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Entyvio (vedolizumab) – Resumo das características do medicamento - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEntyvio
Código ATCL04AA
Substânciavedolizumab
FabricanteTakeda Pharma A/S

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Entyvio 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 300 mg de vedolizumab.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 60 mg de vedolizumab.

Vedolizumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que se liga à integrina α4β7 humana e é produzido em células do ovário do hamster chinês (CHO).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Massa ou pó liofilizado branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Colite ulcerosa

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

Doença de Crohn

Entyvio é indicado para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada, deixaram de responder ou demonstraram ser intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Entyvio deve ser iniciado e monitorizado por profissionais de saúde especializados com experiência no diagnóstico e tratamento de colite ulcerosa ou doença de Crohn, (ver secção 4.4). Os doentes deverão receber o folheto informativo e o Cartão de Alerta do Doente.

Posologia

Colite ulcerosa

O regime posológico recomendado de Entyvio é de 300 mg administrado por perfusão intravenosa às zero, duas e seis semanas e, a partir daí, a cada oito semanas.

A terapêutica continuada para doentes com colite ulcerosa deve ser cuidadosamente reconsiderada se não forem observadas quaisquer evidências de benefício terapêutico até à Semana 10 (ver secção 5.1).

Alguns doentes que manifestaram uma diminuição na sua resposta poderão beneficiar de um aumento na frequência posológica de Entyvio 300 mg a cada quatro semanas.

Em doentes que responderam ao tratamento com Entyvio, a administração de corticosteroides pode ser reduzida e/ou descontinuada de acordo com os cuidados padrão.

Reinício do tratamento

Se a terapêutica for interrompida e for necessário reiniciar o tratamento com Entyvio, a dosagem a cada quatro semanas poderá ser considerada (ver secção 5.1). O período de interrupção do tratamento em ensaios clínicos teve uma duração de, no máximo, um ano. A eficácia foi readquirida sem qualquer aumento evidente de reações adversas ou reações relacionadas com a perfusão durante o reinício do tratamento com vedolizumab (ver secção 4.8).

Doença de Crohn

O regime posológico recomendado de Entyvio é de 300 mg administrado por perfusão intravenosa às zero, duas e seis semanas e, a partir daí, a cada oito semanas.

Os doentes com doença de Crohn que não demonstraram uma resposta poderão beneficiar de uma dose de Entyvio na Semana 10 (ver secção 4.4). A terapêutica deverá ser continuada a cada

oito semanas desde a Semana 14 em doentes que responderam ao tratamento. A terapêutica para doentes com doença de Crohn não deve ser continuada se não forem observadas quaisquer evidências de benefício terapêutico até à Semana 14 (ver secção 5.1).

Alguns doentes que manifestaram uma diminuição na sua resposta poderão beneficiar de um aumento na frequência posológica de Entyvio 300 mg a cada quatro semanas.

Em doentes que responderam ao tratamento com Entyvio, a administração de corticosteroides pode ser reduzida e/ou descontinuada de acordo com os cuidados padrão.

Reinício do tratamento

Se a terapêutica for interrompida e for necessário reiniciar o tratamento com Entyvio, a dosagem a cada quatro semanas poderá ser considerada (ver secção 5.1). O período de interrupção do tratamento em ensaios clínicos teve uma duração de, no máximo, um ano. A eficácia foi readquirida sem qualquer aumento evidente de reações adversas ou reações relacionadas com a perfusão durante o reinício do tratamento com vedolizumab (ver secção 4.8).

População pediátrica

A segurança e eficácia de vedolizumab em crianças entre os 0 e os 17 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes idosos. As análises de farmacocinética da população não demonstraram qualquer efeito da idade (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal ou hepático

Entyvio não foi estudado nestas populações de doentes. Não podem ser efetuadas quaisquer recomendações de dosagem.

Modo de administração

Entyvio destina-se a ser utilizado apenas por via intravenosa. Deve ser reconstituído e diluído antes da administração intravenosa, para instruções ver a secção 6.6.

Entyvio é administrado como perfusão intravenosa durante 30 minutos. Os doentes devem ser monitorizados durante e após a perfusão (ver secção 4.4).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções graves ativas, tais como tuberculose, septicemia, citomegalovírus, listeriose e infeções oportunistas, tais como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Vedolizumab deve ser administrado num ambiente de saúde equipado para permitir a monitorização de reações de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia, caso ocorram. Devem estar disponíveis medidas de acompanhamento e de apoio médico adequado, para utilização imediata, quando se administra Vedolizumab. Todos os doentes devem ser continuamente monitorizados durante cada perfusão. Nas primeiras duas perfusões, devem ser igualmente observados durante aproximadamente duas horas após a conclusão da perfusão para verificar a existência de sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda. Nas restantes perfusões subsequentes, os doentes devem ser observados durante aproximadamente uma hora após a conclusão da perfusão.

Reações relacionadas com a perfusão

Em ensaios clínicos, foram notificadas reações relacionadas com a perfusão (RRP) e reações de hipersensibilidade, sendo que a maioria apresentava uma gravidade ligeira a moderada (ver secção 4.8).

Se ocorrer uma RRP grave, uma reação anafilática ou outra reação adversa, a administração de Entyvio deve ser imediatamente descontinuada e iniciado tratamento apropriado (por ex., epinefrina e anti-histamínico) (ver secção 4.3).

Se ocorrer uma RRP ligeira a moderada, a taxa de perfusão pode ser reduzida ou interrompida e deverá ser iniciado tratamento apropriado. Assim que a RRP ligeira ou moderada se resolva, prosseguir com a perfusão. Os médicos devem ponderar um tratamento prévio (por ex., com anti- histamínicos, hidrocortisona e/ou paracetamol) antes da perfusão seguinte em doentes com história de RRP ligeira a moderada ao vedolizumab, de forma a minimizar os riscos (ver secção 4.8).

Infeções

Vedolizumab é um antagonista seletivo da integrina no intestino sem qualquer atividade imunossupressora sistémica identificada (ver secção 5.1).

Os médicos devem estar cientes do potencial risco acrescido de infeções oportunistas ou de infeções para as quais o intestino é uma barreira defensiva (ver secção 4.8). O tratamento com Entyvio não deve ser iniciado em doentes com infeções graves ativas até que as infeções estejam controladas, e os médicos devem ponderar a interrupção do tratamento em doentes que desenvolvam uma infeção grave durante o tratamento crónico com Entyvio. Deve ter-se precaução ao ponderar a utilização de vedolizumab em doentes com uma infeção grave crónica controlada ou história de infeções graves recorrentes. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a infeções antes, durante e após o tratamento. Entyvio é contraindicado em doentes com tuberculose/TB ativa (ver secção 4.3). Antes de se iniciar o tratamento com vedolizumab, os doentes devem ser rastreados quanto a TB de acordo com a prática clínica local. Se for diagnosticada TB latente, deverá ser iniciado

um tratamento anti-tuberculose adequado, de acordo com as recomendações locais, antes de se iniciar a terapêutica com vedolizumab. Em doentes diagnosticados com TB durante a administração da terapêutica com vedolizumab, a terapêutica deve ser descontinuada até a infeção por TB estar resolvida.

Alguns antagonistas da integrina e alguns agentes imunossupressores sistémicos foram associados a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infeção oportunista rara e frequentemente fatal causada pelo vírus de John Cunningham (JC). Ao ligar-se à integrina α4β7 expressa nos linfócitos alojados no intestino, vedolizumab tem um efeito imunossupressor no intestino. Embora não tenha sido observado qualquer efeito imunossupressor sistémico em indivíduos saudáveis, não são conhecidos os efeitos na função do sistema imunitário sistémico em doentes com doença inflamatória do intestino.

Não foram notificados quaisquer casos de LMP em estudos clínicos de vedolizumab. No entanto, os profissionais de saúde devem monitorizar os doentes que medicados com vedolizumab para detetar qualquer início ou agravamento de sinais e sintomas neurológicos, conforme descrito nos materiais educacionais destinados aos médicos, e ponderar o reencaminhamento neurológico nestas situações. O doente deverá receber um Cartão de Alerta do Doente (ver secção 4.2). Se se suspeitar de LMP, o tratamento com vedolizumab deve ser interrompido; se se confirmar o diagnóstico de LMP, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado.

Doenças malignas

O risco de doenças malignas é acrescido em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn. Os medicamentos imunorreguladores podem agravar o risco de doenças malignas (ver secção 4.8).

Utilização prévia e concomitante de medicamentos biológicos

Não estão disponíveis quaisquer dados de ensaios clínicos com vedolizumab realizados em doentes previamente tratados com natalizumab ou rituximab. Recomenda-se precaução ao ponderar a utilização de Entyvio nestes doentes.

Os doentes previamente expostos a natalizumab devem, normalmente, aguardar pelo menos

12 semanas antes de iniciar a terapêutica com Entyvio, salvo indicação em contrário devido à condição clínica do doente.

Não estão disponíveis quaisquer dados de ensaios clínicos sobre a utilização concomitante de vedolizumab com imunossupressores biológicos. Por conseguinte, a utilização de Entyvio em tais doentes não é recomendada.

Vacinas vivas e orais

Num estudo controlado por placebo de voluntários saudáveis, uma única dose de 750 mg de vedolizumab não reduziu as taxas de imunidade protetora em relação ao vírus da hepatite B em indivíduos vacinados com três doses de antigénio de superfície de hepatite B recombinante por via intramuscular. Os indivíduos expostos ao vedolizumab apresentaram taxas de seroconversão mais baixas após a administração de uma vacina contra a cólera, inativada por via oral. O impacto noutras vacinas orais e nasais é desconhecido. Recomenda-se que todos os doentes sejam vacinados com todas as vacinas, de acordo com as recomendações atuais de imunização antes de iniciar o tratamento com Entyvio. Os doentes que se encontram a receber tratamento com vedolizumab podem continuar a receber vacinas inativas. Não existem dados sobre a transmissão secundária de infeção por vacinas vivas em doentes que se encontram a receber vedolizumab. A administração da vacina da gripe deverá ser efetuada por injeção, de acordo com a prática clínica de rotina. Poderão ser administradas outras vacinas vivas concomitantemente com vedolizumab apenas se os benefícios ultrapassarem claramente os riscos.

Indução de remissão na doença de Crohn

A indução de remissão na doença de Crohn pode levar até 14 semanas em alguns doentes. Os motivos não são totalmente conhecidos e estão possivelmente relacionados com o mecanismo de ação. Este facto deve ser tido em consideração, particularmente em doentes com doença ativa grave no início da doença e que não foram anteriormente tratados com antagonistas TNFα. (Ver também secção 5.1).

As análises exploratórias de subgrupos de estudos clínicos na doença de Crohn sugeriram que o vedolizumab administrado em doentes sem tratamento concomitante de corticosteroides pode ser menos efetivo na indução de remissão na doença de Crohn, do que nos doentes que já estavam a receber corticosteroides concomitantes (independentemente da utilização concomitante de imunomoduladores; ver secção 5.1).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Vedolizumab foi estudado em doentes adultos com colite ulcerosa e doença de Crohn com a administração concomitante de corticosteroides, imunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato) e aminossalicilatos. As análises de farmacocinética da população sugerem que a coadministração destes agentes não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vedolizumab. O efeito de vedolizumab na farmacocinética de compostos medicinais geralmente coadministrados não foi estudado.

Vacinações

As vacinas vivas, mais especificamente vacinas vivas administradas por via oral, devem ser utilizadas com precaução juntamente com Entyvio (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Recomenda-se vivamente que as mulheres com potencial para engravidar usem métodos contracetivos adequados para prevenir uma gravidez e que continuem a usar esses métodos durante pelo menos

18 semanas após o último tratamento com Entyvio.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de vedolizumab em mulheres grávidas é limitada.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Entyvio só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios ultrapassarem claramente quaisquer riscos potenciais para a mãe e para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se vedolizumab é excretado no leite humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão.

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis obtidos em animais mostraram excreção de vedolizumab no leite (ver secção 5.3).

Uma vez que os anticorpos maternos (IgG) são excretados no leite materno, recomenda-se que seja tomada a decisão de descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica

com Entyvio tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre os efeitos de vedolizumab na fertilidade humana. Os efeitos na fertilidade do macho e da fêmea não foram ainda formalmente avaliados em estudos realizados em animais (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Entyvio parece ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, tendo sido notificadas tonturas num pequeno número de doentes.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Vedolizumab foi estudado em três ensaios clínicos controlados por placebo em doentes com colite ulcerosa (GEMINI I) ou doença de Crohn (GEMINI II e III). Em dois estudos controlados (GEMINI I e II) que envolveram 1.434 doentes que se encontravam a receber 300 mg de vedolizumab à

Semana 0, Semana 2 e a cada oito semanas ou a cada quatro semanas desde a semana 6 até às

52 semanas, e 297 doentes que se encontravam a receber placebo até às 52 semanas, foram notificados acontecimentos adversos em 84% dos doentes tratados com vedolizumab e 78% dos doentes tratados com placebo. Ao longo de 52 semanas, 19% dos doentes tratados com vedolizumab apresentaram acontecimentos adversos graves em comparação com 13% dos doentes tratados com placebo. Taxas semelhantes de acontecimentos adversos foram observadas nos grupos de dosagem a cada oito e quatro semanas nos ensaios clínicos de Fase 3. A proporção de doentes que descontinuaram o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 9% para doentes tratados com vedolizumab e 10% para doentes tratados com placebo. Nos estudos combinados GEMINI I e II, as reações adversas que ocorreram em 5% dos doentes foram náuseas, nasofaringite, infeção do trato respiratório superior, artralgia, pirexia, fadiga, dor de cabeça e tosse. Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão em 4% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab.

No ensaio de indução menor duração (10 semanas), controlado por placebo GEMINI III, os tipos de reações adversas notificadas foram semelhantes, embora tenham ocorrido a uma frequência menor quando comparado com os ensaios mais longos de 52 semanas.

Adicionalmente, 279 doentes foram tratados com vedolizumab à Semana 0 e à Semana 2 e, em seguida, com placebo até às 52 semanas. Destes doentes, 84% apresentaram acontecimentos adversos e 15% apresentaram acontecimentos adversos graves.

Os doentes (n=1.822) anteriormente incluídos nos estudos de Fase 2 ou 3 de vedolizumab foram elegíveis para participar num estudo aberto em curso, tendo recebido 300 mg de vedolizumab a cada quatro semanas.

Lista tabelada de reações adversas

A lista de reações adversas que se segue baseia-se na experiência de ensaios clínicos e é apresentada por classes de sistemas de órgãos. Dentro das classes de sistemas de órgãos, as reações adversas encontram-se listadas de acordo com as seguintes categorias de frequências: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10) e pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1. Reações adversas

Classe de sistemas de órgãos

Frequência

Reação(ões) adversas

Infeções e infestações

Muito frequentes

Nasofaringites

 

Frequentes

Bronquite, gastroenterite,

 

 

infeção do trato respiratório

 

 

superior, gripe, sinusite,

 

 

faringite

 

Pouco frequentes

Infeção do trato respiratório,

 

 

candidíase vulvovaginal,

 

 

candidíase oral

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Cefaleia

 

Frequentes

Parestesia

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas

Frequentes

Dor orofaríngea, congestão

e do mediastino

 

nasal, tosse

Doenças gastrointestinais

Frequentes

Abcesso anal, fissura anal,

 

 

náuseas, dispepsia, obstipação,

 

 

distensão abdominal,

 

 

flatulência, hemorroidas

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Erupção cutânea, prurido,

subcutâneos

 

eczema, eritema, suores

 

 

noturnos, acne

 

Pouco frequentes

Foliculite

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequentes

Artralgia

dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Espasmos musculares, dor

 

 

lombar, fraqueza muscular,

 

 

fadiga, dores nas extremidades

Perturbações gerais e alterações

Frequentes

Pirexia

no local de administração

Pouco frequentes

Reação no local de perfusão

 

 

(incluindo: dor no local de

 

 

perfusão e irritação no local de

 

 

perfusão), reação relacionada

 

 

com a perfusão, arrepios,

 

 

sensação de frio

Descrição das reações adversas selecionadas

 

Reações relacionadas com a perfusão

Nos estudos controlados GEMINI I e II, 4% dos doentes tratados com vedolizumab e 3% dos doentes tratados com placebo apresentaram um evento adverso definido pelo investigador como sendo uma reação relacionada com a perfusão (RRP) (ver secção 4.4). Não ocorreu notificação de nenhum termo preferido individual como uma RRP a uma taxa superior a 1%. A maioria das RRPs apresentaram uma intensidade ligeira a moderada e <1% resultaram na descontinuação do tratamento do estudo. As RRPs observadas foram, na sua generalidade, resolvidas com nenhuma ou com uma intervenção mínima após a perfusão. A maioria das reações relacionadas com a perfusão ocorreu nas primeiras 2 horas. Dos doentes que apresentaram reações relacionadas com a perfusão, os doentes que se encontravam a tomar vedolizumab tiveram mais reações relacionadas com a perfusão nas primeiras duas horas em comparação com os doentes que se encontravam a receber placebo. A maioria das reações relacionadas com a perfusão não foram graves e ocorreram durante a perfusão ou na primeira hora após a conclusão da perfusão.

Foi notificado um evento adverso grave de RRP num doente com doença de Crohn durante a segunda perfusão (os sintomas notificados foram dispneia, broncospasmo, urticária, afrontamento, erupção cutânea e tensão arterial e frequência cardíaca aumentadas) tendo sido gerido com êxito com a descontinuação da perfusão e o tratamento com anti-histamínicos e hidrocortisona por via intravenosa.

Em doentes que receberam vedolizumab às semanas 0 e 2 seguido de placebo, não foi observado qualquer aumento na taxa de RRP mediante um novo tratamento com vedolizumab após ausência de resposta.

Infeções

Nos estudos controlados GEMINI I e II, a taxa de infeções foi de 0,85 por doente-ano nos doentes tratados com vedolizumab e 0,70 por doente-ano nos doentes tratados com placebo. As infeções consistiram principalmente em nasofaringite, infeção do trato respiratório superior, sinusite e infeções do trato urinário. A maioria dos doentes prosseguiu com a terapêutica de vedolizumab após o tratamento da infeção.

Nos estudos controlados GEMINI I e II, a taxa de infeções graves foi de 0,07 por doente-ano nos doentes tratados com vedolizumab e 0,06 por doente-ano em doentes tratados com placebo. Ao longo do tempo, não foi observado qualquer aumento significativo na taxa de infeções graves.

Em estudos controlados e de regime aberto realizados em adultos com vedolizumab, foram notificadas infeções graves que incluíram tuberculose, septicemia (por vezes fatal), septicemia por salmonela, meningite por listeria e colite por citomegalovírus.

Imunogenicidade

Nos estudos controlados GEMINI I e II, o vedolizumab apresentou uma taxa de imunogenicidade de 4% (56 de 1.434 doentes que receberam tratamento contínuo com vedolizumab apresentaram anticorpos positivos contra o vedolizumab num determinado momento durante o tratamento). Nove dos 56 doentes foram persistentemente positivos (apresentaram anticorpos positivos contra o vedolizumab em duas ou mais consultas do estudo) e 33 doentes desenvolveram anticorpos anti-vedolizumab neutralizantes.

A frequência de anticorpos anti-vedolizumab detetados em doentes 16 semanas após a última dose de vedolizumab (aproximadamente cinco semividas após a última dose) foi de aproximadamente 10% nos estudos GEMINI I e II.

Nos estudos controlados GEMINI I e II, 5% (3 de 61) dos doentes com um evento adverso avaliado pelo investigador como sendo um RRP apresentaram anticorpos anti-vedolizumab persistentemente positivos.

No geral, não foi detetada qualquer correlação aparente entre o desenvolvimento de anticorpos anti-vedolizumab e a resposta clínica ou acontecimentos adversos. No entanto, o número de doentes que desenvolveram anticorpos anti-vedolizumab foi demasiado limitado para se efetuar uma avaliação definitiva.

Doenças malignas

No geral, até à data, os resultados do programa clínico não sugerem um risco acrescido de doenças malignas com o tratamento de vedolizumab; no entanto, o número de doenças malignas foi reduzido e a exposição a longo prazo foi limitada. Estão ainda em curso avaliações de segurança a longo prazo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram administradas doses máximas de 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 vezes da dose recomendada) em ensaios clínicos. Não foi observada qualquer toxicidade limitadora da dose em ensaios clínicos.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos, código ATC: L04AA33.

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Vedolizumab é um medicamento biológico imunossupressor seletivo do intestino. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que se liga especificamente à integrina α4β7, que é preferencialmente expressa em linfócitos T adjuvantes alojados no intestino. Ao ligar-se à α4β7 em determinados linfócitos, vedolizumab inibe a adesão destas células à molécula-1 de adesão da célula de adressina mucosal (MAdCAM-1), mas não da molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A MAdCAM-1 é principalmente expressa nas células endoteliais do intestino e desempenha um papel crítico no alojamento de linfócitos T em tecidos do trato gastrointestinal. O vedolizumab não se liga, nem inibe a função das integrinas α4β1 e αEβ7.

A integrina α4β7 é expressa num subconjunto discreto de linfócitos auxiliares T de memória que migram, preferencialmente, para o trato gastrointestinal (GI) e causam uma inflamação caraterística de colite ulcerosa e doença de Crohn, sendo ambas condições inflamatórias crónicas imunologicamente mediadas do trato GI. O vedolizumab reduz a inflamação gastrointestinal em doentes com colite ulcerosa. A inibição da interação da α4β7 com a MAdCAM-1 devido ao vedolizumab previne a transmigração de linfócitos auxiliares T de memória alojados no intestino através do endotélio vascular para o tecido parenquimatoso em primatas não humanos, e induz uma elevação reversível de 3 vezes destas células no sangue periférico. O precursor murino de vedolizumab aliviou a inflamação gastrointestinal em saguins-cabeça-de-algodão com colite, um modelo de colite ulcerosa.

Em indivíduos saudáveis, doentes com colite ulcerosa ou doentes com doença de Crohn, o vedolizumab não eleva a contagem de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfócitos B e linfócitos T citotóxicos , total de linfócitos T auxiliares de memória, monócitos ou células assassinas naturais, no sangue periférico, não tendo sido observada qualquer leucocitose.

O vedolizumab não afetou a vigilância imunológica e a inflamação do sistema nervoso central na encefalomielite autoimune experimental em primatas não humanos, um modelo de esclerose múltipla. O vedolizumab não afetou as respostas imunológicas ao complexo antigénico na derme e no músculo (ver secção 4.4). Por outro lado, o vedolizumab inibiu uma resposta imunológica a um complexo antigénico gastrointestinal em voluntários humanos saudáveis (ver secção 4.4).

Efeitos farmacodinâmicos

Em ensaios clínicos com vedolizumab com doses que variaram entre 2 e 10 mg/kg, foi observada nos doentes uma saturação >95% de recetores α4β7 em subconjuntos de linfócitos circulantes envolvidos na vigilância imunitária do intestino.

Vedolizumab não afetou o tráfego das células CD4+ e CD8+ para o SNC conforme evidenciado pela

ausência de alteração no rácio de CD4+/CD8+ no líquido cefalorraquidiano antes e após a administração de vedolizumab em voluntários humanos saudáveis. Estes dados são consistentes com a investigação realizada em primatas não humanos na qual não foram detetados efeitos na vigilância imunitária do SNC.

Eficácia clínica

Colite ulcerosa

A eficácia e segurança de vedolizumab para o tratamento de doentes adultos com colite ulcerosa ativa moderada a grave (pontuação Mayo entre 6 e 12 com uma subpontuação endoscópica ≥2) foram demonstradas num estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à Semana 6 e Semana 52 (GEMINI I). Os doentes inscritos não foram bem-sucedidos em pelo menos uma terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunorreguladores e/ou o antagonista TNFα infliximab (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou imunorreguladores orais.

Para a avaliação dos parâmetros de avaliação à Semana 6, foram aleatorizados 374 doentes com dupla ocultação (3:2) para receber vedolizumab 300 mg ou placebo à Semana 0 e à Semana 2. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes com resposta clínica (definida como uma redução na pontuação Mayo total 3 pontos e 30% desde a linha de base com uma diminuição subjacente na subpontuação de sangramento rectal 1 ponto ou na subpontuação de sangramento rectal absoluta

≤1 ponto) à Semana 6. A Tabela 2 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 2. Resultados da eficácia à Semana 6 do estudo GEMINI I

 

Placebo

Vedolizumab

Parâmetro de avaliação

N=149

N=225

Resposta clínica

26%

47%*

Remissão clínica§

5%

17%

Cicatrização da mucosa

25%

41%

*p<0,0001

 

 

p≤0,001

 

 

p<0,05

 

 

§Remissão clínica: Pontuação Mayo total ≤2 pontos e nenhuma pontuação individual >1 ponto

Cicatrização da mucosa: Subpontuação endoscópica Mayo ≤1 ponto

O efeito benéfico de vedolizumab em termos de resposta clínica, remissão e cicatrização da mucosa foi observado em doentes sem qualquer exposição prévia ao antagonista TNF e em doentes que não obtiveram uma resposta adequada a uma terapêutica prévia de antagonista TNF .

No estudo GEMINI I, dois coortes de doentes receberam vedolizumab à Semana 0 e à Semana 2: os doentes do coorte 1 foram aleatorizados para receber vedolizumab 300 mg ou placebo em dupla ocultação e os doentes do coorte 2 foram tratados com vedolizumab 300 mg em regime aberto. Para avaliar a eficácia à Semana 52, 373 doentes dos coortes 1 e 2 que foram tratados com vedolizumab e alcançaram uma resposta clínica à Semana 6 foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1:1) para um dos seguintes regimes com início à Semana 6: vedolizumab 300 mg a cada oito semanas, vedolizumab 300 mg a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. Com início à Semana 6, os doentes que alcançaram uma resposta clínica e se encontravam a receber corticosteroides tiveram de iniciar um regime de redução dos corticosteroides. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à Semana 52. A Tabela 3 apresenta os resultados dos parâmetros de avaliação primários e secundários.

Tabela 3. Resultados da eficácia à Semana 52 do estudo GEMINI I

 

 

Vedolizumab

 

 

 

A cada

Vedolizumab

 

Placebo

8 semanas

A cada 4 semanas

Parâmetro de avaliação

N=126*

N=122

N=125

Remissão clínica

16%

42%

45%

Resposta clínica duradoura

24%

57%

52%

Cicatrização da mucosa

20%

52%

56%

Remissão clínica duradoura#

9%

20%§

24%

Remissão clínica livre de

14%

31%§

45%

corticosteroides

 

 

 

*O grupo de placebo inclui os indivíduos que receberam vedolizumab na Semana 0 e na Semana 2 e foram aleatorizados para receber placebo desde a Semana 6 à Semana 52.

p<0,0001

p<0,001 §p<0,05

Resposta clínica duradoura: Resposta clínica às semanas 6 e 52

#Remissão clínica duradoura: Remissão clínica às semanas 6 e 52

Remissão clínica livre de corticosteroides: Doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais no início do estudo e descontinuaram os corticosteroides a partir da Semana 6, apresentando um estado de remissão à Semana 52. O número de doentes foi n=72 para placebo, n=70 para vedolizumab a cada oito semanas e n=73 para vedolizumab a cada quatro semanas

As análises exploratórias fornecem dados adicionais sobre as principais subpopulações estudadas. Aproximadamente um terço dos doentes não foram bem-sucedidos numa terapêutica anterior com antagonista TNF . De entre estes, 37% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab a cada oito semanas, 35% dos que se encontravam a tomar vedolizumab a cada quatro semanas e 5% dos doentes que se encontravam a tomar placebo alcançaram uma remissão clínica à Semana 52. Foram observadas melhorias na resposta clínica duradoura (47%, 43%, 16%), cicatrização da mucosa (42%, 48%, 8%), remissão clínica duradoura (21%, 13%, 3%) e remissão clínica livre de corticosteroides (23%, 32%, 4%) na população que não foi bem-sucedida na terapêutica anterior de antagonista TNFα e foi tratada com vedolizumab a cada oito semanas, vedolizumab a cada quatro semanas e placebo, respetivamente.

Os doentes que não manifestaram qualquer resposta à Semana 6 permaneceram no estudo e receberam vedolizumab a cada quatro semanas. A resposta clínica utilizando pontuações Mayo parciais foi alcançada à Semana 10 e à Semana 14 por proporções maiores de doentes a tomar vedolizumab (32% e 39%, respetivamente) em comparação com os doentes a tomar placebo (15% e 21%, respetivamente).

Os doentes que deixaram de responder ao vedolizumab quando tratados a cada oito semanas puderam entrar num estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada quatro semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 25% dos doentes à Semana 28 e à Semana 52.

Os doentes que alcançaram uma resposta clínica após a administração de vedolizumab à Semana 0 e 2 e, em seguida, foram aleatorizados para receber placebo (desde as 6 às 52 semanas) e deixaram de responder ao tratamento, puderam participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada quatro semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 45% dos doentes à Semana 28 e em 36% dos doentes às 52 semanas.

Neste estudo de extensão em regime aberto, os benefícios do tratamento com vedolizumab, conforme avaliado pela pontuação Mayo parcial, remissão clínica e resposta clínica, foram apresentados até às 124 semanas.

A qualidade de vida relacionada com a saúde (QdVRS) foi avaliada pelo Inquérito da Doença Inflamatória do Intestino, um instrumento específico de uma doença, e por SF-36 e EQ-5D, que são instrumentos de avaliação gerais. A análise exploratória demonstrou melhorias clinicamente

significativas observadas nos grupos de vedolizumab e as melhorias foram significativamente superiores em comparação com o grupo de placebo à Semana 6 e à Semana 52 nas pontuações EQ-5D e EQ-5D VAS, todas as subescalas de IBDQ (sintomas intestinais, função sistémica, função emocional e função social) e todas as subescalas de SF-36 incluindo o Resumo dos Componentes Físicos (PCS) e Resumo dos Componentes Mentais (MCS).

Doença de Crohn

A eficácia e segurança de vedolizumab para o tratamento de doentes adultos com doença de Crohn ativa moderada a grave (pontuação de 220 a 450 do Índice de Atividade de Doença de Crohn [CDAI]) foram avaliadas em dois estudos (GEMINI II e III). Os doentes inscritos não foram bem-sucedidos em pelo menos uma terapêutica convencional, incluindo corticosteroides, imunorreguladores e/ou antagonistas TNFα (incluindo os não respondedores primários). Foi permitida a administração concomitante por via oral de doses estáveis de corticosteroides, imunorreguladores e antibióticos.

O estudo GEMINI II foi um estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou os parâmetros de avaliação da eficácia à Semana 6 e à Semana 52. Os doentes (n=368) foram aleatorizados com dupla ocultação (3:2) para receber duas doses de vedolizumab 300 mg ou placebo à Semana 0 e à Semana 2. Os dois parâmetros de avaliação primários consistiram na proporção de doentes em remissão clínica (definida como uma pontuação CDAI ≤150 pontos) à Semana 6 e na proporção de doentes com resposta clínica otimizada (definida como uma diminuição ≥100 pontos na pontuação CDAI desde o início do estudo) à Semana 6 (ver Tabela 4).

O estudo GEMINI II incluiu dois coortes de doentes que receberam vedolizumab às semanas 0 e 2: Os doentes do coorte 1 foram aleatorizados para receber vedolizumab 300 mg ou placebo em dupla ocultação e os doentes do coorte 2 foram tratados com vedolizumab 300 mg em regime aberto. Para avaliar a eficácia à Semana 52, 461 doentes dos coortes 1 e 2 que foram tratados com vedolizumab e alcançaram uma resposta clínica (definida como uma diminuição ≥70 pontos na pontuação CDAI desde o início do estudo) à Semana 6 foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1:1) para um dos seguintes regimes com início à Semana 6: vedolizumab 300 mg a cada oito semanas, vedolizumab 300 mg a cada quatro semanas ou placebo a cada quatro semanas. Os doentes que apresentaram uma resposta clínica à Semana 6 tiveram de iniciar um programa de redução de corticosteroides. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à Semana 52 (ver Tabela 5).

O estudo GEMINI III foi um segundo estudo aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo que avaliou a eficácia Semana 6 e à Semana 10 no subgrupo de doentes definido como não tendo sido bem-sucedido em pelo menos uma terapêutica convencional e na terapêutica de um antagonista TNF (incluindo os não respondedores primários), bem como a população geral, que também incluiu doentes que não foram bem-sucedidos em pelo menos uma terapêutica convencional e nunca foram submetidos a uma terapêutica com antagonista TNF . Os doentes (n=416), que incluíram aproximadamente 75% de doentes que não foram bem-sucedidos na terapêutica com antagonistas TNF , foram aleatorizados em dupla ocultação (1:1) para receber vedolizumab 300 mg ou placebo às semanas 0, 2 e 6. O parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes em remissão clínica à Semana 6 na subpopulação de doentes que não foram bem-sucedidos na terapêutica com antagonistas TNF . Conforme apresentado na Tabela 4, embora o parâmetro de avaliação primário não tenha sido cumprido, as análises exploratórias demonstram que foram observados resultados clinicamente significativos.

Tabela 4. Resultados de eficácia nos estudos GEMINI II e III à Semana 6 e à Semana 10

Estudo

Parâmetro de avaliação

Placebo

Vedolizumab

Estudo GEMINI II

 

 

 

Remissão clínica, Semana 6

 

 

 

Geral

7% (n = 148)

15%* (n = 220)

Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito

4%

(n = 70)

11% (n = 105)

Sem terapêutica anterior com antagonista(s)

9%

(n = 76)

17% (n = 109)

TNFα

 

 

 

Resposta clínica otimizada, Semana 6

 

 

 

Geral

26%

(n = 148)

31%(n = 220)

Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito

23% (n = 70)

24% (n = 105)

Sem terapêutica anterior com antagonista(s)

30% (n = 76)

42% (n = 109)

TNFα

 

 

 

Alteração da PCR no soro desde a linha de base à

 

 

 

Semana 6, mediana (µg/ml)

 

 

 

Geral

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

Estudo GEMINI III

 

 

 

Remissão clínica, Semana 6

 

 

 

Geral

12%

(n = 207)

19% (n = 209)

Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito

12%

(n = 157)

15%§ (n = 158)

Sem terapêutica anterior com antagonista(s)

12% (n = 50)

31% (n = 51)

TNFα

 

 

 

Remissão clínica, Semana 10

 

 

 

Geral

13%

(n = 207)

29% (n = 209)

Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito¶,‡

12%

(n = 157)

27% (n = 158)

Sem terapêutica anterior com antagonista(s)

16% (n = 50)

35% (n = 51)

TNFα

 

 

 

Remissão clínica sustentada

 

 

 

Geral

8% (n = 207)

15% (n = 209)

Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito¶,‡

8% (n = 157)

12% (n = 158)

 

 

 

 

Sem terapêutica anterior com antagonista(s)

8%

(n = 50)

26% (n = 51)

TNFα

 

 

 

Resposta clínica otimizada, Semana 6

 

 

 

 

 

 

 

Geral^

23%

(n = 207)

39% (n = 209)

 

 

 

 

Terapêutica com antagonista(s) TNFα sem êxito

22%

(n = 157)

39% (n = 158)

 

 

 

Sem terapêutica anterior com antagonista(s)

24% (n = 50)

39% (n = 51)

TNFα^

 

 

 

*p<0,05

 

 

 

não significativo em termos estatísticos

parâmetro de avaliação secundário a ser entendido como exploratório de acordo com o procedimento de teste estatístico previamente especificado

§não significativo em termos estatísticos, os outros parâmetros de avaliação não foram por conseguinte testados em termos estatísticos

n=157 para placebo e n=158 para vedolizumab

#Remissão clínica sustentada: remissão clínica nas semanas 6 e 10 ^Parâmetro de avaliação exploratório

Tabela 5. Resultados de eficácia no estudo GEMINI II à Semana 52

 

 

Vedolizumab

Vedolizumab

 

Placebo

A cada 8 semanas

A cada 4 semanas

 

N=153*

N=154

N=154

Remissão clínica

22%

39%

36%

Resposta clínica otimizada

30%

44%

45%

Remissão clínica livre de

16%

 

 

corticosteroides§

32%

29%

Remissão clínica duradoura

14%

21%

16%

*O grupo de placebo inclui os indivíduos que receberam vedolizumab à Semana 0 e à Semana 2 e foram aleatorizados para receber placebo desde a Semana 6 à Semana 52.

p<0,001

p<0,05

§Remissão clínica livre de corticosteroides: Doentes que se encontravam a tomar corticosteroides orais no início do estudo e descontinuaram os corticosteroides a partir da Semana 6, apresentando um estado de remissão à Semana 52. Os números de doentes foram n=82 para placebo, n=82 para vedolizumab a cada oito semanas e n=80 para vedolizumab a cada quatro semanas

Remissão clínica duradoura: Remissão clínica em ≥80% das consultas do estudo incluindo a consulta final (Semana 52)

As análises exploratórias examinaram os efeitos de corticosteroides concomitantes e imunomoduladores na indução de remissão com vedolizumab. O tratamento de combinação, nomeadamente com corticosteroides concomitantes, pareceu ser mais eficaz na indução da remissão na doença de Crohn do que vedolizumab isoladamente ou com imunomoduladores concomitantes, o qual demonstrou uma menor diferença em relação ao placebo em termos de taxa de remissão. A taxa de remissão clínica no estudo GEMINI II, à semana 6, foi de 10% (diferença de 2% em relação ao placebo, IC de 95%: -6, 10) quando administrado sem corticosteroides, comparativamente com 20% (diferença de 14% em relação ao placebo, IC de 95%: -1, 29) quando administrado com corticosteroides concomitantes. No estudo GEMINI III, às semanas 6 e 10, as respetivas taxas de remissão clínica foram de 18% (diferença de 3% em relação ao placebo, IC de 95%: -7, 13) e de 22% (diferença de 8% em relação ao placebo, IC de 95%: -3, 19) quando administrado sem corticosteroides, comparativamente com 20% (diferença de 11% em relação ao placebo, IC de 95%: 2, 20) e 35% (diferença de 23% em relação ao placebo, IC de 95%: 12, 33), quando administrado com corticosteroides concomitantes. Estes efeitos foram observados independentemente de serem ou não administrados imunomoduladores concomitantemente.

As análises exploratórias fornecem dados adicionais sobre as principais subpopulações estudadas. No estudo GEMINI II, aproximadamente metade dos doentes não foram bem-sucedidos numa terapêutica anterior de antagonistas TNFα. De entre estes, 28% dos doentes que se encontravam a tomar vedolizumab a cada oito semanas, 27% dos que se encontravam a tomar vedolizumab a cada

quatro semanas e 13% dos doentes que se encontravam a tomar placebo alcançaram uma remissão clínica na Semana 52. A resposta clínica otimizada foi alcançada em 29%, 38%, 21%, respetivamente, e a remissão clínica livre de corticosteroides foi alcançada em 24%, 16%, 0%, respetivamente.

Os doentes que não manifestaram qualquer resposta à Semana 6 no estudo GEMINI II permaneceram no estudo e receberam vedolizumab a cada quatro semanas. A resposta clínica otimizada foi observada à Semana 10 e à Semana 14 para maiores proporções de doentes a tomar vedolizumab (16% e 22%, respetivamente) em comparação com os doentes a tomar placebo (7% e 12%, respetivamente). Não foi observada qualquer diferença clinicamente significativa na remissão clínica entre grupos de tratamento nestes pontos temporais. As análises da remissão clínica à Semana 52 em doentes não respondedores à Semana 6 mas que obtiveram resposta à Semana 10 ou à Semana 14 indicaram que os doentes com doença de Crohn não respondedores podem beneficiar de uma dose de vedolizumab à Semana 10.

Os doentes que deixaram de responder ao vedolizumab quando tratados a cada oito semanas no estudo GEMINI II puderam entrar num estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada

quatro semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 23% dos doentes à Semana 28 e em 32% dos doentes à Semana 52.

Os doentes que alcançaram uma resposta clínica após a administração de vedolizumab às Semanas 0 e 6 e, em seguida, foram aleatorizados para receber placebo (desde as 6 às 52 semanas) e deixaram de responder ao tratamento puderam participar no estudo de extensão em regime aberto e receber vedolizumab a cada quatro semanas. Nestes doentes, a remissão clínica foi obtida em 46% dos doentes à Semana 28 e em 41% dos doentes às 52 semanas.

Neste estudo de extensão em regime aberto, a remissão clínica e a resposta clínica foram observadas nos doentes até às 124 semanas.

A análise exploratória apresentou melhorias clinicamente significativas observadas para o vedolizumab nos grupos de dosagem a cada quatro semanas e a cada oito semanas no estudo GEMINI II e as melhorias foram significativamente superiores quando comparado com o grupo de placebo desde o início do estudo até à Semana 52 nas pontuações EQ-5D e EQ-5D VAS, pontuação IBDQ total e subescalas IBDQ de sintomas intestinais e função sistémica.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com vedolizumab em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da colite ulcerosa e doença de Crohn (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única e de múltiplas doses de vedolizumab foi estudada em indivíduos saudáveis e em doentes com colite ulcerosa ou doença de Crohn ativa moderada a grave.

Nos doentes a quem foi administrado 300 mg vedolizumab numa perfusão intravenosa com duração de 30 minutos às semanas 0 e 2, as concentrações mínimas médias no soro à Semana 6 foram

27,9 mcg/ml (DP ± 15,51) na colite ulcerosa e 26,8 mcg/ml (DP ± 17,45) na doença de Crohn. Com início à Semana 6, os doentes receberam 300 mg vedolizumab a cada oito ou quatro semanas. Em doentes com colite ulcerosa, as concentrações mínimas médias constantes no soro foram de

11,2 mcg/ml (DP ± 7,24) e 38,3 mcg/ml (DP ± 24,43), respetivamente. Em doentes com doença de Crohn, as concentrações mínimas médias constantes no soro foram de 13,0 mcg/ml (DP ± 9,08) e 34,8 mcg/ml (DP ± 22,55), respetivamente.

Distribuição

A análise farmacocinética da população indica que o volume de distribuição de vedolizumab é de aproximadamente 5 litros. A ligação às proteínas plasmáticas de vedolizumab não foi ainda avaliada. O vedolizumab é um anticorpo monoclonal terapêutico e não se prevê que estabeleça ligação com as proteínas plasmáticas.

O vedolizumab não ultrapassa a barreira hemato-encefálica após a administração intravenosa. Vedolizumab 450 mg administrado por via intravenosa não foi detetado no líquido cefalorraquidiano de indivíduos saudáveis.

Eliminação

As análises farmacocinéticas da população indicam que o vedolizumab possui uma eliminação total no organismo de aproximadamente 0,157 l/dia e uma semivida no soro de 25 dias. Desconhece-se qual a via de eliminação exata de vedolizumab. As análises farmacocinéticas da população sugerem que, embora os níveis baixos de albumina, o peso corporal elevado, o tratamento prévio com medicamentos anti-TNF e a presença de anticorpo anti-vedolizumab possam aumentar a eliminação do vedolizumab, a magnitude dos seus efeitos não é considerada como sendo clinicamente relevante.

Linearidade

O vedolizumab apresentou uma farmacocinética linear a concentrações séricas superiores a 1 mcg/ml.

Populações especiais

Com base nas análises farmacocinéticas da população, a idade não tem impacto na eliminação do vedolizumab em doentes com colite ulcerosa e doença de Crohn. Não foram realizados estudos formais para analisar os efeitos do compromisso renal ou hepático na farmacocinética do vedolizumab.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Não foram realizados estudos com vedolizumab a longo prazo em animais para avaliar o seu potencial carcinogénico porque não existem modelos que respondam farmacologicamente a anticorpos monoclonais. Em espécies responsivas em termos farmacológicos (macacos cinomolgos), não foram observadas evidências de hiperplasia celular ou imunomodulação sistémica que poderiam estar associadas a oncogénese em estudos de toxicologia de 13 e 26 semanas. Além disso, não foram observados quaisquer efeitos de vedolizumab na taxa proliferativa ou na citotoxicidade de uma linha celular tumoral humana que expressa a integrina α4β7 in vitro.

Não foram realizados estudos de fertilidade específicos com vedolizumab em animais. Não é possível retirar qualquer conclusão definitiva sobre os órgãos reprodutores do macho no estudo de toxicidade de dose repetida realizado em macacos cinomolgos, no entanto, dada a ausência de ligação do vedolizumab ao tecido reprodutor masculino nos macacos e nos humanos e a fertilidade intacta do macho observada em ratinhos com a integrina β7 inativada, não se prevê que o vedolizumab afete a fertilidade do macho.

A administração de vedolizumab em macacos cinomolgos fêmeas grávidas durante a maior parte da gestação não resultou em quaisquer evidências de efeitos na teratogenicidade, desenvolvimento pré- natal ou pós-natal em bebés até aos 6 meses de idade. Foram detetados baixos níveis (<300 mcg/l) de vedolizumab no Dia 28 do pós-parto no leite de 3 de 11 macacos cinomolgos fêmeas tratadas com uma dose de 100 mg/kg de vedolizumab a cada 2 semanas e em nenhum animal que recebeu

10 mg/kg. Desconhece-se se o vedolizumab é excretado no leite humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

L-histidina

Monocloridrato de L-histidina

Hidrocloreto de L-arginina

Sacarose

Polissorbato 80

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos

A estabilidade química e física durante a utilização da solução reconstituída e diluída foi demonstrada durante 12 horas a 20°C-25°C e durante 24 horas a 2°C-8°C. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado de imediato. Não congele a solução reconstituída ou diluída. Se não for utilizado de imediato, os períodos de conservação durante a utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador, não devendo ser superiores a um total de 24 horas. Este período de 24 horas pode incluir até 12 horas a 20°C-25°C; qualquer período de espera adicional deverá ser a uma temperatura de 2°C-8°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Conserve no frigorífico (2°C-8°C). Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Entyvio 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão em frasco para injetáveis de vidro de Tipo 1 (20 ml) com uma rolha de borracha e cápsula de alumínio protegida por uma tampa de plástico.

Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para reconstituição e perfusão

Entyvio deve estar à temperatura ambiente (20°C -25°C) aquando da reconstituição.

1.Utilize uma técnica asséptica aquando da preparação da solução Entyvio para perfusão intravenosa. Remova a tampa tipo flip-off do frasco para injetáveis e limpe com uma compressa com álcool. Reconstitua o vedolizumab com 4,8 ml de água esterilizada para preparações injetáveis, utilizando uma seringa com uma agulha de calibre 21-25.

2.Insira a agulha no frasco para injetáveis no centro da rolha e direcione o fluxo de líquido para a parede do frasco para injetáveis para evitar o excesso de espuma.

3.Agite suavemente o frasco para injetáveis durante, pelo menos, 15 segundos. Não agite vigorosamente ou inverta.

4.Deixe o frasco para injetáveis em repouso até a um máximo de 20 minutos para permitir a reconstituição e para que a espuma presente possa assentar; o frasco para injetáveis pode ser

agitado e inspecionado quanto à dissolução durante este período. Se não estiver totalmente dissolvido após 20 minutos, aguarde mais 10 minutos.

5.Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração. A solução deve ser transparente ou opalescente, incolor a amarelo-claro e sem quaisquer partículas visíveis. Uma solução reconstituída com uma cor incaraterística ou com partículas não deve ser administrada.

6.Antes de remover a solução reconstituída do frasco para injetáveis, inverta suavemente o frasco para injetáveis 3 vezes.

7.Retire 5 ml (300 mg) de Entyvio reconstituído utilizando uma seringa de calibre 21-25.

8.Adicione 5 ml (300 mg) de Entyvio reconstituído a 250 ml de solução esterilizada de cloreto de sódio a 0,9% e misture suavemente o saco de perfusão (não necessitam de ser removidos 5 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% do saco de perfusão antes de adicionar o Entyvio). Não adicione outros medicamentos à solução de perfusão preparada ou ao conjunto de perfusão intravenosa. Administre a solução de perfusão durante 30 minutos (ver secção 4.2).

Entyvio não contém conservantes. Uma vez reconstituída, a solução de perfusão deve ser utilizada o mais rápido possível. No entanto, se necessário, a solução de perfusão pode ser conservada durante 24 horas: este período de 24 horas pode incluir até 12 horas a uma temperatura de 20 °C-25 °C;

qualquer período de espera adicional deve ser a 2°C -8°C. Não congele. Não conserve qualquer porção não utilizada da solução de perfusão para reutilização.

Cada frasco para injetáveis destina-se a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dinamarca

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/923/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de maio de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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