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Elocta (efmoroctocog alfa) – Resumo das características do medicamento - B02BD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoElocta
Código ATCB02BD02
Substânciaefmoroctocog alfa
FabricanteSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

ELOCTA 250 UI pó e solvente para solução injetável

ELOCTA 500 UI pó e solvente para solução injetável

ELOCTA 750 UI pó e solvente para solução injetável

ELOCTA 1000 UI pó e solvente para solução injetável

ELOCTA 1500 UI pó e solvente para solução injetável

ELOCTA 2000 UI pó e solvente para solução injetável

ELOCTA 3000 UI pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ELOCTA 250 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 250 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 83 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 500 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 500 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 167 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 750 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 750 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 250 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 1000 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 333 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1500 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 1500 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 500 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 2000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 2000 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 667 UI de efmoroctocog alfa.

ELOCTA 3000 UI pó e solvente para solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém nominalmente 3000 UI de efmoroctocog alfa. Após reconstituição, cada ml de solução injetável contém aproximadamente 1000 UI de efmoroctocog alfa.

A potência (Unidades Internacionais) é determinada utilizando o ensaio cromogénico da Farmacopeia Europeia em relação a um padrão interno com referência ao padrão da OMS para o fator VIII. A atividade específica de ELOCTA é de 4.000-10.200 UI/mg de proteína.

O efmoroctocog alfa (fator VIII de coagulação humano, proteína de fusão Fc recombinante [rFVIIIFc]) tem 1.890 aminoácidos. É produzido por tecnologia do ADN recombinante numa linha celular de rim embrionário humano (HEK), sem adição de proteínas exógenas de origem humana ou animal no processo de cultura celular, purificação ou formulação final.

Excipiente com efeito conhecido

0,6 mmol (ou 14 mg) de sódio por frasco para injetáveis.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó: pó ou aglomerado liofilizado, branco a esbranquiçado.

Solvente: água para preparações injetáveis, uma solução límpida, incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia de hemorragias em doentes com hemofilia A (deficiência congénita do fator VIII).

ELOCTA pode ser utilizado em todos os grupos etários.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hemofilia.

Doentes sem tratamento prévio

A segurança e eficácia de ELOCTA em doentes sem tratamento prévio não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Posologia

A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de Fator VIII, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de fator VIII Fc recombinante administradas é expresso em Unidades Internacionais (UI), que estão relacionadas com o padrão atual da OMS para os produtos de fator VIII. A atividade do

fator VIII no plasma é expressa ou sob a forma de percentagem (relativamente ao plasma humano normal) ou em Unidades Internacionais (relativamente a um Padrão Internacional para o fator VIII no plasma).

Uma UI de atividade de fator VIII Fc recombinante é equivalente à quantidade de fator VIII existente em 1 ml de plasma humano normal.

Tratamento requerido

O cálculo da dose necessária de fator VIII Fc recombinante baseia-se no pressuposto empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade do fator VIII plasmático em 2 UI/dl. A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado em fator VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl)

A quantidade a ser administrada e a frequência de administração deverão ser sempre orientadas em função da eficácia clínica em cada caso individual (ver secção 5.2). Não se prevê qualquer atraso no tempo para atingir a atividade máxima.

No caso dos seguintes acontecimentos hemorrágicos, a atividade do fator VIII não deve ser inferior ao nível de atividade plasmática indicado (em % do normal ou UI/dl) no período correspondente. A Tabela 1 pode ser utilizada como guia para a posologia em episódios hemorrágicos e em cirurgia:

Tabela 1: Guia para a posologia de ELOCTA no tratamento de episódios hemorrágicos e em cirurgia

Grau de hemorragia / Tipo

Nível de Fator VIII

Frequência de administração (horas)/

de intervenção cirúrgica

necessário (%) (UI/dl)

Duração da terapêutica (dias)

Hemorragia

 

 

Hemartrose precoce,

20-40

Repetir a injeção em intervalos de 12 a

hemorragia muscular ou

 

24 horas durante pelo menos 1 dia, até à

hemorragia oral

 

resolução do episódio hemorrágico, avaliado

 

 

em função da dor, ou até à cicatrização. 1

Hemartrose, hemorragia

30-60

Repetir a injeção em intervalos de 12 a

muscular ou hematoma mais

 

24 horas durante 3-4 dias ou mais até à

extensos

 

resolução da dor e da incapacidade aguda. 1

Hemorragias com risco de

60-100

Repetir a injeção em intervalos de 8 a 24 horas

vida

 

até que o risco esteja excluído.

 

 

 

Cirurgia

 

 

Pequena cirurgia incluindo

30-60

Repetir a injeção em intervalos de 24 horas,

extração dentária

 

durante pelo menos 1 dia, até à cicatrização.

 

 

 

Grande cirurgia

80-100

Repetir a injeção em intervalos de 8 a

 

(pré e pós-operatório)

24 horas, conforme necessário, até à

 

 

cicatrização adequada da ferida, depois

 

 

continuar a terapêutica no mínimo durante

mais 7 dias para manter uma atividade do Fator VIII entre 30% a 60% (UI/dl).

1 Em alguns doentes e em determinadas circunstâncias, o intervalo entre doses pode ser prolongado até 36 horas. Ver secção 5.2 para os dados farmacocinéticos.

Profilaxia

Na profilaxia a longo prazo, a dose recomendada é de 50 UI/kg em intervalos de 3 a 5 dias. A dose pode ser ajustada no intervalo de 25 a 65 UI/kg, com base na resposta do doente (ver secções 5.1 e 5.2). Em alguns casos, especialmente em doentes mais jovens, podem ser necessários intervalos de administração mais curtos ou doses mais elevadas.

Monitorização do tratamento

Durante o tratamento, recomenda-se uma determinação adequada dos níveis de fator VIII (utilizando o ensaio de coagulação de uma etapa ou o ensaio cromogénico) a fim de determinar a dose a administrar e a frequência de repetição das injeções. A resposta individual dos doentes ao Fator VIII pode variar, demonstrando diferentes semividas e recuperações. A dose com base no peso corporal pode necessitar de ajuste em caso de doentes com baixo peso ou com excesso de peso. No caso particular de intervenções de grande cirurgia, é indispensável uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através da análise da coagulação (atividade do fator VIII no plasma).

Quando se utiliza o ensaio de coagulação de uma etapa baseado no tempo de tromboplastina (aPTT) in vitro para determinar a atividade do fator VIII em amostras de sangue de doentes, os resultados da atividade do fator VIII no plasma podem ser significativamente afetados pelo tipo de reagente utilizado para o aPTT e

pelo padrão de referência utilizado no ensaio. Isto é importante, em particular quando se muda de laboratório e/ou o reagente utilizado no ensaio.

População idosa

A experiência é limitada em doentes com ≥65 anos de idade.

População pediátrica

Em crianças com menos de 12 anos de idade podem ser necessárias doses mais frequentes ou mais elevadas (ver secção 5.1). Em adolescentes com 12 anos de idade e acima, as recomendações posológicas são as mesmas que para os adultos.

Modo de administração

Via intravenosa.

ELOCTA deve ser injetado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada em função do nível de conforto do doente e não deve exceder 10 ml/min.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa (fator VIII de coagulação humano recombinante e/ou domínio Fc) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

É possível que ocorram reações de hipersensibilidade de tipo alérgico com ELOCTA. Caso ocorram sintomas de hipersensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a interromper imediatamente a utilização do medicamento e a contactar o seu médico.

Os doentes deverão ser informados sobre os sinais das reações de hipersensibilidade incluindo urticária, urticária generalizada, pressão no peito, respiração sibilante, hipotensão e anafilaxia.

No caso de choque anafilático, deve ser implementado o tratamento médico padrão para o choque.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de indivíduos com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG que atuam diretamente contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, e são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma, utilizando o ensaio modificado. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a exposição ao fator VIII, sendo este risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição. Só raramente se desenvolvem inibidores após os primeiros 100 dias de exposição.

Observaram-se casos de inibidores recorrentes (título baixo) depois de se mudar de um produto de factor VIII para outro em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição, que têm

antecedentes de desenvolvimento de inibidores. Por conseguinte, recomenda-se a monitorização cuidadosa de todos os doentes para detetar a ocorrência de inibidores após a mudança de qualquer produto.

De um modo geral, os doentes tratados com produtos do fator VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente ao desenvolvimento de inibidores através de observações clínicas apropriadas e de testes laboratoriais. Se os níveis esperados de atividade do fator VIII no plasma não forem alcançados, ou se a hemorragia não for controlada com uma dose apropriada, deve ser efetuado um teste para determinar a presença de inibidores do fator VIII. Em doentes com níveis elevados de inibidores, a terapêutica com

fator VIII pode não ser eficaz, devendo ser consideradas outras opções terapêuticas. O tratamento destes doentes deve ser dirigido por médicos com experiência nos cuidados de doentes com hemofilia e inibidores do fator VIII.

Acontecimentos cardiovasculares

Em doentes com fatores de risco cardiovasculares existentes, a terapêutica de substituição com FVIII pode aumentar o risco cardiovascular.

Complicações relacionadas com o cateter

Se for necessário um dispositivo de acesso venoso central (DAVC), deve ter-se em consideração o risco de complicações relacionadas com o DAVC incluindo infeções locais, bacteriemia e trombose no local do cateter.

Registo do número do lote

Recomenda-se vivamente que sempre que ELOCTA for administrado a um doente, sejam registados o nome e número de lote do produto a fim de se manter um elo entre o doente e o lote do medicamento.

População pediátrica

As advertências e precauções indicadas aplicam-se a adultos e a crianças.

Considerações relacionadas com o excipiente

Este medicamento contém 0,6 mmol (ou 14 mg) de sódio por frasco para injetáveis. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram notificadas interações do fator VIII de coagulação humano (rDNA) com outros medicamentos. Não foram realizados estudos de interação com ELOCTA.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez e amamentação

Não foram realizados estudos de reprodução em animais com ELOCTA. Foi realizado um estudo de transferência placentar em ratinhos (ver secção 5.3). Tendo em consideração a rara ocorrência de hemofilia A nas mulheres, não existe experiência relativamente à utilização de fator VIII durante a gravidez ou a amamentação. Deste modo, o fator VIII só deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação se estiver claramente indicado.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre a fertilidade. Não foram realizados estudos de fertilidade em animais com ELOCTA.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ELOCTA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Reações de hipersensibilidade ou alérgicas (que podem incluir edema da face, erupção cutânea, urticária, pressão no peito e dificuldade em respirar, ardor e sensação de picadas no local de perfusão, arrepios, rubores, urticária generalizada, cefaleias, hipotensão, letargia, náuseas, agitação, taquicardia) foram observadas raramente e, em alguns casos, podem progredir para anafilaxia grave (incluindo choque).

Os doentes com hemofilia A podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII. Se estes inibidores se desenvolverem, a situação pode manifestar-se como uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se que seja contactado um centro especializado em hemofilia.

Lista tabelada de reações adversas

As frequências indicadas na Tabela 2 abaixo foram observadas num total de 233 doentes com hemofilia A grave em estudos clínicos de fase III e num estudo de prolongamento. O número total de dias de exposição foi de 34.746 com uma mediana de 129 (intervalo: 1-326) dias de exposição por indivíduo.

A Tabela 2 abaixo apresentada está em conformidade com a classificação MedDRA de sistemas de órgãos (CSO e Nível de Termo Preferido).

As frequências foram avaliadas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com ELOCTA em ensaios clínicos

Classe de Sistemas de Órgãos MedDRA

Reações adversas

Categoria de

 

 

frequência

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias

Pouco frequentes

 

Tonturas

Pouco frequentes

 

Disgeusia

Pouco frequentes

Cardiopatias

Bradicardia

Pouco frequentes

Vasculopatias

Hipertensão

Pouco frequentes

 

Afrontamentos

Pouco frequentes

 

Angiopatia1

Pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Tosse

Pouco frequentes

Doenças gastrointestinais

Dor abdominal, região

Pouco frequentes

 

inferior

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Artralgia

Pouco frequentes

 

Mialgia

Pouco frequentes

 

Dores de costas

Pouco frequentes

 

Edema das articulações

Pouco frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de

Mal-estar

Pouco frequentes

administração

Dor no peito

Pouco frequentes

 

Sensação de frio

Pouco frequentes

 

Sensação de calor

Pouco frequentes

Exames complementares de diagnóstico

Anticorpos anti-

Pouco frequentes

 

Fator VIII positivos2

 

Complicações de intervenções relacionadas com

Hipotensão resultante do

Pouco frequentes

lesões e intoxicações

procedimento

 

1Termo do investigador: dor vascular após a injeção de ELOCTA

2Um indivíduo adulto teve um resultado positivo para o teste de anticorpos anti-Fator VIII que coincidiu com uma determinação de um título de anticorpos neutralizantes de 0,73 Unidades Bethesda/ml na semana 14. O resultado de anticorpos neutralizantes não foi confirmado após repetição do teste 18 dias mais tarde e foi negativo nas visitas subsequentes. Observou-se um aumento da depuração (CL) na semana 14 que se resolveu com a continuação do tratamento com rFVIIIFc.

Experiência pós-comercialização

Na experiência pós-comercialização foi observado desenvolvimento de inibidores do FVIII.

População pediátrica

Não se observaram diferenças específicas da idade nas reações adversas entre indivíduos adultos e pediátricos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram notificados sintomas de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hemorrágicos, fator VIII da coagulação do sangue, código ATC: B02BD02

Mecanismo de ação

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand consiste em duas moléculas (fator VIII e fator de

von Willebrand) com funções fisiológicas diferentes. Após ativação da cascata de coagulação, o fator VIII é convertido no fator VIII ativado e é libertado do fator de von Willebrand. O fator VIII ativado atua como cofator do fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado nas superfícies fosfolipídicas. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Em seguida, a trombina converte o fibrinogénio em fibrina, permitindo a formação de coágulos.

A hemofilia A é uma doença hereditária ligada ao cromossoma X e está associada a alterações na coagulação do sangue, devido aos níveis reduzidos de fator VIII funcional, o que origina hemorragias nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos, que ocorrem de forma espontânea ou como consequência de um traumatismo acidental ou cirúrgico. Através de uma terapêutica de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII aumentam, o que possibilita uma correção temporária da deficiência do fator e correção das tendências para hemorragias.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) é uma proteína de fusão totalmente recombinante com uma semivida prolongada. ELOCTA é constituído pelo fator VIII da coagulação humano com deleção do domínio B recombinante unido por ligação covalente ao domínio Fc da imunoglobulina humana G1. A região Fc da imunoglobulina humana G1 liga-se ao recetor Fc neonatal. Este recetor é expresso durante toda a vida e faz parte de uma via de ocorrência natural que protege as imunoglobulinas da degradação pelos lisossomas, reciclando estas proteínas de volta para a circulação, o que resulta na semivida prolongada das mesmas. O efmoroctocog alfa liga-se ao recetor Fc neonatal, utilizando, deste modo, a mesma via de ocorrência natural para atrasar a degradação pelos lisossomas e permitir uma semivida plasmática mais longa do que a do fator VIII endógeno.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança, a eficácia e a farmacocinética de ELOCTA foram avaliadas em dois estudos piloto, abertos, multinacionais; um estudo de fase 3, referido como estudo I, e um estudo pediátrico de fase 3, referido como estudo II (ver População pediátrica).

O estudo I comparou a eficácia de cada um de dois regimes de tratamento profilático (individualizado e semanal) com o tratamento requerido. O estudo incluiu um total de 165 doentes do sexo masculino previamente tratados (12 a 65 anos de idade) com hemofilia A grave. Os indivíduos submetidos a regimes profiláticos antes de serem incluídos no estudo, foram atribuídos ao braço de profilaxia individualizada. Os indivíduos em terapêutica requerida antes da inclusão no estudo foram incluídos no braço de profilaxia individualizada ou foram aleatorizados para o braço de profilaxia semanal ou para o braço de terapêutica requerida. No braço de profilaxia individualizada, os indivíduos iniciaram um regime duas vezes por semana que consistiu numa dose de 25 UI/kg no primeiro dia seguida de uma dose de 50 UI/kg no quarto dia. A dose e o intervalo na profilaxia individualizada foram ajustados para doses entre 25 e 65 UI/kg administradas em intervalos de 3 a 5 dias. A dose na profilaxia semanal foi de 65 UI/kg. Além disso, o estudo I avaliou a

eficácia hemostática no tratamento de episódios hemorrágicos e determinou a eficácia hemostática durante o controlo perioperatório em indivíduos submetidos a intervenções de grande cirurgia.

Profilaxia individualizada: Em 117 indivíduos avaliáveis incluídos no braço de profilaxia individualizada do estudo I, o intervalo mediano entre doses foi de 3,51 dias (intervalo interquartílico de 3,17-4,43) e a dose semanal total mediana foi de 77,90 UI/kg (intervalo interquartílico de 72,35-91,20).

As taxas anualizadas medianas de hemorragia em indivíduos avaliáveis para a eficácia foram de 1,60 (intervalo interquartílico de 0,0-4,69) nos indivíduos do braço de profilaxia individualizada, de 3,59 (1,86-8,36) nos indivíduos do braço de profilaxia semanal e de 33,57 (21,14-48,69) nos indivíduos do braço de tratamento requerido. Não se observaram episódios hemorrágicos em 45,3% dos indivíduos durante a profilaxia individualizada e em 17,4% dos indivíduos durante a profilaxia semanal.

Tratamento da hemorragia: Dos 757 acontecimentos hemorrágicos observados durante o estudo I, 87,3% foram controlados com 1 injeção e, no global, 97,8% com 2 ou menos injeções. A dose mediana por injeção para tratar um episódio hemorrágico foi de 27,35 UI/kg (intervalo interquartílico de 22,73-32,71). A dose global mediana para tratar um episódio hemorrágico foi de 31,32 UI/kg (23,53; 52,53) no braço de profilaxia individualizada e no braço de profilaxia semanal, e de 27,35 UI/kg (22,59; 32,71) no braço de tratamento requerido.

Controlo perioperatório (profilaxia cirúrgica): Um total de 23 intervenções de grande cirurgia foram realizadas e avaliadas em 22 indivíduos no estudo I e num estudo de prolongamento. Administrou-se, à maior parte dos indivíduos (95,7%), uma dose pré-operatória única para manter a hemostase durante a cirurgia. A dose mediana por injeção para manter a hemostase durante a cirurgia foi de 58,3 (intervalo de 45-102) UI/kg. No dia da cirurgia, administrou-se à maior parte dos indivíduos uma segunda injeção. A dose total no dia da cirurgia variou entre 50,8 e 126,6 UI/kg.

População pediátrica <12 anos de idade

O estudo II incluiu um total de 71 doentes pediátricos do sexo masculino, previamente tratados, com hemofilia A grave. Dos 71 indivíduos incluídos, 69 foram tratados com, pelo menos, 1 dose de ELOCTA e foram avaliados para a eficácia. Os indivíduos tinham menos de 12 anos de idade (35 tinham <6 anos de idade e 34 tinham entre 6 e <12 anos de idade). O regime profilático inicial consistiu numa dose de 25 UI/kg no primeiro dia seguida de uma dose de 50 UI/kg no quarto dia. Permitiram-se doses até 80 UI/kg e um intervalo entre doses de apenas 2 dias, que foram utilizados num número limitado de doentes no estudo.

Profilaxia individualizada: Em indivíduos pediátricos em regime de profilaxia individualizada, o intervalo mediano entre doses foi de 3,49 dias (intervalo interquartílico de 3,46-3,51) e a dose semanal total mediana foi de 91,63 UI/kg (intervalo interquartílico de 84,72-104,56) para os indivíduos com <6 anos de idade e de 86,88 UI/kg (intervalo interquartílico de 79,12-103,08) para os indivíduos com 6 a <12 anos de idade. Uma maioria de doentes (78,3%) permaneceu num regime de tratamento com doses alternadas (mediana de 31,73 UI/kg para a dose mais baixa e de 55,87 UI /kg para a dose mais elevada). A taxa anualizada global mediana de hemorragia foi de 1,96 (intervalo interquartílico de 0,00-3,96). Não se observaram episódios hemorrágicos em 46,4% dos indivíduos pediátricos.

Tratamento da hemorragia: Dos 86 acontecimentos hemorrágicos observados durante o estudo II, 81,4% foram controlados com 1 injeção e, no global, 93,0% dos acontecimentos hemorrágicos foram controlados com 2 ou menos injeções. A dose mediana por injeção para tratar um episódio hemorrágico foi de

49,69 UI/kg (intervalo interquartílico de 29,41-56,82). A dose global mediana para tratar um episódio hemorrágico foi de 54,90 UI/kg (29,41; 71,09).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ELOCTA em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da deficiência de fator VIII hereditária (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com ELOCTA foram realizados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave. Os dados apresentados nesta secção foram obtidos com os ensaios cromogénico e de coagulação de uma etapa. Os parâmetros farmacocinéticos dos dados obtidos pelo ensaio cromogénico foram semelhantes aos dados derivados do ensaio de uma etapa.

As propriedades farmacocinéticas foram avaliadas em 28 indivíduos (≥15 anos) tratados com ELOCTA (rFVIIIFc). Após um período sem medicamento (washout) de pelo menos 96 horas (4 dias), administrou-se aos indivíduos uma dose única de 50 UI/kg de ELOCTA. Foram colhidas amostras farmacocinéticas pré- dose e, subsequentemente, em 7 pontos de tempo até 120 horas (5 dias) pós-dose. Os parâmetros farmacocinéticos após a dose de 50 UI/kg de ELOCTA estão apresentados nas Tabelas 3 e 4.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos de ELOCTA utilizando o ensaio de coagulação de uma etapa

Parâmetros farmacocinéticos1

ELOCTA

(IC 95%)

 

 

N=28

Recuperação incremental (UI/dl por UI/kg)

2,24

(2,11-2,38)

 

AUC/Dose

51,2

(UI*h/dl por UI/kg)

(45,0-58,4)

Cmax (UI/dl)

(101-115)

 

CL (ml/h/kg)

1,95

(1,71-2,22)

 

t½ (h)

19,0

(17,0-21,1)

 

TRM (h)

25,2

(22,7-27,9)

 

Vss (ml/kg)

49,1

(46,6-51,7)

 

1 Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados pela Média Geométrica (IC 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; Cmax= atividade máxima; AUC = área sob a curva tempo atividade do FVIII; t½ = semivida terminal; CL = depuração; Vss = volume distribuição no estado de equilíbrio; TRM = tempo de residência médio.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos de ELOCTA utilizando o ensaio cromogénico

Parâmetros farmacocinéticos1ELOCTA (IC 95%)

 

N=27

Recuperação incremental (UI/dl por UI/kg)

2,49

(2,28-2,73)

 

AUC/Dose

47,5

(UI*h/dl por UI/kg)

(41,6-54,2)

Cmax (UI/dl)

(104-165)

 

CL (ml/h/kg)

2,11

(1,85-2,41)

 

t½ (h)

20,9

(18,2-23,9)

 

TRM (h)

25,0

(22,4-27,8)

 

Vss (ml/kg)

52,6

(47,4-58,3)

 

1 Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados pela Média Geométrica (IC 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; Cmax= atividade máxima; AUC = área sob a curva tempo atividade do FVIII; t½= semivida terminal; CL = depuração; Vss = volume distribuição no estado de equilíbrio; TRM = tempo de residência médio.

Os dados farmacocinéticos demonstram que ELOCTA tem uma semivida em circulação prolongada.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos de ELOCTA foram determinados em adolescentes no estudo I (a colheita de amostras farmacocinéticas foi realizada pré-dose seguida de avaliações em vários pontos de tempo até às 120 horas [5 dias] pós-dose) e em crianças no estudo II (a colheita de amostras farmacocinéticas foi realizada pré-dose seguida de avaliações em vários pontos de tempo até às 72 horas [3 dias] pós-dose). As Tabelas 5 e 6 apresentam os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos dados pediátricos de indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos de ELOCTA em crianças utilizando o ensaio de coagulação de uma etapa

Parâmetros

 

Estudo II

 

Estudo I*

 

 

 

 

 

< 6 anos

 

6 a < 12 anos

 

12 a < 18 anos

farmacocinéticos1

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 23

 

N = 31

 

N = 11

 

 

 

 

 

 

Recuperação incremental

1,90

 

2,30

 

1,81

(UI/dl por UI/kg)

(1,79-2,02)

 

(2,04-2,59)

 

(1,56-2,09)

 

 

 

 

 

 

AUC/Dose

28,9

 

38,4

 

38,2

(UI*h/dl por UI/kg)

(25,6-32,7)

 

(33,2-44,4)

 

(34,0-42,9)

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

12,3

 

13,5

 

16,0

 

(11,0-13,7)

 

(11,4-15,8)

 

(13,9-18,5)

TRM (h)

16,8

 

19,0

 

22,7

 

(15,1-18,6)

 

(16,2-22,3)

 

(19,7-26,1)

 

 

 

 

 

 

CL (ml/h/kg)

3,46

 

2,61

 

2,62

 

(3,06-3,91)

 

(2,26-3,01)

 

(2,33-2,95)

 

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

57,9

 

49,5

 

59,4

 

(54,1-62,0)

 

(44,1-55,6)

 

(52,7-67,0)

 

 

 

 

 

 

1 Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados pela Média Geométrica (IC 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; AUC = área sob a curva tempo atividade do FVIII; t½= semivida terminal;

CL = depuração; TRM = tempo de residência médio; Vss = volume distribuição no estado de equilíbrio.

* Parâmetros farmacocinéticos em indivíduos com 12 a <18 anos incluídos de todos os braços do Estudo I, com esquemas diferentes de colheita de amostras.

Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos de ELOCTA em crianças utilizando o ensaio cromogénico

Parâmetros

 

Estudo II

 

Estudo I*

 

 

 

 

 

< 6 anos

 

6 a < 12 anos

 

12 a < 18 anos

farmacocinéticos1

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 24

 

N = 27

 

N = 11

 

 

 

 

 

 

Recuperação incremental

1,88

 

2,08

 

1,91

(UI/dl por UI/kg)

(1,73-2,05)

 

(1,91-2,25)

 

(1,61-2,27)

 

 

 

 

 

 

AUC/Dose

25,9

 

32,8

 

40,8

(UI*h/dl por UI/kg)

(23,4-28,7)

 

(28,2-38,2)

 

(29,3-56,7)

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

14,3

 

15,9

 

17,5

 

(12,6-16,2)

 

(13,8-18,2)

 

(12,7-24,0)

 

 

 

 

 

 

TRM (h)

17,2

 

20,7

 

23,5

 

(15,4-19,3)

 

(18,0-23,8)

 

(17,0-32,4)

 

 

 

 

 

 

CL (ml/h/kg)

3,86

 

3,05

 

2,45

 

(3,48-4,28)

 

(2,62-3,55)

 

(1,76-3,41)

 

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

66,5

 

63,1

 

57,6

 

(59,8-73,9)

 

(56,3-70,9)

 

(50,2-65,9)

 

 

 

 

 

 

1 Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados pela Média Geométrica (IC 95%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; AUC = área sob a curva tempo atividade do FVIII; t½= semivida terminal;

CL = depuração; TRM = tempo de residência médio; Vss = volume distribuição no estado de equilíbrio.

* Parâmetros farmacocinéticos em indivíduos com 12 a <18 anos incluídos de todos os braços do Estudo I, com esquemas diferentes de colheita de amostras.

Em comparação com os adolescentes e os adultos, as crianças com menos de 12 anos de idade podem ter uma depuração mais elevada e uma semivida mais curta, o que é consistente com observações de outros fatores de coagulação. Estas diferenças devem ser tidas em consideração durante a administração das doses.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de toxicidade aguda e de dose repetida (que incluíram avaliações da toxicidade local e da farmacologia de segurança). Não foram realizados estudos para investigar a genotoxicidade, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva ou o desenvolvimento embriofetal. Num estudo de transferência placentar, demonstrou-se que ELOCTA atravessa a placenta em pequenas quantidades em ratinhos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Sacarose

Cloreto de sódio L-histidina

Cloridrato de cálcio di-hidratado Polissorbato 20

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

Solvente

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Só deve ser utilizado o conjunto de perfusão fornecido, dado que pode ocorrer falha do tratamento como consequência da adsorção do fator VIII de coagulação nas superfícies internas de alguns equipamentos de injeção.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis antes da abertura: 3 anos

Durante o prazo de validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 30°C) durante um período único que não exceda 6 meses. A data em que o medicamento é removido de refrigeração deve ser registada na embalagem exterior. Após conservação à temperatura ambiente, o medicamento não pode voltar a ser colocado no frigorífico. Não utilize depois de expirado o prazo de validade impresso no frasco para injetáveis, ou seis meses depois de retirar a embalagem exterior de refrigeração, consoante o que for mais cedo.

Após a reconstituição

Após a reconstituição, a estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 6 horas quando conservado à temperatura ambiente (até 30°C). Proteger o medicamento da luz solar direta. Após a reconstituição, se o medicamento não for utilizado no período de 6 horas, tem de ser eliminado. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser imediatamente utilizado após a reconstituição. Caso não seja imediatamente utilizado, os períodos de conservação e as condições em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente e equipamento especial para utilização, administração ou implantação

Cada embalagem contém:

-pó num frasco para injetáveis de vidro tipo 1 com uma rolha de borracha clorobutílica isenta de látex

-3 ml de solvente numa seringa pré-cheia de vidro tipo 1 com uma rolha tipo êmbolo de borracha bromobutílica isenta de látex

-uma haste do êmbolo

-um adaptador estéril do frasco para injetáveis para a reconstituição

-um conjunto de perfusão estéril

-duas compressas embebidas em álcool

-dois adesivos

-uma compressa de gaze.

Apresentação unitária.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O pó de produto liofilizado para uso injetável contido no frasco para injetáveis deve ser reconstituído com o solvente fornecido (água para preparações injetáveis) extraído da seringa pré-cheia utilizando o adaptador estéril do frasco para injetáveis para a reconstituição.

O frasco para injetáveis deve ser rodado cuidadosamente até todo o pó estar dissolvido.

Ver o folheto informativo para mais informações sobre a reconstituição e a administração.

A solução reconstituída deve ser límpida a ligeiramente opalescente e incolor. Não se devem utilizar soluções que estejam turvas ou tenham depósitos. O medicamento reconstituído deve ser inspecionado visualmente para deteção de partículas e descoloração antes da administração.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1046/001

EU/1/15/1046/002

EU/1/15/1046/003

EU/1/15/1046/004

EU/1/15/1046/005

EU/1/15/1046/006

EU/1/15/1046/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de novembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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