Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entresto (sacubitril / valsartan) – Resumo das características do medicamento - C09DX04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEntresto
Código ATCC09DX04
Substânciasacubitril / valsartan
FabricanteNovartis Europharm Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Entresto 24 mg/26 mg comprimidos revestidos por película

Entresto 49 mg/51 mg comprimidos revestidos por película

Entresto 97 mg/103 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Entresto 24 mg/26 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 24,3 mg de sacubitril e 25,7 mg de valsartan (como complexo de sal de sódio de sacubitril valsartan).

Entresto 49 mg/51 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 48,6 mg de sacubitril e 51,4 mg de valsartan (como complexo de sal de sódio de sacubitril valsartan).

Entresto 97 mg/103 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 97,2 mg de sacubitril e 102,8 mg de valsartan (como complexo de sal de sódio de sacubitril valsartan).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimidos)

Entresto 24 mg/26 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película biconvexo, branco violeta, com os cantos biselados, sem ranhura, gravado com “NVR” numa face e “LZ” na outra face. Comprimidos de dimensão aproximada de 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película biconvexo, amarelo claro, com os cantos biselados, sem ranhura, gravado com “NVR” numa face e “L1” na outra face. Comprimidos de dimensão aproximada de 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película biconvexo, rosa claro, com os cantos biselados, sem ranhura, gravado com “NVR” numa face e “L11” na outra face. Comprimidos de dimensão aproximada de 15,1 mm x 6,0 mm.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Entresto está indicado em doentes adultos para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica sintomática com fração de ejeção reduzida (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose inicial recomendada de Entresto é um comprimido de 49 mg/51 mg duas vezes por dia, exceto nas situações descritas abaixo. A dose deve ser duplicada a cada 2-4 semanas até à dose que se pretende atingir de um comprimido de 97 mg/103 mg duas vezes por dia, de acordo com o tolerado pelo doente (ver secção 5.1).

Se os doentes apresentarem problemas de tolerabilidade (pressão arterial sistólica, PAS ≤95 mmHg, hipotensão sintomática, hipercaliemia, disfunção renal), é recomendado ajuste posológico da medicação concomitante, redução temporária da dose ou descontinuação de Entresto (ver secção 4.4).

No estudo PARADIGM-HF, Entresto foi administrado conjuntamente com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca, em vez de um inibidor da ECA ou outro antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) (ver secção 5.1). Existe uma experiência limitada em doentes que não se encontram atualmente a tomar um inibidor da ECA ou um ARA ou a tomar doses baixas destes medicamentos, portanto é recomendada uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vezes por dia e titulação lenta da dose (duplicação a cada 3-4 semanas) para estes doentes (ver “TITRATION” na secção 5.1).

O tratamento não deve ser iniciado em doentes com níveis de potássio sérico >5,4 mmol/l ou com PAS <100 mmHg (ver secção 4.4). Deve ser considerada uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vez por dia para doentes com PAS ≥100 a 110 mmHg.

Entresto não deve ser coadministrado com um inibidor da ECA ou um ARA. Não deve ser iniciado até 36 horas após a descontinuação da terapêutica com um inibidor da ECA, devido ao potencial risco de angioedema quando utilizado concomitantemente com um inibidor da ECA (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).

O valsartan contido em Entresto é mais biodisponível do que o valsartan de outras formulações em comprimidos (ver secção 5.2).

Se for esquecida uma dose, o doente deve tomar a dose seguinte no horário agendado.

Populações especiais

Doentes idosos

A dose deve ser de acordo com a função renal do doente idoso.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (Taxa de Filtração Glomerular Estimada [TFGe] 60-90 ml/min/1,73 m2). Deve ser considerada uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vez por dia para doentes com compromisso renal moderado (TFGe

30-60 ml/min/1,73m2). Como a experiência clínica em doentes com compromisso renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) é muito limitada (ver secção 5.1), Entresto deve ser utilizado com precaução e recomenda-se uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vezes por dia. Não existe experiência em doentes com doença renal terminal e a utilização de Entresto não é recomendada.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico quando se utilizar Entresto em doentes com compromisso hepático ligeiro (classificação Child-Pugh A). A experiência clínica em doentes com compromisso hepático moderado (Classificação Child-Pugh B) ou com valores de AST/ALT duas vezes superiores ao limite superior normal é limitada, Entresto deve ser utilizado com precaução nestes doentes e a dose inicial recomendada em doentes com insuficiência hepática moderada (classificação Child-Pugh B) é de

24 mg /26 mg duas vezes por dia (ver secções 4.2 e 5.2). Entresto está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave, cirrose biliar ou colestase (classificação Child-Pugh C) (ver seção 4.3).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Entresto em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Entresto pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Uso concomitante com inibidores da ECA (ver secções 4.4 e 4.5). Entresto não deve ser administrado até 36 horas após a descontinuação da terapêutica com um inibidor da ECA.

História conhecida de angioedema relacionada com a terapêutica com inibidor da ECA ou ARA (ver secção 4.4).

Angioedema hereditário ou idiopático (ver secção 4.4).

Uso concomitante com medicamentos contendo aliscireno em doentes com diabetes mellitus ou em doentes com compromisso renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.4 e 4.5).

Compromisso hepático grave, cirrose biliar e colestase (ver secção 4.2).

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

A associação de Entresto com um inibidor da ECA é contraindicada devido ao aumento de risco de angioedema (ver secção 4.3). Entresto não deve ser iniciado até 36 horas após a última dose da terapêutica com um inibidor da ECA. Se o tratamento com Entresto for interrompido, a terapêutica com um inibidor da ECA não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de Entresto (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

A associação de Entresto com inibidores diretos da renina como o aliscireno não é recomendada (ver secção 4.5). A associação de Entresto com medicamentos contendo aliscireno é

contraindicada em doentes com diabetes mellitus ou em doentes com compromisso renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3 e 4.5).

Entresto contém valsartan, e portanto não deve ser coadministrado com outro medicamento contendo ARA (ver secções 4.2 e 4.5).

Hipotensão

O tratamento não deve ser iniciado a não ser que a PAS seja ≥100 mmHg. Os doentes com PAS <100 mmHg não foram estudados (ver secção 5.1). Durante os estudos clínicos foram notificados

casos de hipotensão sintomática em doentes tratados com Entresto (ver secção 4.8), especialmente em doentes ≥65 anos de idade, doentes com doença renal e doentes com PAS baixa (<112 mmHg). Quando se iniciar a terapêutica, ou durante o ajuste da dose com Entresto, a pressão arterial deve ser monitorizada por rotina. Se ocorrer hipotensão, recomenda-se redução temporária ou descontinuação de Entresto (ver secção 4.2). Deve ser considerado o ajuste posológico de diuréticos, anti hipertensores concomitantes e o tratamento de outras causas de hipotensão (p. ex. hipovolémia). É mais provável que ocorra hipotensão sintomática se o doente apresentar depleção do volume, p. ex. por terapêutica diurética, restrição dietética de sal ou vómitos. A depleção de volume e/ou de sódio deve ser corrigida antes do início do tratamento com Entresto, no entanto, tal ação corretiva deve ser cuidadosamente ponderada comparativamente ao risco de sobrecarga de volume.

Compromisso renal

A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal. Os doentes com compromisso renal ligeiro e moderado têm maior risco de desenvolver hipotensão (ver secção 4.2). Existe experiência clínica muito limitada em doentes com compromisso renal grave (TFG estimada <30 ml/min/1,73 m2) e estes doentes podem ter um maior risco de hipotensão (ver secção 4.2). Não existe experiência em doentes com doença renal terminal e a utilização de Entresto não é recomendada.

Agravamento da função renal

A utilização de Entresto pode ser associada com a diminuição da função renal. O risco pode ser ainda aumentado por desidratação ou uso concomitante de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) (ver secção 4.5). Deve ser considerado o ajuste posológico para uma dose inferior em doentes que desenvolvam uma diminuição da função renal clinicamente relevante.

Hipercaliemia

O tratamento não deve ser iniciado se o nível de potássio sérico for >5,4 mmol/l. A utilização de Entresto pode ser associada a um risco de hipercaliemia aumentado, porém pode também ocorrer hipocaliemia (ver secção 4.8). É recomendada a monitorização do potássio sérico, especialmente em doentes que apresentam fatores de risco tais como compromisso renal, diabetes mellitus ou hipoaldosteronismo ou que têm uma dieta rica em potássio (ver secção 4.2). Caso os doentes tenham hipercaliemia clinicamente significativa é recomendado ajuste da medicação concomitante, ou redução temporária da dose ou descontinuação. Se o nível de potássio sérico é >5,4 mmol/l deve ser considerada a descontinuação.

Angioedema

Tem sido notificado angioedema em doentes tratados com Entresto. Se ocorrer angioedema, Entresto deve ser imediatamente descontinuado e deve ser fornecida terapêutica e acompanhamento apropriados até à resolução completa e sustentada dos sinais e sintomas apresentados. Não deve ser administrado novamente. Nos casos de angioedema confirmado onde o edema esteve confinado à face e lábios, a condição foi geralmente resolvida sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas.

Angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Quando houver envolvimento da língua, glote ou laringe com probabilidade de causar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada imediatamente terapêutica apropriada, p. ex. solução de adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml), e/ou medidas necessárias para garantir a desobstrução das vias respiratórias.

Doentes com antecedentes de angioedema não foram estudados. Como poderão ter maior risco de angioedema, recomenda-se precaução se Entresto for utilizado nestes doentes. Entresto está contraindicado em doentes com história conhecida de angioedema relacionada com a terapêutica com um inibidor da ECA ou ARA, ou com angioedema hereditário ou idiopático (ver secção 4.3).

Doentes de raça negra tem suscetibilidade aumentada para desenvolver angioedema (ver secção 4.8).

Doentes com estenose da artéria renal

Entresto pode aumentar a ureia sanguínea e os níveis de creatinina sérica em doentes com estenose da artéria renal bilateral ou unilateral. É necessária precaução em doentes com estenose da artéria renal e é recomendada a monitorização da função renal.

Doentes com classificação funcional IV da NYHA

Deve ter-se precaução quando se inicia Entresto em doentes com classificação funcional IV da NYHA devido à limitada experiência clínica nesta população.

Peptídeo natriurético tipo B (BNP)

BNP não é um biomarcador adequado de insuficiência cardíaca em doentes tratados com Entresto porque é um substrato da neprilisina (ver secção 5.1).

Doentes com compromisso hepático

A experiência clínica em doentes com compromisso hepático moderado (Classificação Child-Pugh B) ou com valores de AST/ALT duas vezes superiores ao limite superior normal é limitada. Nestes doentes, a exposição pode ser aumentada e a segurança não está estabelecida. Assim, recomenda-se precaução na utilização nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2). Entresto está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave, cirrose biliar ou colestase (classificação Child-Pugh C) (ver

secção 4.3).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações resultando numa contraindicação

Inibidores da ECA

O uso concomitante de Entresto com inibidores da ECA é contraindicado, por poder aumentar o risco de angioedema pela inibição concomitante da neprilisina (NEP) e da ECA. Entresto não deve ser iniciado até 36 horas após a última dose da terapêutica com um inibidor da ECA. A terapêutica com um inibidor da ECA não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de Entresto (ver secções 4.2 e 4.3).

Aliscireno

O uso concomitante de Entresto com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou em doentes com compromisso renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3). A associação de Entresto com inibidores diretos da renina, como aliscireno não é recomendada (ver secção 4.4). A associação de Entresto com aliscireno está potencialmente associada a uma maior frequência de eventos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) (ver secções 4.3e 4.4).

Interações resultantes em utilização concomitante não recomendada

Entresto contém valsartan, e portanto não deve ser coadministrado com outro medicamento contendo ARA (ver secção 4.4).

Interações que requerem precauções

Substratos OATP1B1 e OATP1B3, por ex.:estatinas

Os dados in vitro indicam que o sacubitril inibe os transportadores OATP1B1 e OATP1B3. Entresto pode, portanto, aumentar a exposição sistémica de substratos OATP1B1 e OATP1B3 como as estatinas. A coadministração de Entresto aumentou a Cmax da atorvastatina e os seus metabolitos em até 2 vezes e a AUC em até 1,3 vezes. Recomenda-se precaução quando se coadministrar Entresto com estatinas. Não foram observadas interações fármaco-fármaco clinicamente relevantes quando sinvastatina e Entresto foram coadministrados.

Inibidores PDE5 incluindo sildenafil

A adição de uma única dose de sildenafil a Entresto no estado estacionário em doentes com hipertensão foi associada a uma redução significativamente superior da pressão arterial comparativamente à administração de Entresto isoladamente. Portanto, recomenda-se precaução quando for iniciado sildenafil ou outro inibidor da PDE5 em doentes tratados com Entresto.

Potássio

O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (triamtereno, amilorida), antagonistas mineralocorticoides (p. ex. espironolactona, eplerenona), suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos (tais como heparina) podem levar a aumentos do potássio sérico, e ao aumento da creatinina sérica. É recomendada a monitorização do potássio sérico se Entresto for coadministrado com estes fármacos (ver secção 4.4).

Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE),incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2)

Em doentes idosos, doentes com depleção de volume (incluindo aqueles em terapêutica com diuréticos), ou doentes com a função renal comprometida, o uso concomitante de Entresto e AINE pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal. Portanto, é recomendada a monitorização da função renal ao iniciar ou modificar o tratamento em doentes tratados com Entresto que estão a tomar AINE concomitantemente (ver secção 4.4).

Lítio

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina II. Não foram investigadas interações entre Entresto e lítio. Portanto, esta associação não é recomendada. Caso a associação seja necessária, recomenda-se monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio. Se for utilizado também um diurético, o risco de toxicidade por lítio pode ser presumivelmente potenciado.

Furosemida

A coadministração de furosemida e Entresto não teve efeito sobre a farmacocinética de Entresto mas reduziu a Cmax e AUC de furosemida em 50% e 28%, respetivamente. Embora não houvesse nenhuma mudança relevante no volume de urina, a excreção urinária de sódio foi reduzida às 4 horas e 24 horas após a coadministração. A dose média diária de furosemida não variou a partir dos valores iniciais até ao final do estudo PARADIGM-HF em doentes tratados com Entresto.

Nitratos, por ex.: nitroglicerina

Não houve interação fármaco-fármaco entre Entresto e nitroglicerina administrada por via intravenosa no que diz respeito à redução da pressão arterial. A coadministração de nitroglicerina e Entresto foi associada com uma diferença entre tratamentos de 5 bpm na frequência cardíaca em comparação com a administração de nitroglicerina isolada. Pode ocorrer um efeito semelhante na frequência cardíaca quando Entresto é coadministrado com nitratos sublinguais ou transdérmicos. Em geral, não é necessário ajuste de dose.

Transportadores OATP e MRP2

O metabolito ativo do sacubitril (LBQ657) e o valsartan são substratos OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OAT3; valsartan é também um substrato MRP2. Assim, a coadministração de Entresto com inibidores de OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (por ex.: rifampicina, ciclosporina), OAT1 (por ex.: tenofovir, cidofovir) ou MRP2 (p. ex. ritonavir) podem aumentar a exposição sistémica de LBQ657 ou valsartan. Deve ser tida precaução adequada quando se inicie ou termine o tratamento concomitante com estes medicamentos.

Metformina

A coadministração de Entresto com metformina reduziu a Cmax e a AUC da metformina em 23%. A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Portanto, quando se inicia a terapêutica com Entresto em doentes tratados com metformina, o estado clínico do doente deve ser avaliado.

Sem interação significativa

Não foi observada nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa quando Entresto foi coadministrado com digoxina, varfarina, hidroclorotiazida, amlodipina, omeprazol, carvedilol ou com a associação de levonorgestrel/etinil estradiol.

Interações CYP450

Os estudos de metabolismo in vitro indicam que o potencial para interações medicamentosas relacionadas com CYP450 é reduzido pelo metabolismo limitado de Entresto via enzimas CYP450. Entresto não induz ou inibe as enzimas CYP450.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

A utilização de Entresto não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez e é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.3).

Valsartan

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não tem sido conclusiva; no entanto, não pode ser excluído um pequeno aumento no risco. Ainda que não existam dados epidemiológicos controlados sobre o risco com ARA, podem existir riscos semelhantes para esta classe de medicamentos. A não ser que a terapêutica com ARA seja considerada essencial, as doentes a planear engravidar devem mudar para uma terapêutica antihipertensora alternativa, que tenha um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando se diagnostica gravidez, o tratamento com ARA deve ser imediatamente interrompido e, caso apropriado, iniciada terapêutica alternativa. A exposição a terapêutica com ARA durante os segundo e terceiro trimestres de gravidez é conhecida por induzir fetotoxicidade em humanos (função renal diminuída, oligohidrâmnios, retardamento da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia).

Se a exposição a ARA tiver ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se verificação da função renal e crânio por ecografia. Os bebés cujas mães tomaram ARA devem ser cuidadosamente observados para sinais de hipotensão (ver secção 4.3).

Sacubitril

Não existem dados sobre a utilização de sacubitril em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Entresto

Não existem dados sobre a utilização de Entresto em mulheres grávidas. Estudos em animais com Entresto mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Amamentação

Desconhece-se se Entresto é excretado no leite humano. Os componentes de Entresto, sacubitril e valsartan, foram excretados no leite de ratos em fase de aleitamento (ver secção 5.3). Devido ao risco potencial de reações adversas em recém-nascidos/lactentes, não é recomendado durante a amamentação. A decisão de abster-se da amamentação ou descontinuar Entresto durante a amamentação, deverá ter em conta a importância de Entresto para a mãe.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito de Entresto na fertilidade humana. Não foi demonstrado prejuízo da fertilidade em estudos em ratos machos e fêmeas (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Entresto tem uma influência mínima sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Ao conduzir veículos ou utilizar máquinas deverá ter em conta que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com Entresto foram hipotensão, hipercaliemia e compromisso renal (ver secção 4.4). Foi notificado angioedema em doentes tratados com Entresto (ver descrição de reações adversas selecionadas).

A segurança de Entresto em doentes com insuficiência cardíaca crónica foi avaliada no estudo principal de fase 3 PARADIGM-HF, que comparou doentes tratados duas vezes ao dia com Entresto 97 mg/103 mg (n=4.203) ou enalapril 10 mg (n=4.229). Os doentes aleatorizados para o grupo de Entresto receberam tratamento com uma duração de exposição média de 24 meses; 3.271 doentes foram tratados durante mais de um ano.

No estudo PARADIGM-HF, os indivíduos foram previamente tratados com inibidores da ECA e/ou ARA e também tiveram de concluir com êxito uma sequência de enalapril e Entresto em períodos de run-in (mediana de exposição ao fármaco de 15 e 29 dias, respetivamente) antes do período em dupla ocultação e aleatorizado. Durante o período de run-in com enalapril, 1.102 doentes (10,5%) descontinuaram permanentemente o estudo, 5,6% devido a uma reação adversa, mais frequentemente disfunção renal (1,7%), hipercaliemia (1,7%) e hipotensão (1,4%). Durante o período de run-in com Entresto, 10,4% dos doentes descontinuaram permanentemente o estudo, 5,9% devido a uma reação adversa, mais frequentemente disfunção renal (1,8%), hipotensão (1,7%) e hipercaliemia (1,3%). Devido às descontinuações durante o período de run-in, as taxas de reações adversas, tal como apresentado na tabela abaixo podem ser menores do que as taxas de reações adversas esperadas na prática clínica.

A descontinuação da terapêutica devido a reação adversa durante o período de dupla ocultação do estudo PARADIGM-HF ocorreu em 450 doentes tratados com Entresto (10,7%) e 516 doentes tratados com enalapril (12,2%).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são classificadas em classes de sistemas de órgãos e depois por frequência, com as reações mais frequentes primeiro, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Lista de reações adversas

Classes de sistemas de órgãos

Designação preferencial

Frequência

 

 

 

Afeções do sangue e sistema

Anemia

Frequentes

linfático

 

 

Afeções do sistema imunitário

Hipersensibilidade

Pouco frequentes

Doenças do metabolismo e da

Hipercaliemia*

Muito frequentes

nutrição

Hipocaliemia

Frequentes

 

Hipoglicemia

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

Tonturas

Frequentes

 

Cefaleias

Frequentes

 

Síncope

Frequentes

 

Tonturas posturais

Pouco frequentes

Afeções do ouvido e do labirinto

Vertigens

Frequentes

Vasculopatias

Hipotensão*

Muito frequentes

 

Hipotensão ortostática

Frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e

Tosse

Frequentes

do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Frequentes

 

Náuseas

Frequentes

 

Gastrite

Frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e

Prurido

Pouco frequentes

subcutâneos

Erupção cutânea

Pouco frequentes

 

Angioedema*

Pouco frequentes

Doenças renais e urinárias

Compromisso renal*

Muito frequentes

 

Insuficiência renal

 

 

(insuficiência renal,

Frequentes

 

insuficiência renal aguda)

 

Perturbações gerais e alterações

Fadiga

Frequentes

no local de administração

Astenia

Frequentes

*Ver descrição de reações adversas selecionadas.

Descrição de reações adversas selecionadas

Angioedema

Angioedema tem sido relatado em doentes tratados com Entresto. No estudo PARADIGM-HF, foi relatado angioedema em 0,5% dos doentes tratados com Entresto, em comparação com 0,2% dos doentes tratados com enalapril. A maior incidência de angioedema foi observada em doentes de raça negra tratados com Entresto (2,4%) e enalapril (0,5%) (ver secção 4.4).

Hipercaliemia e potássio sérico

No estudo PARADIGM-HF, foram notificadas hipercaliemia e concentrações de potássio séricas >5,4 mmol/l em 11,6% e 19,7% dos doentes tratados com Entresto e em 14,0% e 21,1% dos doentes tratados com enalapril, respetivamente.

Pressão arterial

No estudo PARADIGM-HF, foram notificadas hipotensão e pressão arterial sistólica baixa clinicamente relevante (<90 mmHg e diminuição desde o valor inicial >20 mmHg) foram notificados em 17,6% e 4,76% dos doentes tratados com Entresto em comparação com 11,9% e 2,67% dos doentes tratados com enalapril, respetivamente.

Compromisso renal

No estudo PARADIGM-HF, foi notificado compromisso renal em 10,1% dos doentes tratados com Entresto e em 11,5% dos doentes tratados com enalapril.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem em humanos são limitados. Uma dose única de Entresto 583 mg sacubitril/617 mg valsartan e doses múltiplas de 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 dias) foram estudadas em voluntários saudáveis e foram bem toleradas.

O sintoma mais provável de sobredosagem é a hipotensão devido aos efeitos de Entresto na redução da pressão arterial. Deve ser administrado tratamento sintomático.

É improvável que o medicamento seja removido por hemodiálise devido à elevada ligação às proteínas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina; antagonistas da angiotensina II, outras associações, código ATC: C09DX04

Mecanismo de ação

Entresto, sendo um inibidor da neprilisina e do recetor da angiotensina apresenta um mecanismo de ação inibindo simultaneamente a neprilisina (endopeptídase neutra; NEP) via LBQ657, o metabolito ativo do pró-farmaco sacubitril, e bloqueando o recetor da angiotensina II tipo-1 (AT1) via valsartan. Os benefícios cardiovasculares complementares de Entresto em doentes com insuficiência cardíaca são atribuídos ao aumento de péptidos que são degradados pela neprisilina, tais como péptidos natriuréticos (PN), pelo LBQ657 e pela inibição simultânea dos efeitos da angiotensina II pelo valsartan. Os PN exercem os seus efeitos por ativação dos recetores de membrana guanilil ciclase, resultando num aumento das concentrações do segundo mensageiro de guanosina monofospfato cíclico (cGMP), que podem resultar em vasodilatação, natriurese e diurese, aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo sanguíneo renal, inibição da libertação de renina e redução da atividade simpática, e efeitos anti-hipertróficos e anti-fibróticos.

Valsartan inibe os efeitos cardiovasculares e renais prejudiciais da angiotensina II por bloqueio seletivo do recetor AT1, e inibe adicionalmente a libertação de aldosterona dependente da angiotensina II. Isto impede a ativação sustentada do sistema renina-angiotensina-aldosterona que resultaria em vasoconstrição, retenção de sódio renal e fluidos, ativação do crescimento e proliferação celulares, e subsequente remodelação cardiovascular.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacodinâmicos de Entresto foram avaliados após administrações de doses únicas e de doses múltiplas em indivíduos saudáveis e em doentes com insuficiência cardíaca, e são consistentes com a inibição simultânea da neprilisina e bloqueio do SRAA. Num estudo de 7 dias controlado por valsartan em doentes com fração de ejeção reduzida (IC-FER), a administração de Entresto resultou num aumento inicial na natriurese, cGMP urinária aumentada, e níveis diminuídos no plasma de péptido natriurético pró-auricular fração regional média (MR-proANP) e da porção N-terminal da pró- hormona do péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) comparativamente a valsartan. Num estudo de 21 dias em doentes com IC-FER, Entresto aumentou significativamente ANP e cGMP na urina e cGMP no plasma, e reduziu NT-proBNP no plasma, aldosterona e endotelina-1 comparativamente com os valores iniciais. O recetor AT1 foi também bloqueado como evidenciado pela atividade aumentada da renina no plasma e concentração de renina no plasma. No estudo PARADIGM-HF, Entresto reduziu NT-proBNP no plasma e aumentou BNP no plasma e cGMP na urina comparativamente com enalapril. BNP não é um biomarcador adequado de insuficiência cardíaca em doentes tratados com Entresto porque BNP é um substrato neprilisina (ver secção 4.4). NT-proBNP não é um substrato da neprilisina e portanto é um biomarcador mais adequado.

Num estudo QTc completo em voluntários saudáveis do sexo masculino, doses únicas de Entresto 194 mg sacubitril/206 mg valsartan e 583 mg sacubitril/617 mg valsartan de Entresto não tiveram efeito na repolarização cardíaca.

A neprilisina é uma das múltiplas enzimas envolvidas na depuração da β-amiloide (Aβ) do cérebro e do líquido cefalorraquidiano (LCR). A administração de Entresto 194 mg sacubitril/206 mg valsartan uma vez por dia durante duas semanas em voluntários saudáveis foi associada a um aumento de Aβ1-38 no LCR comparativamente a placebo; não houve alterações nas concentrações de Aβ1-40 e 1-42 no LCR. A relevância clínica destes dados não é conhecida (ver secção 5.3).

Eficácia e segurança clínicas

As doses de 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg são referidas nalgumas publicações como 50 mg, 100 mg ou 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF foi um estudo multinacional, aleatorizado, em dupla ocultação de 8.442 doentes comparando Entresto a enalapril, ambos administrados em doentes adultos com insuficiência cardíaca crónica, classe NYHA II-IV e fração de ejeção reduzida (fração de ejeção ventricular esquerda [FEVE] ≤40%, alterada posteriormente para ≤35%) em adição a outras terapêuticas para insuficiência renal. O parâmetro de avaliação primário foi o composto de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). Os doentes com PAS <100 mmHg, compromisso renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) e compromisso hepático grave foram excluídos na triagem e, portanto, não estudados prospectivamente.

Antes da participação no estudo, os doentes estavam bem tratados com terapêutica padrão que incluía inibidores da ECA/ARA (>99%), bloqueadores beta (94%), antagonistas mineralocorticoides (58%) e diuréticos (82%). A duração média do acompanhamento foi de 27 meses e os doentes foram tratados até 4,3 anos.

Os doentes tiveram que descontinuar a terapêutica com inibidores da ECA ou ARA e entrar num período sequencial em ocultação simples onde receberam tratamento com enalapril 10 mg duas vezes por dia, seguido de um tratamento em ocultação simples com Entresto 100 mg duas vezes por dia, aumentando para 200 mg duas vezes por dia (ver secção 4.8 para descontinuações durante este período). Estes doentes foram depois aleatorizados para o período do estudo em dupla ocultação, durante o qual receberam Entresto 200 mg ou enalapril 10 mg duas vezes por dia [Entresto (n=4.209); enalapril (n=4.233)].

A média de idade da população estudada foi de 64 anos e 19% tinham 75 anos ou mais. Na aleatorização, 70% dos doentes eram da classe NYHA II, 24% eram da classe III e 0,7% de classe IV. A FEVE média foi de 29% e houve 963 (11,4%) doentes com FEVE inicial >35% e ≤40%.

No grupo tratado com Entresto, 76% dos doentes permaneceram na dose que se pretendia atingir de 200 mg duas vezes por dia até ao fim do estudo (dose diária média de 375 mg). No grupo tratado com enalapril, 75% de doentes permaneceram na dose que se pretendia atingir de 10 mg duas vezes por dia até ao fim do estudo (dose diária média de 18,9 mg).

Entresto foi superior a enalapril, reduzindo o risco de morte cardiovascular e hospitalizações em 21,8% comparativamente a 26,5% para doentes tratados com enalapril. As reduções absolutas de risco foram de 4,7% para o composto de morte CV ou hospitalização por IC, 3,1% para morte CV isolada e 2,8% para primeira HF hospitalização isolada. A redução do risco relativo foi 20% versus enalapril (ver Tabela 2). Este efeito foi observado cedo e manteve-se sustentado durante toda a duração do estudo (ver Figura 1). Ambos os componentes contribuem para a redução do risco. A morte súbita foi responsável por 45% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 20% nos doentes tratados com Entresto comparativamente aos doentes tratados com enalapril (HR 0,80, p=0,0082). A falha no bombeamento foi responsável por 26% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 21% nos doentes tratados com Entresto comparativamente aos doentes tratados com enalapril (HR 0,79, p=0,0338).

Esta redução de risco foi observada de uma forma consistente em todos os subgrupos incluindo: género, idade, raça, geografia, classe NYHA (II/III), fração de ejeção, compromisso renal, história de diabetes ou hipertensão, terapêutica prévia para insuficiência cardíaca, e fibrilhação auricular.

Entresto melhorou a sobrevivência com uma redução significativa em 2,8% na mortalidade por todas as causas (Entresto: 17%, enalapril 19,8%). A redução do risco relativo foi de 16% comparativamente a enalapril (ver Tabela 2).

Tabela 2 Efeito do tratamento para o parâmetro de avaliação primário composto, seus componentes e mortalidade por todas as causas ao longo de um período de acompanhamento médio de 27 meses

 

Entresto

Enalapril

Hazard ratio

Redução

Valor p ***

 

N=4187

N=4212

(95% IC)

do risco

 

 

n (%)

n (%)

 

relativo

 

Parâmetro de

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0,0000002

avaliação primário

 

 

 

 

 

composto por morte

 

 

 

 

 

CV e hospitalizações

 

 

 

 

 

por insuficiência

 

 

 

 

 

cardíaca*

 

 

 

 

 

Parâmetro de avaliação primário composto por morte CV e hospitalizações por insuficiência cardíaca

Morte CV**

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0,00004

Primeira

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0,00004

hospitalização por

 

 

 

 

 

insuficiência cardíaca

 

 

 

 

 

Parâmetro de avaliação secundário

 

 

 

 

Mortalidade por todas

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

as causas

 

 

 

 

 

*O parâmetro de avaliação primário foi definido como o tempo para o primeiro evento de morte CV ou hospitalização por IC.

**Morte CV inclui todos os doentes que morreram até à data de cut-off independentemente das hospitalizações anteriores.

***Valor p parcial Análise completa

Figura 1 Curva Kaplan-Meier para o parâmetro de avaliação primário composto e componente morte CV

Tempo até à primeira ocorrência de morte CV ou

 

 

Tempo até ocorrência de morte CV no in PARADIGM-HF

 

hospitalização por insuficiência cardíaca no PARADIGM-HF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

taxadaestimadaKM de comulativafalência(%)

 

 

 

 

 

 

 

taxadaestimadaKM de comulativafalência(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

Enalapril (N=4212)

 

 

 

 

Enalapril (N=4212)

 

 

 

HR (95%CI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,799 (0,715, 0,893)

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%CI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,798 (0,731, 0,871)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N.º em risco

 

Tempo desde aleatorização (dias)

 

 

N.º em risco

 

Tempo desde aleatorização (dias)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto

Entresto

Enalapril

Enalapril

TITRATION

TITRATION foi um estudo de segurança e tolerabilidade de 12 semanas em 538 doentes com insuficiência cardíaca crónica (classe NYHA II–IV) e disfunção sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda ≤35%) sem terapêutica prévia com inibidores da ECA ou ARA ou em doses variáveis de inibidores da ECA ou ARA antes da entrada no estudo. Os doentes receberam uma dose inicial de Entresto de 50 mg duas vezes por dia e foram titulados com aumento de dose até 100 mg duas vezes por dia, e subsequentemente até à dose que se pretendia atingir de 200 mg duas vezes por dia, com regime terapêutico de 3 ou 6 semanas.

A maioria dos doentes que não tinha feito terapêutica prévia com inibidores da ECA ou ARA ou que tinha feito terapêutica com doses baixas (equivalente a <10 mg de enalapril/dia) foram capazes de alcançar e manter Entresto 200 mg quando titulada durante 6 semanas (84,8%) versus 3 semanas (73,6%). No geral, 76% dos doentes alcançaram e mantiveram a dose de Entresto que se pretendia atingir de 200 mg duas vezes por dia sem qualquer interrupção ou redução de dose durante 12 semanas.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da insuficiência cardíaca (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica)

5.2Propriedades farmacocinéticas

O valsartan contido em Entresto é mais biodisponível do que o valsartan em outras formulações de comprimidos comercializadas; 26 mg, 51 mg e 103 mg de valsartan em Entresto é equivalente a 40 mg, 80 mg e 160 mg de valsartan em outras formulações de comprimidos comercializados, respetivamente.

Absorção

Após a administração oral, Entresto dissocia-se em valsartan e no profármaco sacubitril. Sacubitril é posteriormente metabolizado no metabolito ativo LBQ657. Estes atingem as concentrações pico em 2 horas, 1 hora, e 2 horas, respetivamente. A biodisponibilidade oral absoluta de sacubitril e valsartan é estimada em mais do que 60% e 23%, respetivamente.

Após duas doses diárias de Entresto, os níveis de estado estacionário de sacubitril, LBQ657 e valsartan são alcançados em três dias. No estado estacionário, sacubitril e valsartan não acumulam significativamente, enquanto LBQ657 acumula 1,6 vezes. A administração com alimentos não tem impacto clinicamente significativo nas exposições sistémicas de sacubitril, LBQ657 e valsartan. Entresto pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Sacubitril, LBQ657 e valsartan ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas (94-97%). Com base na comparação das exposições de plasma e LCR, LBQ657 atravessa a barreira hemato-encefálica até uma extensão limitada (0,28%). O volume de distribuição aparente médio de valsartan e sacubitril foi de 75 litros a 103 litros, respetivamente.

Biotransformação

Sacubitril é facilmente convertido em LBQ657 por carboxilesterases 1b e 1c; LBQ657 não é posteriormente metabolizado numa extensão significativa. Valsartan é minimamente metabolizado, pois apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Um metabolito hidroxil de valsartan foi identificado no plasma a baixas concentrações (<10%).

Pelo metabolismo mediado por enzimas CYP450 de sacubitril e valsartan ser mínimo, a coadministração de medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP450 não é expectável que impacte a farmacocinética.

Eliminação

Após administração oral, 52-68% de sacubitril (primeiramente como LBQ657) e ~13% de valsartan e seus metabolitos são excretados na urina; 37-48% de sacubitril (primeiramente como LBQ657) e 86% de valsartan e seus metabolitos são excretados nas fezes.

Sacubitril, LBQ657 e valsartan são eliminados do plasma com uma semivida de eliminação (T½) de aproximadamente 1,43 horas, 11,48 horas, e 9,90 horas, respetivamente.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética de sacubitril, LBQ657 e valsartan foram aproximadamente lineares nos intervalos de dose testados de Entresto de 24 mg sacubitril/26 mg valsartan a 97 mg sacubitril/103 mg valsartan.

Populações especiais

Doentes idosos

A exposição a LBQ657 e valsartan é aumentada em indivíduos com idade superior a 65 anos em 42% e 30%, respetivamente comparativamente a indivíduos jovens.

Compromisso renal

Observou-se uma correlação entre a função renal e a exposição sistémica a LBQ657 em doentes com compromisso renal ligeiro a grave. A exposição de LBQ657 em doentes com compromisso renal moderado (30 ml/min/1,73 m2 ≤ TFGe <60 ml/min/1,73 m2) e grave (15 ml/min/1,73 m2 ≤ TFGe <30 ml/min/1,73 m2) foi 1,4 vezes e 2,2 vezes superior em comparação com doentes com compromisso renal ligeiro (60 ml/min/1,73 m2 ≤ TFGe <90 ml/min/1,73 m2), o maior grupo de doentes incluídos no PARADIGM-HF). A exposição do valsartan foi semelhante em doentes com compromisso renal moderado e grave, em comparação com os doentes com compromisso renal ligeiro. Não foram realizados estudos em doentes submetidos a diálise. Contudo, LBQ657 e valsartan ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas, e assim, é pouco provável que sejam efetivamente removidos por diálise.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, a exposição de sacubitril aumentou em 1,5 e 3,4 vezes, LBQ657 aumentou em 1,5 e 1,9 vezes, e valsartan aumentou em 1,2 vezes e 2,1 vezes, respetivamente, comparativamente a indivíduos saudáveis correspondentes. No entanto, em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, a exposição de concentrações livres de LBQ657 aumentou 1,47 e 3,08 vezes, respetivamente, e a exposição de concentrações livres de valsartan aumentou 1,09 vezes e 2,20 vezes, respetivamente, em comparação com indivíduos saudáveis correspondentes. Entresto não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave, cirrose biliar ou colestase (ver seções 4.3 e 4.4).

Efeito de género

A farmacocinética de Entresto (sacubitril, LBQ657 e valsartan) é similar entre indivíduos do sexo masculino ou feminino.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos (incluindo estudos com sacubitril e valsartan e/ou Entresto) não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e fertilidade.

Fertilidade, reprodução e desenvolvimento

O tratamento com Entresto durante a organogénese resultou num aumento da letalidade embriofetal em ratos em doses ≥49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/dia (≤0,72 vezes a dose máxima recomendada em humanos [DMRH] com base na AUC) em ratos em doses ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dia (2 vezes e 0,03 vezes a DMRH com base na AUC de valsartan e LBQ657, respetivamente). É teratogénico com base numa baixa incidência de hidrocefalia fetal, associada a doses maternas tóxicas, observada em coelhos com uma dose de Entresto de ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dia. Foram observadas anomalias cardiovasculares (principalmente cardiomegalia) em fetos de coelhos com uma dose não tóxica a nível materno (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg/ dia). Foi observado um ligeiro aumento em duas alterações do esqueleto fetal (deformação estérnebra, ossificação bipartida esternebra) em coelhos com uma dose de Entresto de 4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dia. Os efeitos adversos embriofetais de Entresto são atribuídos à atividade antagonista do recetor da angiotensina (ver secção 4.6).

O tratamento com sacubitril durante a organogénese resultou em letalidade embrionária e fetal e toxicidade embrionária e fetal (diminuição do peso corporal do feto e malformações do esqueleto) em coelhos em doses associadas a toxicidade materna (500 mg/kg/dia; 5,7 vezes a DMRH com base na AUC de LBQ657). Foi observado um atraso ligeiro generalizado na ossificação com doses

>50 mg/kg/dia. Este achado não é considerado negativo. Não foi observada evidência de toxicidade embrionária e fetal ou teratogenicidade em ratos tratados com sacubitril. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) embrionário e fetal para sacubitril foi, pelo menos, 750 mg/kg/dia em ratos e 200 mg/kg/dia, em coelhos (2,2 vezes o MRHD com base na AUC de LBQ657).

Estudos de desenvolvimento pré e pós natal em ratos com sacubitril em doses elevadas até 750 mg/kg/dia (2,2 vezes a DMRH com base na AUC) e valsartan em doses até 600 mg/kg/dia (0,86 vezes a DMRH com base na AUC) indicam que o tratamento com Entresto durante a organogénese, gestação e amamentação pode afetar o desenvolvimento e a sobrevivência.

Outros resultados pré clínicos

Entresto

Os efeitos de Entresto nas concentrações β-amiloide no LCR e tecido cerebral foram avaliados em macacos cinomolgos jovens (2-4 anos de idade) tratados com Entresto (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg/dia) durante duas semanas. Neste estudo, a depuração de Aβ do LCR em macacos cinomolgus foi reduzida, aumentando os níveis de Aβ1-40, 1-42 4 1-38 no LCR; não houve um aumento correspondente dos níveis de Aβ no cérebro. Não foram observados aumentos de Aβ1-40 e 1-42 no LCR num estudo de duas semanas em voluntários saudáveis em humanos (ver secção 5.1). Adicionalmente, num estudo toxicológico em macacos cinomolgus tratados com Entresto 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg/diadurante 39 semanas, não houve evidência de presença de placas amiloides no cérebro. O teor de amiloide não foi, no entanto, medido quantitativamente neste estudo.

Sacubitril

Em ratos jovens tratados com sacubitril (7 a 70 dias pós-natal), houve uma redução no desenvolvimento de massa óssea e alongamento ósseo relacionados com a idade. Um estudo em ratos adultos demostrou apenas um efeito inibitório transitório mínimo sobre a densidade mineral óssea, mas não em quaisquer outros parâmetros relevantes para o crescimento ósseo, sugerindo que não houve efeito relevante do sacubitril no osso em populações adultas de doentes em condições normais. No entanto, uma interferência ligeira e transitória de sacubitril com a fase inicial de cicatrização de fratura em adultos não pode ser excluída.

Valsartan

Em ratos jovens tratados com valsartan (7 e 70 dias pós-natal), doses tão baixas como 1 mg/kg/dia produziram alterações renais irreversíveis persistentes consistindo de nefropatia tubular (por vezes acompanhada de necrose epitelial tubular) e dilatação pélvica. Estas alterações renais representam um efeito farmacológico exagerado esperado de inibidores da ECA e antagonistas tipo-1 da angiotensina II; tais efeitos são observados quando os ratos são tratados durante os primeiros 13 dias de vida. Este período coincide com 36 semanas de gestação em seres humanos, que ocasionalmente se pode estender até 44 semanas após a conceção em humanos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose de baixa substituição

Crospovidona, tipo A

Estearato de magnésio

Talco

Sílica coloidal anidra

Revestimento

Entresto 24 mg/26 mg comprimidos revestidos por película Hipromelose, tipo de substituição 2910 (3mPa s)

Dióxido de titânio (E171) Macrogol 4000

Talco

Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172)

Entresto 49 mg/51 mg comprimidos revestidos por película Hipromelose, tipo de substituição 2910 (3mPa s)

Dióxido de titânio (E171) Macrogol 4000

Talco

Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172)

Entresto 97 mg/103 mg comprimidos revestidos por película Hipromelose, tipo de substituição 2910 (3mPa s)

Dióxido de titânio (E171) Macrogol 4000

Talco

Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer quaisquer condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters PVC/PVDC/Alumínio. Um blister contém 10 ou 14 comprimidos revestidos por película.

Entresto 24 mg/26 mg comprimidos revestidos por película

Tamanho das embalagens: 14, 20, 28 ou 56 comprimidos revestidos por película.

Entresto 49 mg/51 mg comprimidos revestidos por película

Tamanho das embalagens: 14, 20, 28 ou 56 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas contendo 168 (3x56) ou 196 (7x28) comprimidos revestidos por película.

Entresto 97 mg/103 mg comprimidos revestidos por película

Tamanho das embalagens: 14, 20, 28 ou 56 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas contendo 168 (3x56) ou 196 (7x28) comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Entresto 24 mg/26 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008-010

Entresto 49 mg/51 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/15/1058/002-004

EU/1/15/1058/011-013

Entresto 97 mg/103 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/15/1058/005-007

EU/1/15/1058/014-016

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 de novembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados