)

***valor p

 

 

 

 

0,006

Melhor resposta global à quimioterapia [ quimioterapia

 

 

 

+/- radioterapia] (%)

não

72,3

 

58,6

 

 

 

(IC 95%)

 

 

(65,178,8)

 

(51,065,8)

***Valor p

 

 

 

0,006

 

 

 

 

Duração mediana da resposta à quimio erapia +/-

 

 

n = 128

 

n = 106

radioterapia (meses)

 

 

 

15,7

 

11,7

(IC 95%)

 

 

 

(13,424,6)

 

(10,217,4)

Índice de causalidade

 

 

 

 

0,72

(95% CI)

 

 

 

 

(0,520,99)

**valor p

 

 

 

 

0,0457

Medicamento

 

 

 

 

 

 

Um índice de causal dade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + 5-FU *Modelo Cox (ajustamento para a localização primária do tumor, estadios clínicos T e N e PSOMS) **Teste Logrank

***Teste Qui-quadrado

Parâmetros de qualidade de vida

Os doentes tratados com TPF experienciaram uma deterioração significativamente inferior do seu estado de saúde global comparativamente com os que foram tratados com PF (p=0,01, utilizando a escala EORTC QLQ C30).

Parâmetros de benefício clínico

A escala de desempenho, sub-escala para a cabeça e pescoço (PSS HN) destinados a avaliar a perceptibilidade do discurso, a capacidade de se alimentar em público, e a normalidade da dieta, foi significativamente favorável ao TPF quando comparado com o PF.

O tempo mediano da primeira deterioração do desempenho segundo critérios da OMS foi significativamente mais prolongado no braço TPF comparativamente com o braço PF. A pontuação de intensidade álgica melhorou em ambos os grupos durante o tratamento, indicando uma gestão adequada da dor.

Indução quimioterapêutica seguida de radioterapia (TAX324)

A segurança e eficácia do docetaxel no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide) de cabeça e pescoço (SCCHN) foram avaliadas no decorrer de um estudo clínico, de fase III, multicêntrico, aberto, randomizado (TAX324). Neste estudo, foram randomizados para um dos dois braços, 501 doentes, com SCCHN localmente avançado, e um nível de desempenho segundo a Organização Mundial de Saúde de 0 ou 1. A população do estudo compreende doentes com impossibilidade de ressecção da doença, doentes com baixa probabilidade de cura cirúrgica e doentes com possibilidade de preservação do órgão. A avaliação da segurança e eficácia centrou-se apenas nos objectivos de sobrevida, uma vez que o sucesso da preservação do órgão não foi formalmente referido. Os doentes no braço de docetaxel receberam docetaxel (T) 75 mg/m2 em perfusão intravenosa ao dia 1 seguida de cisplatina (P) 100 mg/m² administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos a três

(TPF/CRT). Os doentes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m2 numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos a três horas no dia 1, seguido de perfusão intr venosa contínua de 5fluorouracilo (F) 1.000 mg/m2/dia do dia 1 ao dia 5. Os ciclos foram repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam

horas, seguida de perfusão intravenosa contínua de 5fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/dia desde o dia 1 ao dia 4. Os ciclos são repetidos a cada 3 semanas durante 3 ciclos.autorizadoTodos os doentes que não manifestaram progressão da doença deveriam receber quimioterapia (CRT) de acordo c m pr tocolo

receber CRT de acordo com o protocolo (PF/CRT). Os doentes em amb s s b aços de tratamento

seriam sujeitos a 7 semanas de CRT seguida de indução quimioterapêu ica c m um intervalo mínimo

de 3 semanas, nunca excedendo 8 semanas após o início do último ciclo (dia 22 a dia 56 do último

ciclo). Durante a radioterapia, foi administrada semanalmente c rbopl tina (AUC 1,5) por perfusão

intravenosa com a duração de uma hora, num máximo de 7 doses. A r diação foi administrada através

de um equipamento de megavoltagem utilizando um fracci namento de uma vez por dia (2 Gy por dia,

5 dias por semana durante 7 semanas, para uma dose total de 70-72 Gy). Após a finalização do CRT,

poderá considerar-se em qualquer altura a cirurgia no local primário da doença e/ou pescoço. Todos os

doentes do braço do estudo que continha docetaxel receberam antibióticos como terapêutica

 

profiláctica. O objectivo primário de eficácia deste estudo,nãoa sobrevivência global (OS) foi

significativamente mais prolongada (teste de log-rank, p = 0,0058) com o regime terapêutico que

continha docetaxel, comparativamente com PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 meses

Medicamento

 

respectivamente), com 30% de redução do risco de mortalidade comparativamente com PF (índice de

causalidade (HR) = 0,70, intervalo de c nfiança a 95% (IC) = 0,540,90) com uma mediana global de tempo de acompanhamento de 41,9 meses. O objectivo secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de progressão ou morte de 29% uma melhoria de 22 meses na mediana PFS (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Foi também statisticamente significativo com um HR de 0,71; 95% IC 0,560,90; teste de log-rank p = 0,004. Os resultados relativos á eficácia encontram-se na tabela abaixo:

Eficácia de docetaxel no tr t mento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide) inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN) (Análise da Intenção de Tratar)

Objectivo

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Mediana da progressão da sobrevivência

 

 

 

livre de doença (meses)

70,6

 

30,1

(IC 95%)

(49,0NA)

 

(20,951,5)

Índice de causalidade ajustada

0,70

 

(IC 95%)

(0,540,90)

 

*Valor p

0,0058

 

PFS Mediana (meses)

35,5

 

13,1

(IC 95%)

(19,3NA)

 

(10,620,2)

Índice de causalidade ajustada

0,71

 

(IC 95%)

(0,560,90)

 

*Valor p

0,004

 

 

 

 

Objectivo

Docetaxel + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

 

n = 255

n = 246

Melhor resposta global à quimioterapia

 

 

(%)

71,8

64,2

(CI 95%)

(65,877,2)

(57,970,2)

***valor p

 

0,070

Melhor resposta global à quimioterapia

76,5

71,5

[quimioterapia +/- radioterapia] (%)

(70,881,5)

(65,577,1)

(IC 95%)

 

 

***Valor p

 

0,209

Um índice de causalidade inferior a 1 é favorável ao regime terapêutico docetaxel + cisplatina + fluorouracilo

*teste de log-rank não ajustado

**teste log-rank não ajustado para comparações múltiplas

***Teste Qui-quadrado, não ajustado para comparações múltiplas NAnão aplicável

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em doentes com carcinomas incluídos nos estudos da fase I, após administração de 20-115 mg/m². O perfil cinético do docet xel é independente da dose e

21 l/h/m² e 113 l, respectivamente. A variação inter-individual na depuração total foi cerca de 50%. O docetaxel está ligado às proteínas plasmáticas em mais de 95%.

corresponde a um modelo de farmacocinética de três compartimentos com semi-vidas para as fases α,

β, e γ de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, a um efluxo

relativamente lento do docetaxel do compartimento periférico.

autorizado

Distribuição

 

 

não

 

Após a administração de uma dose de 100 mg/m2

 

 

numa perfusão de uma hora obtém-se uma

concentração plasmática máxima de 3,7 μg/ml com uma AUC correspondente a 4,6 h·μg/ml. Os

 

 

 

valores médios para a depuração total e para volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de

Medicamento

 

 

 

 

Eliminação

Realizou-se um estudo com 14C-docetaxel em três doentes com carcinomas. O docetaxel foi eliminado tanto pela urina como pelas fezes, após metabolismo oxidativo do grupo éster ter butilo mediado pelo citocromo P450; ao f m de sete dias, as excreções urinária e fecal corresponderam a cerca de 6% e 75% da radioactivi ade administrada, respectivamente. Cerca de 80% da radioactividade recuperada nas fezes foi xcr tada nas primeiras 48 horas sob a forma de 1 metabolito inactivo principal, 3 metabolitos inactivos menores e quantidades muito pequenas de medicamento inalterado.

Populações especiais

Idade e género

A análise de farmacocinética populacional foi realizada em 577 doentes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos neste modelo foram muito semelhantes aos obtidos nos estudos da fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alterações com a idade ou o sexo dos doentes.

Afeção hepática

Num pequeno número de doentes (n=23), com valores bioquímicos indicadores de insuficiência hepática ligeira a moderada (ALT, AST ≥ 1,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina ≥ 2,5 vezes o LSN), a depuração total diminuiu em média 27% (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

A depuração do docetaxel não foi alterada nos doentes com retenção de líquidos ligeira a moderada e não existem dados sobre doentes com retenção de líquidos grave.

Tratamento em associação

Doxorrubicina

Quando administrado em associação, o docetaxel não influencia a depuração da doxorrubicina nem os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabolito da doxorrubicina). A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração.

Capecitabina

Estudos de fase I, destinados a avaliar o efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel, e vice-versa, não mostrou a existência de qualquer efeito da capecitabina nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel (Cmax e AUC) nem de qualquer efeito do docetaxel nos parâmetr s farmacocinéticos do principal metabolito da capecitabina, o 5’-DFUR.

Cisplatina

A depuração do docetaxel na terapêutica de associação com cisplatina foi semelhante à observada após monoterapia. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada pouco dep is da perfusão de docetaxel é semelhante ao observado com cisplatina isolada.

Cisplatina e 5-fluorouracilo

 

A administração do docetaxel associado com a cisplatina e o 5fluorour cilo em 12 doentes com

tumores sólidos, não influenciou a farmacocinética de cada medicamento.

 

autorizado

Prednisona e dexametasona

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com a pré-medicação padrão de

5.3 Dados de segurança pré-clí ica

dexametasona foi estudado em 42 doentes.

não

Prednisona

 

 

 

Não se observou qualquer efeito da prednis na na farmacocinética do docetaxel.

Medicamento

 

 

Não foi estudado o potencial carcinogénico do docetaxel.

O docetaxel demonstrou ser utagénico in vitro no teste do micronúcleo e de aberrações cromossómicas em élul s CHO K1 e in vivo no teste do micronúcleo realizado em ratinhos. Contudo, não induziu mutagen dade no teste de Ames ou no ensaio de mutação genética CHO/HGPRT. Estes resultados estão em conformidade com a actividade farmacológica do docetaxel.

Os efeitos ind s jáveis observados a nível dos testículos dos roedores nos estudos de toxicidade, sugerem que o docetaxel pode reduzir a fertilidade masculina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Etanol anidro Polissorbato 80.

Ácido cítrico (ajustamento de pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, medicamentos excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injectáveis não aberto 12 meses

Após a abertura do frasco para injectáveis

Cada frasco para injectáveis é para uso individual e deve ser utilizado imediatamente após a abertura. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação são de responsabilidade do utilizador.

Uma vez adicionado ao saco de perfusão

autorizado

Do ponto de vista microbiológico, a diluição deve ocorrer em condições controlad s e ssépticas eo medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação são de responsabilidade do utilizador.

Uma vez adicionado, como recomendado no saco de perfusão não-PVC, a s lução para perfusão de docetaxel, se armazenado abaixo de 25° C, é estável durante 6 horas. Deve ser usado dentro de 6 horas (incluindo a uma hora de infusão administração intravenosa).

Além disso, física e química em uso estabilidade da solução de infusão preparada conforme

recomendado tem sido demonstrada em não-PVC sacos até 48 h ras, quando conservada entre 2° C a

8° C.

 

Docetaxel solução para perfusão é supersaturada, pois pode cristalizar ao longo do tempo. Se os

 

não

cristais aparecem, a solução não deve mais ser usada e deve ser descartada.

6.4 Precauções especiais de conservação

Medicamento

 

Não conservar acima de 25ºC.

 

Conservar na embalagem de orig m para proteger da luz.

Para condições de conservação da solução diluída, ver a secção 6.3.

6.5 Natureza e onteúdo do recipiente

Frasco para injectáveis de 10 ml de vidro transparente tipo I com uma rolha de borracha bromobutílica com selo de alumínio e tampa flip-off de plástico, contendo 4 ml de concentrado para solução para perfusão.

Caixa com 1 frasco para injectáveis ou 5 frascos para injectáveiss. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O docetaxel é um medicamento antineoplásico e, tal como outros compostos potencialmente tóxicos, deverá ser tomada precaução no seu manuseamento preparação das soluções de Docetaxel Mylan. Recomenda-se, por isso, a utilização de luvas.

Se o Docetaxel Mylan concentradoou a solução para perfusão entrarem em contacto com a pele, lave-a imediata e cuidadosamente com água e sabão. Se o Docetaxel Mylan concentrado ou a solução para

perfusão entrarem em contacto com membranas mucosas, lave-as imediatamente e cuidadosamente com água.

Preparação da solução para administração intravenosa

Preparação da solução para perfusão

Mais de um frasco para injectáveis pode ser necessário para obter a dose requerida para o doente. Com base na dose necessária para o doente, expressa em mg, retire assepticamente o volume correspondente de concentrado para solução contendo 20 mg/ml de docetaxel do número apropriado de frasco para injectáveis cutilizando seringas graduadas com uma agulha 21G. Por exemplo, uma dose de 140 mg de docetaxel requer 7 ml de concentrado de docetaxel para solução para perfusão. Injectar o volume necessário de concentrado para solução para um saco de perfusão de 250 ml ou frasco para injectáveis

contendo solução de glicose 5% ou cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para perfusão. Se uma dose maior autorizado

que 190 mg de docetaxel é necessário, utilize um volume superior de veículo de modo que a concentração de 0,74 mg/ml de docetaxel não seja ultrapassado.

Misture o saco ou frasco para injectáveis de perfusão manualmente usando um movimento e rotação.

A solução no saco de perfusão deve ser utilizada durante um período de 6 ho as a temperatura ambiente inferior a 25°C e condições normais de iluminação, incluindo a infusão de uma hora para o doente.

Tal como acontece com todos os produtos parenterais, Docetaxel Myl n concentrado para solução ou a solução diluída para solução para perfusão deve ser inspeccion da visualmente antes do uso, soluções

contendo um precipitado deve ser descartado.

não

 

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs

69800 Saint Priest France

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/748/003Medicamento- 1 frasco EU/1/11/748/004 - 5 frascos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 31 de janeiro de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA): http://www.ema.europa.eu/

 

 

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Docetaxel Mylan 200 mg/10 ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 20 mg de docetaxel (anidro). Um frasco para injectáveis de 10 ml de concentrado contém 200 mg de docetaxel.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 395 mg de etanol anidro.

 

 

 

 

autorizado

Um frasco para injectáveis de 10 ml do concentrado contém 3,95 g de etanol anidro.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

 

 

3.

FORMA FARMACÊUTICA

 

 

 

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

 

O concentrado é amarelo pálido ou amarelo-acastanhado.

 

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

não

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

Carcinoma da mama

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

O Docetaxel Mylan em associação com a d x rrubicina e ciclofosfamida é indicado no tratamento

adjuvante de doentes com:

 

 

 

 

carcinoma da mama op ráv l com gânglios positivos

 

 

carcinoma da ma a operável com gânglios negativos

 

Em doentes com carcinoma da mama operável com gânglios negativos, o tratamento adjuvante deverá ser restrito a doentes elegíveis para receber quimioterapia de acordo com os critérios estabelecidos a nível internacional para o tratamento primário do carcinoma da mama precoce (ver secção 5.1).

O Docetax l Mylan em associação com a doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica citotóxica anterior para este estadio da doença.

O Docetaxel Mylan em monoterapia está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina ou um fármaco alquilante.

O Docetaxel Mylan em associação com trastuzumab está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama metastático cujos tumores apresentem sobre-expressão de HER2 e que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.

O Docetaxel Mylan em associação com a capecitabina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático que não responderam à terapêutica citotóxica. A quimioterapia anterior deve ter incluído uma antraciclina.

Carcinoma do pulmão de células não pequenas

O Doxecatel Mylan está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células nãopequenas localmente avançado ou metastático, após falha de quimioterapia anterior.

O Docetaxel Mylan em associação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas localmente avançado ou metastático, não operável, que não receberam quimioterapia anterior para este estadio da doença.

Carcinoma da próstata

O Docetaxel Mylan em associação com a prednisona ou prednisolona está indicado no tratamento de doentes com carcinoma da próstata metastático hormono-resistente.

Adenocarcinoma gástrico

autorizado

O Docetaxel Mylan em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico metastizado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática.

Carcinoma da cabeça e pescoço

O Docetaxel Mylan em associação com a cisplatina e 5-fluorouracilo está indicado no tratamento de indução de doentes com carcinoma espinocelular (epidermóide), localmen e avançado de cabeça e pescoço.

4.2 Posologia e modo de administração

O uso de docetaxel deve ser restrito a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e só deve ser administrado sob a supervisão dum médico com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica (ver secção 6.6).

Dose recomendada:

não

 

 

 

Para o carcinoma da mama, de células não-pequenas do pulmão, gástrico e cabeça e pescoço, pode ser

Medicamento

 

 

utilizada uma pré-medicação constituída p r um corticosteróide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contra-indicada, (ver a secção 4.4). Pode utilizar-se uma administração profilática de G-CSF para diminuir o risco de toxicidade hematológica. Para o carcinoma da próstata, dado o uso concomitante de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 hor s, 3 horas e 1 hora antes da perfusão de docetaxel (ver a secção 4.4).

O docetaxel é adm n strado em perfusão de uma hora de três em três semanas

Carcinoma da mama

No tratam nto adjuvante do carcinoma da mama operável com gânglios positivos e gânglios negativos, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m², administrados 1 hora após a doxorrubicina a 50 mg/m² e ciclofosfamida a 500 mg/m² de três em três semanas, durante 6 ciclos (regime TAC) (ver também Ajustes da dose durante o tratamento). Para o tratamento de doentes com carcinoma da mama localmente avançado ou metastático, a dose recomendada de docetaxel em monoterapia é de

100 mg/m². No tratamento de primeira linha, administra-se o docetaxel na dose de 75 mg/m² em terapêutica combinada com doxorrubicina (50 mg/m²).

Em associação com trastuzumab, a dose recomendada de docetaxel é 100 mg/m² de três em três semanas, com o trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal a perfusão inicial de docetaxel foi começada no dia seguinte à primeira administração de trastuzumab. As doses subsequentes de docetaxel foram administradas imediatamente após a conclusão da perfusão de trastuzumab, caso a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a dose e administração de trastuzumab, consulte o resumo das características do medicamento trastuzumab.

Em associação com a capecitabina, a dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m² de três em três semanas, combinada com capecitabina a 1250 mg/m² duas vezes por dia (dentro dos 30 minutos após uma refeição) durante 2 semanas, seguidas dum período de descanso de 1 semana. Para o cálculo da dose de capecitabina de acordo com a superfície corporal, consulte o resumo das características do medicamento da capecitabina.

Carcinoma do pulmão de células não-pequenas

Em doentes sem quimioterapia anterior com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, a posologia recomendada é de 75 mg/m² de docetaxel seguidos imediatamente por 75 mg/m² de cisplatina durante 30-60 minutos. Para o tratamento após falha de quimioterapia anterior com base em compostos de platina, a dose recomendada é de 75 mg/m², em monoterapia.

Carcinoma da próstata

A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m². Uma dose de 5 mg de prednisona ou prednisolona é administrada por via oral, duas vezes ao dia, continuamente (ver secção 5.1).

Adenocarcinoma Gástrico

Carcinoma de cabeça e pescoço

não

autorizado

 

A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² durante 1 hora de perfusão, seguida de 75 mg/m² de cisplatina durante 1 a 3 horas de perfusão (ambos apenas no dia 1), seguidos de 750 mg/m² de 5- fluorouracilo por dia administrado por perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, iniciada após a perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os d en es devem receber prémedicação com antieméticos e hidratação apropriada para a adminis ração de cisplatina. Deve ser feito tratamento profilático de G-CSF para minimizar o risco de toxicidade hematológica (ver também Ajustes da dose durante o tratamento).

Os doentes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e depois da administração de cisplatina). A administração profilática de G-CSF pode ser utilizada para minimizar

 

 

o risco de toxicidade hematológica. Foi administrada profilaxia antibiótica a todos os doentes do braço

contendo docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324.

 

Medicamento

 

Indução de quimioterapia seguida de radioterapia (TAX 323).

Para o tratamento de indução de doen es c m carcinoma espinocelular (epidermóide) inoperável, localmente avançado de cabeça e pescoço (SCCHN) a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² por perfusão durante 1 hora, s guida de cisplatina 75 mg/m² durante 1 hora, no primeiro dia, seguida de perfusão contínua de 750 mg/m² diários de 5-fluorouracilo durante cinco dias. Este regime terapêutico é administrado a cada 3 semanas durante 4 ciclos. Após a quimioterapia, os doentes devem receber radioterapia.

Indução de qu mioterapia seguida de radioterapia (TAX 324)

Para o tratamento e indução de doentes com carcinoma espinocelular epidermóide localmente avançado (t cnicamente não ressecável, com baixa probabilidade de cura cirúrgica e com o objectivo de preservação do órgão) de cabeça e pescoço (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel é de

75 mg/m² por perfusão durante 1 hora no primeiro dia, seguida de 100 mg/m² de cisplatina administrada em perfusão com duração de 30 minutos a 3 horas, seguida de 5fluorouracilo

1.000 mg/m²/dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas durante 3 ciclos. Após a finalização da quimioterapia, os doentes deverão receber quimioradioterapia.

Para ajustes de posologia de cisplatina e 5fluorouracilo, consulte os respectivos resumos das características do medicamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Em geral

Docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos é ≥ 1.500 /mm3.

Nos doentes que tenham experimentado neutropenia febril, contagem de neutrófilos <500/mm³ durante mais de uma semana, reacções cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave durante o tratamento com docetaxel, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m², e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Se o doente continuar a apresentar as mesmas reacções com a dose de

60 mg/m2 o tratamento deverá ser interrompido.

Tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Em doentes que receberam tratamento adjuvante para o carcinoma da mama com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) deve considerar-se a profilaxia primária com G-CSF. Nos doentes que manifestaram neutropenia febril e/ou infecção neutropénica, a dose de docetaxel deverá ser reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes (ver secções 4.4. e 4.8). Doentes que experimentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter a sua dose reduzida para 60 mg/m².

Em associação com cisplatina

autorizado

 

Nos doentes que recebem inicialmente 75 mg/m² docetaxel em associação com cisplatina e cujo valor mínimo do número de plaquetas durante o ciclo de terapêutica anterior foi <25.000/mm³, ou em doentes que manifestaram neutropenia febril, ou em doentes com toxicidades não hem tológica graves, a dose de docetaxel nos ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². P ra os ajustes da dose de cisplatina, ver o resumo das características do medicamento co espondente.

Em associação com a capecitabina

 

Para os ajustes da dose de capecitabina quando associada com doce axel, consulte o resumo das

 

características do medicamento da capecitabina.

 

Para os doentes que desenvolvam pela primeira vez toxicid de de Grau 2 que persista até à

 

altura do tratamento seguinte com docetaxel/capecitabina, deve-se adiar o tratamento até

 

resolução para Grau 01, e retomar com 100% da d se riginal.

Para os doentes que desenvolvam pela segunda vez toxicidade de Grau 2 ou pela primeira vez toxicidade de Grau 3, em qualquer momento dura te o ciclo de tratamento, o tratamento deve ser adiado até resolução para Grau 01, e então retomar com docetaxel a 55 mg/m².

Para quaisquer manifestações subsequentes de toxicidade, ou em caso de qualquer toxicidade de Grau 4, deve-se descontinuar a administração de docetaxel.já não

Em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo

Para osMedicamentoajustes da dose de trastuzumab, consulte o Resumo das Características do Medicamento de trastuzumab.

Se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropénica, apesar do uso de G-CSF, a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Se ocorrerem episódios subsequentes de neutropenia complicada a dose de docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m².

No caso de trombocitopenia de Grau 4 a dose de docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os doentes não d v m ser tratados, novamente, com ciclos subsequentes de docetaxel até à recuperação do nível de n utrófilos para>1.500 /mm3 e de plaquetas para> 100.000/mm3. Se a toxicidade persistir o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4).

Ajustes de posologia recomendados para toxicidades em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (5-FU):

Populações especiais

Toxicidade

Ajuste da dose

 

Diarreia grau 3

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20% Segundo episódio:

 

reduzir a dose de docetaxel em 20%

 

Diarreia grau 4

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU e de docetaxel em 20%

 

Segundo episódio: descontinuar o tratamento

Estomatite/mucosite grau

Primeiro episódio: reduzir a dose de 5-FU em 20% Segundo episódio:

parar apenas a administração de 5-FU em todos os ciclos subsequentes

 

Terceiro episódio: reduzir a dose de docetaxel em 20%

Estomatite/mucosite grau

Primeiro episódio: parar apenas a administração de 5-FU em todos os

ciclos subsequentes Segundo episódio: reduzir a dose de docetaxel em

 

20%

 

Para ajustes das doses de cisplatina e 5fluorouracilo, consulte os respectivos resumos das

características do medicamento.

autorizado

 

No estudo clínico principal SCCHN aos doentes que experimentaram neutropenia complica a (incluindo neutropenia prolongada, neutropenia febril, ou infecção), foi recomend do utilizar G-CSF para se obter cobertura profilática (p.ex. dia 6-15) em todos os ciclos subsequentes.

Doentes com compromisso hepático

Com base nos dados de farmacocinética de docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, em doentes que apresentem simultaneamente aumentos das transaminases (ALT e/ou AST) maiores que 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (LSN) e da fosfatase alcalina maiores que 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m2 (ver as secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com bilirrubina

sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN associado a fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é

possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel ão deverá ser utilizado, salvo se

estritamente indicado.

não

Em associação com a cisplatina e o 5fluorouracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma

Com baseMedicamentonos resultados de farmacocinética obtidos, não há quaisquer instruções especiais para a

gástrico, o estudo clínico determinante excluiudoentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a

fosfatase alcalina >2,5 x LSN e bilirrubina >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de

dose e o docetaxel só deve ser admi

is rado quando estritamente indicado. Não se dispõe de dados em

doentes com compromisso hepático tratados com docetaxel em terapêutica de associação nas outras indicações.

População pediátrica

A segurança e efi á ia de docetaxel no carcinoma nasofaríngico em crianças com idade entre 1 mês e menos de 18 anos a nda não foi estabelecida.

Não existe utilização relevante de docetaxel na população pediátrica na indicação carcinoma da mama, carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma da próstata, carcinoma gástrico e carcinoma da cabeça p scoço, não incluindo o carcinoma nasofaríngico menos diferenciado de tipo II e III.

População idosa

utilização do docetaxel na população idosa. Em associação com a capecitabina, em doentes com 60 ou mais anos de idade, recomenda-se uma redução da dose de capecitabina para 75% (ver o resumo das características do medicamento da capecitabina).

4.3Contra-indicações

Reacções de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1..

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com contagens basais de neutrófilos <1.500 células/mm3.

O docetaxel não pode ser administrado em doentes com compromisso hepático grave, visto não existirem dados disponíveis nestes casos (ver as secções 4.2 e 4.4).

Também são aplicáveis as contra-indicações de outros medicamentos, quando associados ao docetaxel.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Para o carcinoma da mama ou do pulmão de células não pequenas, uma pré-medicação constituída por um corticosteróide oral, tal como a dexametasona na dose de 16 mg/dia (p.ex. 8 mg 12/12 horas) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração do docetaxel, salvo se contra-indicada, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos, bem como a gravidade das reacções de

hipersensibilidade. Para o carcinoma da próstata, o regime de pré medicação recomendado é 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusãoautorizadode docetaxel (ver a secção 4.2). Hematologia

A neutropenia é o efeito secundário mais frequentemente observado com o docet xel. Os valores mínimos de neutrófilos ocorrem, em mediana, ao fim de 7 dias, mas este inte valo pode ser mais curto em doentes já sujeitos a terapêuticas anteriores intensas. Deve realizar-se uma monitorização frequente de hemogramas completos em todos os doentes tratados com docetaxel. Os d entes não deverão voltar a receber docetaxel até que os neutrófilos recuperem para um nível ≥ ≥ 1.500 /mm3 (ver a secção 4.2).

Em caso de ocorrência duma neutropenia grave (<500/mm3 dur nte sete ou mais dias) no decurso do tratamento com docetaxel, recomenda-se uma reduçãonãoda d se n s ciclos subsequentes ou a utilização de medidas de suporte adequadas (ver a secção 4.2).

Em doentes tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a taxa de ocorrência de neutropenia febril e infecção neutropé ica foi mais baixa em doentes que receberam profilaxia com G-CSF. Doentes tratados com TCF devem receber tratamento profilático de G-CSF

profilaxia com G-CSF. Deverá considerar-se a profilaxia primária com G-CSF em doentes a receber tratamento adjuvante com TAC para o carcinoma da mama para mitigar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropénica). Os doentes a receberem TAC devem ser cuidadosamente vigiados (ver secção 4.2 e 4.8).

para minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou

 

 

infecção neutropénica). Os doentes a receberem TCF devem ser cuidadosamente vigiados (ver secções

4.2 e 4.8).

 

 

Em doentes tratados com doc tax l

m associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), a taxa

de ocorrência de neutropénia f bril

infecção neutropénica foi mais baixa em doentes que receberam

Medicamento

 

Reacções de hip rsensibilidade

Os doentes devem ser vigiados cuidadosamente quanto a reacções de hipersensibilidade, em especial durante a primeira e segunda perfusões. Poderão ocorrer reacções de hipersensibilidade alguns minutos após o início da perfusão de docetaxel, devendo portanto estar disponíveis recursos para o tratamento de hipotensão e broncospasmo. Caso ocorram reacções de hipersensibilidade, sintomas ligeiros tais como rubor ou reacções cutâneas localizadas, não será necessário interromper o tratamento. No entanto, em caso de reacções graves, tais como hipotensão grave, broncospasmo, ou erupção/eritema generalizado, deverá interromper-se imediatamente a administração de docetaxel, instituindose uma terapêutica adequada. O docetaxel não deverá ser novamente administrado a doentes que desenvolveram reacções de hipersensibilidade graves.

Reacções cutâneas

Têm sido observados eritemas cutâneos localizados nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido de descamação. Foram notificados sintomas graves, tais como erupção

Doentes com compromisso hepático

seguida de descamação que levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver a secção 4.2).

Retenção de líquidos

Doentes com retenção de líquidos grave, tal como derrame pleural, derrame pericárdico e ascite devem ser vigiados cuidadosamente.

Doenças Respiratórias

Síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória têm sido notificados e podem ser associados a morte. Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes a fazer radioterapia

concomitante.

autorizado

Em caso de desenvolvimento de novos sintomas pulmonares ou agravamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, avaliados de imediato e tratados apropriadamente. É recomendada a interrupção da terapêutica com docetaxel até ao diagnóstico ser conhecido. O início precoce os cuidados paliativos podem ajudar a melhorar o estado do doente. O benefício de re nici r o tratamento com docetaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Nos doentes tratados com docetaxel em monoterapia na dose de 100 mg/m2 que apresentem

transaminases séricas (ALT e/ou AST) superiores a 1,5 vezes o LSN em simultâneo com níveis de fosfatase alcalina superiores a 2,5 vezes o LSN, existenãoum risco aumentado de ocorrência de reacções

adversas graves tais como morte tóxica incluindo sépsis e hem rragias gastrointestinais que podem ser fatais, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatites e astenia. Portanto a dose recomendada de docetaxel nos doentes com testes da fu ção hepática (TFH) elevados é de 75 mg/m2 e

os TFH devem-se efectuar no início da terapêuticae a tes de cada ciclo (ver a secção 4.2).

Nos doentes com níveis de bilirrubina sérica >LSN e/ou ALT e AST >3,5 vezes o LSN em simultâneo

Em associação com a cisplatina e o 5flu r uracilo para o tratamento de doentes com adenocarcinoma gástrico, o estudo clínico determi a te excluiu doentes com ALT e/ou AST >1,5 x LSN, associado a fosfatase alcalina>2,5 x LSN bilirrubi a >1 x LSN. Nestes doentes não é recomendada a redução de dose e o docetaxel só deve ser administrado quando estritamente indicado.Não se dispõe de dados em doentes com compromisso hepático tratados com docetaxel, em terapêutica de associação nas outras indicações.

com fosfatase alcalina >6 vezes o LSN, não é possível recomendar uma redução da dose, e o docetaxel não deveráMedicamentoser utilizado, salvo se estri amente indicado.

Doentes com compromisso renal

Não exist m a os isponíveis em doentes com compromisso renal grave tratados com docetaxel. Sistema nervoso

O aparecimento de neurotoxicidade periférica grave requer uma redução da dose (ver a secção 4.2).

Toxicidade cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca em doentes que receberam docetaxel em associação com trastuzumab, em particular na sequência de quimioterapia contendo antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). Esta pode ser moderada a grave e tem sido associada a morte (ver secção 4.8). Quando os doentes são candidatos ao tratamento com docetaxel em associação com trastuzumab,

devem ser sujeitos a uma avaliação cardíaca inicial. A função cardíaca deve ser também monitorizada durante o tratamento (p.ex. de três em três meses) para ajudar a identificar doentes que possam desenvolver disfunções cardíacas. Para mais detalhes consulte o resumo das características do medicamento de trastuzumab.

Afeções oculares

O edema macular cistóide (EMC) tem sido notificado em doentes sob terapêutica com docetaxel. Os doentes com insuficiência visual devem ser submetidos imediatamente a um exame oftalmológico completo. Caso seja diagnosticado EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e deve- se iniciar um novo tratamento apropriado (ver secção 4.8).

Outros

Devem ser tomadas medidas contraceptivas tanto por homens como por mulheres durante o tratamento e, no caso dos homens até pelo menos 6 meses após o fim da terapêutica (ver secção 4.6).

Sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal precoce, febre,autorizadodiarreia, com ou sem neutropenia,

O uso concomitante de docetaxel com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoc

naz l,

itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitr

micina e

voriconazol) deve ser evitado (ver secção 4.5).

 

Precauções adicionais para uso no tratamento adjuvante do carcinoma da mama

Neutropenia complicada

Para os doentes que experimentam neutropenia complicada (neutropenia pr l ngada, neutropenia febril, ou infecção), deve considerar-se o uso de G-CSF e uma red ção da dose (ver secção 4.2).

Reacções gastrointestinais

 

não

 

 

podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrointestinal grave e devem ser avaliados e

tratados de imediato.

 

Insuficiência cardíaca congestiva(ICC)

 

 

 

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o

Leucemia

tratamento e o período de acompanhamento. Em doentes tratados com o regime TAC, para nódulos positivosMedicamentodo cancro da mama, o risco de c rrência de ICC evidenciou ser mais elevado durante o primeiro ano de tratamento (ver secção 4.8 e 5.1).

Nos doentes tratados com doc tax l, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), o risco de mielodisplasia tardia ou de leucemia mielóide requer acompanhamento hematológico.

Doentes com 4+ nódulos

Como os benefíc os observados nos doentes com 4+ nódulos não foi estatisticamente significativa na taxa de sobrevivência livre de doença (DFS) e na taxa global de sobrevivência (OS) o risco/benefício positivo do TAC para os doentes com 4+ nódulos não foi completamente demonstrado na análise final (ver secção 5.1).

População idosa

Os dados disponíveis em doentes com idade >70 anos sobre o uso de docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida são limitados.

Dos 333 doentes tratados com docetaxel de três em três semanas num estudo no carcinoma da próstata, 209 doentes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 68 doentes tinham mais de 75 anos. Nos doentes tratados com docetaxel de 3 em 3 semanas, a incidência de consequentes alterações nas unhas ocorreu com uma frequência ≥10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 65 anos em comparação com os doentes mais novos. A incidência de febre, diarreia, anorexia e edema periférico ocorreu com uma frequência ≥10 % mais elevada em doentes com idade igual ou superior a 75 anos face aos doentes com menos de 65 anos.

Entre os 300 doentes (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na fase II) tratados com docetaxel em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, no estudo do carcinoma gástrico, 74 tinham 65 anos de idade ou mais e 4 doentes tinham 75 anos de idade ou mais. A incidência de efeitos adversos graves foi mais elevada nas populações idosas em comparação com as mais novas. A frequência de incidência dos seguintes acontecimentos adversos (todos os graus) foi mais elevada em ≥ 10 % nos doentes com 65 ou mais anos do que nos doentes mais novos: letargia, estomatite, infecção neutropénica. As populações idosas tratadas com TCF devem ser cuidadosamente vigiadas.

Excipientes

Este medicamento contém 50% vol em etanol (álcool), i.e. até 3,95 g por frasco para injectáveis, equivalente a 100 ml de cerveja ou a 40 ml de vinho por frasco para injectáveis.

Prejudicial para os doentes que sofrem de alcoolismo. Isto deve ser tido em consideração em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco, como doentes com doença hepática u epilepsia.

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel podeautorizadoser modificado pela administração concomitante de compostos que induzam, inibam ou sejam metabolizados pela citocromo P4503A (e

A quantidade de álcool neste medicamento pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de álcool neste medicamento pode prejudicar a capacidade do doente de conduzir ou utilizar máquinas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

assim possam inibir a enzima competitivamente), tais como cicl sporina, cetoconazol e eritromicina.

Por conseguinte, deverão tomar-se precauções no tratamento de doentes com esta terapêutica

concomitante, visto haver um potencial para uma i teracção significativa.

 

não

Em caso de combinação com inibidores do CYP3A4, a ocorrência de reacções adversas ao docetaxel

 

uma monitorização clínica e um ajuste da dose de docetaxel durante o tratamento com o inibidor forte do CYP3A4 (ver secção 4.4). Num studo farmacocinético com 7 doentes, a co-administração de docetaxel com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol leva a uma diminuição significativa da depuração do docetaxel de 49%.

pode aumentar, como resultado do metabolismo reduzido. Se a utilização concomitante de um inibidor forte doMedicamentoCYP3A4 (por exemplo, cetoc naz l, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não puder ser evitada, é recomendada

A farmacocinética do docet xel na presença de prednisona foi estudada em doentes com carcinoma da próstata metastát o. O docet xel é metabolizado pelo CYP3A4 e a prednisona é conhecida como indutor do CYP3A4. Não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo da prednisona sobre a farmacocinética do docetaxel.

O docetax l t m uma elevada ligação às proteínas (>95%). Embora a possível interacção in vivo do docetaxel com outros medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, as interacções in vitro com agentes fortemente ligados às proteínas tais como eritromicina, difenidramina, propanolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio não afectou a ligação às proteínas do docetaxel. Além disso, a dexametasona não afectou a ligação às proteínas do docetaxel. O docetaxel não afectou a ligação às proteínas da digitoxina.

A farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida não foi influenciada pela sua coadministração. Dados limitados dum único estudo não controlado sugeriram uma interacção entre o docetaxel e a carboplatina. Quando associada ao docetaxel, a depuração da carboplatina foi cerca de 50% superior aos valores previamente observados para a carboplatina em monoterapia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação sobre o uso de docetaxel em mulheres grávidas. O docetaxel demonstrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos, e reduziu a fertilidade em ratos. Tal como outros medicamentos citotóxicos, o docetaxel pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, o docetaxel não deve ser administrado durante a gravidez a menos que tal seja claramente indicado.

As mulheres em idade fértil tratadas com docetaxel devem ser aconselhadas a não engravidar e a avisarem o médico assistente imediatamente caso isso aconteça.

Amamentação

Nos estudos não clínicos, o docetaxel demonstrou efeitos gen tóxicos,autorizadopodendo alterar a fertilidade masculina (ver secção 5.3). Consequentemente, os homens a ser tratados com docetaxel são

Docetaxel é uma substância lipofílica, no entanto desconhece-se se é excretado no leite materno.

Consequentemente, devido ao potencial para reações adversas nos lactentes, a amamentação eve ser interrompida durante o tratamento com docetaxel.

Contracepção em homens e mulheres

Deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz durante o tratamen .

Fertilidade

aconselhados a não conceber uma criança durante o tratamento e até pelo menos 6 meses após o fim da

As reacções adversas consideradas como possível ou provavelmente relacionadas com a administração de docetaxel têm s do obtid s em:

terapêutica, bem como a aconselhar-se sobre a co servação de esperma antes de iniciar o tratamento.

4.7

não

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

 

Não foram efectuados estudos relativos a s efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança para todas as indicações

 

Medicamento255 doentes que receberam docetaxel em associação com capecitabina.

 

1312 e 121 oentes tratados com 100 mg/m² e 75 mg/m² de docetaxel em monoterapia,

 

respectivamente.

 

258 do nt s tratados com docetaxel em associação com doxorrubicina.

 

406 doentes que receberam docetaxel em associação com cisplatina.

 

92 doentes tratados com docetaxel em associação com trastuzumab.

 

332 doentes que receberam docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona

 

(apresentamse os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

1276 doentes (744 e 532 no TAX 316 e no GEICAM 9805, respectivamente) que receberam

 

docetaxel em combinação com doxorrubicina e ciclofosfamida (apresentamse os efeitos

 

adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

300 doentes com adenocarcinoma gástrico (221 doentes na fase III do estudo e 79 doentes na

 

fase II) que receberam docetaxel em associação com cisplatina e 5fluorouracilo (apresentamse

 

os efeitos adversos clinicamente importantes relacionados com o tratamento).

 

174 e 251 doentes com carcinoma de cabeça e pescoço que receberam docetaxel em associação

 

com cisplatina e 5fluorouracilo (apresentamse os efeitos adversos clinicamente importantes

 

relacionados com o tratamento).

Estas reacções foram descritas usando o Critério Comum de Toxicidade do NCI (grau 3 = G3; grau 3 4 = G34 = G3-4; grau 4 = G4) e os termos COSTART e os termos MedDRA. A frequência é definida como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a

< 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reacções adversas mais frequentes com docetaxel em monoterapia foram: neutropenia, (que se revelou reversível e não cumulativa, tendo o valor mínimo sido atingido, em mediana, ao fim de 7 dias e a duração mediana da neutropenia grave (<500 células/mm³) ter sido de 7 dias), anemia, alopécia, naúseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. A intensidade dos efeitos adversos do docetaxel pode ser aumentada quando o Docetaxel é administrado em associação com outros agentes

quimioterapêuticos.

autorizado

Na associação com trastuzumab, são apresentados os efeitos adversos (todos os graus) n tificad s em

10%. Observou-se uma incidência acrescida de EAs graves (40% vs.31%) e EAs de Grau 4 (34% vs.23%) no braço da associação com trastuzumab em comparação com o docetaxel em monoterapia.

Na associação com capecitabina, são apresentados os efeitos indesejáveis ma s f equentes relacionados com o tratamento (≥5%) notificados num estudo de fase III em doentes c m ca cinoma da mama que não responderam ao tratamento com antraciclinas (ver o Resumo das Carac erísticas do Medicamento da capecitabina).

As reacções adversas seguintes são frequentemente observadas com docetaxel:

Doenças do sistema imunitário

Reacções de hipersensibilidade ocorreram geralme te alguns minutos após o início da perfusão de

docetaxel e foram normalmente ligeiras a moderadas. Os sintomas observados mais frequentemente

não

foram rubor, erupção com e sem prurido, sensação de aperto no peito, dor nas costas, dispneia e febre

Doenças do sistema nervoso

ou arrepios. Reacções graves caracterizaram-se por hipotensão e/ou broncospasmo ou erupção/eritema generalizadoMedicamento(ver secção 4.4).

O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave requer a redução da dose (ver secções 4.2 e 4.4). Sinais neuro-sensitivos ligeiros a moderados, caracterizam-se por parestesia, distesia ou dor incluindo sensação de quei dura. Os acontecimentos neuromotores são, principalmente caracterizados por fr queza.

Afecções dos teci os cutâneos e subcutâneos

Reacções cutân as reversíveis foram observadas e foram geralmente consideradas ligeiras a moderadas. As reacções foram caracterizadas por erupção, incluindo erupções localizadas principalmente nas mãos e pés (incluindo síndrome grave da mão e do pé), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas a prurido. Ocorreram geralmente erupções uma semana após a perfusão de docetaxel. Foram notificados, com uma frequência inferior, sintomas graves tais como erupções seguidas de descamação, que raramente levaram à interrupção ou suspensão do tratamento com docetaxel (ver as secções 4.2 e 4.4). Perturbações graves das unhas são caracterizadas por hipo ou hiperpigmentação e por vezes dor e onicólise.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

As reacções no local de perfusão foram geralmente ligeiras e consistiram em hiperpigmentação, inflamação, rubor ou secura da pele, flebite ou extravasamento e engorgitação venosa. A retenção de líquidos inclui acontecimentos tais como edema periférico, e menos frequentemente e fusão pleural, efusão pericárdica, ascite e aumento de peso. O edema periférico normalmente tem início nas

extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade (ver a secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para docetaxel 100 mg/m2 em monoterapia

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Infecções (G3/4: 5,7%;

Infecção associada com

 

 

incluindo sepsis e

 

neutropenia G4

 

 

pneumonia, fatais em

(G3/4: 4,6%)

 

 

1,7%)

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia (G4:

 

Trombocitopenia (G4:

 

do sistema linfático

76,4%);

 

0,2%)

 

 

 

Anemia (G3/4: 8,9%);

 

 

 

 

Neutropenia febril

 

 

 

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade

 

 

 

 

imunitário

(G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

Doenças do

Anorexia

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

 

autorizado

nervoso

periférica (G3: 4,1%);

 

 

Neuropatia motora

 

 

 

periférica (G3/4: 4%);

 

 

Disgeusia

 

 

 

 

 

 

 

 

(grave: 0,07%)

 

 

 

 

Cardiopatia

 

 

Arritmia (G3/4: 0,7%)

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

 

 

Hipotensão;

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Hipertensão;

 

 

 

Hemorragia

 

 

Doenças respiratórias,

Dispneia (grave: 2,7%)

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Estomatite

 

Obstipação

 

Esofagite (grave: 0,4%)

gastrointestinais

(G3/4: 5,3%);

 

(grave: 0,2%);

 

 

Di rreia (G3/4: 4%);

Dor abdominal

 

 

Náusea (G3/4: 4%);

(grave: 1%);

 

 

Vómitos (G3/4: 3%)

Hemorragia

 

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

(grave: 0,3%)

 

Afecções dos t cidos

Alopécia;

 

 

 

 

cutâneos e subcutâneos

Reacções cutâneas

 

 

 

 

 

(G3/4: 5,9%);

 

 

 

 

 

Alterações das unhas

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

(graves: 2,6%)

 

 

 

 

Afecções

Mialgia (grave: 1,4%)

Artralgia

 

 

musculoesqueléticas e

 

 

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Retenção de líquidos

Reacção no local de

 

alterações no local de

(grave: 6,5%);

 

perfusão;

 

 

administração

Astenia

 

Dor no peito sem

 

 

(grave: 11,2%);

 

envolvimento cardíaco

 

 

Dor

 

(grave: 0,4%)

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

frequentes

 

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

Exames

 

G3/4 Aumento da

 

complementares de

 

bilirrubina sérica

 

diagnóstico

 

(< 5%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da

 

 

 

fosfatase alcalina sérica

 

 

 

(< 4%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da AST

 

 

 

(< 3%);

 

 

 

 

G3/4 Aumento da ALT

 

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

autorizado

Descrição das reações adversas selecionadas no cancro da mama com Docetaxel 100 mg /m2 em

monoterapia

 

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

não

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Raros: episódios hemorrágicos associados a trombocitopenia de grau 3/4.

 

Doenças do sistema nervoso

Quanto à reversibilidade existem dados disponíveis em 35,3% dos doen es que desenvolveram neurotoxicidade após o tratamento com docetaxel a 100 mg/m2 em monoterapia. Estes efeitos foram reversíveis espontaneamente dentro de 3 meses.

Muito raros: um caso de alopécia não-reversível no final do estudo. 73% das reacções cutâneas foram reversíveis dentro de 21 dias.

A dose cumulativa mediana de descontinuaçãodo tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade do efei de retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (variando de 0 a 42 semanas). O início de uma rete ção m derada a grave de líquidos é mais lenta (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2) em doentes com pré-medicação comparativamente com doentes sem

Perturbações gerais e alterações no local de administração

prémedicação (dose mediana cumulativa: 489,7 mg/m2) foi no entanto notificado em alguns doentes durante os estadios iniciais da t rapêutica.

Lista tabelada de reações dversas no carcinoma do pulmão de células não pequenas para Docetaxel 75 mg/m² em monoter pia

Classes de sistemas e órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Infecções (G3/4: 5%)

 

Doenças do sangue e do sistema

Neutropenia (G4: 54,2%);

Neutropenia Febril

Medicamento

 

linfático

Anemia (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopenia (G4: 1,7%)

 

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade (não grave)

Doenças do metabolismo e da

Anorexia

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Neuropatia motora periférica

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Cardiopatia

 

Arritmia (não grave)

Vasculopatias

 

Hipotensão

Classes de sistemas de órgãos

Reacções adversas muito

Reacções adversas frequentes

de acordo com o dicionário

frequentes

 

MedDRA

 

 

Doenças gastrointestinais

Nausea (G3/4: 3,3%);

Obstipação

 

Estomatite (G3/4: 1,7%);

 

 

Vomitos (G3/4: 0,8%);

 

 

Diarreia (G3/4: 1,7%)

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Alopécia;

Alterações das unhas (grave:

subcutâneos

Reacções cutânea (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Afecções musculoesqueléticas e

 

Mialgia

dos tecidos conjuntivos e ósseos

 

 

Perturbações gerais e alterações

Astenia (grave: 12,4%);

 

no local de administração

Retenção de líquidos

autorizado

Infecções e infestações Infecção

(G3/4: 7,8%)

 

(grave: 0,8%);

 

 

Dor

 

Exames complementares de

 

G3/4 Aumento a bilirrubina

diagnóstico

 

sérica (< 2%)

Lista tabelada de reações adversas no cancro da mama para Docetaxel 75 mg/m² em associação com doxorrubicina

Classes de sistemas de

Reacções adversas

Reacções adversas

Reacçoes adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

frequentes

pouco frequentes

o dicionário MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

não

 

 

 

 

do sistema linfático

(G4: 91,7%);

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia febril;

 

 

 

trombocitopenia

 

 

 

 

(G4: 0,8%)

 

 

 

MedicamentoDiarreia (G3/4: 6,2%);

 

 

Doenças do sistema

 

 

Hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

Doenças do

 

 

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia sensorial

Neuropatia motora

 

nervoso

periférica (G3: 0,4%)

periferica (G3/4: 0,4%)

 

Cardiopatia

 

 

Insuficiência cardíaca;

 

 

 

 

Arritmia (não grave)

 

Vasculopatias

 

 

 

Hipotensão

Doenças

Nauseas (G3/4: 5%);

 

 

gastrointestinais

Estomatite

 

 

 

 

(G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

Vómitos (G3/4: 5%);

 

 

 

Obstipação

 

 

 

Afecções dos tecidos

Alopécia;

 

 

 

cutâneos e subcutâneos

Alterações das unhas

 

 

 

(grave: 0,4%);

 

 

 

 

Reacção cutânea (não

 

 

 

grave)

 

 

 

Afecções

 

 

Mialgia

 

musculoesqueléticas e

 

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

 

e ósseos

 

 

 

 

Classes de sistemas de

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

o dicionário MedDRA

 

Perturbações gerais e

Astenia (grave: 8,1%);

alterações no local de

Retenção líquidos

administração

(grave: 1,2%);

Exames

Dor

 

complementares de

 

diagnóstico

 

 

 

Lista tabelada de reações adversas no carcinoma do 75 mg/m² em associação com cisplatina

Classes de sistemas de

Reacções adversas

órgãos de acordo com

muito frequentes

 

o dicionário MedDRA

 

 

Infecções e infestações

Infecção (G3/4: 5,7%)

Doenças do sangue e

Neutropenia

 

do sistema linfático

(G4: 51,5%);

 

 

Anemia (G3/4: 6,9%);

 

Trombocitopenia

 

 

(G4: 0,5%)

 

Doenças do sistema

Hipersensibilidade

imunitário

(G3/4: 2,5%)

 

Doenças do

Anorexia

 

metabolismo e da

 

 

AfecçõesMedicamentodos tecidos Alopécia;

 

nutrição

 

 

Doenças do sistema

Neuropatia se sorial

nervoso

periférica (G3: 3,7%);

 

Neuropatia motora

 

Cardiopatia

periferica (G3/4: 2%)

Vasculopatias

 

 

Doenças

Náusea (G3/4: 9,6%);

gastroint stinais

Vómitos (G3/4: 7,6%);

 

Diarreia (G3/4: 6,4%);

 

Estomatite (G3/4: 2%)

cutâneos e subcutâneos

Alteração das unhas

 

(grave: 0,7%);

 

 

Reacção cutânea

 

 

(G3/4:< 0,2%)

 

Afecções

Mialgia (grave: 0,5%)

musculoesqueléticas e

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

e ósseos

 

 

Reacções adversas

Reacçoes adversas

frequentes

pouco frequentes

Reacção no local de perfusão

G3/4 Aumento da

G3/4 Aumento da AST

bilirrubina sérica

(< 1%);

(< 2,5%);

 

G3/4 Aumento da ALT

G3/4 Aumento da

(< 1%)

fosfatase alacalina

 

(< 2,5%)

au