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Eliquis (apixaban) – Resumo das características do medicamento - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEliquis
Código ATCB01AF02
Substânciaapixaban
FabricanteBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.NOME DO MEDICAMENTO

Eliquis 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de apixabano.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película de 2,5 mg contém 51,43 mg de lactose (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Comprimidos redondos, amarelos com a gravação 893 de um dos lados e 2½ no outro lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Prevenção de acontecimentos tromboembólicos venosos (TEV) em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular com um ou mais fatores de risco tais como acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios; idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II).

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e prevenção de TVP recorrente e EP em adultos (para doentes com EP hemodinamicamente instáveis ver secção 4.4).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Prevenção de TEV: artroplastia eletiva da anca ou joelho

A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia. A dose inicial deverá ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para profilaxia de TEV, bem como os riscos da hemorragia após a cirurgia, na decisão quanto ao momento de administração neste período de tempo.

Em doentes submetidos a artroplastia eletiva da anca

A duração recomendada do tratamento é de 32 a 38 dias.

Em doentes submetidos a artroplastia eletiva do joelho

A duração recomendada do tratamento é de 10 a 14 dias.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular

A dose recomendada de apixabano é de 5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia.

Redução da dose

A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia em doentes com fibrilhação auricular não valvular e com, pelo menos, duas das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg, ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).

A terapia deverá ser continuada a longo prazo.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt)

A dose recomendada de apixabano para o tratamento de TVP aguda e tratamento da EP é 10 mg via oral duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias, seguido de 5 mg via oral duas vezes por dia. Segundo as normas de orientação clínica, a terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) deve basear-se em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização).

A dose recomendada de apixabano para a prevenção de TVP recorrente e EP é 2,5 mg via oral duas vezes por dia. Quando a prevenção de TVP recorrente e EP está indicada, deve ser iniciada a dose de 2,5 mg duas vezes por dia, após completar 6 meses de tratamento com apixabano 5 mg duas vezes por dia ou com outro anticoagulante, conforme abaixo indicado na tabela 1 (ver também secção 5.1).

Tabela 1:

 

 

 

Esquema posológico

Dose diária máxima

 

 

 

Tratamento de TVP ou EP

10 mg duas vezes por dia durante os

20 mg

 

primeiros 7 dias

 

 

seguido de 5 mg duas vezes por dia

10 mg

 

 

 

Prevenção de TVP recorrente e/ou

2,5 mg duas vezes por dia

5 mg

EP após completar 6 meses de

 

 

tratamento de TVP ou EP

 

 

A duração da terapêutica completa deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Dose esquecida

Se for esquecida uma dose, o doente deverá tomar Eliquis imediatamente e depois continuar a tomar duas vezes por dia, como anteriormente.

Alteração do tratamento

A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para Eliquis (e vice versa) pode ser efetuada na dose seguinte programada (ver secção 4.5). Estes fármacos não devem ser administrados em simultâneo.

Alteração de terapia com antagonistas da vitamina K para Eliquis

Quando se alterar a terapia a doentes de antagonistas da vitamina K para Eliquis, a varfarina ou outro antagonista da vitamina K devem ser interrompidos e deve ser iniciado Eliquis quando o international normalized ratio (INR) for < 2.

Alteração de terapia com Eliquis para terapia com antagonistas da vitamina K

Quando se alterar a terapia a doentes de Eliquis para antagonistas da vitamina K, a administração de Eliquis deve ser continuada durante pelo menos 2 dias após o início da terapia com antagonistas da vitamina K. Após 2 dias de coadministração de terapia de Eliquis com antagonistas da vitamina K, deve ser obtido um INR antes da dose seguinte programada de Eliquis. A coadministração da terapia de Eliquis e antagonistas da vitamina K deve ser continuada até o INR ser ≥ 2.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, são aplicáveis as seguintes recomendações:

-não é necssário ajuste de dose para a prevanção de TEV, em situação de artroplasia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP (TEVt) recorrentes (ver secção 5.2);

-uma redução de dose é necessária e é descrita acima para a prevenção de ataque cardíaco ou embolismo em doentes com fibrilhação auticular não valvular e creatinia sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromole/l) associada com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg. Não é necessário ajuste de dose na ausência de outros critérios para redução de dose (idade, peso corporal) (ver secção 5.2).

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min) são aplicáveis as seguintes recomendações (ver secções 4.4 e 5.2):

- apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt);

para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular,os doentes devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia.

Em doentes com depuração de creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Eliquis é contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (Child Pugh A ou B). Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4. e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado aumentados (alanina aminotransferase (ALT)/ aspartato aminotransferase (AST) >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN) foram excluídos dos ensaios clínicos. Consequentemente, Eliquis deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar Eliquis devem ser efetuados testes à função hepática.

Peso corporal

Prevenção de TEV e tratamento de TEV – Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4 e 5.2).

Fibrilhação auricular não valvular – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Sexo

Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

Idosos

Prevenção de TEV e tratamento de TEV – Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4 e 5.2).

Fibrilhação auricular não valvular – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Cardioversão (Fibrilhação auricular não valvular)

Os doentes podem continuar a tomar apixabano durante a cardioversão.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Eliquis em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Eliquis deve ser deglutido com água, com ou sem alimentos.

Para doentes que sejam incapazes de deglutir o comprimido inteiro, os comprimidos de Eliquis podem ser esmagados e suspensos em água, em 5% de dextrose em água, sumo de maçã ou puré de maçã e administrados imediatamente por via oral (ver secção 5.2). Alternativamente, os comprimidos de Eliquis podem ser esmagados e suspensos em 60 ml de água ou em 5% de dextrose em água, e imediatamente distribuídos através de um tubo nasogástrico(ver secção 5.2).

Os comprimidos esmagados de Eliquis são estáveis em água, em 5% de dextrose em água, em sumo de maçã, e em puré de maçã até 4 horas.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hemorragia ativa clinicamente significativa.

Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 5.2).

Lesão ou condição se considerada um fator de risco para hemorragia major. Tal pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasias malignas com risco elevado de hemorragia, lesão cerebral ou espinal recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou alterações vasculares intraspinais ou intracerebrais major.

Tratamento concomitante com qualquer outro agente anticoagulante, por exemplo heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, dabigatrano, etc.), exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante (ver secção 4.2) ou quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um catéter central venoso ou arterial aberto (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico

Assim como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar Eliquis devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução em situações com risco hemorrágico aumentado. A administração de Eliquis deverá ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9).

Apesar do tratamento com Eliquis não requerer monitorização da exposição em rotina, um ensaio anti- FXa quantitativo calibrado pode ser útil em situações excecionais em que o conhecimento da exposição a apixabano pode ser útil na informação para decisões clínicas, por exemplo sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secção 5.1).

Interação com outros medicamentos que afetam a hemostase

Devido ao maior risco de hemorragia, o tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes é contraindicado (ver secção 4.3).

A utilização concomitante de Eliquis com fármacos antiplaquetários aumenta o risco de hemorragia (ver secção 4.5).

Deve-se ter precaução se os doentes estão a ser tratados concomitantemente com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico.

Após cirurgia, outros inibidores da agregação plaquetária não são recomendados concomitantemente com Eliquis (ver secção 4.5).

Nos doentes com fibrilhação auricular e condições que requeiram terapia antiplaquetária em monoterapia ou terapia dupla, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos antes de associar esta terapia com Eliquis.

Num ensaio clínico em doentes com fibrilhação auricular, a utilização concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major de apixabano, de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de hemorragia da varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico, houve utilização limitada (2,1%) de terapia antiplaquetária dupla.

Num ensaio clínico em doentes de risco elevado após síndrome coronário agudo, caracterizado por comorbilidades múltiplas cardíacas e não cardíacas, que receberam ácido acetilsalicílico ou a associação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, foi notificado um aumento significativo no risco de hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis

(ISTH) para apixabano (5,13% por ano) em comparação com o placebo (2,04% por ano).

Utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo A experiência com a utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo em doentes em que foi administrado apixabano é muito limitada.

Doentes com próteses valvulares cardíacas

A segurança e eficácia do Eliquis não foram estudadas em doentes com próteses valvulares cardíacas, com ou sem fibrilhação auricular. Assim, o uso de Eliquis não é recomendado neste âmbito.

Cirurgia e procedimentos invasivos

Eliquis deve ser interrompido pelo menos 48 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com risco de hemorragia moderado ou elevado. Estão incluídas intervenções para as quais não se pode excluir a probabilidade de hemorragia clinicamente relevante ou com risco de hemorragia não aceitável.

Eliquis deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com baixo risco de hemorragia. Estão incluídas intervenções para as quais qualquer hemorragia que ocorra se espera que seja mínima, não crítica na sua localização ou facilmente controlada.

Se a cirurgia e os procedimentos invasivos não puderem ser atrasados, deve-se ter precaução, tendo em consideração um risco aumentado de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser balanceado em relação à urgência da intervenção.

Eliquis deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica desde que a situação clínica permita e tenha sido estabelecida hemostase adequada (para cardioversão ver secção 4.2).

Interrupção temporária

A interrupção de anticoagulantes, incluindo Eliquis, para hemorragia ativa, cirurgia eletiva, ou procedimentos invasivos coloca os doentes em risco aumentado de trombose. Devem ser evitadas omissões na terapia e se a anticoagulação com Eliquis tiver de ser temporariamente interrompida por qualquer razão, a terapia deve ser reiniciada logo que possível.

Anestesia ou punção espinal/epidural

Quando é utilizada anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) ou punção espinal/epidural, os doentes tratados com fármacos antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas, estão em risco de desenvolver hematomas epidurais ou espinais que podem resultar em paralisia prolongada ou permanente. O risco destes acontecimentos pode ser aumentado com a utilização de catéter intravenoso epidural no pós-operatório ou com a utilização concomitante de medicamentos que afetem a hemostase. Os catéteres intravenosos epidurais ou intratecais têm de ser removidos, pelo menos, 5 horas antes da primeira dose de Eliquis. O risco também pode ser aumentado pela punção epidural ou espinal, traumática ou repetida. Os doentes devem ser monitorizados frequentemente quanto a sinais e sintomas de compromisso neurológico (por exemplo, adormecimento ou fraqueza das pernas, disfunção do intestino ou da bexiga). Se for detetado compromisso neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento urgentes. Antes de uma intervenção neuroaxial, o médico deverá avaliar o potencial benefício versus o risco nos doentes com terapêutica anticoagulante ou nos doentes que irão fazer tratamento com anticoagulantes para tromboprofilaxia.

Não existe experiência clínica sobre o uso de apixabano com catéteres intravenosos intratecais ou epidurais. Caso seja necessário, com base nos dados farmacocinéticos gerais de apixabano, deve decorrer um intervalo de 20-30 horas (i.e., 2 x tempo de semivida) entre a última dose de apixabano e a remoção do catéter e, pelo menos, uma dose deve ser omitida antes da remoção do catéter. A dose seguinte de apixabano pode ser administrada, pelo menos, 5 horas após a remoção do catéter. Como acontece com todos os novos fármacos anticoagulantes, a experiência em caso de bloqueio neuroaxial é limitada, sendo consequentemente recomendada precaução extrema quando se utiliza apixabano em caso de bloqueio neuroaxial.

Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar

Eliquis não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar uma vez que a segurança e eficácia de apixabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas.

Doentes com cancro ativo

A eficácia e segurança de apixabano no tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) em doentes com cancro ativo não foi estabelecido.

Compromisso renal

Dados clínicos limitados indicam que as concentrações plasmáticas de apixabano se encontram aumentadas em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) que pode levar a um risco aumentado de hemorragia. Para a prevenção de TEV em artroplastia eletiva da anca ou joelho (TEVp), tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt), apixabano deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) (ver secções 4.2 e 5.2).

Para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular, doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min), e doentes com creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) associado com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.2).

Em doentes com depuração da creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes idosos

A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Também, a coadministração de Eliquis com ácido acetilsalicílico em doentes idosos deve ser efetuada com precaução devido ao maior risco potencial de hemorragia.

Peso corporal

Baixo peso corporal (< 60 kg) pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Eliquis está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não está recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira ou moderada (Child Pugh A ou B) (ver secções 4.2 e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado ALT/AST >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Consequentemente, Eliquis deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2). Antes de iniciar Eliquis devem ser efetuados testes à função hepática.

Interação com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp)

Não é recomendada a utilização de Eliquis nos doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como os antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores das proteases do VIH (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição a apixabano (por exemplo, compromisso renal grave), podem aumentar a exposição a apixabano em 2 vezes ou mais (ver secção 4.5).

Interação com indutores da CYP3A4 e da P-gp

A utilização concomitante de Eliquis com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição a apixabano. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular foram observados diminuição da eficácia e um maior risco de hemorragia na coadministração de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp em comparação com apixabano em monoterapia.

Em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp aplicam-se as seguintes recomendações (ver secção 4.5):

-para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP, apixabano deve ser utilizado com precaução;

-para o tratamento de TVP e tratamento de EP, apixabano não deve ser utilizado uma vez que a eficácia pode estar comprometida.

Cirurgia por fratura da anca

Apixabano não foi estudado em ensaios clínicos com doentes submetidos a cirurgia por fratura da anca, para avaliar a segurança e eficácia nestes doentes. Consequentemente, não é recomendado nestes doentes.

Parâmetros laboratoriais

Como esperado, os testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (TP), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)] são afetados pelo mecanismo de ação de apixabano. As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade (ver secção 5.1).

Informação sobre excipientes

Eliquis contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da P-gp

A coadministração de apixabano com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, provocou um aumento de 2 vezes na AUC média de apixabano e um aumento de 1,6 vezes na Cmax média do apixabano.

A utilização de Eliquis não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir) ( ver secção 4.4).

É esperado que as substâncias ativas que não são consideradas inibidores potentes da CYP3A4 e da P- gp (por exemplo diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, quinidina), aumentem as concentrações plasmáticas de apixabano em menor extensão. Por exemplo, o diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4 e um inibidor fraco da P-gp, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média de apixabano e a um aumento de 1,3 vezes na Cmax. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. Não é necessário efetuar ajustes da dose de apixabano quando coadministrado com inibidores menos potentes da CYP3A4 e/ou da P-gp.

Indutores da CYP3A4 e da P-gp

A coadministração de apixabano com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4 e da P-gp, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. A utilização concomitante de apixabano com outros indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem também conduzir a uma redução das concentrações plasmáticas de apixabano. Não é necessário efetuar ajuste da dose de apixabano durante a terapêutica concomitante com estes fármacos, no entanto, em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de TEV após artroplastia eletiva da anca ou joelho, para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP.

Apixabano não é recomendado para o tratamento de TVP e de EP em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, uma vez que a eficácia pode estar comprometida (ver secção 4.4).

Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs

Devido ao aumento do risco de hemorragia, o tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante é contraindicado (ver secção 4.3).

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg dose única) com apixabano (5 mg dose única), foi observado um efeito aditivo na atividade do antifator Xa.

Não foram visíveis interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando apixabano foi coadministrado com 325 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia.

A coadministração de apixabano com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a associação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) em estudos de fase 1, não demonstrou um aumento relevante no tempo de hemorragia padrão, nem inibição adicional na agregação plaquetária, em comparação com a administração de antiplaquetários sem apixabano. Os aumentos nos testes de coagulação (TP, INR e TTPA) foram consistentes com os efeitos de apixabano em monoterapia.

Naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. Foram observados aumentos correspondentes nos testes de coagulação para apixabano. Não foram observadas alterações no efeito de naproxeno na agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico e não foi observado um prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia após a administração concomitante de apixabano e naproxeno.

Apesar destes dados, quando os antiplaquetários são coadministrados com apixabano pode haver indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais acentuada. Eliquis deve ser utilizado com precaução quando coadministrado com AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentos, tipicamente, aumentam o risco de hemorragia. Num estudo clínico em doentes com síndrome coronário agudo foi notificado um aumento significativo do risco de hemorragia com a associação tripla de apixabano, ácido acetilsalicílico e clopidogrel (ver secção 4.4).

Não é recomendada a utilização concomitante de medicamentos associados a hemorragias graves com Eliquis, tais como: trombolíticos, antagonistas dos recetores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano e sulfimpirazona.

Outras terapêuticas concomitantes

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando apixabano foi coadministrado com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabano com 100 mg de atenolol, não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabano. Após a administração dos dois medicamentos em simultâneo, a AUC e Cmax médias de apixabano foram 15% e 18% mais baixas do que quando administrado isoladamente. A administração de 10 mg de apixabano com 40 mg de famotidina não teve efeito na AUC nem na Cmax de apixabano.

Efeito de apixabano noutros medicamentos

Estudos in vitro com apixabano não mostraram efeito inibitório na atividade da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 M) e mostraram um efeito inibitório fraco na atividade da CYP2C19 (CI50 > 20 M) em concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observadas nos doentes. Apixabano não induziu a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 numa concentração até 20 M. Consequentemente, não se espera que apixabano altere a depuração metabólica de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por estas enzimas. Apixabano não é um inibidor significativo da P-gp.

Em estudos efetuados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, apixabano não alterou de modo significativo a farmacocinética de digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina

A coadministração de apixabano (20 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato da P-gp, não afetou a AUC ou Cmax da digoxina. Consequentemente, apixabano não inibe o transporte do substrato mediado pela P-gp.

Naproxeno

A coadministração de doses únicas de apixabano (10 mg) e naproxeno (500 mg), um AINE utilizado frequentemente, não teve qualquer efeito na AUC ou Cmax de naproxeno.

Atenolol

A coadministração de uma dose única de apixabano (10 mg) e atenolol (100 mg), um beta-bloqueador comum, não alterou a farmacocinética de atenolol.

Carvão ativado

A administração de carvão ativado reduz a exposição de apixabano (ver secção 4.9).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de apixabano em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Apixabano não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se apixabano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais, mostraram excreção de apixabano no leite. No leite de ratos, foi encontrada uma relação elevada entre o leite e o plasma materno (Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos e lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou a interrupção/abstenção da terapêutica com apixabano.

Fertilidade

Estudos em animais tratados com apixabano, não mostraram efeito na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Eliquis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de apixabano foi investigada em 7 estudos clínicos de fase III incluindo mais de 21.000 doentes: mais de 5.000 doentes em estudos sobre TEVp, mais de 11.000 doentes em estudos sobre fibrilhação auricular não valvular e mais de 4.000 doentes em estudos de tratamento da TEV

(TEVt), para uma média de exposição total de 20 dias, 1,7 anos e 221 dias, respetivamente (ver secção 5.1).

Hemorragia, contusão, epistaxe e hematoma foram reações adversas frequentes (ver tabela 2 para o perfil de reações adversas e frequências por indicação).

Nos estudos de prevenção de TEV, no total, 11% dos doentes tratados com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia tiveram reações adversas. A incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 10% nos estudos apixabano versus enoxaparina.

Nos estudos de fibrilhação auricular não valvular, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 24,3% no estudo apixabano versus varfarina e 9,6% no estudo apixabano versus ácido acetilsalicílico. No estudo apixabano versus varfarina, a incidência de hemorragia gastrointestinal major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinal superior, gastrointestinal baixa e hemorragia retal) com apixabano foi de 0,76%/ano. A incidência de hemorragia intraocular major definida pelos critérios da ISTH com apixabano foi de 0,18%/ano.

Nos estudos de tratamento de TEV, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 15,6% no estudo apixabano versus enoxaparina/varfarina e de 13,3% no estudo apixabano versus placebo (ver secção 5.1).

Lista tabelar de reações adversas

A tabela 2 mostra as reações adversas listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100,

< 1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000) ); muito raras (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) para a prevenção de TEV, para a fibrilhação auricular não valvular e tratamento de TEV, respetivamente.

Tabela 2

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Prevenção de

Prevenção de

Tratamento de

 

TEV em doentes

acidente vascular

TVP e EP, e

 

adultos

cerebral e

prevenção de

 

submetidos a

embolismo

TVP

 

artroplastia

sistémico em

recorrente e

 

eletiva da anca ou

doentes adultos

EP (TEVt)

 

do joelho (TEVp)

com fibrilhação

 

 

 

auricular não

 

 

 

valvular, com um

 

 

 

ou mais fatores de

 

 

 

risco

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

Anemia

Frequentes

-

-

Trombocitopenia

Pouco frequentes

-

-

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

 

 

Hipersensibilidade, edema alérgico e

Raros

Pouco frequentes

-

anafilaxia

 

 

 

Prurido

Pouco frequentes

Pouco frequentes

Pouco

 

 

 

frequentes*

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragia cerebral

-

Pouco frequente

Raros

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragia dos olhos (incluindo

Raros

Frequentes

Pouco

hemorragia da conjuntiva)

 

 

frequentes

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragias, hematoma

Frequentes

Frequentes

Frequentes

Hipotensão (incluindo hipotensão da

Pouco frequentes

-

-

intervenção)

 

 

 

Hemorragia intra-abdominal

-

Pouco frequentes

-

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

 

Epistaxe

Pouco frequentes

Frequentes

Frequentes

Hemoptise

Raros

Pouco frequentes

Pouco

 

 

 

frequentes

Hemorragia das vias respiratórias

-

Raros

Raros

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

Náuseas

Frequentes

-

-

Hemorragia gastrointestinal

Pouco frequentes

Frequentes

Frequentes

Hemorragia hemorroidária, hemorragia

-

Pouco frequentes

-

bucal

 

 

 

Hematoquezia/fezes sanguinolentas

Pouco frequentes

Pouco frequentes

Pouco

 

 

 

frequentes

Hemorragia retal, hemorragia gengival

Raros

Frequentes

Frequentes

Hemorragia retroperitoneal

-

Raros

-

Afeções hepatobiliares

 

 

 

Transaminases aumentadas, aspartato

Pouco frequentes

-

-

Classes de sistemas de órgãos

Prevenção de

Prevenção de

Tratamento de

 

TEV em doentes

acidente vascular

TVP e EP, e

 

adultos

cerebral e

prevenção de

 

submetidos a

embolismo

TVP

 

artroplastia

sistémico em

recorrente e

 

eletiva da anca ou

doentes adultos

EP (TEVt)

 

do joelho (TEVp)

com fibrilhação

 

 

 

auricular não

 

 

 

valvular, com um

 

 

 

ou mais fatores de

 

 

 

risco

 

aminotransferase aumentada, gama-

 

 

 

glutamiltransferase aumentada, prova da

 

 

 

função hepática anormal, fosfatase

 

 

 

alcalina no sangue aumentada,

 

 

 

bilirrubinemia aumentada

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

 

 

 

Erupção cutânea

-

Pouco frequente

-

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

Hemorragia muscular

Raros

-

-

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

 

 

Hematúria

Pouco frequentes

Frequentes

Frequentes

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragia vaginal anormal,

-

Pouco frequentes

Pouco

hemorragia urogenital

 

 

frequentes

Perturbações gerais e alterações no local

de administração

 

 

 

 

 

 

Hemorragia no local de administração

-

Pouco frequentes

-

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

Sangue oculto positivo

-

Pouco frequentes

Pouco

 

 

 

frequentes

Complicações de intervenções relacionadas

com lesões e intoxicações

 

 

 

 

 

Contusão

Frequentes

Frequentes

Frequentes

 

 

 

 

Hemorragia pós procedimentos

Pouco frequente

-

-

(incluindo hematoma pós

 

 

 

procedimentos, hemorragia de ferida,

 

 

 

hematoma no local de punção e

 

 

 

hemorragia no local do catéter),

 

 

 

secreção de ferida, hemorragia no local

 

 

 

de incisão (incluindo hematoma no local

 

 

 

de incisão), hemorragia operatória

 

 

 

Hemorragia traumática, hemorragia pós

-

Pouco frequentes

Pouco

procedimentos, hemorragia no local de

 

 

frequentes

incisão

 

 

 

* Não se verificou ocorrência de prurido generalizado no CV185057 (prevenção a longo termo da TEV)

A utilização de Eliquis pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia evidente ou oculta, de um tecido ou órgão, que poderá resultar numa anemia pós hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e grau ou extensão da hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe um antídoto para o Eliquis. A sobredosagem de apixabano podem resultar num risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento tem de ser interrompido e a causa da hemorragia investigada. Deve ser considerado o início do tratamento adequado, por exemplo, hemostase cirúrgica ou a transfusão de plasma fresco congelado.

Em ensaios clínicos controlados, apixabano administrado por via oral a indivíduos saudáveis em doses até 50 mg diários, durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia, durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia, durante 3 dias) não teve acontecimentos adversos clinicamente relevantes.

Em indivíduos saudáveis a administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabano reduziu a AUC média de apixabano em 50% e 27%, respetivamente, e não teve impacto na Cmax A semivida média de apixabano diminuiu de 13,4 horas quando o apixabano foi administrado em monoterapia para 5,3 horas e 4,9 horas, respetivamente, quando foi administrado carvão ativado 2 e 6 horas após o apixabano. Consequentemente, a administração de carvão ativado pode ser útil na gestão da sobredosagem com apixabano ou da ingestão acidental.

Se uma hemorragia, com risco de vida, não puder ser controlada com as medidas descritas acima, pode ser considerada a administração de concentrado de complexo de protrombina (CCP) ou do fator recombinante VIIa. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos do Eliquis, como demonstrado por alterações no ensaio de geração de trombina, foi evidente no final da perfusão e atingiu os valores basais nas 4 horas após o início de uma perfusão de 30 minutos de factor 4 de CPP em indivíduos saudáveis. No entanto, não existe experiência clínica com a utilização de medicamentos de fator 4 de CPP para reverter hemorragias em doentes que tenham recebido Eliquis. Atualmente não há experiência com a utilização do fator recombinanteVIIa em indivíduos a receber apixabano. Uma nova dose de fator recombinante VIIa pode ser considerada e titulada em função da melhoria da hemorragia.

Dependendo da disponibilidade local, deve ser considerada a consulta a um perito em coagulação em caso de hemorragias major.

A hemodiálise reduziu a AUC de apixabano em 14% em indivíduos com doença renal em fase terminal (DRT), quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano oralmente. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anticoagulantes e antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF02

Mecanismo de ação

Apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, direto e altamente seletivo para o local ativo do fator Xa. Não necessita de antitrombina III para a atividade antitrombótica. Apixabano inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo e a atividade protrombinase. Apixabano não tem efeito direto na agregação plaquetária, mas indiretamente, inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos

pré-clínicos de apixabano em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção da trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostase.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacodinâmicos de apixabano refletem o mecanismo de ação (inibição do FXa). Como resultado da inibição do FXa, apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (TP), INR ou tempo de trombroplastina parcial ativada (TTPA). As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade. Estes testes não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabano. No ensaio de geração de trombina, apixabano reduziu o potencial endógeno da trombina, uma medida de geração de trombina no plasma humano.

Apixabano também demonstra atividade anti-FXa como é evidente pela redução na atividade da enzima fator Xa em múltiplos kits comerciais anti-FXa, no entanto, os resultados diferem entre os kits. Os dados de ensaios clínicos apenas estão disponíveis no ensaio cromogénico com heparina, Rotachrom®. A atividade anti-FXA exibe uma relação direta e linear com a concentração plasmática de apixabano, atingindo os valores máximos no momento dos picos das concentrações plasmáticas de apixabano. A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-FXa é aproximadamente linear num intervalo amplo de doses de apixabano.

A tabela 3 abaixo apresenta a exposição prevista no steady state e a atividade anti-FXa para cada indicação. Em doentes a tomar apixabano para a prevenção de TEV no seguimento de uma artroplastia eletiva da anca ou do joelho, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,6 vezes. Nos doentes com fibrilhação auricular não valvular a tomar apixabano para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,7 vezes. Em doentes a tomar apixabano para o tratamento de TVP e EP ou prevenção de TVP e EP, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale de menos de 2,2 vezes.

Tabela 3: Exposição prevista a apixabano no steady state e atividade anti-FXa

 

Cmáx (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Atividade Anti-

Atividade Anti-

 

Apix.

Apix.

Xa Máx (UI/ml)

Xa Min (UI/ml)

 

 

 

Apix.

Apix.

 

 

Mediana [Percentil 5, 95]

 

 

 

 

 

 

Prevenção de TEV: artroplastia eletiva da anca ou do joelho

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg duas vezes

77 [41; 146]

51 [23,;109]

1,3 [0,67; 2,4]

0,84 [0,37; 1,8]

por dia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: fibrilhação auricular não valvular

2,5 mg duas vezes

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

por dia*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg duas vezes

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1.4; 4.8]

1,5 [0,61; 3,4]

por dia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt)

2,5 mg duas vezes

[30; 153]

[11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

por dia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg duas vezes

132 [59, 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

por dia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg duas vezes

[111; 572]

[41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

por dia

 

 

 

 

 

 

* População com dose ajustada com base em 2 de 3 critérios de redução de dose no estudo ARISTOTLE.

Apesar do tratamento com apixabano não requerer, por rotina, monitorização da exposição, um ensaio anti-FXa quantitativo calibrado, pode ser útil em situações excecionais onde o conhecimento da exposição a apixabano possa ajudar nas decisões clínicas, por exemplo, sobredosagem ou cirurgia de emergência.

Eficácia clínica e segurança

Prevenção de TEV: artroplastia eletiva da anca ou joelho

O programa clínico de apixabano foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano na prevenção do TEV num intervalo amplo de doentes adultos submetidos a artroplastia eletiva da anca ou joelho. Um total de 8.464 doentes foi aleatorizado em dois estudos principais, multinacionais, em dupla ocultação, comparando apixabano 2,5 mg administrado por via oral, duas vezes por dia (4.236 doentes) com enoxaparina 40 mg, uma vez por dia (4.228 doentes). Neste total estavam incluídos 1.262 doentes (618 no grupo de apixabano) com idade igual ou superior a 75 anos, 1.004 doentes (499 no grupo de apixabano) com peso corporal baixo (≤ 60 Kg), 1.495 doentes (743 no grupo de apixabano) com IMC ≥ 33 Kg/m2, e 415 doentes (203 no grupo de apixabano) com compromisso renal moderado.

O estudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 doentes, submetidos a artroplastia eletiva da anca e o estudo ADVANCE-2 incluiu 3.057 doentes submetidos a artroplastia eletiva do joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabano, por via oral, duas vezes por dia (po bid) ou 40 mg de enoxaparina, por via subcutânea, uma vez por dia (sc od). A primeira dose de apixabano foi administrada 12-24 h após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto apixabano como a enoxaparina foram administrados durante 32 a 38 dias no ensaio ADVANCE-3 e durante 10 a 14 dias no estudo ADVANCE-2.

Com base na história médica dos doentes, na população estudada no ADVANCE-3 e no ADVANCE-2 (8.464 doentes), 46% tinha hipertensão, 10% tinha hiperlipidemia, 9% tinha diabetes e 8% tinha doença arterial coronária.

Apixabano demonstrou uma redução estatisticamente superior no objetivo principal, o conjunto de todas os TEV/todas as causas de morte e no objetivo TEV principal, o conjunto da trombose de veia profunda (TVP) proximal, embolia pulmonar (EP) não fatal e morte relacionada com TEV, em comparação com a enoxaparina, nas artroplastias eletivas da anca como ou joelho (ver tabela 4).

Tabela 4: Resultados de eficácia dos estudos principais de fase III

 

 

 

 

Estudo

ADVANCE-3 (anca)

 

ADVANCE-2 (joelho)

Tratamento no estudo

Apixabano

Enoxaparina

 

valor de

Apixabano

 

Enoxaparin

valor de

Dose

2,5 mg duas

40 mg uma

 

p

2,5 mg

 

a

p

Duração do

vezes por dia

vez por dia

 

 

duas vezes

 

40 mg uma

 

tratamento

35 ± 3 d

35 ± 3 d

 

 

por dia

 

vez por dia

 

 

 

 

 

 

12 ± 2 d

 

12 ± 2 d

 

TEV total/todas as causas de morte

 

 

 

 

 

 

 

Número de

27/1.949

74±1.917

 

 

147/976

 

243±997

 

acontecimentos/ind

1,39%

3,86%

 

 

15,06%

 

24,37%

 

ivíduos

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de

 

 

 

<0,0001

 

 

 

<0,0001

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

 

 

Risco relativo

0,36

 

 

 

0,62

 

 

 

IC 95%

(0,22; 0,54)

 

 

 

(0,51; 0,74)

 

 

 

TEV principais

 

 

 

 

 

 

 

 

Número de

10/2.199

25±2 195

 

 

13/1.195

 

26/1.199

 

acontecimentos/ind

0,45%

1,14%

 

 

1,09%

 

2,17%

 

ivíduos

 

 

 

0,0107

 

 

 

0,0373

Taxa de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

 

 

Risco relativo

0,40

 

 

 

0,50

 

 

 

IC 95%

(0,15; 0,80)

(0,26; 0,97)

Os objetivos de segurança de hemorragia major, o conjunto de hemorragias major e clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM), e todas as hemorragias, mostraram taxas semelhantes para os doentes tratados com 2,5 mg de apixabano em comparação com 40 mg de enoxaparina (ver tabela 5). Todos os critérios de hemorragia incluíram hemorragia no local da cirurgia.

Tabela 5: Resultados de hemorragia dos estudos principais de fase III*

 

 

ADVANCE-3

 

ADVANCE-2

 

Apixabano

 

Enoxaparina

Apixabano

Enoxaparina

 

2,5 mg duas

 

40 mg uma vez

2,5 mg duas

40 mg uma vez por

 

vezes por dia

 

por dia

vezes por dia

dia

 

35 ± 3 d

 

35 ± 3 d

12 ± 2 d

12 ± 2 d

Todos tratados

n = 2.673

 

n = 2.659

n = 1.501

n = 1.508

Período de tratamento 1

 

 

 

 

Principais

22 (0,8%)

 

(0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Fatais

 

 

Principais +

129 (4,8%)

 

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Todos

313 (11,7%)

 

(12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Período de tratamento após a cirurgia 2

 

 

 

 

Principais

9 (0,3%)

 

(0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Fatais

 

 

Principais +

96 (3,6%)

 

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Todos

261 (9,8%)

 

(11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Todos os critérios de hemorragia incluíram hemorragia no local da cirurgia

1Inclui acontecimentos que ocorreram após a primeira dose de enoxaparina (antes da cirurgia) 2Inclui acontecimentos que ocorreram após a primeira dose de apixabano (após a cirurgia)

Nos estudos de fase II e III na artroplastia eletiva da anca e joelho as incidências globais de reações adversas de hemorragia, anemia e alterações das transaminases (por exemplo, níveis de ALT) foram numericamente inferiores nos doentes tratados com apixabano em comparação com os doentes tratados com enoxaparina.

No estudo da artroplastia do joelho, durante o período de tratamento pretendido, no grupo de apixabano foram diagnosticados 4 casos de EP em relação a zero casos no braço da enoxaparina. Não pode ser dada uma explicação para este maior número de EP.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular

Foi aleatorizado um total de 23.799 doentes no programa clínico (ARISTOTLE: apixabano versus varfarina, AVERROES: apixabano versus ácido acetilsalicílico) incluindo 11.927 aleatorizados para apixabano. O programa foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e um ou mais fatores de risco adicionais, tais como:

acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios

idade ≥ 75 anos

hipertensão

diabetes mellitus

insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II)

ESTUDO ARISTOTLE

No estudo ARISTOTLE foi aleatorizado um total de 18.201 doentes para o tratamento em dupla ocultação com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [4,7 %], ver secção 4.2) ou varfarina (intervalo pretendido de INR 2,0-3,0), os doentes

foram expostos ao fármaco em estudo durante uma média de 20 meses. A idade média foi 69,1 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,1 e 18,9% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

No estudo apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico ou sistémico) e embolismo sistémico (ver tabela 6) em comparação com a varfarina.

Tabela 6: Resultados de eficácia em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE

 

Apixabano

Varfarina

Taxa de risco

 

 

N=9.120

N=9.081

(IC 95%)

Valor de

 

n (%/ano)

n

 

p

 

 

(%/ano)

 

 

Acidente vascular cerebral ou embolismo

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66;

0,0114

sistémico

 

 

0,95)

 

Acidente vascular cerebral

 

 

 

 

Isquémico ou não especificado

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74;

 

 

 

 

1,13)

 

Hemorrágico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35;

 

 

 

 

0,75)

 

Embolismo sistémico

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44;

 

 

 

 

1,75)

 

Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2-3) foi de 66%.

Apixabano mostrou uma redução de acidente vascular cerebral e de embolismo sistémico em comparação com varfarina nos diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, a taxa de risco para apixabano vs varfarina foi 0,73 (IC 95%; 0,38; 1,40).

Os objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte foram testados numa estratégia de teste hierárquica pré definida para controlar o erro de tipo 1 geral no ensaio. Foi também atingida superioridade estatisticamente significativa nos objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte (ver tabela 7). Com o aumento da monitorização do INR os benefícios observados de apixabano em comparação com a varfarina em relação a todas as causas de morte diminuíram.

Tabela 7: Objetivos secundários em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE

 

 

Apixabano

varfarina

Taxa de risco

Valor de p

 

 

N = 9.088

N = 9.052

(IC 95%)

 

 

 

n (%/ano)

n (%/ano)

 

 

Objetivos de hemorragia

 

 

 

 

Major*

 

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Fatal

 

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intracraniana

 

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Principais +

 

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

CRNM

 

 

 

 

 

Todas

 

2.356 (18,1)

3.060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Outros objetivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas as causas

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

de morte

 

 

 

 

Enfarte do

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

miocárdio

 

 

 

 

*Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,8% para o apixabano e 2,6% para a varfarina no estudo ARISTOTLE.

Os resultados de eficácia para subgrupos pré-especificados, incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados de eficácia primários para a população global estudada no ensaio.

A incidência de hemorragias gastrointestinais major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinais superiores, gastrointestinais baixas e hemorragia retal) foi 0,76 %/ano com apixabano e 0,86 %/ano com varfarina.

Os resultados de hemorragia major para os subgrupos pré-especificados incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados para a população global estudada no ensaio.

ESTUDO AVERROES

No estudo AVERROES um total de 5.598 doentes considerados não adequados para a terapêutica com antagonistas da vitamina K pelos investigadores foram aleatorizados para o tratamento com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [6,4%], ver secção 4.2) ou ácido acetilsalicílico. O ácido acetilsalicílico foi administrado numa dose diária de 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ou 324 mg (6,6%) de acordo com decisão do investigador. Os doentes foram expostos ao fármaco em estudo durante uma média de 14 meses. A idade média foi 69,9 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,0 e 13,6% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

As razões frequentes para a terapêutica com antagonistas da vitamina K não ser adequada no estudo AVERROES incluíram a impossibilidade/baixa probabilidade de atingir INRs nos intervalos pretendidos (42,6%), os doentes terem recusado o tratamento com os antagonistas da vitamina K (37,4%), pontuação CHADS2 = 1 e o médico não ter recomendado os antagonistas da vitamina K (21,3%), não se poder confiar na adesão do doente à terapêutica com antagonistas da vitamina K (15,0%), e dificuldade/dificuldade esperada em contactar os doentes em caso de alteração urgente da dose (11,7%).

O AVERROES foi interrompido precocemente com base na recomendação do Comité de Monitorização dos Dados independente devido à clara evidência de redução de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico com um perfil de segurança aceitável.

A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,5% para o apixabano e 1,3% para o ácido acetilsalicílico no estudo AVERROES.

No estudo, o apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquémico ou não especificado) ou embolismo sistémico (ver tabela 8) em comparação com ácido acetilsalicílico.

Tabela 8: Resultados de eficácia chave em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES

 

Apixabano

Ácido

Taxa de risco

 

 

N = 2.807

acetilsalicílico

(IC 95%)

Valor

 

n (%/ano)

N = 2.791

 

de p

 

 

n (%/ano)

 

 

Acidente vascular cerebral ou

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

embolismo sistémico*

 

 

 

 

Acidente vascular cerebral

 

 

 

 

Isquémico ou não

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

especificado

 

 

 

 

Hemorrágico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Embolismo sistémico

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Acidente vascular cerebral,

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embolismo sistémico, enfarte

 

 

 

 

do miocárdio ou morte

 

 

 

 

vascular*

 

 

 

 

Enfarte do miocárdio

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Morte vascular

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Todas as causas de morte

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Avaliado pela estratégia de teste sequencial desenhada para controlar o erro de tipo I global no ensaio.

† Objetivo secundário.

Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de hemorragia major entre o apixabano e o ácido acetilsalicílico (ver tabela 9).

Tabela 9: Acontecimentos hemorrágicos em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES

 

Apixabano

Ácido

Taxa de risco

Valor

 

N = 2.798

acetilsalicílico

(IC95%)

de p

 

n(%/ano)

N = 2.780

 

 

 

 

 

n (%/ano)

 

 

Major*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Fatal, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intracraniana, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Major + CRNM†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Todas

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis ad Haemostasis (ISTH). †Clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM)

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt)

O programa clínico (AMPLIFY: apixabano versus enoxaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: apixabano versus placebo) foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para o tratamento de TVP e/ou EP (AMPLIFY), e terapia prolongada para a prevenção de TVP recorrente e/ou EP após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (AMPLIFY-EXT). Ambos os estudos foram ensaios aleatorizados, de grupo paralelo, com ocultação dupla, multinacionais em doentes com TVP proximal sintomática ou EP sintomática. Todos os objetivos principais de segurança e eficácia foram adjudicados por um comité independente, com ocultação.

ESTUDO AMPLIFY

No estudo AMPLIFY foi aleatorizado um total de 5.395 doentes para o tratamento em dupla ocultação com 10 mg de apixabano duas vezes por dia , via oral, durante 7 dias seguido de apixabano 5 mg duas vezes por dia, via oral, durante 6 meses, ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea durante pelo menos 5 dias (até INR 2) e varfarina (intervalo INR pretendido 2,0-3,0) via oral durante 6 meses.

A idade média foi de 56,9 anos e 89,8% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos de TEV não provocados.

Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0-3,0) foi de 60,9. O apixabano mostrou uma redução em TEV sintomático recorrente ou morte relacionada com TEV em todos os diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, o risco relativo para apixabano versus enoxaparina/varfarina foi de 0,79 (95% IC, 0,39; 1,61).

No estudo, apixabano mostrou ser não inferior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário combinado de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) adjudicado ou morte relacionada com TEV (ver tabela 10).

Tabela 10: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY

 

 

Apixabano

Enoxaparina/Varfa

Risco Relativo

 

 

N=2.609

rina

(95% IC)

 

 

n (%)

N=2.635

 

 

 

 

n (%)

 

TEV ou morte

 

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

relacionada com TEV

 

 

 

 

 

 

 

 

TVP

 

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

 

EP

 

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

 

Morte

 

12 (0,4)

15 (0,6)

 

relacionada

com

 

 

 

TEV

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV ou morte por

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

todas as causas

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV ou morte por

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

causas

 

 

 

 

cardiovasculares

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV, morte

 

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

relacionada com, ou

 

 

 

hemorragia major

 

 

 

*Não inferior comparado com enoxaparina/varfarina (valor de p <0,0001)

A eficácia de apixabano no tratamento inicial de TEV foi consistente entre doentes que foram tratados para EP [Risco Relativo 0,9; 95% IC(0,5, 1,6)] ou TVP [Risco Relativo 0,8; 95% IC (0,5, 1,3)]. A eficácia em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), função renal, extenção do índice de EP, local do trombo de TVP, e utilização prévia de heparina parentérica, foi de uma forma geral consistente.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major. No estudo, apixabano foi estatisticamente superior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário de segurança [Risco Relativo 0,31, 95% intervalo de confiança (0,17; 0,55), valor de p <0,0001] (ver tabela 11).

Tabela 11: Resultados de Hemorragias no estudo AMPLIFY

 

Apixabano

Enoxaparina/

Risco Relativo

 

N=2.676

Varfarina

(95% IC)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

Major

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Principais + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

 

 

Apixabano

Enoxaparina/

Risco Relativo

 

N=2.676

Varfarina

(95% IC)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

Minor

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

Todos

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

As hemorragias major e hemorragias CRNM (clinically relevant non-major) em qualquer local anatómico foram geralmente inferiores no grupo de apixabano em comparação com o grupo de enoxaparina/varfarina. Ocorreram hemorragias gastrointestinal major segundo critérios do ISTH em 6 doentes (0,2%) tratados com apixabano e em 17 doentes (0,6%) tratados com enoxaparina/varfarina.

ESTUDO AMPLIFY-EXT

No estudo AMPLIFY-EXT, um total de 2.482 doentes foram aleatorizados para o tratamento com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia, via oral, apixabano 5 mg duas vezes por dia via oral, ou placebo durante 12 meses após completar 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante inicial. Destes doentes, 836 (33,7%) participaram no estudo AMPLIFY previamente à inclusão no estudo AMPLIFY-EXT.

A idade média foi de 56,7 anos e 91,7% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos TEV não provocados.

No estudo, no objetivo primário de TEV recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal), sintomático ou morte por todas as causas, ambas as doses de apixabano foram estatisticamente superiores ao placebo (ver tabela 12).

Tabela 12: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT

 

Apixabano

Apixabano

Placebo

Risco Relativo (95% IC)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

recorrente ou

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

morte por

 

 

 

 

 

todas as

 

 

 

 

 

causas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TVP*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

EP*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Morte

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

relacionad

 

 

 

 

 

acom

 

 

 

 

 

TEV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

recorrente ou

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

morte por

 

 

 

 

 

causa

 

 

 

 

 

cardiovascular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

recorrente ou

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

morte por

 

 

 

 

 

causa

 

 

 

 

 

 

Apixabano

Apixabano

Placebo

Risco Relativo (95% IC)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

cardiovascular

 

 

 

 

 

TVP não fatal

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

 

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

 

 

 

 

 

 

EP não fatal

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Morte

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

relacionada

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

com TEV

 

 

 

 

 

¥ valor de p <0,0001

 

 

 

 

 

* Para doentes com mais de um acontecimento que contribui para o objetivo composto, apenas o primeiro acontecimento foi reportado (por exemplo, se um indivíduo teve TVP e posteriormente EP, apenas a TVP foi reportada)

† Indivíduos podem ter mais de um acontecimento e serem representados em ambas as classificações

A eficácia de apixabano para a prevenção de uma recorrência de TEV foi mantida em todos os subgrupos incluindo idade, sexo, IMC e função renal.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major durante o periodo de tratamento. No estudo, a incidência de hemorragia major em ambas as doses de apixabano não foi estatisticamente diferente do placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa de incidência de hemorragias major + clinicamente relevante (CRNM), minor, e todas as hemorragias entre o grupo de tratamento de apixabano 2,5 mg duas vezes por dia e o grupo de placebo (ver tabela 13).

Tabela 13: Resultados de hemorragia no estudo AMPLIFY-EXT

 

Apixabano

Apixabano

Placebo

Risco Relativo (95% IC)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Major

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Principais +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

Minor

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Todos

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Ocorreu hemorragia gastrointestinal major segundo os critérios ISTH em 1 doente (0,1%) tratado com apixabano na dose 5 mg duas vezes por dia, em nenhum doente na dose 2,5 mg duas vezes por dia, e em 1 doente (0,1%) tratado com placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Eliquis em um ou mais sub-grupos da população pediátrica em embolismo e trombose venosas e arteriais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do apixabano é aproximadamente 50% para doses até 10 mg. O apixabano é rapidamente absorvido com concentrações máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou Cmax do apixabano na dose de 10 mg. O apixabano pode ser tomado com ou sem alimentos.

O apixabano demonstra uma farmacocinética linear com aumentos na exposição proporcionais à dose, para doses orais até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, o apixabano exibe uma absorção limitada por dissolução com biodisponibilidade diminuída. Os parâmetros de exposição do apixabano apresentam uma variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intraindividual e interindividual de aproximadamente 20% coeficiente de variação (CV) e aproximadamente 30% CV, respetivamente.

Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg e suspensos em 30 ml de água, a exposição foi comparável à exposição após administração oral de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2

comprimidos esmagados de 5 mg com 30 g de puré de maçã, a Cmax e a AUC foram 20% e 16% mais baixas, respetivamente, quando comparadas com a administração de 2 comprimidos de 5 mg inteiros.

A redução da exposição não é considerada clinicamente relevante.

Após a administração oral de um comprimido esmagado de 5 mg de apixabano suspenso em 60 ml de dextrose 5% em água e distribuído através de tubo nasogástrico, a exposição foi semelhante à exposição verificada em outros ensaios clínicos que envolveram indivíduos saudáveis a receber uma dose de 5 mg de apixabano por via oral.

De acordo com a previsível proporcionalidade do perfil farmacocinético de apixabano, os resultados de biodisponibilidade dos estudos realizados são aplicáveis a doses mais baixas de apixabano.

Distribuição

Em seres humanos, a ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é aproximadamente 21 litros.

Biotransformação e eliminação

O apixabano tem múltiplas vias de eliminação. Da dose de apixabano administrada em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabolitos, sendo a maioria recuperada nas fezes. A excreção renal de apixabano é aproximadamente 27% da depuração total. Foram observadas contribuições adicionais da excreção biliar e excreção intestinal direta, em estudos clínicos e não clínicos, respetivamente.

O apixabano tem uma depuração total de cerca de 3,3 l/h e uma semivida de aproximadamente 12 horas.

A o-desmetilação e hidroxilação na metade 3-oxopiperidinil, são os maiores locais de biotransformação. O apixabano é metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabano inalterado é o maior componente relacionado com o fármaco no plasma humano, sem metabolitos ativos circulantes presentes. O apixabano é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência do cancro da mama.

Compromisso renal

O compromisso renal não teve impacto no pico da concentração plasmática de apixabano. Houve um aumento na exposição ao apixabano relacionado com a diminuição na função renal conforme avaliado por medição da depuração da creatinina. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml/min), moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) do apixabano aumentaram 16, 29 e 44%, respetivamente, em comparação com as de indivíduos com depuração da creatinina normal. O

compromisso renal não teve um efeito evidente na relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-FXa.

Em indivíduos com doença renal em fase terminal (end-stage renal disease, ESRD), a AUC do apixabano aumentou em 36%, quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano imediatamente após a hemodiálise, em comparação com o observado em indivíduos com a função renal normal. A hemodiálise, iniciada duas horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano, reduziu a AUC do apixabano em 14% nestes indivíduos com ESRD, correspondendo a uma depuração de apixabano por diálise de 18 ml/min. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

Afeção hepática

Num estudo que comparou 8 indivíduos com afeção hepática ligeira, Child Pugh A, índice 5 (n = 6) e índice 6 (n = 2), e 8 indivíduos com afeção hepática moderada (Child Pugh B índice 7 (n = 6) e índice 8 (n = 2)) com 16 indívíduos saudáveis controlo, nos indivíduos com afeção hepática, a farmacocinética de dose única e a farmacodinamia do apixabano 5 mg não foram alteradas. As alterações na atividade antifactorXa e no INR foram comparáveis entre os indivíduos com afeção hepática ligeira a moderada e os indivíduos saudáveis.

Idosos

Os doentes idosos (de idade superior a 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas superiores às dos doentes mais novos, com os valores da AUC média aproximadamente 32% superiores e sem diferença na Cmax.

Sexo

A exposição ao apixabano foi aproximadamente 18% superior nas mulheres do que nos homens.

Etnia e raça

Os resultados entre estudos de fase I não mostraram diferenças percetíveis na farmacocinética do apixabano entre indivíduos brancos/caucasianos, asiáticos ou de raça negra/afro-americanos. Os resultados de uma análise farmacocinética efetuada em doentes que receberam apixabano foram na generalidade consistentes com os resultados de fase I.

Peso corporal

Comparando a exposição ao apixabano em indivíduos com peso corporal entre 65 e 85 kg, um peso corporal > 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% inferior e um peso corporal < 50 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% superior.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de apixabano e vários objetivos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, INR, PT e TTPA) foram avaliados após administração de um amplo intervalo de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade antifator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação PK/PD observada em doentes foi consistente com a determinada em indivíduos saudáveis.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal e toxicidade juvenil.

Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram os relacionados com a ação farmacodinâmica do apixabano nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade foi observado um pequeno, ou inexistente, aumento na tendência para hemorragia. No entanto, tal pode-se dever a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em relação ao ser humano, pelo que este resultado deve ser interpretado com precaução na extrapolação para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose anidra

Celulose microcristalina (E460)

Croscarmelose sódica

Laurilsulfato de sódio

Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento

Lactose mono-hidratada Metil-hidroxipropilcelulose (E464) Dióxido de titânio (E171) Triacetato de glicerilo (E1518) Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu-PVC/PVdC Embalagens de 10, 20, 60, 168 e 200 comprimidos revestidos por película.

Blisters de Alu-PVC/PVdC destacáveis para dose unitária com 60x1 e com 100x1 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de maio de 2011

Data da última renovação: 14 de janeiro de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Eliquis 5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de apixabano.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película de 5 mg contém 102,86 mg de lactose (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Comprimidos ovais, cor de rosa com a gravação 894 de um dos lados e 5 no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular com um ou mais fatores de risco tais como acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios; idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II).

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e prevenção de TVP recorrente e EP em adultos (para doentes com EP hemodinamicamente instáveis ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular

A dose recomendada de apixabano é de 5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia.

Redução da dose

A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia em doentes com fibrilhação auricular não valvular e com, pelo menos, duas das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg, ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).

A terapia deverá ser continuada a longo prazo.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt)

A dose recomendada de apixabano para o tratamento de TVP aguda e tratamento da EP é 10 mg via oral duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias, seguido de 5 mg via oral duas vezes por dia. Segundo as normas de orientação clínica, a terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) deve basear-se em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização).

A dose recomendada de apixabano para a prevenção de TVP recorrente e EP é 2,5 mg via oral duas vezes por dia. Quando a prevenção de TVP recorrente e EP está indicada, deve ser iniciada a dose de

2,5 mg duas vezes por dia, após completar 6 meses de tratamento com apixabano 5 mg duas vezes por dia ou com outro anticoagulante, conforme abaixo indicado na tabela 1 (ver também secção 5.1).

Tabela 1:

 

 

 

Esquema posológico

Dose diária máxima

 

 

 

Tratamento de TVP ou EP

10 mg duas vezes por dia durante os

20 mg

 

primeiros 7 dias

 

 

 

 

 

seguido de 5 mg duas vezes por dia

10 mg

 

 

 

Prevenção de TVP recorrente e/ou

2,5 mg duas vezes por dia

5 mg

EP após completar 6 meses de

 

 

tratamento de TVP ou EP

 

 

A duração da terapêutica completa deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Dose esquecida

Se for esquecida uma dose, o doente deverá tomar Eliquis imediatamente e depois continuar a tomar duas vezes por dia, como anteriormente.

Alteração do tratamento

A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para Eliquis (e vice versa) pode ser efetuada na dose seguinte programada (ver secção 4.5). Estes fármacos não devem ser administrados em simultâneo.

Alteração de terapia com antagonistas da vitamina K para Eliquis

Quando se alterar a terapia a doentes de antagonistas da vitamina K para Eliquis, a varfarina ou outro antagonista da vitamina K devem ser interrompidos e deve ser iniciado Eliquis quando o international normalized ratio (INR) for < 2.

Alteração de terapia com Eliquis para terapia com antagonistas da vitamina K

Quando se alterar a terapia a doentes de Eliquis para antagonistas da vitamina K, a administração de Eliquis deve ser continuada durante pelo menos 2 dias após o início da terapia com antagonistas da vitamina K. Após 2 dias de coadministração de terapia de Eliquis com antagonistas da vitamina K, deve ser obtido um INR antes da dose seguinte programada de Eliquis. A coadministração da terapia de Eliquis e antagonistas da vitamina K deve ser continuada até o INR ser ≥ 2.

Compromisso renal

EEm doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, são aplicáveis as seguintes recomendações:

-não é necssário ajuste de dose para a prevanção de TEV, em situação de artroplasia eletiva da anca ou joelho (TEVp), para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP (TEVt) recorrentes (ver secção 5.2).

-uma redução de dose é necessária e é descrita acima para a prevenção de ataque cardíaco ou embolismo em doentes com fibrilhação auticular não valvular e creatinia sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromole/l) associada com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg. Não é necessário ajuste de dose na ausência de outros critérios para redução de dose (idade, peso corporal) (ver secção 5.2).

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min) são aplicáveis as seguintes recomendações (ver secções 4.4 e 5.2):

- apixabano deve ser utilizado com precaução para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt);

- para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular,os doentes devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia.

Em doentes com depuração de creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Eliquis é contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (Child Pugh A ou B). Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4. e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado aumentados (alanina aminotransferase (ALT)/ aspartato aminotransferase (AST) >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN) foram excluídos dos ensaios clínicos. Consequentemente, Eliquis deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar Eliquis devem ser efetuados testes à função hepática.

Peso corporal

Tratamento de TEV – Não é necessário ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2).

Fibrilhação auricular não valvular – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Sexo

Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

Idosos

Tratamento de TEV – Não é necessário efetuar ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). Fibrilhação auricular não valvular – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Cardioversão (Fibrilhação auricular não valvular)

Os doentes podem continuar a tomar apixabano durante a cardioversão.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Eliquis em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Eliquis deve ser deglutido com água, com ou sem alimentos.

Para doentes que sejam incapazes de deglutir o comprimido inteiro, os comprimidos de Eliquis podem ser esmagados e suspensos em água, em 5% de dextrose em água, sumo de maçã ou puré de maçã e administrados imediatamente por via oral (ver secção 5.2). Alternativamente, os comprimidos de Eliquis podem ser esmagados e suspensos em 60 ml de água ou em 5% de dextrose em água, e imediatamente distribuídos através de um tubo nasogástrico(ver secção 5.2).

Os comprimidos esmagados de Eliquis são estáveis em água, em 5% de dextrose em água, em sumo de maçã, e em puré de maçã até 4 horas.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hemorragia ativa clinicamente significativa.

Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 5.2).

Lesão ou condição se considerada um fator de risco para hemorragia major. Tal pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasias malignas com risco elevado de hemorragia, lesão cerebral ou espinal recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou alterações vasculares intraspinais ou intracerebrais major.

Tratamento concomitante com qualquer outro agente anticoagulante, por exemplo heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, dabigatrano, etc.), exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante (ver secção 4.2) ou quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um catéter central venoso ou arterial aberto (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico

Assim como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar Eliquis devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução em situações com risco hemorrágico aumentado. A administração de Eliquis deverá ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9).

Apesar do tratamento com Eliquis não requerer monitorização da exposição em rotina, um ensaio anti- FXa quantitativo calibrado pode ser útil em situações excecionais em que o conhecimento da exposição ao apixabano pode ser útil na informação para decisões clínicas, por exemplo sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secção 5.1).

Interação com outros medicamentos que afetam a hemostase

Devido ao maior risco de hemorragia, o tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes é contraindicado (ver secção 4.3).

A utilização concomitante de Eliquis com fármacos antiplaquetários aumenta o risco de hemorragia (ver secção 4.5).

Deve-se ter precaução se os doentes estão a ser tratados concomitantemente com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico.

Após cirurgia, outros inibidores da agregação plaquetária não são recomendados concomitantemente com Eliquis (ver secção 4.5).

Nos doentes com fibrilhação auricular e condições que requeiram terapia antiplaquetária em monoterapia ou terapia dupla, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos antes de associar esta terapia com Eliquis.

Num ensaio clínico em doentes com fibrilhação auricular, a utilização concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major do apixabano, de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de hemorragia da varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico, houve utilização limitada (2,1%) de terapia antiplaquetária dupla.

Num ensaio clínico em doentes de risco elevado após síndrome coronário agudo, caracterizado por comorbilidades múltiplas cardíacas e não cardíacas, que receberam ácido acetilsalicílico ou a associação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, foi notificado um aumento significativo no risco de

hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis

(ISTH) para apixabano (5,13% por ano) em comparação com o placebo (2,04% por ano).

Utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo A experiência com a utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo em doentes em que foi administrado apixabano é muito limitada.

Doentes com próteses valvulares cardíacas

A segurança e eficácia do Eliquis não foram estudadas em doentes com próteses valvulares cardíacas, com ou sem fibrilhação auricular. Assim, o uso de Eliquis não é recomendado neste âmbito.

Cirurgia e procedimentos invasivos

Eliquis deve ser interrompido pelo menos 48 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com risco de hemorragia moderado ou elevado. Estão incluídas intervenções para as quais não se pode excluir a probabilidade de hemorragia clinicamente relevante ou com risco de hemorragia não aceitável.

Eliquis deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com baixo risco de hemorragia. Estão incluídas intervenções para as quais qualquer hemorragia que ocorra se espera que seja mínima, não crítica na sua localização ou facilmente controlada.

Se a cirurgia e os procedimentos invasivos não puderem ser atrasados, deve-se ter precaução, tendo em consideração um risco aumentado de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser balanceado em relação à urgência da intervenção.

Eliquis deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica desde que a situação clínica permita e tenha sido estabelecida hemostase adequada (para cardioversão ver secção 4.2).

Interrupção temporária

A interrupção de anticoagulantes, incluindo Eliquis, para hemorragia ativa, cirurgia eletiva, ou procedimentos invasivos coloca os doentes em risco aumentado de trombose. Devem ser evitadas omissões na terapia e se a anticoagulação com Eliquis tiver de ser temporariamente interrompida por qualquer razão, a terapia deve ser reiniciada logo que possível.

Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitem de trombólise ou embolectomia pulmonar

Eliquis não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar uma vez que a segurança e eficácia do apixabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas.

Doentes com cancro ativo

A eficácia e segurança de apixabano no tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) em doentes com cancro ativo não foi estabelecido.

Compromisso renal

Dados clínicos limitados indicam que as concentrações plasmáticas de apixabano se encontram aumentadas em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) que pode levar a um risco aumentado de hemorragia. Para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt), o apixabano deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min) (ver secções 4.2 e 5.2).

Para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular, doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15-29 ml/min), e doentes com creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) associado com idade ≥ 80 anos ou peso

corporal ≤ 60 kg devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.2);

Em doentes com depuração da creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes idosos

A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Também, a coadministração de Eliquis com ácido acetilsalicílico em doentes idosos deve ser efetuada com precaução devido ao maior risco potencial de hemorragia.

Peso corporal

Baixo peso corporal (< 60 kg) pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Eliquis está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não está recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira ou moderada (Child Pugh A ou B) (ver secções 4.2 e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado ALT/AST >2 x LSN ou bilirrubina total ≥1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Consequentemente, Eliquis deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2). Antes de iniciar Eliquis devem ser efetuados testes à função hepática.

Interação com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp)

Não é recomendada a utilização de Eliquis nos doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como os antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores das proteases do VIH (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição ao apixabano (por exemplo, compromisso renal grave), podem aumentar a exposição ao apixabano em 2- vezes ou mais (ver secção 4.5).

Interação com indutores da CYP3A4 e da P-gp

A utilização concomitante de Eliquis com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição ao apixabano. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular foram observados diminuição da eficácia e um maior risco de hemorragia na coadministração de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp em comparação com o apixabano em monoterapia.

Em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp aplicam-se as seguintes recomendações (ver secção 4.5):

-para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP, apixabano deve ser utilizado com precaução;

-para o tratamento de TVP e tratamento de EP, apixabano não deve ser utilizado uma vez que a eficácia pode estar comprometida.

Parâmetros laboratoriais

Como esperado, os testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (TP), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)] são afetados pelo mecanismo de ação do apixabano. As

alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade (ver secção 5.1).

Informação sobre excipientes

Eliquis contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da P-gp

A coadministração de apixabano com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, provocou um aumento de 2 vezes na AUC média do apixabano e um aumento de 1,6 vezes na Cmax média do apixabano.

A utilização de Eliquis não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir) ( ver secção 4.4).

É esperado que as substâncias ativas que não são consideradas inibidores potentes da CYP3A4 e da P- gp, (por exemplo, diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, quinidina) aumentem as concentrações plasmáticas de apixabano em menor extensão. Por exemplo, o diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4 e um inibidor fraco da P-gp, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média do apixabano e a um aumento de 1,3 vezes na Cmax. Naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. Não é necessário efetuar ajustes da dose de apixabano quando coadministrado com inibidores menos potentes da CYP3A4 e/ou da P-gp.

Indutores da CYP3A4 e da P-gp

A coadministração do apixabano com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4 e da P-gp, levou a uma diminuição de aproximadamente 54 % e 42 % na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente A utilização concomitante de apixabano com outros indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem também conduzir a uma redução das concentrações plasmáticas de apixabano. Não é necessário efetuar ajuste da dose do apixabano durante a terapêutica concomitante com estes fármacos, no entanto, em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP. O apixabano não é recomendado para o tratamento de TVP e de EP em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, uma vez que a eficácia pode estar comprometida (ver secção 4.4).

Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs

Devido ao aumento do risco de hemorragia, o tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante é contraindicado (ver secção 4.3).

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg dose única) com apixabano (5 mg dose única), foi observado um efeito aditivo na atividade do antifator Xa.

Não foram visíveis interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com 325 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia.

A coadministração do apixabano com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a associação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) em estudos de fase 1, não demonstrou um aumento relevante no tempo de hemorragia padrão, nem inibição adicional na agregação plaquetária, em comparação com a

administração de antiplaquetários sem apixabano. Os aumentos nos testes de coagulação (TP, INR e TTPA) foram consistentes com os efeitos do apixabano em monoterapia.

Naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias do apixabano, respetivamente. Foram observados aumentos correspondentes nos testes de coagulação para o apixabano. Não foram observadas alterações no efeito de naproxeno na agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico e não foi observado um prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia após a administração concomitante de apixabano e naproxeno.

Apesar destes dados, quando os antiplaquetários são coadministrados com apixabano pode haver indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais acentuada. Eliquis deve ser utilizado com precaução quando coadministrado com AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentos, tipicamente, aumentam o risco de hemorragia. Num estudo clínico em doentes com síndrome coronário agudo foi notificado um aumento significativo do risco de hemorragia com a associação tripla de apixabano, ácido acetilsalicílico e clopidogrel (ver secção 4.4).

Não é recomendada a utilização concomitante de medicamentos associados a hemorragias graves com Eliquis, tais como: trombolíticos, antagonistas dos recetores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano e sulfimpirazona.

Outras terapêuticas concomitantes

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabano com 100 mg de atenolol, não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do apixabano. Após a administração dos dois medicamentos em simultâneo, a AUC e Cmax médias de apixabano foram 15% e 18% mais baixas do que quando administrado isoladamente. A administração de 10 mg de apixabano com 40 mg de famotidina não teve efeito na AUC nem na Cmax do apixabano.

Efeito do apixabano noutros medicamentos

Estudos in vitro com apixabano não mostraram efeito inibitório na atividade da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 M) e mostraram um efeito inibitório fraco na atividade da CYP2C19 (CI50 > 20 M) em concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observadas nos doentes. O apixabano não induziu a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 numa concentração até 20 M. Consequentemente, não se espera que o apixabano altere a depuração metabólica de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por estas enzimas. O apixabano não é um inibidor significativo da P-gp.

Em estudos efetuados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, o apixabano não alterou de modo significativo a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina

A coadministração do apixabano (20 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato da P-gp, não afetou a AUC ou Cmax da digoxina. Consequentemente, o apixabano não inibe o transporte do substrato mediado pela P-gp.

Naproxeno

A coadministração de doses únicas do apixabano (10 mg) e naproxeno (500 mg), um AINE utilizado frequentemente, não teve qualquer efeito na AUC ou Cmax de naproxeno.

Atenolol

A coadministração de uma dose única do apixabano (10 mg) e atenolol (100 mg), um beta-bloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

Carvão ativado

A administração de carvão ativado reduz a exposição do apixabano (ver secção 4.9).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de apixabano em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Apixabano não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o apixabano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais, mostraram excreção do apixabano no leite. No leite de ratos, foi encontrada uma relação elevada entre o leite e o plasma materno (Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos e lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou a interrupção/abstenção da terapêutica com apixabano.

Fertilidade

Estudos em animais tratados com apixabano, não mostraram efeito na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Eliquis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de apixabano foi investigada em 4 estudos clínicos de fase III incluindo mais de 15.000 doentes: mais de 11.000 doentes em estudos sobre fibrilhação auricular não valvular e mais de 4.000 doentes em estudos de tratamento da TEV (TEVt), para uma média de exposição total de 1,7 anos e 221 dias, respetivamente (ver secção 5.1).

Hemorragia, contusão, epistaxe e hematoma foram reações adversas frequentes (ver tabela 2 para o perfil de reações adversas e frequências por indicação).

Nos estudos de fibrilhação auricular não valvular, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 24,3% no estudo apixabano versus varfarina e 9,6% no estudo apixabano versus ácido acetilsalicílico. No estudo apixabano versus varfarina, a incidência de hemorragia gastrointestinal major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinal superior, gastrointestinal baixa e hemorragia retal) com apixabano foi de 0,76%/ano. A incidência de hemorragia intraocular major definida pelos critérios da ISTH com apixabano foi de 0,18%/ano.

Nos estudos de tratamento de TEV, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 15,6% no estudo apixabano versus enoxaparina/varfarina e de 13,3% no estudo apixabano versus placebo (ver secção 5.1).

Lista tabelar de reações adversas

A tabela 2 mostra as reações adversas listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, < 1/100); raras (≥1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) fibrilhação auricular não valvular e tratamento de TEV, respetivamente.

Tabela 2

Classes de sistemas de órgãos

Prevenção de acidente

Tratamento de TVP e

 

vascular cerebral e embolismo

EP, e prevenção de

 

sistémico em doentes adultos

TVP recorrente e EP

 

com fibrilhação auricular não

(TEVt)

 

valvular, com um ou mais

 

 

fatores de risco

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

 

Hipersensibilidade, edema alérgico e

Pouco frequentes

-

anafilaxia

 

 

Prurido

Pouco frequentes

Pouco frequentes*

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

 

 

Hemorragia cerebral

Pouco frequentes

Raros

Afeções oculares

 

 

 

 

 

Hemorragia dos olhos (incluindo

Frequentes

Pouco frequentes

hemorragia da conjuntiva)

 

 

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Hemorragias, hematoma

Frequentes

Frequentes

Hemorragia intra-abdominal

Pouco frequentes

-

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

 

 

Epistaxe

Frequentes

Frequentes

Hemoptise

Pouco frequentes

Pouco frequentes

Hemorragia das vias respiratórias

Raros

Raros

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Hemorragia gastrointestinal

Frequentes

Frequentes

Hemorragia hemorroidária, hemorragia

Pouco frequentes

-

bucal

 

 

Hematoquezia/fezes sanguinolentas

Pouco frequentes

Pouco frequentes

Hemorragia retal, hemorragia gengival

Frequentes

Frequentes

Hemorragia retroperitoneal

Raros

-

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

Erupção cutânea

Pouco frequentes

-

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Hematúria

Frequentes

Frequentes

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

 

 

 

Hemorragia vaginal anormal,

Pouco frequentes

Pouco frequentes

hemorragia urogenital

 

 

Perturbações gerais e alterações no local

de administração

 

 

 

 

Hemorragia no local de administração

Pouco frequentes

-

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

 

 

Sangue oculto positivo

Pouco frequentes

Pouco frequentes

Complicações de intervenções relacionadas

com lesões e intoxicações

 

 

 

 

Contusão

Frequentes

Frequentes

 

 

 

Hemorragia traumática, hemorragia pós

Pouco frequentes

Pouco frequentes

procedimentos, hemorragia no local de

 

 

incisão

 

 

* Não se verificou ocorrência de prurido generalizado no CV185057 (prevenção a longo termo da TEV)

A utilização de Eliquis pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia evidente ou oculta, de um tecido ou órgão, que poderá resultar numa anemia pós hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e grau ou extensão da hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existe um antídoto para o Eliquis. A sobredosagem de apixabano pode resultar num risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento tem de ser interrompido e a causa da hemorragia investigada. Deve ser considerado o início do tratamento adequado, por exemplo, hemostase cirúrgica ou a transfusão de plasma fresco congelado.

Em ensaios clínicos controlados, o apixabano administrado por via oral a indivíduos saudáveis em doses até 50 mg diários, durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia, durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia, durante 3 dias) não teve acontecimentos adversos clinicamente relevantes.

Em indivíduos saudáveis a administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabano reduziu a AUC média do apixabano em 50% e 27%, respetivamente, e não teve impacto na Cmax. A semivida média do apixabano diminuiu de 13,4 horas quando o apixabano foi administrado em monoterapia para 5,3 horas e 4,9 horas, respetivamente, quando foi administrado carvão ativado 2 e 6 horas após o apixabano. Consequentemente, a administração de carvão ativado pode ser útil na gestão da sobredosagem com apixabano ou da ingestão acidental.

Se uma hemorragia, com risco de vida, não puder ser controlada com as medidas descritas acima, pode ser considerada a administração de concentrado de complexo de protrombina (CCP) ou do fator recombinante VIIa. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos do Eliquis, como demonstrado por alterações no ensaio de geração de trombina, foi evidente no final da perfusão e atingiu os valores basais nas 4 horas após o início de uma perfusão de 30 minutos de factor 4 de CPP em indivíduos saudáveis. No entanto, não existe experiência clínica com a utilização de medicamentos de fator 4 de CPP para reverter hemorragias em doentes que tenham recebido Eliquis. Atualmente não há experiência com a utilização do fator recombinanteVIIa em indivíduos a receber apixabano. Uma nova dose de fator recombinante VIIa pode ser considerada e titulada em função da melhoria da hemorragia.

Dependendo da disponibilidade local, deve ser considerada a consulta a um perito em coagulação em caso de hemorragias major.

A hemodiálise reduziu a AUC do apixabano em 14% em indivíduos com doença renal em fase terminal (DRT), quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano oralmente. Assim, é improvável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anticoagulantes e antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF02

Mecanismo de ação

Apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, direto e altamente seletivo para o local ativo do fator Xa. Não necessita de antitrombina III para a atividade antitrombótica. Apixabano inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo e a atividade protrombinase. Apixabano não tem efeito direto na agregação plaquetária, mas indiretamente, inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos

pré-clínicos de apixabano em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção da trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostase.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacodinâmicos de apixabano refletem o mecanismo de ação (inibição do FXa). Como resultado da inibição do FXa, apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (TP), INR ou tempo de trombroplastina parcial ativada (TTPA). As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade. Estes testes não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos do apixabano. No ensaio de geração de trombina, o apixabano reduziu o potencial endógeno da trombina, uma medida de geração de trombina no plasma humano.

Apixabano também demonstra atividade anti-FXa como é evidente pela redução na atividade da enzima fator Xa em múltiplos kits comerciais anti-FXa, no entanto, os resultados diferem entre os kits. Os dados de ensaios clínicos apenas estão disponíveis no ensaio cromogénico com heparina, Rotachrom®. A atividade anti-FXA exibe uma relação direta e linear com a concentração plasmática de apixabano, atingindo os valores máximos no momento dos picos das concentrações plasmáticas do apixabano. A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-FXa é aproximadamente linear num intervalo amplo de doses de apixabano.

A tabela 3 abaixo apresenta a exposição prevista no steady state e a atividade anti-FXa. Nos doentes com fibrilhação auricular não valvular a tomar apixabano para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,7 vezes. Em doentes a tomar apixabano para o tratamento de TVP e EP ou prevenção de TVP e EP, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale de menos de 2,2 vezes.

Tabela 3: Exposição prevista a apixabano no steady state e atividade anti-FXa

Cmáx (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

Atividade Anti-

Atividade Anti-

Apix.

Apix.

Xa Máx (UI/ml)

Xa Min (UI/ml)

 

 

Apix.

Apix.

Mediana [Percentil 5, 95]

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: fibrilhação auricular não valvular

2,5 mg duas vezes

123 [69, 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

por dia*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg duas vezes

171 [91, 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

por dia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt)

2,5 mg duas vezes

[30, 153]

[11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

por dia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg duas vezes

132 [59, 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

por dia

 

 

 

 

 

 

10 mg duas vezes

[111, 572]

[41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

por dia

 

 

 

 

 

 

* População com dose ajustada com base em 2 de 3 critérios de redução de dose no estudo ARISTOTLE.

Apesar do tratamento com apixabano não requerer, por rotina, monitorização da exposição, um ensaio anti-FXa quantitativo calibrado, pode ser útil em situações excecionais onde o conhecimento da exposição ao apixabano possa ajudar nas decisões clínicas, por exemplo, sobredosagem ou cirurgia de emergência.

Eficácia clínica e segurança

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular

Foi aleatorizado um total de 23.799 doentes no programa clínico (ARISTOTLE: apixabano versus varfarina, AVERROES: apixabano versus ácido acetilsalicílico) incluindo 11.927 aleatorizados para o apixabano. O programa foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança do apixabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e um ou mais fatores de risco adicionais, tais como:

acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios

idade ≥ 75 anos

hipertensão

diabetes mellitus

insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II)

ESTUDO ARISTOTLE

No estudo ARISTOTLE foi aleatorizado um total de 18.201 doentes para o tratamento em dupla ocultação com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [4,7 %], ver secção 4.2) ou varfarina (intervalo pretendido de INR 2,0-3,0), os doentes foram expostos ao fármaco em estudo durante uma média de 20 meses. A idade média foi 69,1 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,1 e 18,9 % dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

No estudo o apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico ou sistémico) e embolismo sistémico (ver tabela 4) em comparação com a varfarina.

Tabela 4: Resultados de eficácia em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE

 

Apixabano

Varfarina

Taxa de risco

 

 

N=9.120

N=9.081

(IC 95%)

Valor

 

n (%/ano)

n

 

de p

 

 

(%/ano)

 

 

Acidente vascular cerebral ou embolismo

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

sistémico

 

 

 

 

Acidente vascular cerebral

 

 

 

 

Isquémico ou não especificado

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Hemorrágico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Embolismo sistémico

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Para os doentes aleatorizados para varfarina, a mediana da percentagem de tempo no intervalo terapêutico (INR 2-3) foi de 66%.

O apixabano mostrou uma redução de acidente vascular cerebral e de embolismo sistémico em comparação com varfarina nos diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, a taxa de risco para o apixabano vs varfarina foi 0,73 (IC 95%; 0,38; 1,40).

Os objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte foram testados numa estratégia de teste hierárquica pré definida para controlar o erro de tipo 1 geral no ensaio. Foi também atingida superioridade estatisticamente significativa nos objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte (ver tabela 5). Com o aumento da monitorização do INR os benefícios observados do apixabano em comparação com a varfarina em relação a todas as causas de morte diminuíram.

Tabela 5: Objetivos secundários em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE

 

 

Apixabano

varfarina

Taxa de risco

Valor de p

 

 

N = 9.088

N = 9.052

(IC 95%)

 

 

 

n (%/ano)

n (%/ano)

 

 

Objetivos de hemorragia

 

 

 

 

Major*

 

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Fatal

 

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Intracraniana

 

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Major + CRNM†

 

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

Todas

 

2.356 (18,1)

3.060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Outros objetivos

 

 

 

 

 

Todas as causas

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

de morte

 

 

 

 

Enfarte do

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

miocárdio

 

 

 

 

*Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). †Clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM)

A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,8% para o apixabano e 2,6% para a varfarina no estudo ARISTOTLE.

Os resultados de eficácia para subgrupos pré-especificados, incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados de eficácia primários para a população global estudada no ensaio.

A incidência de hemorragias gastrointestinais major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinais superiores, gastrointestinais baixas e hemorragia retal) foi 0,76%/ano com apixabano e 0,86%/ano com varfarina.

Os resultados de hemorragia major para os subgrupos pré-especificados incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados para a população global estudada no ensaio.

ESTUDO AVERROES

No estudo AVERROES um total de 5.598 doentes considerados não adequados para a terapêutica com antagonistas da vitamina K pelos investigadores foram aleatorizados para o tratamento com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [6,4%], ver secção 4.2) ou ácido acetilsalicílico. O ácido acetilsalicílico foi administrado numa dose diária de 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ou 324 mg (6,6%) de acordo com decisão do investigador. Os doentes foram expostos ao fármaco em estudo durante uma média de 14 meses. A idade média foi 69,9 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,0 e 13,6% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

As razões frequentes para a terapêutica com antagonistas da vitamina K não ser adequada no estudo AVERROES incluíram a impossibilidade/baixa probabilidade de atingir INRs nos intervalos pretendidos (42,6%), os doentes terem recusado o tratamento com os antagonistas da vitamina K (37,4%), pontuação CHADS2 = 1 e o médico não ter recomendado os antagonistas da vitamina K (21,3%), não se poder confiar na adesão do doente à terapêutica com antagonistas da vitamina K (15,0%), e dificuldade/dificuldade esperada em contactar os doentes em caso de alteração urgente da dose (11,7%).

O AVERROES foi interrompido precocemente com base na recomendação do Comité de Monitorização dos Dados independente devido à clara evidência de redução de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico com um perfil de segurança aceitável.

A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,5% para apixabano e 1,3% para o ácido acetilsalicílico no estudo AVERROES.

No estudo, apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquémico ou não especificado) ou embolismo sistémico (ver tabela 6) em comparação com ácido acetilsalicílico.

Tabela 6: Resultados de eficácia chave em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES

 

Apixabano

Ácido

Taxa de risco

 

 

N = 2.807

acetilsalicílico

(IC 95%)

Valor

 

n (%/ano)

N = 2.791

 

de p

 

 

n (%/ano)

 

 

Acidente vascular cerebral ou

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

embolismo sistémico*

 

 

 

 

Acidente vascular cerebral

 

 

 

 

Isquémico ou não

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

especificado

 

 

 

 

Hemorrágico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Embolismo sistémico

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Acidente vascular cerebral,

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embolismo sistémico, enfarte

 

 

 

 

do miocárdio ou morte

 

 

 

 

vascular*

 

 

 

 

Enfarte do miocárdio

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Morte vascular

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Todas as causas de morte

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Avaliado pela estratégia de teste sequencial desenhada para controlar o erro de tipo I global no ensaio.

† Objetivo secundário.

Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de hemorragia major entre apixabano e o ácido acetilsalicílico (ver tabela 7).

Tabela 7: Acontecimentos hemorrágicos em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES

 

Apixabano

Ácido

Taxa de risco

Valor

 

N = 2.798

acetilsalicílico

(IC95%)

de p

 

n(%/ano)

N = 2.780

 

 

 

 

 

n (%/ano)

 

 

Major*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Fatal, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intracraniana, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Major + CRNM†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Todas

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis ad Haemostasis (ISTH). †Clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM)

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt)

O programa clínico (AMPLIFY: apixabano versus enoxaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: apixabano versus placebo) foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para o tratamento de TVP e/ou EP (AMPLIFY), e terapia prolongada para a prevenção de TVP recorrente e/ou EP após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (AMPLIFY-EXT). Ambos os estudos foram ensaios aleatorizados, de grupo paralelo, com ocultação dupla, multinacionais em doentes com TVP proximal sintomática ou EP sintomática. Todos os objetivos principais de segurança e eficácia foram adjudicados por um comité independente, com ocultação.

ESTUDO AMPLIFY

No estudo AMPLIFY foi aleatorizado um total de 5.395 doentes para o tratamento em dupla ocultação com 10 mg de apixabano duas vezes por dia , via oral, durante 7 dias seguido de apixabano 5 mg duas vezes por dia, via oral, durante 6 meses, ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea durante pelo menos 5 dias (até INR 2) e varfarina (intervalo INR pretendido 2,0-3,0) via oral durante 6 meses.

A idade média foi de 56,9 anos e 89,8% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos de TEV não provocados.

Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0-3,0) foi de 60,9. Apixabano mostrou uma redução em TEV sintomático recorrente ou morte relacionada com TEV em todos os diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, o risco relativo para apixabano versus enoxaparina/varfarina foi de 0,79 (95% IC, 0,39; 1,61).

No estudo, apixabano mostrou ser não inferior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário combinado de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) adjudicado ou morte relacionada com TEV (ver tabela 8).

Tabela 8: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY

 

 

Apixabano

Enoxaparina/

Risco Relativo

 

 

N=2.609

Varfarina

(95% IC)

 

 

n (%)

N=2 635

 

 

 

 

n (%)

 

TEV ou morte

 

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

relacionada com TEV

 

 

 

 

 

 

 

 

TVP

 

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

 

EP

 

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

 

Morte

 

12 (0,4)

15 (0,6)

 

relacionada

com

 

 

 

TEV

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV ou morte por

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

todas as causas

 

 

 

 

TEV ou morte por

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

causas

 

 

 

 

cardiovasculares

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV, morte

 

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

relacionada com, ou

 

 

 

hemorragia major

 

 

 

*Não inferior comparado com enoxaparina/varfarina (valor de p < 0,0001)

A eficácia de apixabano no tratamento inicial de TEV foi consistente entre doentes que foram tratados para EP [Risco Relativo 0,9; 95% IC(0,5, 1,6)] ou TVP [Risco Relativo 0,8; 95% IC (0,5, 1,3)]. A eficácia em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), função renal, extenção do índice de EP, local do trombo de TVP, e utilização prévia de heparina parentérica, foi de uma forma geral consistente.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major. No estudo, apixabano foi estatisticamente superior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário de segurança [Risco Relativo 0,31, 95% intervalo de confiança (0,17; 0,55), valor de p <0,0001] (ver tabela 9).

Tabela 9: Resultados de Hemorragias no estudo AMPLIFY

 

Apixabano

Enoxaparina/

Risco Relativo

 

N=2.676

Varfarina

(95% IC)

 

n (%)

N=2.689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Major

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Principais + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

Minor

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Todos

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

As hemorragias major e hemorragias CRNM (clinically relevant non-major) em qualquer local anatómico foram geralmente inferiores no grupo de apixabano em comparação com o grupo de enoxaparina/varfarina. Ocorreram hemorragias gastrointestinal major segundo critérios do ISTH em 6 doentes (0,2%) tratados com apixabano e em 17 doentes (0,6%) tratados com enoxaparina/varfarina.

ESTUDO AMPLIFY-EXT

No estudo AMPLIFY-EXT, um total de 2.482 doentes foram aleatorizados para o tratamento com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia, via oral, apixabano 5 mg duas vezes por dia via oral, ou placebo durante 12 meses após completar 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante inicial. Destes doentes, 836 (33,7%) participaram no estudo AMPLIFY previamente à inclusão no estudo AMPLIFY-EXT. A idade média foi de 56,7 anos e 91,7% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos TEV não provocados.

No estudo, no objetivo primário de TEV recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal), sintomático ou morte por todas as causas, ambas as doses de apixabano foram estatisticamente superiores ao placebo (ver tabela 10).

Tabela 10: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT

 

Apixabano

Apixabano

Placebo

Risco Relativo (95% IC)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEV

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

recorrente ou

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

morte por

 

 

 

 

 

todas as

 

 

 

 

 

causas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TVP*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

EP*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Morte

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

relacionad

 

 

 

 

 

acom

 

 

 

 

 

TEV

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

recorrente ou

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

morte por

 

 

 

 

 

causa

 

 

 

 

 

cardiovascular

 

 

 

 

 

TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

recorrente ou

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

morte por

 

 

 

 

 

causa

 

 

 

 

 

cardiovascular

 

 

 

 

 

TVP não fatal

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

 

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

 

 

 

 

 

 

EP não fatal

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Morte

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

relacionada

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

com TEV

 

 

 

 

 

¥ valor de p <0,0001

 

 

 

 

 

* Para doentes com mais de um acontecimento que contribui para o objetivo composto, apenas o primeiro acontecimento foi reportado (por exemplo, se um indivíduo teve TVP e posteriormente EP, apenas a TVP foi reportada)

† Indivíduos podem ter mais de um acontecimento e serem representados em ambas as classificações

A eficácia de apixabano para a prevenção de uma recorrência de TEV foi mantida em todos os subgrupos incluindo idade, sexo, IMC e função renal.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major durante o periodo de tratamento. No estudo, a incidência de hemorragia major em ambas as doses de apixabano não foi estatisticamente diferente do placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa de incidência de hemorragias major + clinicamente relevante (CRNM), minor, e todas as hemorragias entre o grupo de tratamento de apixabano 2,5 mg duas vezes por dia e o grupo de placebo (ver tabela 11).

Tabela 11: Resultados de hemorragia no estudo AMPLIFY-EXT

 

Apixabano

Apixabano

Placebo

Risco Relativo (95% IC)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

vs. Placebo

vs. Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Major

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Principais +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

Minor

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Todos

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Ocorreu hemorragia gastrointestinal major segundo os critérios ISTH em 1 doente (0,1%) tratado com apixabano na dose 5 mg duas vezes por dia, em nenhum doente na dose 2,5 mg duas vezes por dia, e em 1 doente (0,1%) tratado com placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Eliquis em um ou mais sub-grupos da população pediátrica em embolismo e trombose venosas e arteriais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de apixabano é aproximadamente 50% para doses até 10 mg. Apixabano é rapidamente absorvido com concentrações máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou Cmax do apixabano na dose de 10 mg. Apixabano pode ser tomado com ou sem alimentos.

Apixabano demonstra uma farmacocinética linear com aumentos na exposição proporcionais à dose, para doses orais até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, apixabano exibe uma absorção limitada por dissolução com biodisponibilidade diminuída. Os parâmetros de exposição de apixabano apresentam uma variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intraindividual e interindividual de aproximadamente 20% coeficiente de variação (CV) e aproximadamente 30% CV, respetivamente.

Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg e suspensos em 30 ml de água, a exposição foi comparável à exposição após administração oral de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2

comprimidos esmagados de 5 mg com 30 g de puré de maçã, a Cmax e a AUC foram 20% e 16% mais baixas, respetivamente, quando comparadas com a administração de 2 comprimidos de 5 mg inteiros.

A redução da exposição não é considerada clinicamente relevante.

Após a administração oral de um comprimido esmagado de 5 mg de apixabano suspenso em 60 ml de 5% de dextrose em água e distribuído através de tubo nasogástrico, a exposição foi semelhante à exposição verificada em outros ensaios clínicos que envolveram indivíduos saudáveis aos quais lhes foi administrada uma dose de 5 mg de apixabano por via oral.

De acordo com a previsível proporcionalidade do perfil farmacocinético de apixabano, os resultados de biodisponibilidade dos estudos realizados são aplicáveis a doses mais baixas de apixabano.

Distribuição

Em seres humanos, a ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é aproximadamente 21 litros.

Biotransformação e eliminação

Apixabano tem múltiplas vias de eliminação. Da dose de apixabano administrada em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabolitos, sendo a maioria recuperada nas fezes. A excreção renal de apixabano é aproximadamente 27% da depuração total. Foram observadas contribuições adicionais da excreção biliar e excreção intestinal direta, em estudos clínicos e não clínicos, respetivamente.

Apixabano tem uma depuração total de cerca de 3,3 l/h e uma semivida de aproximadamente 12 horas.

A o-desmetilação e hidroxilação na metade 3-oxopiperidinil, são os maiores locais de biotransformação. Apixabano é metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Apixabano inalterado é o maior componente relacionado com o fármaco no plasma humano, sem metabolitos ativos circulantes presentes. Apixabano é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência do cancro da mama.

Compromisso renal

O compromisso renal não teve impacto no pico da concentração plasmática de apixabano. Houve um aumento na exposição a apixabano relacionado com a diminuição na função renal conforme avaliado por medição da depuração da creatinina. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml/min), moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) de apixabano aumentaram 16, 29 e 44%, respetivamente, em comparação com as de indivíduos com depuração da creatinina normal. O compromisso renal não teve um efeito evidente na relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-FXa.

Em indivíduos com doença renal em fase terminal (end-stage renal disease, ESRD), a AUC de apixabano aumentou em 36%, quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano imediatamente após a hemodiálise, em comparação com o observado em indivíduos com a função renal normal. A hemodiálise, iniciada duas horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano, reduziu a AUC de apixabano em 14% nestes indivíduos com ESRD, correspondendo a uma depuração de apixabano por diálise de 18 ml/min. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

Afeção hepática

Num estudo que comparou 8 indivíduos com afeção hepática ligeira, Child Pugh A, índice 5 (n = 6) e índice 6 (n = 2), e 8 indivíduos com afeção hepática moderada (Child Pugh B índice 7 (n = 6) e índice 8 (n = 2)) com 16 indívíduos saudáveis controlo, nos indivíduos com afeção hepática, a farmacocinética de dose única e a farmacodinamia de apixabano 5 mg não foram alteradas. As alterações na atividade antifactorXa e no INR foram comparáveis entre os indivíduos com afeção hepática ligeira a moderada e os indivíduos saudáveis.

Idosos

Os doentes idosos (de idade superior a 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas superiores às dos doentes mais novos, com os valores da AUC média aproximadamente 32% superiores e sem diferença na Cmax.

Sexo

A exposição a apixabano foi aproximadamente 18% superior nas mulheres do que nos homens.

Etnia e raça

Os resultados entre estudos de fase I não mostraram diferenças percetíveis na farmacocinética de apixabano entre indivíduos brancos/caucasianos, asiáticos ou de raça negra/afro-americanos. Os

resultados de uma análise farmacocinética efetuada em doentes que receberam apixabano foram na generalidade consistentes com os resultados de fase I.

Peso corporal

Comparando a exposição a apixabano em indivíduos com peso corporal entre 65 e 85 kg, um peso corporal > 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% inferior e um peso corporal < 50 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% superior.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de apixabano e vários objetivos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, INR, PT e TTPA) foram avaliados após administração de um amplo intervalo de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade antifator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação PK/PD observada em doentes foi consistente com a determinada em indivíduos saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal e toxicidade juvenil.

Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram os relacionados com a ação farmacodinâmica de apixabano nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade foi observado um pequeno, ou inexistente, aumento na tendência para hemorragia. No entanto, tal pode-se dever a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em relação ao ser humano, pelo que este resultado deve ser interpretado com precaução na extrapolação para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose anidra

Celulose microcristalina (E460)

Croscarmelose sódica

Laurilsulfato de sódio

Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento

Lactose mono-hidratada Metil-hidroxipropilcelulose (E464) Dióxido de titânio (E171) Triacetato de glicerilo (E1518) Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu-PVC/PVdC Embalagens de 14, 20, 28, 56, 60, 168 e 200 comprimidos revestidos por película.

Blisters de Alu-PVC/PVdC destacáveis para dose unitária com 100x1 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de maio de 2011

Data da última renovação: 14 de janeiro de 2016

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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