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Efavirenz Teva (efavirenz) – Resumo das características do medicamento - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

1.NOME DO MEDICAMENTO

Efavirenz Teva 600 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 600 mg de efavirenz.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 9,98 mg de lactose (mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

Comprimido revestido por película amarelo, em forma de cápsula, impresso com “Teva” num dos lados e “7541” no outro lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Efavirenz é indicado na terapêutica antiretrovírica combinada de adultos, adolescentes e crianças com idade igual e superior a 3 anos infetados pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1).

Efavirenz não foi convenientemente estudado em doentes com doença avançada por VIH, nomeadamente em doentes com contagens de CD4 < 50 células/mm3, ou após insucesso dos regimes contendo inibidores da protease (PI). Apesar de não ter sido documentada resistência cruzada do efavirenz com fármacos PIs, existem atualmente dados insuficientes sobre a eficácia do uso subsequente da terapêutica de associação que inclua PIs, após insucesso dos regimes contendo efavirenz.

No que respeita ao resumo da informação clínica e farmacodinâmica, ver secção 5.1.

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infeção por VIH.

Posologia

Efavirenz deve ser administrado em associação com outros medicamentos antirretrovíricos (ver secção 4.5).

Por forma a aumentar a tolerabilidade das reações adversas a nível do sistema nervoso, recomenda-se a administração ao deitar (ver secção 4.8).

Adultos e adolescentes com peso superior a 40 kg

A dose recomendada de efavirenz em associação com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTI) com ou sem um PI (ver secção 4.5) é de 600 mg por via oral, uma vez por dia.

Os comprimidos revestidos por película de efavirenz não são adequados para administração em crianças com peso inferior a 40 kg. Para estes doentes estão disponíveis cápsulas de efavirenz.

Ajuste posológico

Se efavirenz for coadministrado com voriconazol, a dose de manutenção do voriconazol tem de ser aumentada para 400 mg de 12 em 12 horas e a dose de efavirenz tem de ser reduzida em 50%, i.e., para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol é parado, deve ser reinstituída a dose inicial de efavirenz (ver secção 4.5).

Se efavirenz for coadministrado com rifampicina, a doentes com peso igual ou superior a 50 kg pode ser considerado um aumento da dose de efavirenz para 800 mg/dia (ver secção 4.5).

Populações especiais

Compromisso renal

A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com insuficiência renal; contudo, menos de 1 % de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, devendo então ser mínimo o impacto do compromisso renal na eliminação do efavirenz (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Os doentes com doença hepática ligeira podem ser tratados com a dose de efavirenz que lhes é recomendada normalmente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados em relação a reações adversas relacionadas com a dose, especialmente sintomas do sistema nervoso (ver secções 4.3 e 4.4).

Modo de administração

Recomenda-se que efavirenz seja tomado com o estômago vazio. O aumento das concentrações de efavirenz observado após a administração de efavirenz com alimentos pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secções 4.4 e 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) (ver secção 5.2).

Administração concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo ou alcaloides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di- hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) porque a competição em relação ao CYP3A4 pelo efavirenz pode causar a inibição do metabolismo e criar um potencial para o aparecimento de reações adversas graves e/ou que podem acarretar risco de vida [por exemplo, arritmias cardíacas, sedação prolongada ou depressão respiratória] (ver secção 4.5).

As preparações à base de plantas que contenham hipericão (Hypericum perforatum) devido ao risco de redução das concentrações plasmáticas de efavirenz e redução dos efeitos clínicos do efavirenz (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O efavirenz não pode ser utilizado em monoterapia para tratar o VIH nem deve ser adicionado isoladamente a um regime mal sucedido. Quando efavirenz é administrado em monoterapia, emergem rapidamente vírus resistentes. A escolha de novos agentes antirretrovíricos a serem utilizados em associação com efavirenz deve ter em consideração o potencial para resistência cruzada viral (ver secção 5.1).

Não é recomendada a coadministração de efavirenz com o comprimido de associação fixa que contém efavirenz, emtricitabina, e tenofovir disoproxil fumarato, exceto se necessário para ajuste de dose (por exemplo, com rifampicina).

Não é recomendada a coadministração de extratos de Ginkgo biloba (ver secção 4.5).

Ao prescreverem medicamentos simultaneamente com efavirenz, os médicos devem consultar o Resumo das Características desses Medicamentos.

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antiretrovírica tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

Se qualquer medicamento antirretrovírico num regime de associação for interrompido devido a suspeita de intolerância, deve considerar-se seriamente a interrupção simultânea de todos os medicamentos antirretrovíricos. Os medicamentos antirretrovíricos devem ser reiniciados ao mesmo tempo após resolução dos sintomas de intolerância. Não é aconselhável a monoterapia intermitente e a reintrodução sequencial de agentes antirretrovíricos devido ao potencial aumentado de seleção de vírus resistentes.

Erupção cutânea

Foi notificada erupção cutânea ligeira a moderada em estudos clínicos com efavirenz, que se resolveu normalmente com a continuação da terapêutica. Anti-histamínicos e/ou corticosteroides apropriados podem melhorar a tolerabilidade e acelerar a resolução da erupção cutânea. Foi notificada erupção cutânea grave com formação de vesículas, descamação húmida ou ulceração em menos de 1% dos doentes tratados com efavirenz. A incidência de eritema multiforme ou de síndrome de Stevens- Johnson foi, aproximadamente, de 0,1%. O efavirenz tem que ser interrompido em doentes que desenvolvam uma erupção cutânea grave associada a formação de vesículas, descamação, envolvimento das mucosas ou febre. Se a terapêutica com efavirenz for suspensa, deve considerar-se também a interrupção dos outros agentes antirretrovíricos para evitar o desenvolvimento de vírus resistentes (ver secção 4.8).

A experiência com efavirenz em doentes que descontinuaram outros medicamentos antirretrovíricos da classe dos NNRTI é limitada (ver secção 4.8). Efavirenz não é recomendado em doentes que sofreram reações cutâneas com ameaça de vida (ex. síndrome de Stevens-Johnson) durante a administração de outro NNRTI.

Sintomas psiquiátricos

Foram notificadas reações adversas psiquiátricas em doentes tratados com efavirenz. Os doentes com história de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior destas reações adversas psiquiátricas graves. Em particular, a depressão grave foi mais comum nos doentes com história de depressão. Houve também notificações de depressão grave, morte por suicídio, delírios e comportamento mimetizando psicose na pós-comercialização. Os doentes devem ser avisados, de que, no caso de experimentarem sintomas como depressão grave, psicose ou ideação de suicídio, deverão contactar o seu médico imediatamente para avaliar a possibilidade dos sintomas poderem estar relacionados com a utilização do efavirenz, e, nesse caso, determinar se os riscos de terapêutica continuada ultrapassam os benefícios (ver secção 4.8).

Sintomas do sistema nervoso

São frequentemente notificados como reações adversas sintomas que incluiram, mas não se limitaram a, tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos anómalos, em doentes que receberam 600 mg de efavirenz por dia em estudos clínicos (ver secção 4.8). Os sintomas do sistema

nervoso iniciam-se normalmente no primeiro ou nos dois primeiros dias de tratamento, e desaparecem normalmente durante as primeiras 2 - 4 semanas. Os doentes devem ser informados que, no caso da ocorrência destes sintomas comuns, é provável que os mesmos melhorem com a continuação do tratamento, e não indiciam o desencadeamento subsequente de qualquer um dos sintomas psiquiátricos menos frequentes.

Crises convulsivas

Foram observadas convulsões em doentes adultos e pediátricos a tomar efavirenz, geralmente na presença de história clínica conhecida de crises convulsivas. Os doentes que estejam concomitantemente a tomar medicamentos anticovulsivantes principalmente metabolizados pelo fígado, como a fenitoína, carbamazepina e o fenobarbital, podem requerer monitorização periódica dos níveis plasmáticos. Num estudo sobre interacções medicamentosas, as concentrações plasmáticas de carbamazepina diminuíram quando a carbamazepina foi coadministrada com efavirenz (ver secção 4.5). Deve ter-se precaução em doentes com história de crises convulsivas.

Acontecimentos hepáticos

Alguns dos casos de insuficiência hepática notificados durante a experiência pós-comercialização ocorreram em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros fatores de risco identificados (ver secção 4.8). Deve ser considerada a monitorização das enzimas hepáticas em doentes sem disfunção hepática pré-existente ou outros fatores de risco.

Efeito dos alimentos

A administração de Efavirenz Teva com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz (ver secção 5.2) e pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secção 4.8). Recomenda-se que Efavirenz Teva seja tomado com o estômago vazio, de preferência ao deitar.

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antiretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da

TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conhecido por Pneumocystis carinii). por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser

avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Peso e parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antiretrovírica combinada (TARC), apesar da etiologia ser

considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Populações especiais

Doença hepática

Efavirenz é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 5.2) e não recomendado em doentes com insuficiência hepática moderada devido a dados insuficientes sobre a necessidade de ajuste posológico. Devido ao extenso metabolismo de efavirenz mediado pelo citocromo P450 e à experiência clínica limitada em doentes com doença hepática crónica, têm que ser tomadas precauções ao administrar-se efavirenz a doentes com insuficiência hepática ligeira. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente em relação a reações adversas relacionadas, especialmente sintomas do sistema nervoso. Devem realizar-se testes laboratoriais para avaliar a sua doença hepática em intervalos periódicos (ver secção 4.2).

A segurança e eficácia do efavirenz não foram estabelecidas em doentes com significativos problemas hepáticos subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica, e tratados com terapêutica antiretrovírica combinada apresentam um risco aumentado para reações adversas adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite ativa crónica, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica antiretrovírica combinada, e deverão ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da doença hepática ou de elevações persistentes das transaminases séricas para um valor superior a 5 vezes o limite superior do intervalo normal, o benefício da continuação da terapêutica com efavirenz necessita ser ponderado relativamente aos potenciais riscos de toxicidade hepática significativa. Nestes doentes deverá considerar-se a interrupção ou a paragem do tratamento (ver secção 4.8).

Em doentes tratados com outros medicamentos associados a toxicidade hepática, é também recomendada a monitorização das enzimas hepáticas. Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar-se o Resumo das Características destes Medicamentos.

Compromisso renal

A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com insuficiência renal; uma vez que menos de 1% de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, o impacto do compromisso renal sobre a eliminação de efavirenz parece ser mínimo (ver secção 4.2). Não existe qualquer experiência em doentes com insuficiência renal grave, sendo recomendada uma estreita monitorização de segurança nesta população.

Doentes idosos

Em estudos clínicos foi avaliado um número insuficiente de doentes idosos que permita determinar se estes respondem de maneira diferente em relação aos doentes mais jovens.

População pediátrica

Foi notificada erupção cutânea em 26 de um total de 57 crianças (46 %) tratadas com efavirenz durante um período de 48 semanas, tendo sido grave em três doentes. Pode considerar-se a profilaxia com anti-histamínicos apropriados, antes de se iniciar a terapêutica com efavirenz em crianças.

Foi notificada erupção cutânea em 59 de um total de 182 crianças (32%) tratadas com efavirenz, tendo sido grave em seis doentes. Pode considerar-se a profilaxia com anti-histamínicos apropriados, antes de se iniciar a terapêutica com efavirenz em crianças

Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou com má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efavirenz é um indutor in vivo do CYP3A4, e CYP2B6 e UGT1A1. Os compostos que são substratos destas enzimas podem apresentar concentrações plasmáticas diminuídas quando coadministrados com efavirenz. In vitro, o efavirenz é também um inibidor do CYP3A4. Teoricamente, o efavirenz pode assim aumentar inicialmente a exposição a substratos do CYP3A4 e deve ser tida precaução para substratos do CYP3A4 com índices terapêuticos estreitos (ver secção 4.3).

Efavirenz pode ser um indutor do CYP2C19 e CYP2C9; no entanto, também se observou inibição in vitro e o efeito final da coadministração com substratos destas enzimas não é claro (ver secção 5.2).

A exposição ao efavirenz pode ser aumentada quando este é administrado com medicamentos (por

exemplo, ritonavir) ou alimentos (por exemplo, sumo de toranja) que inibem a atividade do CYP3A4 ou CYP2B6. Os compostos ou preparações à base de plantas (por exemplo extratos de Ginkgo biloba e hipericão (Hypericum perforatum)) que induzem estas enzimas podem originar concentrações diminuídas de efavirenz. A utilização concomitante de hipericão (Hypericum perforatum) é

contraindicada (ver secção 4.3). Não é recomendada a utilização concomitante de extratos de Ginkgo biloba (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os estudos de interacção só foram realizados apenas em adultos.

Contraindicações da utilização concomitante

O efavirenz não pode ser administrado concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil ou alcaloides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di-hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) uma vez que a inibição dos respetivos metabolismos pode levar a acontecimentos graves, com risco de vida (ver secção 4.3).

Hipericão (Hypericum perforatum)

A coadministração de efavirenz com hipericão ou preparações à base de plantas contendo hipericão é contraindicada. Os níveis plasmáticos de efavirenz podem ser reduzidos pela utilização concomitante de hipericão devido à indução pelo hipericão de enzimas metabolizadoras e/ou de proteínas de transporte do fármaco. Se um doente já estiver a tomar hipericão, deve interromper a administração de hipericão, verificar os níveis virais e, se possível, os níveis de efavirenz. Os níveis de efavirenz podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida, e a dose de efavirenz pode necessitar de ajuste. O efeito indutor do hipericão pode persistir até 2 semanas após a paragem do tratamento (ver secção 4.3).

Outras interações

As interações entre efavirenz e inibidores da protease, fármacos antirretrovirais diferentes dos inibidores da protease e outros medicamentos não antirretrovirais estão listadas no Quadro 1 seguinte (aumento é indicado como "↑", diminuição como "↓", nenhuma alteração como "↔", e uma vez cada 8 ou 12 horas como "q8h" ou "q12h"). Se disponíveis, os intervalos de confiança de 90% ou 95% são apresentados entre parêntesis. Os estudos foram conduzidos em indivíduos saudáveis exceto se for referido o contrário.

Quadro 1: Interações entre efavirenz e outros medicamentos em adultos

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

ANTI-INFECIOSOS

 

 

Antivíricos para o VIH

 

 

Inibidores da protease (PIs)

 

 

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

Atazanavir (à tarde):

Não é recomendada a

(400 mg uma vez por dia/ 100 mg

AUC: ↔* (↓ 9 a ↑ 10)

coadministração de efavirenz com

uma vez por dia/ 600 mg uma vez

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 a ↑ 27)

atazanavir/ritonavir. Se for

por dia, todos administrados com

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 a ↓ 51)

necessária a coadministração de

alimentos)

 

atazanavir com um NNRTI,

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

Atazanavir (à tarde):

poderá ser considerado um

(400 mg uma vez por dia/ 200 mg

AUC: ↔*/** (↓ 10 a ↑ 26)

aumento da dose de atazanavir e

uma vez por dia/ 600 mg uma vez

Cmax: ↔*/** (↓ 5 a ↑ 26)

ritonavir para 400 mg e 200 mg,

por dia, todos administrados com

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 a ↑ 49)

respetivamente, em associação

alimentos)

(indução do CYP3A4).

com o efavirenz, com cuidadosa

 

* Quando comparado com atazanavir

monitorização clínica.

 

300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por

 

 

dia à noite sem efavirenz. Esta

 

 

diminuição da Cmin do atazanavir

 

 

pode ter um impacto negativo na

 

 

eficácia do atazanavir.

 

 

** baseada na comparação dos

 

 

antecedentes

 

Darunavir/ritonavir/Efavirenz

Darunavir:

Efavirenz em associação com

(300 mg duas vezes por dia*/100 mg

AUC: ↓ 13%

darunavir/ritonavir 800/100 mg

duas vezes por dia/600 mg uma vez

Cmin: ↓ 31%

uma vez por dia, pode resultar em

por dia)

Cmax: ↓ 15%

Cmin suboptimas para darunavir.

*mais baixa que as doses

(indução do CYP3A4)

Se o efavirenz for usado em

recomendadas, são esperados

Efavirenz:

associação com

dadosresultados semelhantes com as

AUC : ↑21%

darunavir/ritonavir, deve ser

doses recomendadas.

Cmin: ↑17%

usado o esquema posológico de

 

Cmax: ↑ 15%

darunavir/ritonavir 600/100 mg

 

(inibição do CYP3A4)

duas vezes por dia. Esta

 

 

associação deve ser utilizada com

 

 

precaução. Ver também a

 

 

informação do ritonavir a seguir.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste

(700 mg duas vezes por dia/100 mg

significado clínico.

posológico de qualquer um destes

duas vezes por dia/600 mg uma vez

 

medicamentos. Ver também a

por dia)

 

informação do ritonavir a seguir.

Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz

Interação não estudada

Não é necessário ajuste

 

 

posológico de qualquer um destes

Fosamprenavir/Saquinavir/Efavirenz

Interação não estudada

medicamentos.

Não recomendada, uma vez que

 

 

se espera que a exposição a

 

 

ambos os PIs sofra uma

 

 

diminuição significativa.

Indinavir/Efavirenz

Indinavir:

Enquanto não for estabelecido o

(800 mg q8h/200 mg uma vez por

AUC : ↓ 31% (↓ 8 a ↓ 47)

significado clínico da redução das

dia)

Cmin : ↓ 40%

concentrações de indinavir, dever-

 

Observou-se uma redução semelhante

se-á ter em consideração a

 

nas exposições ao indinavir quando

dimensão da interação

 

se administrou 1000 mg q8h de

farmacocinética observada

 

indinavir com 600 mg de efavirenz

quando se escolhe um regime

 

por dia.

contendo efavirenz e indinavir.

 

(indução do CYP3A4)

Não é necessário qualquer ajuste

 

Efavirenz:

 

posológico do efavirenz quando

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

 

Interação farmacocinética sem

administrado com indinavir ou

 

significado clínico

com indinavir/ritonavir.

Indinavir/ritonavir/Efavirenz

Indinavir:

Ver também a informação do

(800 mg duas vezes por dia/100 mg

AUC: ↓ 25% (↓ 16 a ↓ 32)b

duas vezes por dia/600 mg uma vez

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 a ↓ 26)b

ritonavir a seguir.

por dia)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 a ↓ 59)b

 

 

Efavirenz:

 

 

Interação farmacocinética sem

 

 

significado clínico A média

 

 

geométrica da Cmín para o indinavir

 

 

(0,33 mg/l) quando administrado com

 

 

ritonavir e efavirenz foi superior à

 

 

Cmín média histórica (0,15 mg/l)

 

 

quando o indinavir foi administrado

 

 

isoladamente na dose de 800 mg de 8

 

 

em 8 horas. Em doentes infetados

 

 

pelo VIH-1 (n = 6), as

 

 

farmacocinéticas do indinavir e do

 

 

efavirenz foram geralmente

 

 

comparáveis às dos voluntários não

 

 

infetados.

 

Lopinavir/cápsulas moles ou solução

Diminuição substancial na exposição

Quando coadministrados com

oral de ritonavir/Efavirenz

ao lopinavir.

efavirenz, deverá considerar-se

Lopinavir/comprimidos de

 

um aumento das doses de

 

lopinavir/cápsulas moles ou

ritonavir/Efavirenz

 

solução oral de ritonavir de cerca

(400/100 mg duas vezes por dia/600

Concentrações de lopinavir: ↓

de 33 % (4 cápsulas/~6,5 ml duas

mg uma vez por dia)

30-40%

vezes por dia em vez de 3

(500/125 mg duas vezes por dia

Concentrações de lopinavir:

cápsulas/5 l duas vezes por dia). É

/600 mg uma vez por dia)

semelhantes a 400/100 mg de

necessária precaução, uma vez

 

lopinavir/ritonavir duas vezes por dia

que este ajuste posológico pode

 

sem efavirenz

ser insuficiente em alguns

 

 

doentes. A dose dos comprimidos

 

 

de lopinavir/ritonavir deve ser

 

 

aumentada para 500/125 mg duas

 

 

vezes por dia quando

 

 

coadministrado com 600 mg de

 

 

efavirenz uma vez por dia. Ver

 

 

também a informação do ritonavir

 

 

a seguir.

Nelfinavir/Efavirenz

Nelfinavir:

Não é necessário ajuste

(750 mg q8h/600 mg uma vez por

AUC: ↑ 20% (↑ 8 a ↑ 34)

posológico de qualquer um destes

dia)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 33)

medicamentos

 

A associação foi geralmente bem

 

 

tolerada.

 

Ritonavir/Efavirenz

Ritonavir:

Quando se utiliza efavirenz com

(500 mg duas vezes por dia/600 mg

AUC de manhã: ↑ 18% (↑ 6 a ↑ 33)

doses baixas de ritonavir, deve ser

uma vez por dia)

AUC à noite: ↔

considerada a possibilidade de

 

Cmax de manhã: ↑ 24% (↑ 12 a ↑ 38)

aumento da incidência dos

 

Cmax à noite: ↔

acontecimentos adversos

 

Cmin de manhã: ↑ 42% (↑ 9 a ↑ 86)b

associados ao efavirenz, devido à

 

Cmin à noite: ↑ 24% (↑ 3 a ↑ 50)b

possível interação

 

Efavirenz:

farmacodinâmica.

 

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 a ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 a ↑ 46)b

 

 

(inibição do metabolismo oxidativo

 

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

 

mediado pelo CYP)

 

 

Quando se administrou efavirenz com

 

 

500 mg ou 600 mg de ritonavir duas

 

 

vezes por dia, a associação não foi

 

 

bem tolerada (ocorreram, por

 

 

exemplo, tonturas, náuseas,

 

 

parestesias e elevação das enzimas

 

 

hepáticas). Não estão disponíveis

 

 

dados suficientes relativos à

 

 

tolerabilidade do efavirenz com doses

 

 

baixas de ritonavir (100 mg, uma ou

 

 

duas vezes por dia).

 

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

Interação não estudada.

Não há informação disponível que

 

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose. Ver também a

 

 

informação do ritonavir anterior.

 

 

Não é recomendada a utilização

 

 

de efavirenz em associação com

 

 

saquinavir como único inibidor da

 

 

protease.

Antagonistas do CCR5

 

 

Maraviroc/Efavirenz

Maraviroc:

Consultar o Resumo das

(100 mg duas vezes por dia/600 mg

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51)

Características do Medicamento

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62)

do produto com maraviroc.

 

Concentrações de Efavirenz não

 

 

determinadas, não é de esperar efeito.

 

Inibidor de transferência da cadeia da

integrase

 

Raltegravir/Efavirenz

Raltegravir:

Não é necessário qualquer ajuste

(400 mg dose única/ - )

AUC: ↓ 36%

posológico do raltegravir.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indução da UGT1A1)

 

NRTIs e NNRTIs

 

 

NRTIs/Efavirenz

Não foram realizados estudos

Não é necessário ajuste

 

específicos de interação com

posológico de qualquer um destes

 

efavirenz e NRTIs diferentes de

medicamentos

 

lamivudina, zidovudina e tenofovir

 

 

disoproxil fumarato. Não são de

 

 

esperar interações clinicamente

 

 

significativas visto que os NRTIs são

 

 

metabolizados através de uma via

 

 

diferente da do efavirenz e é

 

 

improvável que compitam para as

 

 

mesmas enzimas metabólicas e vias

 

 

de eliminação.

 

NNRTIs/Efavirenz

Interação não estudada.

Uma vez que a utilização de dois

 

 

NNRTIs não demonstrou

 

 

benefícios em termos de eficácia e

 

 

segurança, não é recomendada a

 

 

coadministração de efavirenz e

 

 

outro NNRTI.

Antivíricos para a hepatite C

 

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

As concentrações plasmáticas

(800 mg 3 vezes por dia/600 mg

AUC: ↔ 19%*

mínimas de boceprevir

uma vez por dia)

Cmax: ↔ 8%

diminuíram quando foi

 

Cmin: ↓ 44%

administrado com efavirenz. O

 

Efavirenz:

resultado clínico desta redução

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

 

AUC: ↔ 20%

nas concentrações mínimas de

 

Cmax: ↔ 11%

boceprevir não foi diretamente

 

(Indução do CYP3A – efeito no

avaliado.

 

boceprevir)

 

 

*0-8 horas

 

 

Sem efeito (↔) equivale a uma

 

 

diminuição na razão média estimada

 

 

de ≤20% ou a um aumento na razão

 

 

média estimada de ≤25%.

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (referente a 750 mg q8h):

Caso o efavirenz e o telaprevir

(1125 mg q8h/600 mg uma vez por

AUC: ↓ 18% (↓ 8 a ↓ 27)

sejam coadministrados, deve ser

dia)

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 a ↓ 24)

utilizada uma dose de telaprevir

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 a ↓ 34)%

de 1125 mg a cada 8 horas.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 a ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 a ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 a ↓ 19)%

 

 

(Indução do CYP3A pelo efavirenz)

 

Simeprevir/Efavirenz

Simeprevir:

A administração concomitante de

(150 mg uma vez por dia/600 mg

AUC: ↓ 71% (↓ 67 a ↓ 74)

simeprevir com efavirenz resultou

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 a ↓ 56)

numa diminuição significativa das

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 a ↓ 92)

concentrações plasmáticas de

 

Efavirenz:

simeprevir devido à indução do

 

AUC: ↔

CYP3A4 pelo efavirenz, o que

 

Cmax: ↔

pode resultar em perda de efeito

 

Cmin: ↔

terapêutico do simeprevir. Não é

 

Sem efeito (↔) equivale a uma

recomendada a administração

 

diminuição na razão média estimada

concomitante de simeprevir com

 

≤20% ou a um aumento na razão

efavirenz.

 

média estimada ≤25%.

 

 

(indução enzimática do CYP3A4)

 

Antibióticos

 

 

Azitromicina/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste

(dose única de 600 mg/ 400 mg uma

significado clínico.

posológico de qualquer um destes

vez por dia)

 

medicamentos.

Claritromicina/Efavirenz

Claritromicina:

Desconhece-se o significado

(500 mg q12h/400 mg uma vez por

AUC: ↓ 39% (↓ 30 a ↓ 46)

clínico destas alterações nos

dia)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 35)

níveis plasmáticos de

 

Metabolito 14-hidroxiclaritromicina:

claritromicina. Podem considerar-

 

se outras alternativas à

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 a ↑ 53)

claritromicina (ex. azitromicina).

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 a ↑ 69)

Não é necessário ajuste

 

Efavirenz:

posológico de efavirenz.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 a ↑ 19)

 

 

(indução do CYP3A4)

 

 

46% dos indivíduos voluntários não

 

 

infetados desenvolveram erupção

 

 

cutânea quando receberam efavirenz

 

 

e claritromicina.

 

Outros antibióticos macrólidos: (ex.

Interação não estudada.

Não há informação disponível que

eritromicina)/Efavirenz

 

permita fazer uma recomendação

 

 

sobre a dose.

Antimicobacterianos

 

 

Rifabutina/Efavirenz

Rifabutina:

A dose diária de rifabutina deve

(300 mg uma vez por dia/ 600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 a ↓ 47)

ser aumentada em cerca de 50 %

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

 

Recomendações sobre a

 

terapêuticas

Alteração percentual média na

 

coadministração com efavirenz

 

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

 

 

(mecanismo)

 

 

 

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

 

quando é administrada com

 

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 a ↓ 56)

 

efavirenz. Para regimes nos quais

 

 

Efavirenz:

 

a rifabutina seja administrada

 

 

 

duas ou três vezes por semana em

 

 

AUC: ↔

 

associação com efavirenz,

 

 

Cmax: ↔

 

considera-se que a dose de

 

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 a ↑ 1)

 

rifabutina pode ser duplicada. O

 

 

(indução do CYP3A4)

 

resultado clínico deste ajuste

 

 

 

 

posológico não foi avaliado de

 

 

 

 

forma adequada. A tolerabilidade

 

 

 

 

individual e a resposta virológica

 

 

 

 

devem ser consideradas quando se

 

 

 

 

faz o ajuste posológico (ver

 

 

 

 

secção 5.2).

 

Rifampicina/Efavirenz

Efavirenz:

 

Quando tomado com rifampicina,

 

(600 mg uma vez por dia/ 600 mg

AUC: ↓ 26% (↓ 15 a ↓ 36)

 

em doentes com peso igual ou

 

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 a ↓ 28)

 

superior a 50 kg, o aumento da

 

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 a ↓ 46)

 

dose diária de efavirenz para

 

 

(indução do CYP3A4 e do

 

800 mg pode provocar uma

 

 

CYP2B6)

 

exposição semelhante à dose

 

 

 

 

diária de 600 mg, quando tomado

 

 

 

 

sem rifampicina. Os efeitos

 

 

 

 

clínicos deste ajuste posológico

 

 

 

 

não foram ainda adequadamente

 

 

 

 

avaliados. A tolerabilidade

 

 

 

 

individual e a resposta virológica

 

 

 

 

devem ser consideradas quando se

 

 

 

 

faz o ajuste posológico (ver

 

 

 

 

secção 5.2). Não é necessário

 

 

 

 

ajuste posológico da rifampicina.

 

Antifúngicos

 

 

 

 

Itraconazol/Efavirenz

Itraconazol:

 

Uma vez que não se pode fazer

 

(200 mg q12h/600 mg uma vez por

AUC: ↓ 39% (↓ 21 a ↓ 53)

 

uma recomendação posológica

 

dia)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 a ↓ 51)

 

para o itraconazol, deve ser

 

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 a ↓ 58)

 

considerado tratamento

 

 

(diminuição das concentrações de

 

antifúngico alternativo.

 

 

itraconazol: indução do CYP3A4)

 

 

 

 

Hidroxi-itraconazol:

 

 

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 a ↓ 55)

 

 

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 a ↓ 52)

 

 

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 a ↓ 60)

 

 

 

 

Efavirenz:

 

 

 

 

Alterações farmacocinéticas sem

 

 

 

 

significado clínico.

 

 

 

Posaconazol/ Efavirenz

Posaconazol:

 

Deve ser evitado o uso

 

--/400 mg uma vez por dia

AUC: ↓ 50%

 

concomitante de posaconazol e

 

 

Cmax: ↓ 45%

 

efavirenz a menos que o benefício

 

 

(indução da UDP-G)

 

para o doente supere o risco.

 

Voriconazol/Efavirenz

Voriconazol:

 

Quando o efavirenz é

 

(200 mg duas vezes por dia/400 mg

AUC: ↓ 77%

 

coadministrado com voriconazol,

 

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 61%

 

a dose de manutenção do

 

 

Efavirenz:

 

voriconazol deve ser aumentada

 

 

 

para 400 mg duas vezes por dia e

 

 

AUC: ↑ 44%

 

a dose de efavirenz tem de ser

 

 

Cmax: ↑ 38%

 

reduzida em 50 %, i.e., para

 

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

 

Recomendações sobre a

 

terapêuticas

Alteração percentual média na

 

coadministração com efavirenz

 

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

 

 

(mecanismo)

 

 

 

Voriconazol/Efavirenz

Voriconazol:

 

300 mg uma vez por dia. Quando

 

(400 mg duas vezes por dia/300 mg

AUC: ↓ 7% (↓ 23 a ↑ 13) *

 

o tratamento com voriconazol é

 

uma vez por dia)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 a ↑ 53) *

 

interrompido, deve ser reinstituída

 

 

Efavirenz:

 

a dose inicial de efavirenz.

 

 

 

 

 

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 a ↑ 29) **

 

 

 

 

Cmax: ↔**

 

 

 

 

*comparada com 200 mg

 

 

 

 

isoladamente duas vezes por dia.

 

 

 

 

**comparada com 600 mg

 

 

 

 

isoladamente uma vez por dia.

 

 

 

 

(inibição competitiva do metabolismo

 

 

 

 

oxidativo)

 

 

 

Fluconazol/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

 

Não é necessário ajuste

 

(200 mg uma vez por dia/ 400 mg

significado clínico.

 

posológico de qualquer um destes

 

uma vez por dia)

 

 

medicamentos.

 

Cetoconazol e outros antifúngicos

Interação não estudada

 

Não há informação disponível que

 

imidazólicos

 

 

permita fazer uma recomendação

 

 

 

 

sobre a dose.

 

Antimaláricos

 

 

 

 

Arteméter/lumefantrina/Efavirenz

Arteméter:

 

Dado que a redução das

 

(comprimido 20/120 mg, 6 doses de

AUC: ↓ 51%

 

concentrações de arteméter,

 

4 comprimidos cada durante 3

Cmax: ↓ 21%

 

dihidroartemisinina ou

 

dias/600mg uma vez por dia)

Dihidroartemisinina:

 

lumefantrina poderá resultar numa

 

 

AUC: ↓ 46%

 

diminuição da eficácia

 

 

Cmax: ↓ 38%

 

antimalárica, recomenda-se

 

 

Lumefantrina:

 

precaução na administração

 

 

AUC: ↓ 21%

 

concomitante de efavirenz e

 

 

Cmax: ↔

 

comprimidos de

 

 

Efavirenz:

 

arteméter/lumefantrina.

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

(indução CYP3A4)

 

 

 

Atovaquona e cloridrato de

Atovaquona:

 

A administração concomitante de

 

proguanilo/Efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓84)

 

atovaquona/proguanilo com

 

(dose única de 250/100 mg/ 600mg

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓61)

 

efavirenz deve ser evitada sempre

 

uma vez por dia)

Proguanilo:

 

que possível.

 

 

 

 

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓65)

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

ANTIÁCIDOS

 

 

 

 

Antiácido hidróxido de alumínio

Nem os antiácidos de hidróxido de

 

Não é de esperar que a

 

hidróxido de magnésio- simeticona

alumínio/hidróxido de magnésio nem

 

coadministração de efavirenz com

 

/Efavirenz

a famotidina alteraram a absorção do

 

outros medicamentos que alteram

 

(dose única de 30 ml / dose única de

efavirenz.

 

o pH gástrico afete a absorção do

 

400 mg)

 

 

efavirenz.

 

Famotidina/Efavirenz

 

 

 

 

(dose única de 40 mg /dose única de

 

 

 

 

400 mg)

 

 

 

 

ANSIOLÍTICOS

 

 

 

 

Lorazepam/Efavirenz

Lorazepam:

 

Não é necessário ajuste

 

(dose única de 2 mg /600mg uma

AUC: ↑ 7% (↑ 1 a ↑ 14)

 

posológico de qualquer um destes

 

vez por dia)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 a ↑ 32)

 

medicamentos.

 

 

Estas alterações não são consideradas

 

 

 

 

clinicamente significativas.

 

 

 

ANTICOAGULANTES

 

 

 

 

Varfarina / Efavirenz

Interação não estudada. As

 

Pode ser necessário ajuste

 

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

Acenocumarol/Efavirenz

concentrações plasmáticas e os

posológico de varfarina ou

 

efeitos da varfarina ou acenocumarol

acenocumarol.

 

são potencialmente aumentados ou

 

 

diminuidos pelo efavirenz.

 

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina/Efavirenz

Carbamazepina:

Não podem ser feitas

(400 mg uma vez por dia/ 600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 a ↓ 33)

recomendações posológicas. Deve

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 a ↓ 24)

ser considerado um tratamento

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 a ↓ 44)

anticonvulsivante alternativo. Os

 

Efavirenz:

níveis plasmáticos de

 

carbamazepina devem ser

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 a ↓ 40)

monitorizados periodicamente.

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 a ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 a ↓ 53)

 

 

(diminuição das concentrações de

 

 

carbamazepina: Indução do CYP3A4;

 

 

diminuição das concentrações de

 

 

efavirenz: indução do CYP3A4 e do

 

 

CYP2B6)

 

 

A AUC, a Cmáx e a Cmin no estado

 

 

estacionário do metabolito epóxido

 

 

ativo da carbamazepina

 

 

permaneceram inalteradas. A

 

 

coadministração de doses superiores

 

 

de efavirenz ou carbamazepina não

 

 

foi estudada.

 

Fenitoína, Fenobarbital e outros

Interação não estudada. Existe um

Deve ser efetuada a

anticonvulsivantes que sejam

potencial de redução ou aumento das

monitorização periódica dos

substratos das isoenzimas do

concentrações plasmáticas de

níveis plasmáticos do

CYP450

fenitoína, fenobarbital ou outros

anticonvulsivante quando o

 

anticonvulsivantes que sejam

efavirenz é coadministrado com

 

substratos das isoenzimas do

anticonvulsivantes que sejam

 

CYP450, quando coadministrados

substratos das isoenzimas do

 

com efavirenz.

CYP450.

Ácido valpróico/Efavirenz

Não existe efeito clinicamente

Não é necessário ajuste

(250 mg duas vezes por dia/600 mg

significativo na farmacocinética do

posológico de qualquer um destes

uma vez por dia)

efavirenz. Os dados limitados

medicamentos. Os doentes devem

 

sugerem que não existe efeito

ser monitorizados para controlo

 

clinicamente significativo na

das convulsões.

 

farmacocinética do ácido valpróico.

 

Vigabatrina/Efavirenz

Interação não estudada. Não são de

Não é necessário ajuste

Gabapentina/Efavirenz

esperar interações clinicamente

posológico de qualquer um destes

 

significativas, uma vez que a

medicamentos.

 

vigabatrina e a gabapentina são

 

 

exclusivamente eliminadas

 

 

inalteradas na urina, e é improvável

 

 

que compitam para as mesmas

 

 

enzimas metabólicas e vias de

 

 

eliminição do efavirenz.

 

ANTIDEPRESSIVOS

 

 

Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRSs)

 

Sertralina/Efavirenz

Sertralina:

Os aumentos da dose de sertralina

(50 mg uma vez por dia/ 600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 27 a ↓ 50)

deverão ser efetuados de acordo

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 a ↓ 40)

com a resposta clínica. Não é

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 a ↓ 58)

necessário qualquer ajuste

 

 

posológico para o efavirenz.

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 a ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indução do CYP3A4)

 

Paroxetina/Efavirenz

Interação farmacocinética sem

Não é necessário ajuste

(20 mg uma vez por dia/ 600 mg

significado clínico.

posológico de qualquer um destes

uma vez por dia)

 

medicamentos.

Fluoxetina/Efavirenz

Interação não estudada. Uma vez que

Não é necessário ajuste

 

a fluoxetina tem um perfil metabólico

posológico de qualquer um destes

 

semelhante ao da paroxetina, i.e., um

medicamentos.

 

forte efeito inibidor do CYP2D6,

 

 

poder-se-á esperar uma semelhante

 

 

ausência de interação para a

 

 

fluoxetina.

 

Norepinefrina e inibidores da

 

 

recaptação de dopamina

 

 

Bupropiom/Efavirenz

Bupropiom:

O aumento da dose de bupropiom

[dose única de 150 mg (libertação

AUC: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62)

deve ser orientado pela resposta

prolongada)/600 mg uma vez por

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47)

clínica, mas a dose máxima

dia)

Hidroxibupropiom:

recomendada de bupropiom não

 

AUC: ↔

deve ser excedida. Não é

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)

necessário qualquer ajuste

 

(indução do CYP2B6)

posológico para o efavirenz.

ANTI-HISTAMÍNICOS

 

 

Cetirizina/Efavirenz

Cetirizina:

Não é necessário ajuste

(dose única de 10 mg / 600 mg uma

AUC: ↔

posológico de qualquer um destes

vez por dia)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 a ↓ 30)

medicamentos.

 

Estas alterações não são consideradas

 

 

clinicamente significativas

 

 

Efavirenz:

 

 

Interação farmacocinética sem

 

 

significado clínico.

 

MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES

 

Bloqueadores dos Canais de Cálcio

 

 

Diltiazem/Efavirenz

Diltiazem:

Os ajustes posológicos do

(240 mg uma vez por dia/ 600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 a ↓ 79)

diltiazem devem basear-se na

uma vez por dia)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 a ↓ 68)

resposta clínica (consultar o

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 a ↓ 75)

Resumo das Características do

 

Diltiazem desacetilo:

Medicamento do diltiazem). Não

 

é necessário qualquer ajuste

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 a ↓ 84)

posológico para o efavirenz.

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 a ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 a ↓ 75)

 

 

Diltiazem N-monodesmetilo:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 a ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 a ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 a ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 a ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 a ↑ 26)

 

 

(indução do CYP3A4)

 

 

O aumento dos parâmetros

 

Medicamentos por áreas

 

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

 

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

 

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

 

(mecanismo)

 

 

 

farmacocinéticos do efavirenz não é

 

 

 

considerado clinicamente

 

 

 

significativo.

 

Verapamilo, Felodipina, Nifedipina

 

Interação não estudada. Quando o

Os ajustes posológicos dos

e Nicardipina

 

efavirenz é coadministrado com

bloqueadores dos canais de cálcio

 

 

bloqueadores dos canais de cálcio que

devem basear-se na resposta

 

 

são substratos da enzima CYP3A4,

clínica (consultar o Resumo das

 

 

existe um potencial de redução nas

Características do Medicamento

 

 

concentrações plasmáticas do

dos bloqueadores dos canais de

 

 

bloqueador dos canais de cálcio.

cálcio).

MEDICAMENTOS ANTI-DISLIPIDÉMICOS

 

Inibidores da redutase da HMG-CoA

 

 

Atorvastatina/Efavirenz

 

Atorvastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(10 mg uma vez por dia/ 600 mg

 

AUC: ↓ 43% (↓ 34 a ↓ 50)

monitorizados periodicamente.

uma vez por dia)

 

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 a ↓ 26)

Podem ser necessários ajustes

 

 

2-hidroxiatorvastatina:

posológicos da atorvastatina

 

 

(consultar o Resumo das

 

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 a ↓ 40)

Características do Medicamento

 

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 a ↓ 23)

da atorvastatina). Não é

 

 

4-hidroxiatorvastatina:

necessário qualquer ajuste

 

 

posológico para o efavirenz.

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 a ↓ 31)

 

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 a ↓ 51)

 

 

 

Totalidade dos inibidores da redutase

 

 

 

da HMG-CoA ativos:

 

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 41)

 

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 a ↓ 26)

 

Pravastatina/Efavirenz

 

Pravastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(40 mg uma vez por dia/ 600 mg

 

AUC: ↓ 40% (↓ 26 a ↓ 57)

monitorizados periodicamente.

uma vez por dia)

 

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 a ↑ 12)

Podem ser necessários ajustes

 

 

 

posológicos da pravastatina

 

 

 

(consultar o Resumo das

 

 

 

Características do Medicamento

 

 

 

da pravastatina). Não é necessário

 

 

 

qualquer ajuste posológico para o

 

 

 

efavirenz.

Sinvastatina/Efavirenz

 

Sinvastatina:

Os níveis de colesterol devem ser

(40 mg uma vez por dia/ 600 mg

 

AUC: ↓ 69% (↓ 62 a ↓ 73)

monitorizados periodicamente.

uma vez por dia)

 

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 a ↓ 79)

Podem ser necessários ajustes

 

 

Ácido da sinvastatina:

posológicos da sinvastatina

 

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 a ↓ 68)

(consultar o Resumo das

 

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 a ↓ 58)

Características do Medicamento

 

 

Totalidade dos inibidores da redutase

da sinvastatina). Não é necessário

 

 

qualquer ajuste posológico para o

 

 

da HMG-CoA ativos:

efavirenz.

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 a ↓ 68)

 

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 a ↓ 78)

 

 

 

(Indução do CYP3A4)

 

 

 

A coadministração de efavirenz com

 

 

 

atorvastatina, pravastatina ou

 

 

 

sinvastatina não afetou os valores de

 

 

 

AUC ou Cmax do efavirenz.

 

Rosuvastatina/Efavirenz

 

Interação não estudada. A

Não é necessário ajuste

 

 

rosuvastatina é largamente excretada

posológico de qualquer um destes

 

 

inalterada nas fezes, pelo que não é

medicamentos.

Medicamentos por áreas

 

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

 

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

 

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

 

(mecanismo)

 

 

 

de esperar interação com o efavirenz.

 

CONTRACETIVOS HORMONAIS

 

 

 

Oral:

 

Etinilestradiol:

Terá de ser utilizado um método

Etinilestradiol+Norgestimato/Efavire

 

AUC: ↔

fiável de contraceção de barreira

nz

 

Cmax: ↔

além dos contraconceptivos

(0,035 mg+0,25 mg uma vez por

 

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 a ↓ 25)

hormonais (ver secção 4.6).

dia/600 mg uma vez por dia)

 

Norelgestromina (metabolito ativo):

 

 

 

 

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 a ↓ 67)

 

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 a ↓ 52)

 

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 a ↓ 85)

 

 

 

Levonorgestrel (metabolito ativo):

 

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 a ↓ 87)

 

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 a ↓ 83)

 

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 a ↓ 90)

 

 

 

(indução do metabolismo)

 

 

 

Efavirenz: sem interação

 

 

 

clinicamente significativa.

 

 

 

Desconhece-se o significado clínico

 

 

 

destes efeitos.

 

Injeção:

 

Num estudo de interação com

Dada a limitação da informação

Acetato de medroxiprogesterona

 

duração de 3 meses não foi detetada

existente, terá de ser utilizado um

(DMPA)/Efavirenz

 

diferença significativa nos parâmetros

método fiável de contraceção de

(150 mg IM dose única de DMPA)

 

farmacocinéticos da MPA entre

barreira além dos contracetivos

 

 

indivíduos sujeitos à terapia

hormonais (ver secção 4.6).

 

 

antiretrovírica com efavirez e os não

 

 

 

sujeitos à terapia antiretrovírica.

 

 

 

Foram encontrados resultados

 

 

 

similares por outros investigadores,

 

 

 

embora os níveis séricos de MPA

 

 

 

fossem mais elevados no 2º estudo.

 

 

 

Em ambos os estudos, as

 

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

 

progesterona em indivíduos sujeitos à

 

 

 

terapia com efavirenz e DMPA

 

 

 

manteve-se baixa, consistente com a

 

 

 

supressão da ovulação.

 

Implante:

 

Interação não estudada. Pode existir

Terá de ser utilizado um método

Etonogestrel/Efavirenz

 

redução da exposição ao etonogestrel

fiável de contraceção de barreira

 

 

(indução do CYP3A4). Existem

além dos contracetivos hormonais

 

 

notificações ocasionais pós-

(ver secção 4.6).

 

 

comercialização de falência do

 

 

 

contracetivo com etonogestrel em

 

 

 

doentes expostos a efavirenz.

 

IMUNOSSUPRESSORES

 

 

 

Imunossupressores metabolizados

 

Interação não estudada. Pode esperar-

Podem ser necessários ajustes

pelo CYP3A4 (por ex., ciclosporina,

 

se uma diminuição da exposição do

posológicos dos

tacrolímus, sirolímuss)/Efavirenz

 

imunossupressor (indução do

imunossupressores. É

 

 

CYP3A4). Não se espera que estes

recomendada a monitorização

 

 

imunossupressores afetem a

cuidadosa das concentrações dos

 

 

exposição do efavirenz.

imunossupressores durante pelo

 

 

 

menos 2 semanas (até que sejam

 

 

 

atingidas concentrações estáveis)

 

 

 

quando se inicia ou para o

 

 

 

tratamento com efavirenz.

Medicamentos por áreas

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendações sobre a

terapêuticas

Alteração percentual média na

coadministração com efavirenz

(dose)

AUC, Cmax, Cmin com intervalos de

 

 

confiança se disponíveisa

 

 

(mecanismo)

 

OPIÁCEOS

 

 

Metadona/Efavirenz

Metadona:

Os doentes devem ser

(manutenção estável, 35-100 mg

AUC: ↓ 52% (↓ 33 a ↓ 66)

monitorizados em relação a sinais

uma vez por dia/ 600 mg uma vez

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 a ↓ 59)

de privação, e a sua dose de

por dia)

(indução do CYP3A4)

metadona ser aumentada de modo

 

Num estudo realizado em utilizadores

a aliviar os sintomas de privação.

 

 

 

de drogas intravenosas, infetados por

 

 

VIH, a coadministração de efavirenz

 

 

com metadona conduziu a uma

 

 

diminuição dos níveis plasmáticos de

 

 

metadona e a sinais de privação de

 

 

opiáceos. A dose de metadona foi

 

 

aumentada em média 22 %, para

 

 

aliviar os sintomas de privação.

 

Buprenorfina/naloxona/Efavirenz

Buprenorfina:

Apesar da redução na exposição à

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfina, nenhum doente

 

Norbuprenorfina:

manifestou sintomas de privação.

 

Pode não ser necessário ajuste

 

AUC: ↓ 71%

posológico de buprenorfina ou

 

Efavirenz:

efavirenz quando

 

coadministrados.

 

Não existe interação clinicamente

 

 

significativa.

 

a intervalos de confiança de 90% exceto se for referido o contrário. b intervalos de confiança de 95%.

Outras interações: o efavirenz não se liga aos recetores dos canabinoides. Foram notificados resultados falso-positivos no teste do doseamento de canabinoides na urina em indivíduos não infetados e infetados com VIH que receberam efavirenz. Nestes casos, são recomendados testes de confirmação por um método mais específico como a cromatografia gasosa/espectrometria de massa.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Ver abaixo e secção 5.3. Efavirenz não deve ser utilizado durante a gravidez, salvo se o quadro clínico do doente exija este tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com efavirenz.

Contraceção masculina e feminina

Deve ser sempre utilizada a contraceção de barreira em associação com outros métodos contracetivos (por exemplo, contracetivos orais ou outros contracetivos hormonais, ver secção 4.5). É recomendada a utilização de medidas contracetivas adequadas durante 12 semanas após a interrupção da terapêutica com efavirenz, devido ao longo tempo de semivida do efavirenz.

Gravidez

Foram notificados retrospectivamente sete casos consistentes com deficiências do tubo neural, incluindo meningomielocelo, em que todas as mães foram expostas a um regime terapêutico com efavirenz (excluindo quaisquer comprimidos de associação de dose fixa contendo efavirenz) durante o primeiro trimestre de gravidez. Foram notificados dois casos adicionais (um prospetivo e outro retrospetivo) com comprimidos de associação de dose fixa contendo efavirenz, emtricitabina, e tenofovir disoproxil fumarato que incluíram acontecimentos consistentes com deficiências do tubo

neural. Não foi estabelecida uma relação causal entre estes casos e a utilização de efavirenz, desconhecendo-se o denominador comum. Uma vez que as deficiências do tubo neural ocorrem durante as primeiras 4 semanas do desenvolvimento fetal (altura em que os tubos neurais são selados), este risco potencial visa mulheres expostas ao efavirenz durante o primeiro trimestre de gravidez.

O sistema de Registo Antirretrovírico de Gravidez recebeu, desde julho de 2013, 904 notificações prospetivas de resultados de gravidezes com exposição ao efavirenz durante o primeiro trimestre, que resultaram em 766 nascimentos. Foi notificado o nascimento de uma criança com deficiência do tubo neural e a frequência e padrão de outras deficiências à nascença foram semelhantes às observadas em crianças não expostas a regimes terapêuticos com efavirenz, assim como às do grupo de controlo negativo para o VIH. A incidência de deficiências no tubo neural na população geral varia entre 0,5 – 1 casos por 1000 nascimentos.

Foram observadas malformações em fetos de macacos tratados com efavirenz (ver secção 5.3).

Amamentação

Demonstrou-se que o efavirenz é excretado no leite humano. Existe informação insuficiente sobre os efeitos de efavirenz em recém-nascidos/lactentes. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com efavirenz. Recomenda-se que as mulheres infetadas por VIH não amamentem os seus lactentes em quaisquer circunstâncias, de modo a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

O efeito de efavirenz na fertilidade de ratos macho e fêmea só foi avaliado com doses que atingiram uma exposição sistémica do medicamento equivalente ou inferior à atingida em humanos, a que foram administradas as doses de efavirenz recomendadas. Nestes estudos, o efavirenz não alterou o acasalamento nem a fertilidade de ratos macho e fêmea (doses até 100 mg/kg/bid), nem afetou o esperma ou descendentes de ratos macho tratados (doses até 200 mg/bid). O desempenho reprodutivo de descendentes de ratos fêmea tratados com efavirenz não foi afetado.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O efavirenz pode causar tonturas, incapacidade de concentração e/ou sonolência. Os doentes devem ser aconselhados a evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar máquinas, se sentirem estes sintomas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O efavirenz foi estudado em mais de 9.000 doentes. Num subgrupo de 1.008 doentes adultos que receberam 600 mg de efavirenz por dia em associação com inibidores da protease e/ou inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos em estudos clínicos controlados, as reações adversas relacionados com o tratamento mais frequentemente notificados com uma gravidade pelo menos moderada, notificados em pelo menos 5 % dos doentes foram erupção cutânea (11,6 %), tonturas (8,5 %), náuseas (8,0 %), cefaleias (5,7 %) e fadiga (5,5 %).As reações adversas mais notórias associadas ao efavirenz são erupção cutânea e sintomas a nível do sistema nervoso. Os efeitos a nível do sistema nervoso, geralmente têm início logo após o princípio da terapêutica e resolvem-se genericamenteapós as primeiras 2-4 semanas. Foram reportadas em doentes tratados com efavirenz reações cutâneas graves como o síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme; reações adversas de foro psiquiátrico, incluindo depressão grave, morte por suicídio e comportamento mimetizando

psicose, assim como crises convulsivas. A administração de efavirenz com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz e pode conduzir a um aumento da frequência de reações adversas (ver secção 4.4).

O perfil de segurança a longo prazo de regimes contendo efavirenz foi avaliado num ensaio clínico controlado (006), no qual os doentes receberam efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, mediana da duração foi 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, mediana da duração foi 102 semanas) ou indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, mediana da duração foi 76 semanas). A utilização de efavirenz neste estudo a longo prazo não foi associada a quaisquer novos problemas de segurança.

Lista tabelar de reações adversas

São a seguir enumeradas as reações adversas de gravidade moderada ou superior, que têm pelo menos uma possível relação com o regime de tratamento (atribuida pelo investigador), notificadas em ensaios clínicos com efavirenz na dose recomendada em terapêutica combinada (n = 1.008). Encontram-se também enumeradas, em itálico, reações adversas observadas durante o período de pós- comercialização, em associação com regimes de tratamento antirretrovírico contendo efavirenz. A frequência é definida usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100,

< 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); ou muito raros (< 1/10.000).

Doenças do sistema imunitário

pouco frequentes

hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

frequentes

hipertrigliceridémia*

pouco frequentes

hipercolesterolémia*

Perturbações do foro psiquiátrico

frequentes

sonhos anómalos, ansiedade, depressão, insónia*

pouco frequentes

instabilidade emocional, agressividade, estado confusional, euforia,

 

alucinações, mania, paranoia, psicose, tentativa de suicídio, ideação de

 

suicídio

raros

delírio, neurose , suicídio consumado‡,*

Doenças do sistema

nervoso

frequentes

Perturbações da coordenação cerebelar e de equilíbrio, perturbações da

 

concentração (3,6%), tonturas (8,5%), cefaleias (5,7%), sonolência (2,0%)*

pouco frequentes

agitação, amnésia, ataxia, coordenação anómala, convulsões, pensamento

 

anómalo*, tremor

Afeções oculares

 

pouco frequentes

visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto

pouco frequentes

tinido, vertigens

Vasculopatias

 

pouco frequentes

rubor

Doenças gastrointestinais

frequentes

dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos

pouco frequentes

pancreatite

Afeções hepatobiliares

 

frequentes

apartato aminotransferase (AST) aumentada*,

 

alanina aminotransferase (ALT) aumentada*,

 

gama-glutamiltransferase (GGT) aumentada*

pouco frequentes

hepatite aguda

raros

insuficiência hepática‡,*

Afeções dos tecidos

cutâneos e subcutâneos

muito frequentes

erupção cutânea (11,6%)*

frequentes

prurido

pouco frequentes

eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson*

raros

dermatite fotoalérgica

Doenças dos órgãos

genitais e da mama

pouco frequentes

ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

frequentes

fadiga

*,,Ver secção c. Descrição de reações adversas selecionadas, para mais detalhes.

Descrição de reações adversas seleccionadas

Informação relacionada com monitorização pós-comercialização

Estas reações adversas foram identificadas através da experiência pós-comercialização; no entanto, as frequências foram determinadas recorrendo a informação de 16 ensaios clínicos (n=3.969).

‡‡Estas reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização mas não notificadas como acontecimentos relacionados com o medicamento para os doentes tratados com efavirenz em 16 ensaios clínicos. A categoria da frequência de ocorrência "raro" foi definida de acordo com A Norma Orientadora para o Resumo das Características do Medicamento (RCM), (ver 2, Setembro 2009) com base no limite superior do intervalo de confiança de 95% para 0 reações, dado o número de doentes tratados com efavirenz nestes ensaios clínicos (n=3.969).

Erupção cutânea

Em estudos clínicos, 26 % dos doentes tratados com 600 mg de efavirenz apresentaram erupção cutânea em comparação com 17 % dos doentes tratados em grupos de controlo. Considerou-se que a erupção cutânea estava relacionada com o tratamento em 18 % dos doentes tratados com efavirenz. Ocorreu erupção cutânea grave em menos de 1 % dos doentes tratados com efavirenz e 1,7 % interromperam a terapêutica devido à erupção cutânea. A incidência de eritema multiforme ou de síndrome de Stevens-Johnson foi de aproximadamente 0,1 %.

As erupções cutâneas consistiram normalmente em erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas que ocorreram nas primeiras duas semanas do início da terapêutica com efavirenz. Na maioria dos doentes, a erupção cutânea resolveu-se continuando a terapêutica com efavirenz no período de um mês. O efavirenz pode ser reiniciado em doentes que interrompem a terapêutica devido à erupção cutânea. Recomenda-se a utilização de anti-histamínicos e/ou corticosteroides apropriados quando efavirenz é reiniciado.

A experiência com efavirenz em doentes que interromperam outros agentes antirretrovirais da classe dos inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos é limitada. As taxas de erupções cutâneas recorrentes notificadas após a troca de nevirapina para a terapêutica com efavirenz, principalmente baseadas em dados de coortes retrospetivas de literatura publicada, variaram de 13 a 18% comparativamente às taxas observadas em doentes tratados com efavirenz em ensaios clínicos (ver secção 4.4).

Sintomas psiquiátricos

Foram notificadas reações adversas psiquiátricas graves em doentes tratados com efavirenz. Em estudos controlados, a frequência de acontecimentos psiquiátricos graves específicos é:

 

 

Regime com efavirenz

Regime de controlo

 

 

(n=1.008)

(n=635)

-

depressão grave

1,6 %

0,6 %

-

ideação de suicídio

0,6 %

0,3 %

-

tentativas de suicídio não fatais

0,4 %

0 %

-

comportamento agressivo

0,4 %

0,3 %

-

reações de paranoia

0,4 %

0,3 %

-

reações maníacas

0,1 %

0 %

Os doentes com história de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior destas reações adversas psiquiátricas graves, situando-se as frequências de cada um dos eventos acima mencionados em 0,3 % para reações maníacas e 2,0 % para depressão grave e ideação de suicídio. Houve também notificações de morte por suicídio, delírios e comportamento mimetizando psicose na pós-comercialização.

Sintomas do sistema nervoso

Em estudos clínicos controlados, as reações adversas frequentemente notificadas incluíram, mas não se limitaram a: tonturas, insónia, sonolência, incapacidade de concentração e sonhos anómalos. Os sintomas do sistema nervoso de intensidade moderada a grave foram experimentados por por 19% (grave 2,0%) dos doentes, em comparação com 9 % (grave 1%) dos doentes que estavam a receber regimes de controlo. Nos estudos clínicos, 2 % dos doentes tratados com efavirenz interromperam a terapêutica devido a estes sintomas.

Os sintomas do sistema nervoso começam normalmente durante o primeiro ou segundo dia da terapêutica e resolvem-se normalmente após as primeiras 2 a 4 semanas. Num estudo de indivíduos voluntários não infetados, um sintoma representativo do sistema nervoso demorou um tempo mediano de 1 hora para se manifestar, tendo uma duração mediana de 3 horas. Os sintomas do sistema nervoso podem ocorrer mais frequentemente quando o efavirenz é tomado concomitantemente com refeições, possivelmente devido ao aumento dos níveis plasmáticos de efavirenz (ver secção 5.2). A administração ao deitar parece melhorar a tolerabilidade destes sintomas e pode ser recomendada durante as primeiras semanas da terapêutica e em doentes que continuem a sentir estes sintomas (ver secção 4.2). A redução da dose ou a divisão da dose diária não demonstraram proporcionar benefícios.

A análise dos dados a longo prazo demonstrou que, para além das 24 semanas de terapêutica, as incidências de reinício de sintomas do sistema nervoso nos doentes tratados com efavirenz foram de modo geral semelhantes às dos doentes do grupo controlo.

Falência hepática

Algumas das notificações de falência hepática provenientes de experiência pós-comercialização, incluindo casos em doentes sem doença hepática pré-existente ou outros fatores de risco identificados, foram caracterizadas como fulminantes, conduzindo em alguns casos a transplante ou morte.

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antiretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antiretrovírica combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Alterações dos testes laboratoriais

Enzimas hepáticas: foram observadas elevações da AST e da ALT para valores superiores a cinco vezes o intervalo do limite superior normal (LSN) em 3% de 1.008 doentes tratados com 600 mg de efavirenz (5-8% após o tratamento a longo prazo no estudo 006). Observaram-se aumentos semelhantes em doentes tratados com regimes de controlo (5% após o tratamento a longo prazo). Observaram-se aumentos da gama-glutamiltransferase (GGT) para níveis mais de cinco vezes superiores ao LSN em 4% do total de doentes tratados com 600 mg de efavirenz e em 1,5-2% dos doentes tratados com regimes controlo (7% dos doentes tratados com efavirenz e 3% dos doentes do grupo de controlo após o tratamento a longo prazo). Os aumentos isolados da GGT em doentes a tomar efavirenz podem refletir indução enzimática. No estudo a longo prazo (006), 1% dos doentes em cada grupo de tratamento, interrompeu a terapêutica devido a afeções dos sistemas hepático ou biliar.

Amilase: no subgrupo de 1.008 doentes do ensaio clínico, foram observados aumentos assintomáticos nos níveis de amilase sérica superiores a 1,5 vezes o limite superior normal em 10% dos doentes tratados com efavirenz e 6% dos doentes tratados com regimes de controlo. Desconhece-se o significado clínico de aumentos assintomáticos da amilase sérica.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os efeitos indesejáveis em crianças foram de um modo geral semelhantes aos observados em doentes adultos. A erupção cutânea foi notificada mais frequentemente em crianças (59 de 182 (32%) crianças tratadas com efavirenz) e foi habitualmente de gravidade maior do que nos adultos (erupção cutânea grave foi notificada em 6 das 182 (3,3%) crianças). Pode considerar-se a profilaxia com anti- histamínicos adequados antes do início da terapêutica com efavirenz em crianças

Outras populações especiais

Enzimas hepáticas em doentes co-infetados com hepatite B ou C

Na informação decorrente do estudo de longo termo 006, 137 doentes tratados com regimes terapêuticos com efavirenz (duração média da terapia, 68 semanas) e 84 tratados com um regime de controlo (duração mediana, 56 semanas) eram seropositivos para a hepatite B (antigénio de superfície positivo) e/ou C (positivo para anticorpo da hepatite C). Entre os doentes coinfetados, no estudo 006, desenvolveram-se elevações da AST cinco vezes superiores a ULN em 13% dos doentes tratados com efavirenz e em 7% dos controlos e, elevações da AST cinco vezes superiores a ULN desenvolveram-se em 20% e 7%, respetivamente. Entre os doentes co-infetados, 3% dos quais tratados com efavirenz, e 2% no braço de controlo descontinuaram o tratamento devido a perturbações hepáticas (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9Sobredosagem

Alguns doentes que tomaram acidentalmente 600 mg duas vezes por dia relataram um aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um doente teve contrações musculares involuntárias.

O tratamento da sobredosagem com efavirenz deverá consistir em medidas genéricas de suporte, incluindo a monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Pode efetuar-se a administração de carvão ativado para auxiliar a remoção do efavirenz não absorvido. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com efavirenz. Como o efavirenz se encontra altamente ligado às proteínas, é improvável que a diálise remova quantidades significativas deste fármaco do sangue.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivíricos para uso sistémico; Análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa.

Código ATC: J05AG03

Mecanismo de ação

O efavirenz é um NNRTI do VIH-1. O efavirenz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do VIH-1 e não inibe significativamente a TR do VIH-2 nem as polimerases do ADN celular (α, β, γ ou δ).

Atividade antivírica

A concentração livre necessária para se obter uma inibição de 90 a 95% da estirpe selvagem ou de isolados laboratoriais e clínicos resistentes à zidovudina in vitro variou entre 0,46 e 6,8 nM em linhas celulares linfoblastoides, células mononucleares do sangue periférico (CMSP) e culturas de macrófagos/monócitos.

Resistência

A potência do efavirenz em cultura de células contra as variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 da TR ou contra variantes com substituições de aminoácidos na protease foi semelhante à que foi observada contra as estirpes do tipo selvagem. As substituições únicas que levaram a uma resistência mais elevada ao efavirenz em cultura de células corresponderam à mudança de leucina para isoleucina na posição 100 (L100I, resistência 17 a 22 vezes mais elevada) e à da lisina para asparagina na posição 103 (K103N, resistência 18 a 33 vezes mais elevada). Observou-se uma perda de suscetibilidade superior a 100 vezes contra as variantes do VIH com expressão de K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.

Durante estudos clínicos do efavirenz em associação com indinavir ou com zidovudina + lamivudina, a substituição em K103N na TR foi a observada com maior frequência em isolados virais de doentes que sofreram uma exacerbação significativa na carga viral. Esta mutação foi observada em 90% dos doentes a receber efavirenz com falência virológica. Observaram-se também substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, mas com frequências mais baixas, e muitas vezes apenas em associação com K103N. O padrão das substituições de aminoácidos na TR associado à resistência ao efavirenz foi independente dos outros medicamentos antivíricos utilizados em associação com efavirenz.

Resistência cruzada

Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, nevirapina e delavirdina em culturas de células demonstraram que a substituição de K103N confere uma perda de suscetibilidade aos três NNRTIs. Dois dos três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentaram uma resistência cruzada ao efavirenz e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado portador de uma substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao efavirenz.

Os isolados virais recuperados das células mononucleares do sangue periférico (CMSP) dos doentes recrutados para os estudos clínicos de efavirenz, que mostraram evidência de falência terapêutica (exacerbação da carga viral) foram avaliados em relação à sua suscetibilidade a outros NNRTIs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao efavirenz foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Verificou-se que cinco destes isolados resistentes aos NNRTIs possuíam substituições de K103N ou uma substituição valina para isoleucina na posição 108 (V108I) da TR. Três dos isolados testados com falência terapêutica do efavirenz permaneceram sensíveis ao efavirenz em cultura de células e foram também sensíveis à nevirapina e à delavirdina.

O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da protease (PIs) é baixo devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos (NRTIs) é baixo, devido aos diferentes locais de ligação no alvo e devido ao mecanismo de ação.

Eficácia clínica

O efavirenz não foi estudado em estudos controlados em doentes com doença avançada por VIH, nomeadamente com contagens de CD4 < 50 células/mm3 ou em doentes que já tomaram PIs ou NNRTIs. A experiência clínica em estudos controlados com associações incluindo didanosina ou zalcitabina é limitada.

Dois estudos controlados (006 e ACTG 364) de, aproximadamente, um ano de duração, com o efavirenz em associação com NRTIs e/ou PIs, demonstraram uma redução da carga viral para valores inferiores ao limite de quantificação do doseamento e aumento do número de linfócitos CD4 em doentes infetados com VIH sem terapêutica antiretrovírica prévia e em doentes já submetidos a terapêutica com NRTIs. O estudo 020 demonstrou atividade semelhante em doentes já submetidos a terapêutica com NRTIs durante 24 semanas. Nestes estudos a dose de efavirenz foi de 600 mg uma vez por dia; a dose de indinavir foi de 1.000 mg de 8 em 8 horas quando usado com efavirenz e de 800 mg de 8 em 8 horas quando usado sem efavirenz. A dose de nelfinavir foi de 750 mg administradas três vezes por dia. Em cada um destes estudos foram usadas as doses convencionais de NRTIs administradas de 12 em 12 horas.

O estudo 006 é um ensaio aberto, aleatorizado, que comparou efavirenz + zidovudina + lamivudina ou efavirenz + indinavir com indinavir + zidovudina + lamivudina em 1.266 doentes que nunca tinham feito terapêutica com efavirenz, lamivudina, NNRTIs e PIs até à data de entrada no estudo. A contagem média inicial de células CD4 era de 341 células/mm3 e o nível médio de VIH-ARN inicial era de 60.250 cópias/ml. No Quadro 2 são apresentados os resultados da eficácia do estudo 006 num subgrupo de 614 doentes que estiveram envolvidos pelo menos durante 48 semanas. Na análise das taxas de resposta (doentes que não completaram o estudo corresponde a insucesso da análise [NC = I]), os doentes que terminaram antecipadamente o estudo por qualquer razão, ou que tinham perdido uma determinação de VIH-ARN, que tinha sido precedida ou seguida de uma determinação acima do limite da quantificação do doseamento, consideraram-se como tendo VIH-ARN acima de 50 ou acima de 400 cópias/ml aos tempos de determinação em falta.

Quadro2: Resultados de eficácia para o estudo 006

 

Regime de

n

Taxas de resposta (NC = I a)

Variação média relativemente

tratamentod

 

VIH-ARN plasmático

às contagem inicial de células

 

 

< 400 cópias/ml

<50 cópias/ml

CD4

 

 

(I.C. 95%b)

(I.C. 95%b)

células/mm3

 

 

 

 

(E.P.M.)c

 

 

48 semanas

48 semanas

48 semanas

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC = I, não-completo = insucesso. b I.C., intervalo de confiança.

c E.P.M., erro padrão da média.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

Os resultados da eficácia a longo prazo do estudo 006, às 168 semanas (completaram o estudo, respetivamente, 160 doentes em tratamento com EFV+IDV, 196 doentes com EFV+ZDV+3TC e 127 doentes com IDV+ZDV+3TC) sugerem durabilidade da resposta em termos de proporções de doentes com VIH-ARN < 400 cópias/ml, VIH-ARN < 50 cópias/ml e em termos da variação média relativamente à contagem inicial de células CD4.

No Quadro 3 são apresentados os resultados de eficácia para os estudos ACTG 364 e 020. O estudo ACTG 364 envolveu 196 doentes que tinham sido tratados com NRTIs, mas não com PIs ou NNRTIs. O estudo 020 envolveu 327 doentes que tinham sido tratados com NRTIs, mas não com PIs ou

NNRTIs. Os médicos podiam mudar o regime de NRTI dos seus doentes na altura da entrada no estudo. As taxas de resposta mais elevadas foram as dos doentes que trocaram de NRTIs.

Quadro 3: Resultados de eficácia para os estudos ACTG 364 e 020

 

 

 

 

 

Taxas de resposta (NC = I a)

Alteração média

 

 

 

VIH-ARN plasmático

 

relativemente às

 

 

 

 

 

 

contagem inicial de

 

 

 

 

 

 

células CD4

Número do estudo/

n

%

(I.C. 95%c)

%

(I.C. 95%c)

células/mm3

(E.P.M.d)

Regimes de

 

 

 

 

 

 

 

tratamento b

 

 

 

 

 

 

 

Estudo ACTG 364

 

< 500 cópias/ml

< 50 cópias/ml

 

 

48 semanas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV + NRTIs

(59, 82)

---

---

(17,9)

EFV + NRTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Estudo 020

 

< 400 cópias/ml

< 50 cópias/ml

 

 

24 semanas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV + NRTIs

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

IDV + NRTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = I, não-completo = insucesso.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa; NFV, nelfinavir.

c I.C., intervalo de confiança para a proporção de doentes na resposta. d E.P.M., erro padrão da média.

---, não realizado.

População pediátrica

O estudo AI266922 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de efavirenz em associação com didanosina e emtricitabina em doentes pediátricos com e sem terapêutica antirretrovírica anterior. Trinta e sete doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 6 anos (mediana da idade de 0,7 anos) foram tratados com efavirenz. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 5,88 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 1144 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 25%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 132 semanas; 27% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 57% (21/37) e 46% (17/37), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 foi de 215 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 6%

O estudo PACTG 1021 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de efavirenz em associação com didanosina e emtricitabina em doentes pediátricos sem terapêutica antirretrovírica anterior. Quarenta e três doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 21 anos (mediana da idade de 9,6 anos) foram tratados com efavirenz. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 4,8 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 367 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 18%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 181 semanas; 16% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 77% (33/43) e 70% (30/43), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 de terapêutica foi de 238 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 13%.

estudo PACTG 382 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e atividade antivírica de efavirenz em associação com nelfinavir e um NRTI em doentes pediátricos sem terapêutica antirretrovírica anterior e com terapêutica anterior com NRTI. Cento e dois doentes com idades compreendidas entre os 3 meses e os 16 anos (mediana da idade de 5,7 anos) foram tratados

com efavirenz. Oitenta e sete por cento dos doentes tinham recebido terapêutica antirretrovírica anterior. Na linha de base, a mediana do VIH-1 ARN plasmático foi de 4,57 log10 cópias/ml, a mediana da contagem de linfócitos CD4+ foi de 755 células/mm3 e a mediana da percentagem de CD4+ foi de 30%. A mediana do tempo do estudo de tratamento foi de 118 semanas; 25% dos doentes interromperam o tratamento antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de doentes com VIH ARN <400 cópias/ml e <50 cópias/ml na Semana 48 foram de 57% (58/102) e 43% (44/102), respetivamente. A mediana do aumento da contagem de CD4+ desde o momento basal até à Semana 48 de terapêutica foi de 128 células/mm3 e a mediana do aumento da percentagem de CD4+ foi de 5%.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de efavirenz de 1,6-9,1 microM foram atingidas ao fim de 5 horas após doses orais únicas de 100 mg a 1.600 mg administradas a voluntários não infetados. Os aumentos relacionados com a dose da Cmax e da AUC foram observados em relação a doses até 1.600 mg; os aumentos foram menos do que proporcionais sugerindo uma absorção diminuída em doses mais elevadas. O período de tempo para se atingirem as concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não se alterou após a administração múltipla e foram atingidas concentrações plasmáticas no estado estacionário em 6-7 dias.

Em doentes infetados pelo VIH em estado estacionário, a Cmax média, Cmin média e a AUC média foram lineares com as doses de 200 mg, 400 mg e de 600 mg por dia. Em 35 doentes que tomaram 600 mg de efavirenz uma vez por dia, a Cmax em estado estacionário foi de 12,9 ± 3,7 microM (29%) [média ± D.P. (% C.V.)], a Cmin em estado estacionário foi de 5,6 ± 3,2 microM (57%), e a AUC foi de 184 ± 73 microM h (40%).

Efeito dos alimentos

A AUC e a Cmáx de uma dose única de 600 mg de efavirenz em comprimidos revestidos por película em indivíduos voluntários não infetados aumentou respetivamente em 28% (90% I.C.: 22-33%) e 79% (90% I.C.: 58-102%), quando tomada com uma refeição rica em gorduras, relativamente à administração em jejum (ver secção 4.4).

Distribuição

O efavirenz está altamente ligado (aproximadamente 99,5-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina. Em doentes infetados com VIH-1 (n = 9) que receberam efavirenz na dose de 200 a 600 mg uma vez por dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquido cefalorraquidiano variaram entre 0,26 e 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Esta proporção é aproximadamente 3 vezes superior à fração de efavirenz não ligado às proteínas (fração livre) no plasma.

Biotransformação

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabolitos hidroxilados com glucuronidação subsequente destes metabolitos hidroxilados. Estes metabolitos são essencialmente inativos contra o VIH-1. Os estudos in vitro sugerem que o CYP3A4 e o CYP2B6 são

as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz e que este inibe as isoenzimas 2C9, 2C19 e 3A4 do P450. Em estudos in vitro, o efavirenz não inibiu o CYP2E1 e inibiu o CYP2D6

e o CYP1A2 apenas em concentrações muito superiores àquelas que são alcançadas clinicamente.

A exposição plasmática ao efavirenz pode estar aumentada em doentes com a variante genética G516T homozigótica da isoenzima CYP2B6. Desconhecem-se as implicações clínicas de tal associação;

contudo, não pode ser excluída a possibilidade de um aumento da frequência e gravidade dos acontecimentos adversos associados ao efavirenz.

Demonstrou-se que o efavirenz induz o CYP3A4 e o CYP2B6, resultando na indução do seu próprio metabolismo, o que pode ser clinicamente relevante nalguns doentesrelevante em alguns doentes. Em voluntários não infetados, doses múltiplas de 200 - 400 mg por dia durante 10 dias originaram uma extensão de acumulação inferior à prevista (22 - 42 % mais baixa) e uma semivida terminal mais curta em comparação com a administração de uma dose única (ver a seguir). Também se demonstrou que o efavirenz induz o UGT1A1. As exposições de raltegravir (um substrato de UGT1A1) são reduzidas na presença de efavirenz (ver secção 4.5, tabela 1).

Embora os dados in vitro sugiram que o efavirenz inibe o CYP2C9 e CYP2C19, existem relatos contraditórios de exposições aumentadas e diminuídas a substratos destas enzimas, quando coadministrados com efavirenz in vivo. O efeito final da coadministração não é claro.

Eliminação

O efavirenz tem uma semivida terminal relativamente longa de pelo menos 52 horas após doses únicas e de 40-55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14-34% de uma dose marcada radioativamente de efavirenz foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.

Insuficiência hepática

Num estudo de dose única, verificou-se duplicação da semivida no doente com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh), indicando um potencial para um grau de acumulação muito superior. Um estudo de dose múltipla revelou não existir um efeito significativo na farmacocinética do efavirenz em doentes com insuficiência hepática ligeira (Grau A de Child-Pugh), comparativamente aos controlos. Não existe informação suficiente para determinar se a insuficiência hepática moderada a grave (Classe B e C de Child-Pugh) afeta a farmacocinética do efavirenz.

Sexo, raça, idosos

Apesar de dados limitados sugerirem que as mulheres bem como os doentes Asiáticos e das Ilhas do Pacífico podem ter uma exposição superior ao efavirenz, estes não parecem ser menos tolerantes ao efavirenz. Não foram efetuados estudos farmacocinéticos nos idosos.

População pediátrica

Em 49 doentes pediátricos que tomaram o equivalente a uma dose de 600 mg de efavirenz (dose ajustada a partir da dimensão corporal calculada com base no peso), a Cmax no estado estacionário foi de 14,1 microM, a Cmin no estado estacionário foi de 5,6 microM e a AUC foi de 216 microM .h. A farmacocinética do efavirenz em doentes pediátricos foi semelhante à dos adultos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O efavirenz não foi mutagénico nem clastogénico nos ensaios de genotoxicidade convencionais.

O efavirenz induziu a reabsorção fetal em ratos. Observaram-se malformações em 3 de um total de 20 fetos/recém-nascidos de macacos cinomolgos, tratados com efavirenz aos quais foram administradas doses que produzem concentrações plasmáticas de efavirenz similares àquelas observadas em humanos. Observou-se anencefalia e anoftalmia unilateral com aumento secundário do volume da língua num feto, microftalmia num outro feto e observou-se fenda do palato num terceiro feto. Não se observaram malformações em fetos de ratos e coelhos tratados com efavirenz.

Observou-se uma hiperplasia biliar em macacos cinomolgos aos quais se administrou efavirenz, durante ≥ 1 ano, numa dose que produziu valores médios de AUC aproximadamente 2 vezes superiores aos dos humanos a quem se administrou a dose recomendada. A hiperplasia biliar regrediu

após interrupção da administração. Foi observada fibrose biliar em ratos. Foram observadas convulsões não-prolongadas em alguns macacos a tomar efavirenz durante ≥ 1 ano, em doses que originaram valores de AUC plasmática 4 a 13 vezes superiores à dos humanos a quem se administrou a dose recomendada (ver secções 4.4 e 4.8).

Os estudos de carcinogenicidade demonstraram um aumento da incidência de tumores hepáticos e pulmonares em ratinhos fêmea, mas não em ratinhos macho. Não se conhece o mecanismo da formação de tumores e a potencial relevância para o ser humano.

Os estudos de carcinogenicidade em ratinhos macho, ratos macho e fêmea foram negativos. Embora se desconheça o potencial carcinogénico no ser humano, estes dados sugerem que o benefício clínico do efavirenz ultrapassa o potencial risco carcinogénico para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose

Laurilsulfato de sódio

Amido glicolato de sódio (Tipo A)

Polaxâmero 407

Estearato de magnésio

Revestimento por película

Hipromelose 6cP (HPMC 2910) Lactose mono-hidratada Dióxido de titânio Macrogol/PEG 3350

Triacetina 3

Óxido de ferro amarelo

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters alumínio-alumínio ou PVC/PVdC-alumínio branco opaco em embalagens contendo 30 ou 90 comprimidos revestidos por película.

Blisters dose unitária perforados alumínio-alumínio ou PVC/PVdC-alumínio branco opaco em embalagens de 30 x 1 comprimidos revestidos por película.

Embalagem múltipla (pacote) contendo 90 comprimidos revestidos por película (3 embalagens de

30 x 1 comprimidos revestidos por película) em blisters dose unitária perforados alumínio-alumínio ou PVC/PVdC-alumínio branco opaco.

Blisters dose unitária perforados PVC/PVdC-alumínio branco opaco em embalagens de 90 x 1 comprimidos revestidos por película.

Embalagem múltipla (caixa) contendo 90 comprimidos revestidos por película (3 embalagens de

30 x 1 comprimidos revestidos por película) em blisters dose unitária perforados alumínio-alumínio ou PVC/PVdC-alumínio branco opaco.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva BV, Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/742/001-011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Date da primeira autorização: 9 Janeiro 2012

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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