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Elmiron (pentosan polysulfate sodium) – Resumo das características do medicamento - G04BX15

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoElmiron
Código ATCG04BX15
Substânciapentosan polysulfate sodium
Fabricantebene-Arzneimittel GmbH

1. NOME DO MEDICAMENTO

elmiron 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 100 mg de pentosano polissulfato sódico.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsulas opacas brancas de tamanho 2.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

elmiron é indicado para o tratamento da síndrome da bexiga dolorosa, caracterizada por glomerulações ou úlceras de Hunner em adultos com dor moderada a intensa, urgência e frequência urinárias (ver secção 4.4).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

A dose recomendada de pentosano polissulfato sódico é de 300 mg/dia, tomada na forma de uma cápsula de 100 mg, três vezes por dia, por via oral.

Deve ser reavaliada de 6 em 6 meses a resposta ao tratamento com pentosano polissulfato sódico. O tratamento com pentosano polissulfato sódico deve ser interrompido caso não haja melhoria ao fim de 6 meses de tratamento. No caso dos doentes que respondem ao pentosano polissulfato sódico, o tratamento deve ser continuado de modo crónico enquanto houver resposta.

Populações especiais

O pentosano polissulfato sódico não foi especificamente estudado em populações especiais de doentes, como os idosos ou os doentes com compromisso renal ou hepático (ver secção 4.4). Não há nenhum ajuste de dose recomendado para estes doentes.

População pediátrica

A segurança e eficácia do pentosano polissulfato sódico em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

As cápsulas devem tomar-se com água pelo menos 1 hora antes das refeições ou 2 horas após as refeições.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Devido ao efeito anticoagulante fraco do pentosano polissulfato sódico, elmiron não pode ser utilizado em doentes com hemorragias ativas. A menstruação não é uma contraindicação.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A síndrome da bexiga dolorosa é um diagnóstico de exclusão e outras perturbações urológicas devem ser despistadas pelo prescritor, tais como, infeção do trato urinário ou cancro da bexiga.

O pentosano polissulfato sódico é um anticoagulante fraco. Os doentes submetidos a procedimentos invasivos ou que apresentem sinais/sintomas de coagulopatia subjacente ou outro risco aumentado de hemorragia (devido ao tratamento com outros medicamentos que influenciem a coagulação, tais como anticoagulantes, derivados da heparina, agentes trombolíticos ou antiplaquetários incluindo ácido acetilsalicílico ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (ver secção 4.5)) devem ser avaliados quanto a acontecimentos hemorrágicos. Os doentes com histórico de trombocitopenia induzida por heparina ou pentosano polissulfato sódico devem ser cuidadosamente monitorizados, quando tratados com pentosano polissulfato sódico.

Insuficiência hepática ou renal

Elmiron não foi estudado em doentes com insuficiência hepática ou renal. Dado que existe evidência de contribuição hepática e renal para a eliminação do pentosano polissulfato sódico, uma perturbação hepática ou renal pode ter impacto na farmacocinética do pentosano polissulfato sódico. Os doentes com insuficiência hepática ou renal relevante devem ser cuidadosamente monitorizados quando tratados com pentosano polissulfato sódico.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Um estudo realizado em indivíduos saudáveis não revelou interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas entre as doses terapêuticas de varfarina e pentosano polissulfato sódico. Não foram realizados outros estudos de interação.

Devido ao efeito anticoagulante fraco do pentosano polissulfato sódico, os doentes que estejam a ser concomitantemente tratados com anticoagulantes, derivados da heparina, agentes trombolíticos ou antiplaquetários incluindo ácido acetilsalicílico ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides devem ser avaliados quanto a qualquer acontecimento hemorrágico, de modo a adaptar a dose se necessário (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de pentosano polissulfato sódico em mulheres grávidas é inexistente. Não se conduziram estudos em animais no que respeita à toxicidade reprodutiva.

Elmiron não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o pentosano polissulfato sódico ou seus metabolitos são excretados no leite humano.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

Por conseguinte, não deve utilizar-se pentosano polissulfato sódico durante a amamentação.

Fertilidade

Não se encontra disponível informação sobre um potencial impacto do pentosano polissulfato sódico na fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do pentosano polissulfato sódico sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A secção seguinte indica os acontecimentos adversos notificados na literatura, a partir de estudos clínicos realizados com pentosano polissulfato sódico. A potencial relação de causalidade entre estes acontecimentos adversos e o tratamento com pentosano polissulfato sódico não foi discutida nas respetivas publicações.

Os acontecimentos adversos mais frequentes notificados a partir dos estudos clínicos são cefaleia, tonturas e acontecimentos gastrointestinais, como diarreia, náusea, dor abdominal e hemorragia retal.

Os acontecimentos adversos notificados durante o tratamento com pentosano polissulfato sódico foram comparáveis aos notificados durante o tratamento com placebo no que respeita à qualidade e à quantidade.

Resumo tabelar de acontecimentos adversos

Os acontecimentos adversos encontram-se indicados a seguir segundo as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA e segundo a frequência. Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1000); muito raros (<1/10

000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Infeções e infestações

Frequentes

Infeções, gripe

Doenças do sangue e do

Pouco

Anemia, equimose, hemorragia, leucopenia,

frequentes

trombocitopenia

sistema linfático

Desconhecidos

Coagulopatias

 

 

Pouco

Fotossensibilidade

Doenças do sistema imunitário

frequentes

 

 

Desconhecidos

Reações alérgicas

Doenças do metabolismo e da

Pouco

Anorexia, ganho de peso, perda de peso

nutrição

frequentes

 

Perturbações do foro

Pouco

Labilidade emocional grave/depressão

psiquiátrico

frequentes

 

 

Frequentes

Cefaleia, tonturas

Doenças do sistema nervoso

Pouco

Sudorese excessiva, insónia, hipercinesia,

 

frequentes

parestesia

Afeções oculares

Pouco

Secreção lacrimal, ambliopia

frequentes

 

 

 

 

 

Afeções do ouvido

Pouco

Acufenos

frequentes

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

Pouco

Dispneia

torácicas e do mediastino

frequentes

 

 

 

Náusea, diarreia, dispepsia, dor abdominal,

 

Frequentes

abdómen aumentado de volume, hemorragia

Doenças gastrointestinais

 

retal

 

Pouco

Indigestão, vómitos, úlcera da boca,

 

frequentes

flatulência, obstipação

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Edema periférico, alopécia

subcutâneos

Pouco

erupção cutânea, aumento das dimensões de

 

frequentes

nevo

Afeções musculoesqueléticas e

Frequentes

Lombalgia

Pouco

 

dos tecidos conjuntivos

Mialgia, artralgia

frequentes

 

 

 

 

 

Doenças renais e urinárias

Frequentes

Frequência urinária

Perturbações gerais e

Frequentes

Astenia, dor pélvica

alterações no local de

administração

 

 

Exames complementares de

Desconhecidos

Alterações na função hepática

diagnóstico

 

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem acidental, os doentes devem ser avaliados quanto aos potenciais efeitos adversos do pentosano polissulfato sódico, como sintomas gastrointestinais ou hemorragia. Em caso de reações adversas, pode fazer-se uma pausa no tratamento até os sintomas desaparecerem e o tratamento deve ser continuado na dose recomendada após uma ponderação crítica dos riscos subsequentes.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Urológicos, outros urológicos, código ATC: G04BX15.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação hipotético do pentosano polissulfato sódico inclui um efeito local na bexiga, após a administração sistémica e excreção na urina através da ligação dos glicosaminoglicanos à mucosa deficiente da bexiga. Esta ligação dos glicosaminoglicanos à mucosa da bexiga reduz a adesão bacteriana à superfície interna da bexiga e, em consequência, a incidência de infeções também é reduzida. Coloca-se a hipótese de que uma potencial função de barreira do pentosano polissulfato sódico, em vez da mucosa urotelial danificada possa desempenhar um papel também como atividade anti-inflamatória do pentosano polissulfato sódico,

Eficácia e segurança clínicas

Foram publicados na literatura científica um total de quatro estudos clínicos aleatorizados, controlados com placebo, em dupla ocultação, que incluíram prospetivamente doentes com síndrome da bexiga dolorosa diagnosticada através de exame citoscópico com ou sem hidrodistensão da bexiga, para avaliar a eficácia do tratamento oral com pentosano polissulfato sódico. Em todos estes estudos, os doentes reportaram uma melhoria subjetiva superior da síndrome da bexiga dolorosa durante o tratamento com pentosano polissulfato sódico em comparação com o placebo. Em três estudos, a diferença observada foi estatisticamente muito significativa.

O primeiro estudo foi um estudo conduzido em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com um desenho cruzado planeado para avaliar o pentosano polissulfato sódico (PPS) versus placebo. Dependendo da instituição frequentada pelos doentes, estes eram tratados com 3x100 mg ou 2x200 mg PPS por dia. 75 doentes foram aleatorizados no estudo e 62 destes concluíram o estudo. A eficácia do tratamento foi avaliada com base na melhoria reportada pelo doente em quatro sintomas típicos da síndrome da bexiga dolorosa: dor, urgência e frequência urinárias e noctúria, não tendo sido definido

nenhum objetivo primário. O doente foi contabilizado como doente que respondeu ao tratamento se se registasse uma melhoria de 50 % em comparação com o início do estudo, para um sintoma específico após 3 meses de tratamento. Uma avaliação de todos os dados gerados no estudo demonstrou que para todos os quatro sintomas havia um maior número de doentes, estatisticamente significativo, que respondia ao tratamento com pentosano polissulfato sódico em comparação com o placebo:

 

PPS

Placebo

Valor de P

Dor

 

 

 

N.º de doentes que responderam ao

19/42 (45)

7/38 (18)

0,02

tratamento / total (%)

 

 

 

Média da % de melhoria*

33,0 ± 35

15,8 ± 26

0,01

Urgência urinária

 

 

 

N.º de doentes que responderam ao

21/42 (50)

9/48 (19)

0,03

tratamento / total (%)

 

 

 

Média da % de melhoria*

27,6 ± 31

14,0 ± 24

0,01

Frequência urinária

 

 

 

N.º de doentes que responderam ao

33/52 (63)

16/41 (39)

0,005

tratamento / total (%)

 

 

 

Média da % de melhoria

-5,1

-0,4

0,002

Noctúria

 

 

 

Média da % de melhoria*

-1,5 ± 2,9

-0,5 ± 0,5

0,04

Os dois estudos seguintes foram realizados seguindo desenhos de estudos muito comparáveis, multicêntricos, em dupla ocultação, aleatorizados e controlados com placebo. Os doentes em ambos os estudos foram tratados durante três meses com 3x100 mg de pentosano polissulfato sódico ou placebo. O objetivo primário de eficácia do estudo foi a melhoria global, tal como, auto-relato pelo doente, após três meses de tratamento. Foi perguntado aos doentes se sentiam uma melhoria global desde o início do tratamento e, se sim, se essa melhoria era «ligeira» 25 %, «moderada» 50 %, «boa» 75 % ou «cura completa» 100 %. Os doentes que reportaram pelo menos melhoria moderada (50 %) foram contabilizados como doentes que responderam ao tratamento. Os objetivos secundários de eficácia incluíram a avaliação da melhoria pelos investigadores. A escala utilizada para a avaliação dos investigadores incluía as categorias «pior», «sem alteração», «razoável», «boa», «muito boa» e «excelente». Um doente que respondeu ao tratamento foi definido como sendo um doente avaliado com uma melhoria de pelo menos «boa» em comparação com o início do estudo. Adicionalmente, foram avaliados os perfis de volume de urina ao fim de três dias e o impacto do tratamento na dor e na urgência urinária como objetivos secundários. O impacto na dor e na urgência urinária foi avaliado através do mesmo questionário utilizado para o objetivo primário, sendo um doente que responde ao tratamento definido como um doente que apresenta uma melhoria de pelo menos moderada (50 %), em comparação com o início do estudo. Para além disso, o impacto na dor e na urgência urinária foi avaliado através de uma escala com uma pontuação até 5, na qual um doente que responde ao tratamento foi definido como sendo um doente que apresentava uma melhoria de pelo menos 1 ponto em comparação com o início do estudo.

No primeiro dos dois estudos muito comparáveis foram incluídos 110 doentes e foram tratados durante três meses. Foi demonstrado um benefício estatisticamente significativo do pentosano polissulfato sódico relativamente ao placebo para o objetivo primário, tanto na avaliação global dos doentes quanto à melhoria, como também na avaliação global dos investigadores. E, foi observada uma tendência para uma melhor eficácia do pentosano polissulfato sódico na autoavaliação dos doentes, no que respeita a uma melhoria da dor e da urgência urinária, apesar de um efeito desviante observado para a avaliação da urgência urinária através da escala. Adicionalmente, foram observados efeitos positivos no perfil da micção, ainda que as diferenças observadas não foram estatisticamente significativas:

 

PPS

 

Placebo

Valor de P

Doentes com resposta ao tratamento, com base na

 

 

 

 

autoavaliação da melhoria global pelos doentes

 

28%

13%

0,04

Doentes com resposta ao tratamento, com base na

 

 

 

 

avaliação da melhoria global pelos investigadores

 

26%

11%

0,03

Doentes com resposta ao tratamento, relativamente

 

 

 

 

à dor e à urgência urinária

 

 

 

 

Dor (moderada/melhoria de 50 %)

27%

14%

0,08

Escala de dor (melhoria de 1 ponto)

46%

29%

0,07

Pressão para urinar (moderada/melhoria de 50 %)

22%

11%

0,08

Escala de urgência urinária (melhoria de 1 ponto)

39%

46%

ns

Média da redução na pontuação da dor desde o

0,5

0,2

ns

início do estudo

 

 

 

Alterações nas características miccionais desde o

 

 

 

início do estudo

 

 

 

Média do volume por micção (cc)

9,8

7,6

ns

Aumento de ≥ 20 cc ( % pts)

ns

Volume total diário de urina (cc)

+60

-20

ns

Micções por dia

-1

-1

ns

Menos de 3 micções por dia (% pts)

ns

Noctúria

-0,8

-0,5

ns

O segundo dos dois estudos muito comparáveis incluiu 148 doentes e demonstrou um benefício estatisticamente significativo do pentosano polissulfato sódico, relativamente ao placebo na melhoria global reportada pelos doentes, avaliada como objetivo primário, e na melhoria global avaliada pelo investigador, em todas as avaliações de dor e urgência urinária. Foi observada uma tendência no sentido de uma melhor eficácia com o pentosano polissulfato sódico na melhoria das relações sexuais:

 

PPS

 

Placebo

Valor de P

Doentes com resposta ao tratamento, com base na

 

 

 

 

autoavaliação da melhoria global pelos doentes

 

32%

16%

0,01

Doentes com resposta ao tratamento, com base na

 

 

 

 

avaliação da melhoria global pelos investigadores

 

36%

15%

0,002

Doentes com resposta ao tratamento, relativamente à

 

 

 

 

dor e à urgência urinária

 

 

 

 

Dor (moderada/melhoria de 50 %)

 

38%

18%

0,005

Escala de dor (melhoria de 1 ponto)

 

66%

51%

0,04

Pressão para urinar (moderada/melhoria de 50 %)

 

30%

18%

0,04

Doentes com resposta ao tratamento, relativamente

 

61%

43%

0,01

à dor e à urgência urinária

 

 

 

 

Melhoria das relações sexuais

 

31%

18%

0,06

Alterações no volume de miccional desde o início do

 

 

 

 

estudo

 

 

 

 

Média do volume por micção (cc)

 

+20,4

-2,1

ns

Aumento de ≥ 20 cc ( % pts)

 

0,02

Volume total diário de urina (cc)

 

+3

-42

ns

O quarto estudo seguiu um desenho multifatorial, em dupla ocultação, com duplo placebo, e avaliou os efeitos do pentosano polissulfato sódico e da hidroxizina. Os doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento e foram tratados durante seis meses com 3x100 mg de pentosano polissulfato sódico, 1x50 mg de hidroxizina, ambos os tratamentos ativos ou placebo. Foi definido como objetivo primário, uma análise dos doentes com resposta ao tratamento, com base numa Avaliação da Resposta Global (GRA) reportada pelos doentes, após 24 semanas de tratamento. A avaliação da GRA foi avaliada através de uma escala centrada em 7 pontos, na qual os doentes podem avaliar a sua resposta global em comparação com o início do estudo, como estando acentuadamente pior, moderadamente pior, ligeiramente pior, sem alteração, ligeiramente melhor, moderadamente melhor ou acentuadamente melhor. Os indivíduos que reportaram qualquer uma das duas últimas categorias foram definidos como sendo doentes que responderam ao tratamento. As medidas dos resultados secundários incluíram o índice de sintomas e problemas de O’Leary-Sant IC, a pontuação de sintomas da Universidade de Wisconsin, os sintomas reportados pelos doentes de dor/desconforto e urgência urinária, e os resultados de um diário miccional ao longo de 24 horas. A comparação entre os doentes a receber pentosano polissulfato sódico e os doentes que não estavam a receber pentosano polissulfato sódico (independentemente do tratamento com hidroxizina oral), não revelou nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos, mas observou-se uma tendência para uma melhor eficácia para o objetivo primário nos doentes tratados com pentosano polissulfato sódico (quer em

monoterapia, quer em associação com hidroxizina) (20 de 59, 34 %) em comparação com os doentes que não estavam a receber pentosano polissulfato sódico, mas que poderiam receber hidroxizina (11 de 62, 18 %, p 0,064):

 

PPS

Placebo

N.º aleatorizados

N.º de doentes que responderam ao tratamento ( %)

20 (34)

11 (18)

N.º com dados completos do objetivo secundário ( %)

49 (83)

47 (76)

Média da pontuação da dor ± DP (0-9)

-1,2 ± 1,9

-0,7 ± 1,8

Média da pontuação de urgência urinária ± DP (0-9)

-1,2±1,6

-0,9 ± 1,6

Média da frequência urinária em 24 h ± DP

-0,7 ± 4,8

-0,9 ± 6,3

Média do índice de sintomas IC ± DP (0-20)

-2,6 ± 3,4

-1,7 ± 3,5

Média do índice de problemas IC ± DP (0-16)

-2,6 ± 3,6

-1,9 ± 2,8

Média da pontuação de Wisconsin IC ± DP (0-42)

-6,2 ± 8,9

-6,7 ± 8,2

Foi realizada uma análise agrupada dos dados descritos acima, provenientes de estudos clínicos controlados com placebo, para avaliar se os doentes a tomar pentosano polissulfato sódico, por via oral apresentavam um benefício claro do tratamento. Esta análise agrupada demonstrou que a percentagem de doentes que responderam ao tratamento com pentosano polissulfato sódico, com uma melhoria clinicamente relevante na sua avaliação global, na dor e na urgência urinária foi cerca de 2 vezes superior ao das respetivas taxas de doentes que responderam ao tratamento com o placebo:

 

PPS

Placebo

GRA

33,0 %

15,8%

(IC a 95 %)

(27,1 % - 39,4 %)

(11,6% - 21,2%)

Dor

32,7%

14,2%

(IC a 95 %)

(26,0% - 40,3%)

(9,6% - 20,6%)

Urgência urinária

27,4%

14,2%

(IC a 95 %)

(21,1% - 34,8%)

(9,6% - 20,6%)

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Menos de 10 % do pentosano polissulfato sódico administrado, por via oral, é lentamente absorvido a partir do trato gastrointestinal e fica disponível na circulação sistémica sob a forma de pentosano polissulfato sódico inalterado ou metabolitos. Todos os estudos descrevem uma muito baixa disponibilidade sistémica do pentosano polissulfato sódico inalterado após a administração oral. Globalmente, a biodisponibilidade sistémica registada após a administração oral de pentosano polissulfato sódico é inferior a 1 %.

Distribuição

Em voluntários saudáveis, uma única administração parentérica de pentosano polissulfato sódico com marcação radioativa leva a uma captação progressiva da radioatividade total pelo fígado, baço e rins (50 min após 1 mg/kg i.v.: 60 % da dose no fígado, 7,7 % no baço; 3 h pós-dose: 60 % no fígado mais baço e 13 % na bexiga).

Biotransformação

O pentosano polissulfato sódico é extensamente metabolizado através de dessulfatação no fígado e no baço e através de despolimerização nos rins.

Eliminação

A semivida plasmática aparente do pentosano polissulfato sódico depende da via de administração. Enquanto o pentosano polissulfato sódico é rapidamente eliminado da circulação com a administração i.v., a semivida plasmática aparente após a administração oral pode variar entre 24-34 horas. Da mesma forma, prevê-se que a administração oral de pentosano polissulfato sódico 3 vezes ao dia leve a uma acumulação de pentosano polissulfato sódico ao longo dos primeiros 7 dias de administração (factor de acumulação de 5-6,7).

Após a administração oral, o pentosano polissulfato sódico não absorvido é excretado predominantemente inalterado nas fezes. Cerca de 6 % da dose administrada de pentosano polissulfato sódico foi excretado na urina através de dessulfatação e despolimerização.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico a longo prazo.

O efeito do pentosano polissulfato sódico na toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento não foi investigado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo das cápsulas

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Invólucro das cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Frasco 30 meses

Após a primeira abertura: usar no prazo de 30 dias.

Blister 21 meses

6.4. Precauções especiais de conservação

Frasco

Manter o recipiente bem fechado para proteger da humidade.

Condições de conservação do medicamento após a primeira abertura do frasco, ver secção 6.3.

Blister

Não conservar acima de 30°C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de HDPE com fecho de PP, inviolável, à prova de crianças, com 90 cápsulas. Blister de PVC/Aclar-Alumínio com 90 (9x10) cápsulas

Tamanho da embalagem: 90 cápsulas.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

fax: ++49 (0) 89 / 7 49 87-142 e-mail: contact@bene-arzneimittel.de

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/17/1189/001

EU/1/17/1189/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: {DD de mês de AAAA}

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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