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Elaprase (idursulfase) – Resumo das características do medicamento - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoElaprase
Código ATCA16AB09
Substânciaidursulfase
FabricanteShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Elaprase 2 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 6 mg de idursulfase. Cada ml contém 2 mg de idursulfase*.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis contém 0,482 mmol de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

*produzida por tecnologia de ADN recombinante numa linha celular humana contínua.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

Solução límpida a ligeiramente opalescente e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Elaprase está indicado para o tratamento de longa duração de doentes com síndrome de Hunter (Mucopolissacaridose II, MPS II).

Não foram estudadas nos ensaios clínicos mulheres heterozigóticas.

4.2Posologia e modo de administração

Este tratamento com Elaprase deve ser supervisionado por um médico ou por outro profissional de saúde com experiência no controlo de doentes com a patologia MPS II ou com outras doenças hereditárias do metabolismo.

Posologia

Elaprase é administrado numa dosagem de 0,5 mg/kg de peso corporal, todas as semanas, por perfusão intravenosa durante um período de 3 horas, que pode ser gradualmente reduzido para 1 hora se não forem observadas reações associadas à perfusão (ver secção 4.4).

Para instruções de utilização, ver secção 6.6.

A perfusão em casa pode ser considerada para doentes que tenham feito vários meses de tratamento numa clínica e estejam a tolerar bem as perfusões. As perfusões no domicílio devem ser realizadas sob a vigilância de um médico ou de outro profissional de saúde.

Populações especiais

Doentes idosos

Não existe experiência clínica em doentes com mais de 65 anos de idade.

Doentes com compromisso renal ou hepático

Não existe experiência clínica em doentes com compromisso renal ou hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

A dosagem para crianças e adolescentes é igual à dos adultos, 0,5 mg/kg de peso corporal por semana.

Modo de administração

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver a secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade grave ou potencialmente fatal à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, se a hipersensibilidade não for controlável.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Reações relacionadas com a perfusão

Os doentes tratados com idursulfase podem manifestar reações relacionadas com a perfusão (ver secção 4.8). Durante os ensaios clínicos, a maioria das reações relacionadas com a perfusão incluiu reações cutâneas (exantema, prurido, urticária), pirexia, cefaleia, hipertensão e afrontamentos. As reações relacionadas com a perfusão foram tratadas ou atenuadas retardando a velocidade de perfusão, interrompendo a perfusão ou administrando medicamentos como anti-histamínicos, antipiréticos, corticosteroides de baixa dosagem (prednisona e metilprednisolona) ou pela nebulização de beta-agonistas. Nenhum doente interrompeu o tratamento devido a reações à perfusão durante os estudos clínicos.

Deve ter-se especial cuidado quando se administra uma perfusão a doentes com patologias subjacentes graves das vias respiratórias. Estes doentes devem ser vigiados com cuidado e a perfusão realizada em ambiente clínico apropriado. Deve ter-se precaução no cuidado e tratamento destes doentes através da limitação ou vigilância atenta a anti-histamínicos e outros medicamentos sedativos utilizados. Nalguns casos, pode ser necessário instituir pressão positiva nas vias respiratórias.

O adiamento da perfusão em doentes que apresentem patologias respiratórias febris agudas deve ser considerado. Este tratamento deve estar imediatamente disponível durante a perfusão em doentes com suplementação de oxigénio, para a eventualidade da ocorrência de reações relacionadas com a perfusão.

Reações anafilactóides/anafiláticas

Foram observadas noutros doentes tratados com idursulfase, até vários anos após o início do tratamento, reações anafilactóides/anafiláticas, que poderão ser potencialmente fatais. Foram observados sintomas e sinais de surgimento tardios, mesmo decorridas 24 horas sobre a reação inicial. Se ocorrer uma reação anafilactóide/anafilática, a perfusão deve ser imediatamente suspensa e deve iniciar-se a observação e o tratamento adequados. Devem seguir-se os padrões médicos atuais para o tratamento de emergência. Os doentes que sofram reações anafilactóides/anafiláticas graves ou refratárias podem requerer monitorização clínica prolongada. Os doentes que tenham sofrido reações anafilactóides/anafiláticas devem ser tratados com cautela quando se readministrar idursulfase. Deve estar disponível pessoal devidamente treinado e equipamento para uma reanimação de emergência (incluindo epinefrina) durante a perfusão. Hipersensibilidade grave ou potencialmente fatal é uma contraindicação para a reintrodução, se a hipersensibilidade não estiver controlada (ver secção 4.3).

Doentes com o genótipo de deleção total/grande rearranjo

Os doentes pediátricos com o genótipo de deleção total/grande rearranjo têm uma probabilidade elevada de desenvolver anticorpos, incluindo anticorpos neutralizantes, como resposta à exposição ao

idursulfase. Os doentes com este genótipo têm uma maior probabilidade de desenvolver acontecimentos adversos relacionados com a perfusão e tendem a demonstrar uma resposta ligeira como avaliado pela redução no débito urinário de glicosaminoglicanos e no tamanho do fígado e do volume do baço, comparativamente aos doentes com o genótipo missense. O tratamento dos doentes deve ser determinado caso a caso (ver secção 4.8).

Sódio

Este medicamento contém 0,482 mmol (ou 11,1 mg) de sódio por frasco para injetáveis. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com idursulfase.

Visto que o seu metabolismo se dá nos lisossomas celulares, a idursulfase não deverá sofrer interações mediadas pelo citocromo P450.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de idursulfase em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de idursulfase durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se a idursulfase é excretada no leite humano. Os dados disponíveis em animais mostraram excreção da idursulfase no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com idursulfase tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade masculina em estudos reprodutivos realizados em ratos do sexo masculino.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de idursulfase sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas nos 32 doentes tratados com 0,5 mg/kg de idursulfase, com administração semanal, no estudo TKT024 de fase II/III, controlado por placebo, de 52 semanas de duração, foram quase todas de gravidade ligeira a moderada. As mais comuns foram reações relacionadas com a perfusão, 202 das quais foram notificadas em 22 dos 32 doentes após a administração de um total de 1580 perfusões. No grupo de tratamento com placebo, foram notificadas 128 reações relacionadas com a perfusão em 21 dos 32 doentes após a administração de um total de 1612 perfusões. Visto que pode ter ocorrido mais de uma reação relacionada com a perfusão durante qualquer uma das perfusões, os valores acima indicados sobrestimam provavelmente a verdadeira incidência de reações à perfusão. As reações relacionadas no grupo placebo foram de natureza e gravidade similares às observadas no grupo tratado. As mais comuns de entre estas reações relacionadas com a perfusão incluíram reações cutâneas (erupção cutânea, prurido, urticária), pirexia, cefaleia, hipertensão e afrontamentos. A frequência das reações relacionadas com a perfusão diminuiu com o tempo e com a continuação do tratamento.

Lista de reações adversas em tabela

As reações adversas são indicadas na tabela 1, sendo as informações apresentadas segundo a classe de sistemas de órgãos e a sua frequência. Os efeitos são classificados como muito frequentes (≥1/10) ou frequentes (≥1/100, <1/10). A ocorrência de uma reação adversa num só doente é considerada comum, tendo em conta o número de doentes tratados. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As reações adversas ao medicamento notificadas apenas durante o período de pós-comercialização também estão incluídas na tabela com uma categoria de frequência “desconhecido” (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas de ensaios clínicos e experiência no período de pós-comercialização em doentes tratados com Elaprase.

Classe de sistema

Reação adversa (termo preferido)

 

de órgãos

 

 

 

 

Muito frequente

Frequente

Desconhecido

 

 

 

 

Doenças do sistema

imunitário

 

 

 

 

 

Reação

 

 

 

anafilactóide/anafilática

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Cefaleia

Tonturas, tremor

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Cianose, arritmia,

 

 

 

taquicardia

 

Vasculopatias

 

 

 

 

Hipertensão,

Hipotensão,

 

 

afrontamento

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

Pieira, dispneia

Hipoxia, taquipneia,

 

 

 

broncoespasmo, tosse

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Dor abdominal,

Tumefação da língua

 

 

náuseas, dispepsia,

 

 

 

diarreia, vómitos

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Urticária, erupção

Eritema,

 

 

cutânea, prurido

 

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

 

Artralgia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

Pirexia, dor torácica,

Edema facial, edema

 

 

tumefação no local de

periférico

 

 

infusão

 

 

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Reação associada a infusão intravenosa

Descrição das reações adversas selecionadas

Nos vários estudos clínicos, foram registadas reações adversas graves em cinco doentes tratados com 0,5 mg/kg por semana ou em semanas alternadas. Quatro doentes sofreram um episódio hipóxico durante uma ou mais perfusões, tendo sido necessária a administração de terapêutica com oxigénio em três doentes com patologia obstrutiva das vias respiratórias subjacente grave (2 com traqueostomia preexistente). O episódio mais grave ocorreu num doente com uma doença respiratória febril e esteve associada a hipoxia durante a perfusão, resultando numa crise breve. No quarto doente, que sofria de doença subjacente menos grave, ocorreu resolução espontânea pouco depois de interrompida a

perfusão. Não se verificou recorrência destes acontecimentos com perfusões subsequentes a uma velocidade de perfusão mais lenta e administração de medicamentos antes da perfusão, normalmente esteroides de baixa dosagem, anti-histamínicos e nebulização com beta-agonistas. Ao quinto doente, que manifestava cardiopatia preexistente, diagnosticou-se complexos ventriculares prematuros e embolia pulmonar durante o estudo.

Existem notificações pós-comercialização de reações anafilactóides/anafiláticas (ver secção 4.4).

Os doentes com o genótipo de deleção completa/grande rearranjo têm uma probabilidade mais elevada de desenvolver acontecimentos adversos relacionados com a perfusão (ver secção 4.4).

Imunogenicidade

Em 4 estudos clínicos (TKT008, TKT018, TKT024 e TKT024EXT), 53/107 doentes (50%) desenvolveram, a dada altura, anticorpos IgG anti-idursulfase. A taxa global de anticorpos neutralizantes foi de 26/107 doentes (24%).

Na análise post-hoc de imunogenicidade dos dados dos estudos TKT024/024EXT, 51% (32/63) dos doentes tratados com 0,5 mg de idursulfase/kg por semana tiveram, pelo menos, 1 amostra de sangue com resultado positivo a anticorpos anti-idursulfase e 37% (23/63) tiveram resultados positivos a anticorpos em, pelo menos, 3 consultas consecutivas do estudo. Vinte e um por cento (13/63) tiveram resultados positives a anticorpos neutralizadores pelo menos uma vez e 13% (8/63) tiveram resultados positivos a anticorpos neutralizadores em, pelo menos, 3 consultas consecutivas do estudo.

O estudo clínico HGT-ELA-038 avaliou a imunogenicidade em crianças com idades compreendidas entre os 16 meses e os 7,5 anos. Durante o estudo de 53 semanas, 67,9% (19 de 28) dos doentes tiveram, pelo menos, uma análise sanguínea com resultado positivo aos anticorpos anti-idursulfase, e 57,1% (16 de 28) tiveram resultados positivos para anticorpos em, pelo menos, três consultas de estudo consecutivas. Cinquenta e quatro por cento dos doentes tiveram resultados positivos para os anticorpos neutralizantes pelo menos uma vez e metade dos doentes tiveram resultados positivos para os anticorpos neutralizantes em, pelo menos, três consultas de estudo consecutivas.

Todos os doentes com o genótipo de deleção total/grande rearranjo desenvolveram anticorpos, e a maioria (7/8) também teve resultados positivos para os anticorpos neutralizantes em, pelo menos, três ocasiões consecutivas. Todos os doentes com o genótipo da mutação frameshift/splice site desenvolveram anticorpos e 4/6 também tiveram resultados positivos para os anticorpos neutralizantes em, pelo menos, três consultas de estudo consecutivas. Os doentes com resultados negativos a anticorpos foram detetados exclusivamente no grupo do genótipo de mutação missense (ver

secções 4.4 e 5.1).

População pediátrica

As reações adversas notificadas na população pediátrica foram, em geral, similares às notificadas nos adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não há experiência com sobredosagens de Elaprase.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos para as vias digestivas e metabolismo – enzimas, código ATC: A16AB09.

Mecanismo de ação

A síndrome de Hunter é uma doença associada ao cromossoma X causada por valores insuficientes da enzima lisossómica iduronato-2-sulfatase. A iduronato-2-sulfatase funciona catabolizando os glicosaminoglicanos (GAG) sulfato de dermatano e sulfato de heparano, ao clivar os meios sulfato ligados ao oligossacarídeo. Devido à ausência ou deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase nos doentes com síndroma de Hunter, os glicosaminoglicanos acumulam-se progressivamente nas células, causando congestão celular, organomegalia, destruição dos tecidos e disfunção dos sistemas de órgãos.

Idursulfase é uma forma purificada da enzima lisossómica iduronato-2-sulfatase, produzida numa linha celular humana que proporciona um perfil de glicosilação humano, análoga à enzima de ocorrência selvagem. A idursulfase é segregada sob a forma de glicoproteína de 525 aminoácidos e contém

8 locais de glicosilação ligados a N que são ocupados por cadeias oligossacarídicas complexas, híbridas, e com alto teor em manose. A idursulfase possui um peso molecular de cerca de 76 kD.

O tratamento de doentes com síndroma de Hunter com idursulfase por via intravenosa fornece enzima exógena destinada à captação pelos lisossomas celulares. Os resíduos de manose-6-fosfato (M6P) nas cadeias oligossacarídicas permitem a ligação específica da enzima a recetores da M6P à superfície celular, causando a entrada da enzima, o seu direcionamento para lisossomas intracelulares e o catabolismo subsequente dos GAG acumulados.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia do Elaprase foram demonstradas em três estudos clínicos: dois estudos clínicos aleatorizados, controlados por placebo (TKT008 e TKT024), realizados em adultos e crianças com mais de 5 anos e um estudo de segurança aberto (HGT-ELA-038) realizado em crianças com idades compreendidas entre os 16 meses e os 7,5 anos de idade.

No total, foram incluídos 108 doentes com síndroma de Hunter do sexo masculino com um amplo leque de sintomas nos dois estudos clínicos controlados por placebo e aleatorizados; destes, 106 continuaram o tratamento em duas extensões abertas do estudo.

Estudo TKT024

Num estudo clínico com a duração de 52 semanas, controlado por placebo, com dupla ocultação e aleatorizado, 96 doentes entre os 5 e os 31 anos foram tratados com Elaprase numa posologia de 0,5 mg/kg por semana (n = 32) ou 0,5 mg/kg em semanas alternadas (n = 32) ou ainda placebo (n = 32). O estudo incluiu doentes com deficiência documentada em atividade enzimática da

iduronato-2-sulfatase, uma capacidade vital <80% e um largo espetro de graus de gravidade da doença.

O parâmetro principal de avaliação da eficácia foi uma contagem composta por dois componentes baseada na soma das classes de alteração desde o ponto basal até ao fim do estudo na distância caminhada durante seis minutos (teste de marcha de 6 minutos ou TM6M) como medida de resistência e a percentagem de capacidade vital prevista (CV) como medida da função pulmonar. Este parâmetro de avaliação diferiu de forma significativa entre os doentes que receberam placebo e os tratados semanalmente (p = 0,0049).

Foram realizadas análises adicionais dos benefícios clínicos em componentes individuais da contagem composta correspondente ao parâmetro principal de avaliação, alterações absolutas da CV, alterações das concentrações de GAG na urina, volumes hepático e esplénico, medição do volume expiratório máximo em 1 segundo (VEM1) e alterações da massa ventricular esquerda (MVE). Os resultados são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados do estudo clinico principal com 0,5 mg/kg por semana (Estudo TKT024).

 

52 semanas de tratamento

 

 

 

0,5 mg/kg por semana

 

 

 

Média (EP: erro padrão) de

Diferença média

Valor de p

 

ponderação marginal (MO:

do tratamento

(comparado

 

margem observada)

comparado com

com placebo)

Critério de

 

 

placebo (EP)

 

avaliação

Idursulfase

Placebo

 

 

Composto (TM6M

74,5 (4,5)

55,5 (4,5)

19,0 (6,5)

0,0049

e %CV)

 

 

 

 

TM6M (m)

43,3 (9,6)

8,2 (9,6)

35,1 (13,7)

0,0131

% CV prevista

4,2 (1,6)

-0,04 (1,6)

4,3 (2,3)

0,0650

Volume absoluto da

0,23 (0,04)

0,05 (0,04)

0,19 (0,06)

0,0011

CV (L)

 

 

 

 

Concentração de

-223,3 (20,7)

52,23 (20,7)

-275,5 (30,1)

<0,0001

GAG na urina (µg

 

 

 

 

GAG/mg creatinina)

 

 

 

 

% Alteração do

-25,7 (1,5)

-0,5 (1,6)

-25,2 (2,2)

<0,0001

volume hepático

 

 

 

 

% Alteração do

-25,5 (3,3)

7,7 (3,4)

-33,2 (4,8)

<0,0001

volume esplénico

 

 

 

 

No total, 11 de 31 (36%) doentes do grupo de tratamento semanal, face a 5 de 31 (16%) doentes do grupo placebo, apresentaram um aumento do VEM1 de pelo menos 0,02 l no fim do estudo ou antes, indicando haver uma melhoria associada à dose da obstrução das vias respiratórias. Os doentes do grupo de tratamento semanal exibiram um aumento médio do VEM1 de 15%, clinicamente significativo, no fim do estudo.

As concentrações de GAG na urina encontravam-se normalizadas abaixo do limite superior do normal (considerado como sendo de 126,6 µg GAG/mg creatinina) em 50% dos doentes submetidos a tratamento semanal.

Dos 25 doentes com hepatomegalia anormal basal no grupo de tratamento semanal, 80% (20 doentes) apresentavam, no fim do estudo, uma redução do volume hepático para valores dentro do intervalo normal.

Dos nove doentes do grupo de tratamento semanal com esplenomegalia anormal basal, três exibiram normalização do volume esplénico no fim do estudo.

Cerca de metade dos doentes do grupo de tratamento semanal (15 de 32; 47%) sofria de hipertrofia ventricular esquerda basal, definida como índice de MVE >103 g/m2. Destes, seis (40%) apresentavam valores normais de MVE no fim do estudo.

Todos os doentes receberam semanalmente idursulfase até 3,2 anos numa extensão deste estudo (TKT024EXT).

Entre os doentes que foram originalmente aleatorizados para receber semanalmente idursulfase no TKT024, a melhoria máxima média na distância percorrida a pé durante seis minutos ocorreu no 20º Mês e a percentagem média da CV prevista atingiu o pico no 16ºMês.

Entre todos os doentes, foram observados aumentos médios estatisticamente significativos a partir do ponto basal de tratamento (ponto basal do TKT024 para os doentes de idursulfase do TKT024 e o ponto basal na 53ª Semana para os doentes de placebo doTKT024) na distância percorrida a pé de TM6M, na maioria dos pontos temporais testados, com aumentos médios e percentuais significativos

que variaram de 13,7 metros a 41,5 metros (máximo no 20ºMês) e de 6,4% a 13,3% (máximo no 24ºMês) respetivamente. Na maioria dos pontos temporais testados, os doentes pertencentes ao grupo de tratamento semanal do TKT024 original melhoraram muito mais a sua distância percorrida a pé do que os doentes dos outros dois grupos de tratamento.

Entre todos os doentes, a percentagem médica da CV prevista aumentou significativamente no

16º Mês, apesar de no 36ºMês ser similar à do ponto basal. Os doentes com a insuficiência pulmonar mais grave, no ponto basal (como medido por % CV prevista), tiveram tendência para mostrar a melhoria mínima.

Foram observados aumentos estatisticamente significativos, desde o ponto basal de tratamento, no volume absoluto da CV, em grande parte das visitas para todos os grupos de tratamento e para cada grupo de tratamento anterior do TKT024. Alterações médias variaram de 0,07 l a 0,31 l, e a percentagem de 6,3% a 25,5% (máximo no 30ºMês). As alterações médias e percentuais desde o ponto basal de tratamento foram maiores no grupo de doentes do estudo TKT024 que receberam a dosagem semanal, ao longo de todos os pontos temporais.

Na sua visita final, 21 dos 31 doentes no grupo semanal do TKT024, 24 dos 32 doentes no grupo de semanas alternadas do TKT024 e 18 dos 31 doentes no grupo do placebo do TKT024 tinham concentrações finais normalizadas de GAG na urina que se situavam abaixo do limite superior do normal. As alterações nas concentrações de GAG na urina foram os primeiros sinais de melhoria clínica com o tratamento com idursulfase, e as maiores descidas nas concentrações de GAG na urina foram observadas nos primeiros quatro meses de tratamento, em todos os grupos de tratamento. As alterações do 4º ao 36ºMês foram pequenas. Quanto mais elevadas eram as concentrações de GAG na urina, no ponto basal, maior a magnitude das descidas nas concentrações de GAG na urina com o tratamento com idursulfase.

As descidas observadas no volume hepático e esplénico no fim do estudo TKT024 (53ª semana) mantiveram-se durante o estudo de extensão (TKT024EXT) em todos os doentes, independentemente do tratamento anterior realizado. O volume hepático normalizou no 24ºMês para 73% (52 em 71) dos doentes que tinham hepatomegalia no ponto basal. Além disso, o volume hepático médio desceu até perto do valor máximo no 8ºMês, em todos os doentes tratados anteriormente, tendo-se observado um ligeiro aumento no 36ºMês. Foram observadas descidas no volume hepático médio, independentemente da idade, da gravidade da doença, do estado de anticorpos IgG ou de anticorpos neutralizadores. O volume esplénico normalizou no 12º e no 24ºMês para 9,7% dos doentes com esplenomegalia no grupo semanal do TKT024.

O índice de MVE cardíaco médio permaneceu estável durante os 36 meses do tratamento com idursulfase, em cada grupo de tratamento do TKT024.

Numa análise post-hoc da imunogenicidade nos estudos TKT024 e TKT024EXT (ver secção 4.8), os doentes demonstraram ter a mutação missense ou a mutação frameshift/nonsense. Após 105 semanas de exposição ao idursulfase, nem o status de anticorpos nem o genótipo afetou as reduções no tamanho do fígado e baço ou na distância percorrida no teste da caminhada de 6 minutos ou nas medições da capacidade vital forçada. Os doentes com resultados positivos apresentaram uma menor redução na eliminação urinária de glicosaminoglicanos que os doentes com resultados negativos de anticorpos. Não foram estabelecidos os efeitos a longo prazo do desenvolvimento de anticorpos nos resultados clínicos.

Estudo HGT-ELA-038

O estudo HGT-ELA-038 foi um estudo aberto, multicêntrico de braço único realizado com perfusões de idursulfase em doentes do sexo masculino com a síndrome de Hunter e idades compreendidas entre os 16 meses e os 7,5 anos.

O tratamento com idursulfase resultou em até 60% de redução no débito urinário de glicosaminoglicanos e em reduções no tamanho do fígado e do baço: os resultados foram comparáveis aos observados no estudo TKT024. As reduções foram evidentes até à 18ª semana e mantiveram-se até

à 53ª semana. Os doentes que desenvolveram uma elevada concentração de anticorpos apresentaram uma resposta menor ao idursulfase com avaliado pelo débito urinário de glicosaminoglicanos e pelo tamanho do fígado e do baço.

Análise dos genótipos dos doentes no estudo HGT-ELA-038

Os doentes foram classificados nos seguintes grupos: mutações missense (13), deleção total/grande rearranjo (8) e mutações frameshift/ splice site (5). Um doente foi desclassificado/desclassificável.

O genótipo da deleção total/grande rearranjo foi o mais frequentemente associado ao desenvolvimento de uma elevada concentração de anticorpos e anticorpos neutralizantes ao idursulfase, e foi o mais provável a apresentar uma resposta ligeira ao medicamento. No entanto, não foi possível prever com exatidão o resultado clínico individual com base na resposta de anticorpos ou genótipo.

Não existem dados clínicos que demonstrem benefícios para as manifestações neurológicas da doença.

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia do Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A idursulfase é captada por mecanismos seletivos mediados por recetores que envolvem a ligação a recetores da manose-6-fosfato. Após a captação pelas células, localiza-se no interior dos lisossomas celulares, limitando assim a distribuição da proteína. A degradação da idursulfase é realizada por mecanismos de hidrólise de proteínas geralmente bem compreendidos que produzem pequenos péptidos e aminoácidos; em consequência, não é de esperar que o compromisso renal e hepático afete a farmacocinética da idursulfase.

Os parâmetros farmacocinéticos medidos durante a primeira perfusão na semana 1 dos estudos TKT024 (braço de 0,5 mg/kg por semana) e HGT-ELA-038 são apresentados na tabela 3 e na tabela 4 em função da idade e peso corporal, respetivamente.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos na semana 1 em função da idade nos estudos TKT024 e HGT-ELA-038

 

 

 

 

 

Estudo

 

 

HGT-ELA-038

 

 

 

TKT024

 

Idade (anos)

1,4 a 7,5

5 a 11

 

12 a 18

> 18

 

(n=27)

(n=11)

 

(n=8)

(n=9)

Cmax (μg/mL)

1,3

± 0,8

1,6

± 0,7

 

1,4 ± 0,3

1,9 ± 0,5

Média ± SD

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

224,3 ± 76,9

238 ± 103,7

 

196 ± 40,5

262 ± 74,5

(min*μg/mL)

 

 

 

 

 

 

 

Média ± SD

 

 

 

 

 

 

 

CL

2,4

± 0,7

2,7

± 1,3

 

2,8 ± 0,7

2,2 ± 0,7

(mL/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Média ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Vss (mL/kg)

± 423

± 109

 

184 ± 38

169 ± 32

Média ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Os doentes dos estudos TKT024 e HGT-ELA-038 também foram estratificados em cinco categorias de peso, como demonstra a próxima tabela:

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos na semana 1 em função do peso corporal nos estudos TKT024 e HGT-ELA-038

Peso (kg)

< 20

≥ 20 e < 30

≥ 30 e < 40

≥ 40 e < 50

≥ 50

 

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmax (μg/mL)

1,2

± 0,3

1,5

± 1,0

1,7

± 0,4

1,7

± 0,7

1,7 ± 0,7

Média ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206,2 ± 33,9

234,3

± 103,0

231,1

± 681,0

260,2

± 113,8

251,3 ± 86,2

(min*μg/mL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CL

2,5

± 0,5

2,6

± 1,1

2,4

± 0,6

2,4

± 1,0

2,4 ± 1,1

(mL/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Média ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vss

± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(mL/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foi observado um maior volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) nos grupos de menor peso.

Em termos globais, não houve uma tendência evidente na exposição sistémica ou na taxa de depuração do idursulfase em relação à idade ou ao peso corporal.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento e para a fertilidade masculina.

Os estudos realizados com animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Os estudos realizados com animais revelaram excreção de idursulfase no leite materno.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Polissorbato 20 Cloreto de sódio

Fosfato de sódio dibásico, hepta-hidratado Fosfato de sódio monobásico, mono-hidratado Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Está demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização por um período de 8 horas a 25ºC.

Após a diluição

Do ponto de vista da segurança microbiológica, o produto diluído deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, a duração e as condições de armazenamento durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder as 24 horas entre 2ºC e 8ºC.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de 5 ml (vidro de tipo I) com rolha (borracha butílica revestida com fluoro- resina), selo de uma só peça e cápsula de fecho azul de abertura fácil. Cada frasco para injetáveis contém 3 ml de concentrado para solução para perfusão.

Apresentações em 1, 4 e 10 frascos para injetáveis. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada frasco para injetáveis de Elaprase destina-se a uma só utilização e contém 6 mg de idursulfase em 3 ml de solução. Elaprase destina-se a perfusão intravenosa e tem de ser diluído numa solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para perfusão antes de ser utilizado. É recomendada a administração do volume total da perfusão utilizando um filtro em linha de 0,2 µm. Elaprase não deve ser perfundido com outros medicamentos na via de perfusão.

-O número de frascos para injetáveis a diluir deve ser determinado com base no peso do doente e na dose recomendada de 0,5 mg/kg.

-A solução nos frascos não deve ser utilizada se se apresentar descolorada ou com partículas. A solução não deve ser agitada.

-O volume calculado de Elaprase deve ser retirado do número adequado de frascos para injetáveis.

-O volume total de Elaprase necessário deve ser diluído em 100 ml de uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para perfusão. Deverá ter precaução de forma a assegurar a esterilidade das soluções preparadas, pois Elaprase não contém qualquer conservante ou agente bacteriológico; é necessário seguir técnicas asséticas. Uma vez diluída, a solução deve ser misturada com cuidado e sem agitar.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/365/001-003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 08 de janeiro de 2007

Data da última renovação: 03 de outubro de 2011

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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