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Emselex (darifenacin hydrobromide) – Resumo das características do medicamento - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEmselex
Código ATCG04BD10
Substânciadarifenacin hydrobromide
FabricanteMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Emselex 7,5 mg comprimidos de libertação prolongada

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 7,5 mg de darifenacina (na forma de bromidrato)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada

Comprimido branco, redondo e convexo, com “DF” gravado num dos lados e “7.5” no lado oposto.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da incontinência urinária de urgência e/ou aumento da frequência e urgência das micções que podem ocorrer em doentes adultos com síndroma de bexiga hiperactiva.

4.2Posologia e modo de administração

Adultos

A dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento. Para os doentes que requerem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual.

Doentes idosos (≥ 65 anos)

A dose recomendada para início do tratamento em doentes idosos é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento quanto à eficácia e segurança. Nos doentes que tenham um perfil de tolerabilidade aceitável mas que necessitem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual (ver secção 5.2).

População pediátrica

Emselex não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com compromisso renal. No entanto, recomenda-se precaução ao tratar esta população de doentes (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A). No entanto, existe um risco de exposição aumentada nesta população (ver secção 5.2).

Os doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) apenas devem ser tratados se o benefício compensar o risco, e a dose deve ser restringida a 7,5 mg por dia (ver secção 5.2). Emselex é contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) (ver secção 4.3).

Doentes a receber tratamento concomitante com substâncias que sejam inibidores potentes da CYP2D6 ou inibidores moderados da CYP3A4

Em doentes a receber substâncias que sejam inibidores potentes da CYP2D6 tais como paroxetina, terbinafina, quinidina e cimetidina, o tratamento deve ser iniciado com a dose de 7,5 mg. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.

Em doentes a receber substâncias que sejam inibidores moderados da CYP3A4 tais como fluconazol, sumo de toranja e eritromicina, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.

Modo de administração

Emselex é utilizado por via oral. Os comprimidos devem ser tomados uma vez por dia com líquidos. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, e devem ser engolidos inteiros, sem serem mastigados, divididos ou esmagados.

4.3Contra-indicações

Emselex está contra-indicado em doentes com:

-Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

-Retenção urinária.

-Retenção gástrica.

-Glaucoma de ângulo fechado, não controlado.

-Miastenia gravis.

-Compromisso hepático grave (Child Pugh C).

-Colite ulcerosa grave.

-Megacólon tóxico.

-Tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Emselex deve ser administrado com precaução em doentes com neuropatia autónoma, hérnia do hiato, obstrução do fluxo da bexiga clinicamente significativo, risco de retenção urinária, obstipação grave ou distúrbios gastrointestinais obstrutivos, tais como estenose pilórica.

Emselex deve ser utilizado com precaução em doentes em tratamento para o glaucoma de ângulo fechado (ver secção 4.3).

Devem ser avaliadas outras causas de micção frequentes (insuficiência cardíaca ou doença renal) antes do tratamento com Emselex. Se estiver presente infecção do tracto urinário, deve ser iniciada a terapêutica antibacteriana apropriada.

Emselex deve ser usado com precaução em doentes com risco de motilidade gastrointestinal reduzida, refluxo gastro-esofágico e/ou que estejam a tomar concomitantemente medicamentos (tais como bifosfonatos orais) que causem ou exacerbem esofagite.

A segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas em doentes com causa neurogénica para a hiperactividade do detrusor.

A prescrição de antimuscarínicos a doentes com doenças cardíacas prévias deve ser feita com precaução.

Tal como com outros antimuscarínicos, os doentes deverão ser instruídos a descontinuar Emselex e procurar atendimento médico imediato se surgir edema da língua ou laringofaringe ou dificuldade em respirar (ver secção 4.8).

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina

O metabolismo da darifenacina é primariamente mediado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450. Assim, os inibidores destas enzimas podem aumentar a exposição à darifenacina.

Inibidores da CYP2D6

Em doentes a receber substâncias que sejam inibidores potentes da CYP2D6 (ex: paroxetina, terbinafina, cimetidina e quinidina), a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP2D6 resulta num aumento da exposição (ex: de 33 % com 20 mg de paroxetina para uma dose de 30 mg de darifenacina).

Inibidores da CYP3A4

A darifenacina não deve ser usada concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.3) tais como inibidores da protease (ex: ritonavir), cetoconazol e itraconazol. Inibidores potentes da glicoproteína P, tais como ciclosporina e verapamilo devem também ser evitados. A co- administração de 7,5 mg de darifenacina com 400 mg do inibidor potente da CYP3A4 cetoconazol resultou num aumento em 5 vezes da AUC da darifenacina no estado estacionário. Em indivíduos que sejam metabolizadores fracos, a exposição à darifenacina aumentou em aproximadamente 10 vezes. Devido a uma maior contribuição da CYP3A4 após doses elevadas de darifenacina, é expectável que a magnitude do efeito seja ainda mais pronunciada quando se associar cetoconazol com 15 mg de darifenacina.

Quando co-administrada com inibidores moderados da CYP3A4 tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol e sumo de toranja, a dose inicial recomendada deve ser de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta

clínica desde que a dose seja bem tolerada. Os valores de AUC24 e Cmax para doses de 30 mg uma vez por dia de darifenacina oral, em doentes que eram metabolizadores extensivos, foram 95 % e 128 %

superiores quando foi co-administrada eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4) com darifenacina do que quando a darifenacina foi administrada isoladamente.

Indutores enzimáticos

É provável que substâncias indutoras da CYP3A4 tais como rifampicina, carbamazepina, barbitúricos e hipericão (Hypericum perforatum) diminuam as concentrações plasmáticas de darifenacina.

Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos

Substratos da CYP2D6

A darifenacina é um inibidor moderado da enzima CYP2D6. Devem tomar-se precauções quando a darifenacina é utilizada concomitantemente com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que têm uma janela terapêutica estreita, tais como flecainida, tioridazina, ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina. Os efeitos da darifenacina no metabolismo de substratos da CYP2D6 são na sua maioria clinicamente relevantes para os substratos da CYP2D6, cujas doses são ajustadas individualmente.

Substratos da CYP3A4

O tratamento com darifenacina resultou num aumento modesto na exposição ao substrato da CYP3A4, midazolam. No entanto, os dados disponíveis não indicam que a darifenacina altere a depuração ou a biodisponibilidade do midazolam. Por conseguinte pode ser concluído que a administração de darifenacina não altera a farmacocinética dos substratos da CYP3A4 in vivo. A interacção com o midazolam carece de relevância clínica, pelo que não é necessário ajustamento de dose para os substratos da CYP3A4.

Varfarina

A monitorização terapêutica padrão do tempo de protrombina deve ser continuada. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrada concomitantemente com a darifenacina.

Digoxina

A monitorização terapêutica da digoxina deve ser feita quando se inicia ou termina o tratamento com darifenacina, bem como quando se altera a dose de darifenacina. A administração concomitante de 30 mg de darifenacina uma vez por dia (duas vezes a dose diária recomendada) com digoxina no estado estacionário resultou num pequeno aumento na exposição à digoxina (AUC: 16 % e Cmax:

20 %). O aumento na exposição à digoxina poderá ser causado pela competição entre a darifenacina e a digoxina para a glicoproteína P. Outras interacções relacionadas com os transportadores não podem ser excluídas.

Agentes antimuscarínicos

Tal como para qualquer fármaco antimuscarínico, a utilização concomitante com produtos medicinais possuindo propriedades antimuscarínicas, tais como oxibutinina, tolterodina e flavoxato, pode resultar em efeitos terapêuticos e efeitos secundários mais pronunciados. Pode também ocorrer potenciação dos efeitos anticolinérgicos com os medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos, caso os fármacos antimuscarínicos sejam utilizados concomitantemente com estes medicamentos. No entanto, não foram efectuados estudos sobre a interacção com medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Fertilidade

Não existem dados de fertilidade humana relativos à darifenacina. A darifenacina não teve efeitos na fertilidade em ratos nem qualquer efeito nos órgãos reprodutores de ambos os sexos, em ratos e cães (para detalhes, ver secção 5.3). As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas da falta de dados de fertilidade, e o Emselex só deve ser prescrito após consideração dos riscos e benefícios individuais.

Gravidez

Existem dados limitados da utilização de darifenacina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade no parto (para detalhes, ver secção 5.3). Emselex não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

A darifenacina é excretada no leite materno de ratos. Desconhece-se se a darifenacina é excretada no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para a criança em amamentação. A decisão de evitar a amamentação ou de interromper o tratamento com Emselex durante o aleitamento deve ser baseada na comparação de benefícios e riscos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Emselex sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tal como para outros fármacos antimuscarínicos, Emselex poderá causar efeitos indesejáveis, tais como tonturas, visão turva, insónia e sonolência. Os doentes que sofrerem estes efeitos indesejáveis não deverão conduzir nem utilizar máquinas. Com Emselex, estes efeitos indesejáveis foram pouco frequentes.

4.8Efeitos indesejáveis

Consistente com o perfil farmacológico, as reacções adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas foram xerostomia (20,2 % e 35 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente, 18,7% após titulação flexível de dose, e 8% - 9% para o placebo) e obstipação (14,8 % e 21 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente, 20,9% após titulação flexível de dose, e 5,4% - 7,9% para o placebo). Os efeitos anti-colinérgicos, em geral, são dose-dependentes.

No entanto, a taxa de doentes que interromperam a terapêutica devido a estas reacções adversas foi baixa (xerostomia: 0 % - 0,9 % e obstipação: 0,6 % - 2,2 % para a darifenacina, dependendo da dose; e 0% e 0,3% para o placebo, para a xerostomia e a obstipação, respectivamente).

Tabela 1: Reacções adversas com Emselex comprimidos de libertação prolongada a 7,5 mg e 15 mg

Estimativas de frequência: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações

Pouco frequentes

Infecção do tracto urinário

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes

Insónia, alterações do raciocínio

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes

Cefaleias

Pouco frequentes

Tonturas, disgeusia, sonolência

Afecções oculares

 

Frequentes

Xeroftalmia

Pouco frequentes

Perturbações da visão, incluindo visão turva

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes

Secura nasal

Pouco frequentes

Dispneia, tosse, rinite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Obstipação, xerostomia

Frequentes

Dor abdominal, náuseas, dispepsia

Pouco frequentes

Flatulência, diarreia, estomatite ulcerativa

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes

Erupção cutânea, pele seca, prurido, hiperidrose

Desconhecido

Angioedema

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes

Retenção urinária, perturbações do tracto urinário, dor

 

vesical

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes

Disfunção eréctil, vaginite

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes

Edema periférico, astenia, edema da face, edema

Exames complementares de diagnóstico

 

Pouco frequentes

Aspartato aminotransferase aumentada, alanina

 

aminotransferase aumentada

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Pouco frequentes

Lesão

Nos principais ensaios clínicos com doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex, foram notificadas reacções adversas tal como referidas na tabela acima. A maioria das reacções adversas foram de intensidade ligeira a moderada e não resultaram na interrupção do tratamento na maioria dos doentes.

O tratamento com Emselex pode encobrir sintomas associados a doença da vesícula biliar. No entanto, não houve associação entre a ocorrência de efeitos indesejáveis relacionados com o sistema biliar em doentes tratados com darifenacina e a idade.

A incidência de reacções adversas com doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex diminuiu durante um período de tratamento superior a 6 meses. Também se observa uma tendência semelhante na taxa de interrupção.

Experiência pós-comercialização

Os acontecimentos que se referem de seguida, associados à utilização com darifenacina, foram notificados no âmbito da utilização pós-comercialização, a nível mundial: reacções de hipersensibilidade generalizada incluindo angioedema, humor depressivo/alterações de humor, alucinações. Uma vez que estes acontecimentos notificados espontaneamente se referem à experiência pós-comercialização a nível mundial, a frequência dos mesmos não pode ser determinada a partir dos dados disponíveis.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Em ensaios clínicos, Emselex foi administrado em doses até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima). As reacções adversas mais comuns foram xerostomia, obstipação, cefaleias, dispepsia e secura nasal. No entanto, a sobredosagem com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos anticolinérgicos graves e deve ser devidamente tratada. A terapêutica deve ser focada na reversão dos sintomas anticolinérgicos sob cuidadosa supervisão médica. A utilização de agentes como a fisiostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-espasmódico urinário, código ATC: G04BD10

A darifenacina é um antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3 (M3 SRA), in vitro. O receptor M3 é o subtipo maioritário que controla a contracção do músculo urinário da bexiga. Não é conhecido se esta selectividade para o receptor M3 se traduz em qualquer vantagem clínica no tratamento dos sintomas da síndrome de bexiga hiperactiva.

Estudos de cistometria efectuados com darifenacina em doentes com contracções involuntárias da bexiga mostraram um aumento da capacidade da bexiga, aumento do limiar de volume para contracções instáveis e diminuição da frequência das contracções instáveis do detrusor.

O tratamento com Emselex, administrado em doses de 7,5 mg e 15 mg por dia foi investigado em quatro ensaios clínicos controlados, em dupla ocultação, de Fase III, aleatorizados, em doentes de ambos os sexos, com sintomas de bexiga hiperactiva. Como apresentado na Tabela 2 abaixo, uma análise dos resultados agrupados de 3 ensaios clínicos, em que foram administradas doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex, mostrou uma melhoria estatisticamente significativa no parâmetro de avaliação primário, redução do número de episódios de incontinência versus o placebo.

Tabela 2: Análise dos resultados agrupados de três ensaios clínicos de Fase III, avaliando doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de Emselex

Dose

N

Episódios de incontinência por semana

95 % IC

Valor P

 

 

 

 

 

 

 

Valores

Semana 12

Alteração

Diferenças

 

 

 

 

basais

(mediana)

versus valores

versus

 

 

 

 

(mediana)

 

basais

placebo1

 

 

 

 

 

 

(mediana)

(mediana)

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

4,9

-8,8 (-68 %)

-2,0

(-3,6; -0,7)

0,004

uma vez por dia

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54 %)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77 %)

-3,2

(-4,5; -2,0)

<0,001

uma vez por dia

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58 %)

--

--

--

1 Estimativa de Hodges Lehmann: mediana da diferença versus placebo na alteração dos valores basais 2 Wilcoxon teste estratificado para diferenças versus placebo.

As doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex reduziram significativamente tanto a gravidade como o número de episódios de urgência urinária e o número de micções, enquanto aumentaram significativamente o volume médio de urina expelido, em relação aos valores basais.

As doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex foram associadas a melhoria estatisticamente significativa face ao placebo nalguns aspectos de qualidade de vida, conforme medido pelo Kings Health Questionnaire, incluindo o impacto da incontinência, limitações da actividade quotidiana, limitações sociais e medidas de contingência.

Para ambas as doses de 7,5 mg e 15 mg, a percentagem mediana de redução do número de episódios semanais de incontinência, relativamente aos valores basais, foi similar entre homens e mulheres. As diferenças observadas nos doentes do sexo masculino em relação ao placebo comparativamente às das doentes do sexo feminino, em termos de percentagem e valores absolutos, nos episódios de incontinência foram inferiores.

O efeito do tratamento com 7,5 mg e 15 mg de darifenacina no intervalo QT/QTc foi avaliado num estudo em 179 adultos saudáveis (44 % homens: 56 % mulheres) com idades entre os 18 e os 65 anos, durante 6 dias (até ao estado estacionário). A administração de doses terapêuticas e supra-terapêuticas de darifenacina não resultou em prolongamento do intervalo QT/QTc relativamente aos valores basais, comparativamente ao placebo, para a exposição máxima à darifenacina.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A darifenacina é metabolizada pelas enzimas CYP3A4 e pela CYP2D6. Devido a diferenças genéticas, cerca de 7 % da população caucasiana não possui a enzima CYP2D6, pelo que são considerados metabolizadores fracos. Uma pequena percentagem da população aumentou os níveis da enzima CYP2D6 (metabolizadores ultra-rápidos). As informações abaixo aplicam-se aos indivíduos com uma actividade da CYP2D6 normal (metabolizadores extensivos) excepto quando é feita referência em contrário.

Absorção

Devido ao extensivo metabolismo de primeira passagem, a darifenacina tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 15 % e 19 %, após doses diárias de 7,5 mg e 15 mg, no estado estacionário. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 7 horas após a primeira administração dos comprimidos de libertação prolongada e os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos ao sexto dia de administração. No estado estacionário, as flutuações pico-vale (FPV) das concentrações de darifenacina são pequenas (FPV: 0,87 para a dose de 7,5 mg e 0,76 para a de 15 mg), mantendo-se assim níveis plasmáticos terapêuticos no intervalo posológico. Os alimentos não têm efeito sobre a farmacocinética da darifenacina durante a administração de múltiplas doses dos comprimidos de libertação prolongada.

Distribuição

A darifenacina é uma base lipofílica e liga-se às proteínas plasmáticas em 98 % (primariamente à alfa- 1-ácido-glicoproteína). O volume de distribuição (Vss) no estado estacionário estima-se ser de

163 litros.

Metabolismo

A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral.

A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo citocromo CYP3A4 e CYP2D6 no fígado e pelo CYP3A4 na parede intestinal. As três principais vias de metabolização são as seguintes: monohidroxilação no anel do dihidrobenzofurano;

abertura do anel do dihidrobenzofurano e N-desalquilação do azoto de pirrolidina.

Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os metabolitos maioritários em circulação, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico global da darifenacina.

A farmacocinética da darifenacina no estado estacionário é dependente da dose, devido à saturação da enzima CYP2D6.

A duplicação da dose de darifenacina de 7,5 mg para 15 mg resulta em 150 % de aumento da exposição no estado estacionário. Esta dependência da dose é provavelmente causada pela saturação do metabolismo catalisado pela CYP2D6 conjuntamente com alguma saturação do metabolismo da CYP3A4 da parede intestinal.

Excreção

Após a administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60 % da radioactividade foi recuperada na urina e 40 % nas fezes. Apenas uma pequena percentagem da dose excretada era darifenacina inalterada (3 %). A depuração estimada da darifenacina é de 40 litros/hora. A semi-vida de eliminação da darifenacina após administração crónica é aproximadamente 13-19 horas.

Populações especiais de doentes

Sexo

Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou que a exposição à darifenacina foi 23 % mais baixa nos homens do que nas mulheres (ver secção 5.1).

Doentes idosos

Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou uma tendência para diminuição da depuração com a idade (19 % por década, com base na análise farmacocinética da população dos ensaios clínicos de Fase III com idades entre 60 e 89 anos), ver secção 4.2.

Doentes pediátricos

A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.

Metabolizadores fracos da CYP2D6

O metabolismo da darifenacina em metabolizadores fracos da CYP2D6 é principalmente mediado pela CYP3A4. Num estudo farmacocinético, a exposição no estado estacionário em metabolizadores fracos foi 164 % e 99 % superior durante o tratamento com 7,5 mg e 15 mg, uma vez por dia, respectivamente. No entanto, a análise da população farmacocinética dos estudos de Fase III indicou que, em média, a exposição no estado estacionário é 66 % superior nos metabolizadores fracos, em relação aos metabolizadores extensivos. Existe uma sobreposição considerável entre os intervalos de exposição observados nestas duas populações (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Um estudo com um número limitado de doentes (n=24) com variados graus de compromisso renal (depuração da creatinina entre 10 ml/min. e 136 ml/min.), aos quais foram administrados 15 mg de

darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário, demonstrou não haver relação entre a função renal e a depuração da darifenacina (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com compromisso da função hepática ligeiro (Child Pugh A) a moderada (Child Pugh B) aos quais foram administrados 15 mg de darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário. O compromisso hepático ligeiro não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Contudo, a ligação proteica da darifenacina foi afectada pelo compromisso hepático moderado. A exposição à darifenacina não ligada estimou-se ser 4,7 vezes superior em indivíduos com compromisso hepático moderado do que em indivíduos com a função hepática normal (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Não se observaram efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas tratados com doses orais até

50 mg/kg/dia (78 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na dose máxima recomendada em seres humanos [MRHD]). Não se observaram efeitos nos órgãos reprodutores de ambos os sexos em cães tratados durante um ano com doses orais até 6 mg/kg/dia (82 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD). A darifenacina não apresentou efeitos teratogénicos em ratos e coelhos com doses até 50 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Com doses de 50 mg/kg/dia em ratos (59 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD), observou-se atraso na ossificação das vértebras sacrais e caudais. Com doses de 30 mg/kg/dia em coelhos (28 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD), observaram-se toxicidade materna e fetotoxicidade (aumento de perda pós-implantação e diminuição do número de fetos viáveis por ninhada). Em estudos peri e pós-natais em ratos, observaram-se distocia, aumento de mortes fetais in utero e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (peso corporal da cria e sinais de maturação) com níveis de exposição sistémica até 11 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Hidrogenofosfato de cálcio, anidro

Hipromelose

Estearato de magnésio

Revestimento:

Polietilenoglicol

Hipromelose

Dióxido de titânio (E171)

Talco

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister transparente de PVC/CTFE/alumínio ou PVC/PVDC/alumínio, em caixas contendo 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimidos como embalagem unitária ou em embalagens múltiplas contendo

140 (10x14) comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburgo

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22.10.2004

Data da última renovação: 22.10.2009

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Emselex 15 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 15 mg de darifenacina (na forma de bromidrato)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada

Comprimido cor-de-laranja claro, redondo e convexo, com “DF” gravado num dos lados e “15” no lado oposto.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da incontinência urinária de urgência e/ou aumento da frequência e urgência das micções que podem ocorrer em doentes adultos com síndroma de bexiga hiperactiva.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos

A dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento. Para os doentes que requerem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual.

Doentes idosos (≥ 65 anos)

A dose recomendada para início do tratamento em doentes idosos é de 7,5 mg por dia. Os doentes deverão ser reavaliados duas semanas após início do tratamento quanto à eficácia e segurança. Nos doentes que tenham um perfil de tolerabilidade aceitável mas que necessitem maior alívio dos sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia, com base na resposta individual (ver secção 5.2).

População pediátrica

Emselex não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com compromisso renal. No entanto, recomenda-se precaução ao tratar esta população de doentes (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário um ajuste de dose nos doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A). No entanto, existe um risco de exposição aumentada nesta população (ver secção 5.2).

Os doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) apenas devem ser tratados se o benefício compensar o risco, e a dose deve ser restringida a 7,5 mg por dia (ver secção 5.2). Emselex é contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) (ver secção 4.3).

Doentes a receber tratamento concomitante com substâncias que sejam inibidores potentes da CYP2D6 ou inibidores moderados da CYP3A4

Em doentes a receber substâncias que sejam inibidores potentes da CYP2D6 tais como paroxetina, terbinafina, quinidina e cimetidina, o tratamento deve ser iniciado com a dose de 7,5 mg. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.

Em doentes a receber substâncias que sejam inibidores moderados da CYP3A4 tais como fluconazol, sumo de toranja e eritromicina, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. No entanto, devem ser tomadas precauções.

Modo de administração

Emselex é utilizado por via oral. Os comprimidos devem ser tomados uma vez por dia com líquidos. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, e devem ser engolidos inteiros, sem serem mastigados, divididos ou esmagados.

4.3 Contra-indicações

Emselex está contra-indicado em doentes com:

-Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

-Retenção urinária.

-Retenção gástrica.

-Glaucoma de ângulo fechado, não controlado.

-Miastenia gravis.

-Compromisso hepático grave (Child Pugh C).

-Colite ulcerosa grave.

-Megacólon tóxico.

-Tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Emselex deve ser administrado com precaução em doentes com neuropatia autónoma, hérnia do hiato, obstrução do fluxo da bexiga clinicamente significativo, risco de retenção urinária, obstipação grave ou distúrbios gastrointestinais obstrutivos, tais como estenose pilórica.

Emselex deve ser utilizado com precaução em doentes em tratamento para o glaucoma de ângulo fechado (ver secção 4.3).

Devem ser avaliadas outras causas de micção frequentes (insuficiência cardíaca ou doença renal) antes do tratamento com Emselex. Se estiver presente infecção do tracto urinário, deve ser iniciada a terapêutica antibacteriana apropriada.

Emselex deve ser usado com precaução em doentes com risco de motilidade gastrointestinal reduzida, refluxo gastro-esofágico e/ou que estejam a tomar concomitantemente medicamentos (tais como bifosfonatos orais) que causem ou exacerbem esofagite.

A segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas em doentes com causa neurogénica para a hiperactividade do detrusor.

A prescrição de antimuscarínicos a doentes com doenças cardíacas prévias deve ser feita com precaução.

Tal como com outros antimuscarínicos, os doentes deverão ser instruídos a descontinuar Emselex e procurar atendimento médico imediato se surgir edema da língua ou laringofaringe ou dificuldade em respirar (ver secção 4.8).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina

O metabolismo da darifenacina é primariamente mediado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450. Assim, os inibidores destas enzimas podem aumentar a exposição à darifenacina.

Inibidores da CYP2D6

Em doentes a receber substâncias que sejam inibidores potentes da CYP2D6 (ex: paroxetina, terbinafina, cimetidina e quinidina), a dose inicial recomendada é de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta clínica desde que a dose seja bem tolerada. O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP2D6 resulta num aumento da exposição (ex: de 33 % com 20 mg de paroxetina para uma dose de 30 mg de darifenacina).

Inibidores da CYP3A4

A darifenacina não deve ser usada concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (ver secção 4.3) tais como inibidores da protease (ex: ritonavir), cetoconazol e itraconazol. Inibidores potentes da glicoproteína P, tais como ciclosporina e verapamilo devem também ser evitados. A co- administração de 7,5 mg de darifenacina com 400 mg do inibidor potente da CYP3A4 cetoconazol resultou num aumento em 5 vezes da AUC da darifenacina no estado estacionário. Em indivíduos que sejam metabolizadores fracos, a exposição à darifenacina aumentou em aproximadamente 10 vezes. Devido a uma maior contribuição da CYP3A4 após doses elevadas de darifenacina, é expectável que a magnitude do efeito seja ainda mais pronunciada quando se associar cetoconazol com 15 mg de darifenacina.

Quando co-administrada com inibidores moderados da CYP3A4 tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazol e sumo de toranja, a dose inicial recomendada deve ser de 7,5 mg por dia. A dose pode ser ajustada para 15 mg por dia para obter uma melhoria da resposta

clínica desde que a dose seja bem tolerada. Os valores de AUC24 e Cmax para doses de 30 mg uma vez por dia de darifenacina oral, em doentes que eram metabolizadores extensivos, foram 95 % e 128 %

superiores quando foi co-administrada eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4) com darifenacina do que quando a darifenacina foi administrada isoladamente.

Indutores enzimáticos

É provável que substâncias indutoras da CYP3A4 tais como rifampicina, carbamazepina, barbitúricos e hipericão (Hypericum perforatum) diminuam as concentrações plasmáticas de darifenacina.

Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos

Substratos da CYP2D6

A darifenacina é um inibidor moderado da enzima CYP2D6. Devem tomar-se precauções quando a darifenacina é utilizada concomitantemente com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que têm uma janela terapêutica estreita, tais como flecainida, tioridazina, ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina. Os efeitos da darifenacina no metabolismo de substratos da CYP2D6 são na sua maioria clinicamente relevantes para os substratos da CYP2D6, cujas doses são ajustadas individualmente.

Substratos da CYP3A4

O tratamento com darifenacina resultou num aumento modesto na exposição ao substrato da CYP3A4, midazolam. No entanto, os dados disponíveis não indicam que a darifenacina altere a depuração ou a biodisponibilidade do midazolam. Por conseguinte pode ser concluído que a administração de darifenacina não altera a farmacocinética dos substratos da CYP3A4 in vivo. A interacção com o midazolam carece de relevância clínica, pelo que não é necessário ajustamento de dose para os substratos da CYP3A4.

Varfarina

A monitorização terapêutica padrão do tempo de protrombina deve ser continuada. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrada concomitantemente com a darifenacina.

Digoxina

A monitorização terapêutica da digoxina deve ser feita quando se inicia ou termina o tratamento com darifenacina, bem como quando se altera a dose de darifenacina. A administração concomitante de 30 mg de darifenacina uma vez por dia (duas vezes a dose diária recomendada) com digoxina no estado estacionário resultou num pequeno aumento na exposição à digoxina (AUC: 16 % e Cmax:

20 %). O aumento na exposição à digoxina poderá ser causado pela competição entre a darifenacina e a digoxina para a glicoproteína P. Outras interacções relacionadas com os transportadores não podem ser excluídas.

Agentes antimuscarínicos

Tal como para qualquer fármaco antimuscarínico, a utilização concomitante com produtos medicinais possuindo propriedades antimuscarínicas, tais como oxibutinina, tolterodina e flavoxato, pode resultar em efeitos terapêuticos e efeitos secundários mais pronunciados. Pode também ocorrer potenciação dos efeitos anticolinérgicos com os medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos, caso os fármacos antimuscarínicos sejam utilizados concomitantemente com estes medicamentos. No entanto, não foram efectuados estudos sobre a interacção com medicamentos antiparkinsónicos e antidepressores tricíclicos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Fertilidade

Não existem dados de fertilidade humana relativos à darifenacina. A darifenacina não teve efeitos na fertilidade em ratos nem qualquer efeito nos órgãos reprodutores de ambos os sexos, em ratos e cães (para detalhes, ver secção 5.3). As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas da falta de dados de fertilidade, e o Emselex só deve ser prescrito após consideração dos riscos e benefícios individuais.

Gravidez

Existem dados limitados da utilização de darifenacina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade no parto (para detalhes, ver secção 5.3). Emselex não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

A darifenacina é excretada no leite materno de ratos. Desconhece-se se a darifenacina é excretada no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para a criança em amamentação. A decisão de evitar a amamentação ou de interromper o tratamento com Emselex durante o aleitamento deve ser baseada na comparação de benefícios e riscos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Emselex sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Tal como para outros fármacos antimuscarínicos, Emselex poderá causar efeitos indesejáveis, tais como tonturas, visão turva, insónia e sonolência. Os doentes que sofrerem estes efeitos indesejáveis não deverão conduzir nem utilizar máquinas. Com Emselex, estes efeitos indesejáveis foram pouco frequentes.

4.8 Efeitos indesejáveis

Consistente com o perfil farmacológico, as reacções adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas foram xerostomia (20,2 % e 35 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente, 18,7% após titulação flexível de dose, e 8% - 9% para o placebo) e obstipação (14,8 % e 21 % para a dose de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente, 20,9% após titulação flexível de dose, e 5,4% - 7,9% para o placebo). Os efeitos anti-colinérgicos, em geral, são dose-dependentes.

No entanto, a taxa de doentes que interromperam a terapêutica devido a estas reacções adversas foi baixa (xerostomia: 0 % - 0,9 % e obstipação: 0,6 % - 2,2 % para a darifenacina, dependendo da dose; e 0% e 0,3% para o placebo, para a xerostomia e a obstipação, respectivamente).

Tabela 1: Reacções adversas com Emselex comprimidos de libertação prolongada a 7,5 mg e 15 mg

Estimativas de frequência: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infecções e infestações

Pouco frequentes

Infecção do tracto urinário

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes

Insónia, alterações do raciocínio

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes

Cefaleias

Pouco frequentes

Tonturas, disgeusia, sonolência

Afecções oculares

 

Frequentes

Xeroftalmia

Pouco frequentes

Perturbações da visão, incluindo visão turva

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

Hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes

Secura nasal

Pouco frequentes

Dispneia, tosse, rinite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Obstipação, xerostomia

Frequentes

Dor abdominal, náuseas, dispepsia

Pouco frequentes

Flatulência, diarreia, estomatite ulcerativa

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Pouco frequentes

Erupção cutânea, pele seca, prurido, hiperidrose

Desconhecido

Angioedema

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes

Retenção urinária, perturbações do tracto urinário, dor

 

vesical

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes

Disfunção eréctil, vaginite

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Pouco frequentes

Edema periférico, astenia, edema da face, edema

Exames complementares de diagnóstico

 

Pouco frequentes

Aspartato aminotransferase aumentada, alanina

 

aminotransferase aumentada

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Pouco frequentes

Lesão

Nos principais ensaios clínicos com doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex, foram notificadas reacções adversas tal como referidas na tabela acima. A maioria das reacções adversas foram de intensidade ligeira a moderada e não resultaram na interrupção do tratamento na maioria dos doentes.

O tratamento com Emselex pode encobrir sintomas associados a doença da vesícula biliar. No entanto, não houve associação entre a ocorrência de efeitos indesejáveis relacionados com o sistema biliar em doentes tratados com darifenacina e a idade.

A incidência de reacções adversas com doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex diminuiu durante um período de tratamento superior a 6 meses. Também se observa uma tendência semelhante na taxa de interrupção.

Experiência pós-comercialização

Os acontecimentos que se referem de seguida, associados à utilização com darifenacina, foram notificados no âmbito da utilização pós-comercialização, a nível mundial: reacções de hipersensibilidade generalizada incluindo angioedema, humor depressivo/alterações de humor, alucinações. Uma vez que estes acontecimentos notificados espontaneamente se referem à experiência pós-comercialização a nível mundial, a frequência dos mesmos não pode ser determinada a partir dos dados disponíveis.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Em ensaios clínicos, Emselex foi administrado em doses até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima). As reacções adversas mais comuns foram xerostomia, obstipação, cefaleias, dispepsia e secura nasal. No entanto, a sobredosagem com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos anticolinérgicos graves e deve ser devidamente tratada. A terapêutica deve ser focada na reversão dos sintomas anticolinérgicos sob cuidadosa supervisão médica. A utilização de agentes como a fisiostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-espasmódico urinário, código ATC: G04BD10

A darifenacina é um antagonista selectivo dos receptores muscarínicos M3 (M3 SRA), in vitro. O receptor M3 é o subtipo maioritário que controla a contracção do músculo urinário da bexiga. Não é conhecido se esta selectividade para o receptor M3 se traduz em qualquer vantagem clínica no tratamento dos sintomas da síndrome de bexiga hiperactiva.

Estudos de cistometria efectuados com darifenacina em doentes com contracções involuntárias da bexiga mostraram um aumento da capacidade da bexiga, aumento do limiar de volume para contracções instáveis e diminuição da frequência das contracções instáveis do detrusor.

O tratamento com Emselex, administrado em doses de 7,5 mg e 15 mg por dia foi investigado em quatro ensaios clínicos controlados, em dupla ocultação, de Fase III, aleatorizados, em doentes de ambos os sexos, com sintomas de bexiga hiperactiva. Como apresentado na Tabela 2 abaixo, uma análise dos resultados agrupados de 3 ensaios clínicos, em que foram administradas doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex, mostrou uma melhoria estatisticamente significativa no parâmetro de avaliação primário, redução do número de episódios de incontinência versus o placebo.

Tabela 2: Análise dos resultados agrupados de três ensaios clínicos de Fase III, avaliando doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de Emselex

Dose

N

Episódios de incontinência por semana

95 % IC

Valor P

 

 

 

 

 

 

 

Valores

Semana 12

Alteração

Diferenças

 

 

 

 

basais

(mediana)

versus valores

versus

 

 

 

 

(mediana)

 

basais

placebo1

 

 

 

 

 

 

(mediana)

(mediana)

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

4,9

-8,8 (-68 %)

-2,0

(-3,6; -0,7)

0,004

uma vez por dia

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54 %)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77 %)

-3,2

(-4,5; -2,0)

<0,001

uma vez por dia

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58 %)

--

--

--

1 Estimativa de Hodges Lehmann: mediana da diferença versus placebo na alteração dos valores basais 2 Wilcoxon teste estratificado para diferenças versus placebo.

As doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex reduziram significativamente tanto a gravidade como o número de episódios de urgência urinária e o número de micções, enquanto aumentaram significativamente o volume médio de urina expelido, em relação aos valores basais.

As doses de 7,5 mg e 15 mg de Emselex foram associadas a melhoria estatisticamente significativa face ao placebo nalguns aspectos de qualidade de vida, conforme medido pelo Kings Health Questionnaire, incluindo o impacto da incontinência, limitações da actividade quotidiana, limitações sociais e medidas de contingência.

Para ambas as doses de 7,5 mg e 15 mg, a percentagem mediana de redução do número de episódios semanais de incontinência, relativamente aos valores basais, foi similar entre homens e mulheres. As diferenças observadas nos doentes do sexo masculino em relação ao placebo comparativamente às das doentes do sexo feminino, em termos de percentagem e valores absolutos, nos episódios de incontinência foram inferiores.

O efeito do tratamento com 7,5 mg e 15 mg de darifenacina no intervalo QT/QTc foi avaliado num estudo em 179 adultos saudáveis (44 % homens: 56 % mulheres) com idades entre os 18 e os 65 anos, durante 6 dias (até ao estado estacionário). A administração de doses terapêuticas e supra-terapêuticas de darifenacina não resultou em prolongamento do intervalo QT/QTc relativamente aos valores basais, comparativamente ao placebo, para a exposição máxima à darifenacina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A darifenacina é metabolizada pelas enzimas CYP3A4 e pela CYP2D6. Devido a diferenças genéticas, cerca de 7 % da população caucasiana não possui a enzima CYP2D6, pelo que são considerados metabolizadores fracos. Uma pequena percentagem da população aumentou os níveis da enzima CYP2D6 (metabolizadores ultra-rápidos). As informações abaixo aplicam-se aos indivíduos com uma actividade da CYP2D6 normal (metabolizadores extensivos) excepto quando é feita referência em contrário.

Absorção

Devido ao extensivo metabolismo de primeira passagem, a darifenacina tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 15 % e 19 %, após doses diárias de 7,5 mg e 15 mg, no estado estacionário. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 7 horas após a primeira administração dos comprimidos de libertação prolongada e os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos ao sexto dia de administração. No estado estacionário, as flutuações pico-vale (FPV) das concentrações de darifenacina são pequenas (FPV: 0,87 para a dose de 7,5 mg e 0,76 para a de 15 mg), mantendo-se assim níveis plasmáticos terapêuticos no intervalo posológico. Os alimentos não têm efeito sobre a farmacocinética da darifenacina durante a administração de múltiplas doses dos comprimidos de libertação prolongada.

Distribuição

A darifenacina é uma base lipofílica e liga-se às proteínas plasmáticas em 98 % (primariamente à alfa- 1-ácido-glicoproteína). O volume de distribuição (Vss) no estado estacionário estima-se ser de

163 litros.

Metabolismo

A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral.

A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo citocromo CYP3A4 e CYP2D6 no fígado e pelo CYP3A4 na parede intestinal. As três principais vias de metabolização são as seguintes: monohidroxilação no anel do dihidrobenzofurano;

abertura do anel do dihidrobenzofurano e N-desalquilação do azoto de pirrolidina.

Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os metabolitos maioritários em circulação, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico global da darifenacina.

A farmacocinética da darifenacina no estado estacionário é dependente da dose, devido à saturação da enzima CYP2D6.

A duplicação da dose de darifenacina de 7,5 mg para 15 mg resulta em 150 % de aumento da exposição no estado estacionário. Esta dependência da dose é provavelmente causada pela saturação do metabolismo catalisado pela CYP2D6 conjuntamente com alguma saturação do metabolismo da CYP3A4 da parede intestinal.

Excreção

Após a administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60 % da radioactividade foi recuperada na urina e 40 % nas fezes. Apenas uma pequena percentagem da dose excretada era darifenacina inalterada (3 %). A depuração estimada da darifenacina é de 40 litros/hora. A semi-vida de eliminação da darifenacina após administração crónica é aproximadamente 13-19 horas.

Populações especiais de doentes

Sexo

Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou que a exposição à darifenacina foi 23 % mais baixa nos homens do que nas mulheres (ver secção 5.1).

Doentes idosos

Uma análise dos dados de farmacocinética da população de doentes indicou uma tendência para diminuição da depuração com a idade (19 % por década, com base na análise farmacocinética da população dos ensaios clínicos de Fase III com idades entre 60 e 89 anos), ver secção 4.2.

Doentes pediátricos

A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.

Metabolizadores fracos da CYP2D6

O metabolismo da darifenacina em metabolizadores fracos da CYP2D6 é principalmente mediado pela CYP3A4. Num estudo farmacocinético, a exposição no estado estacionário em metabolizadores fracos foi 164 % e 99 % superior durante o tratamento com 7,5 mg e 15 mg, uma vez por dia, respectivamente. No entanto, a análise da população farmacocinética dos estudos de Fase III indicou que, em média, a exposição no estado estacionário é 66 % superior nos metabolizadores fracos, em relação aos metabolizadores extensivos. Existe uma sobreposição considerável entre os intervalos de exposição observados nestas duas populações (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Um estudo com um número limitado de doentes (n=24) com variados graus de compromisso renal (depuração da creatinina entre 10 ml/min. e 136 ml/min.), aos quais foram administrados 15 mg de

darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário, demonstrou não haver relação entre a função renal e a depuração da darifenacina (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com compromisso da função hepática ligeiro (Child Pugh A) a moderada (Child Pugh B) aos quais foram administrados 15 mg de darifenacina uma vez por dia até ao estado estacionário. O compromisso hepático ligeiro não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Contudo, a ligação proteica da darifenacina foi afectada pelo compromisso hepático moderado. A exposição à darifenacina não ligada estimou-se ser 4,7 vezes superior em indivíduos com compromisso hepático moderado do que em indivíduos com a função hepática normal (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Não se observaram efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas tratados com doses orais até

50 mg/kg/dia (78 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na dose máxima recomendada em seres humanos [MRHD]). Não se observaram efeitos nos órgãos reprodutores de ambos os sexos em cães tratados durante um ano com doses orais até 6 mg/kg/dia (82 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD). A darifenacina não apresentou efeitos teratogénicos em ratos e coelhos com doses até 50 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Com doses de 50 mg/kg/dia em ratos (59 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD), observou-se atraso na ossificação das vértebras sacrais e caudais. Com doses de 30 mg/kg/dia em coelhos (28 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD), observaram-se toxicidade materna e fetotoxicidade (aumento de perda pós-implantação e diminuição do número de fetos viáveis por ninhada). Em estudos peri e pós-natais em ratos, observaram-se distocia, aumento de mortes fetais in utero e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (peso corporal da cria e sinais de maturação) com níveis de exposição sistémica até 11 vezes a AUC0-24h da concentração plasmática livre na MRHD.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Hidrogenofosfato de cálcio, anidro

Hipromelose

Estearato de magnésio

Revestimento:

Polietilenoglicol Hipromelose Talco

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister transparente de PVC/CTFE/alumínio ou PVC/PVDC/alumínio, em caixas contendo 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimidos como embalagem unitária ou em embalagens múltiplas contendo

140 (10x14) comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburgo

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22.10.2004

Data da última renovação: 22.10.2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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