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Envarsus (tacrolimus) – Resumo das características do medicamento - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEnvarsus
Código ATCL04AD02
Substânciatacrolimus
FabricanteChiesi Farmaceutici S.p.A.

Conteúdo do Artigo

1.NOME DO MEDICAMENTO

Envarsus 0,75 mg comprimidos de libertação prolongada

Envarsus 1 mg comprimidos de libertação prolongada

Envarsus 4 mg comprimidos de libertação prolongada

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Envarsus 0,75 mg comprimidos de libertação prolongada

Cada comprimido de libertação prolongada contém 0,75 mg de tacrolímus (como monoidrato). Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 41,7 mg de lactose (como monoidrato).

Envarsus 1 mg comprimidos de libertação prolongada

Cada comprimido de libertação prolongada contém 1 mg de tacrolímus (como monoidrato). Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 41,7 mg de lactose (como monoidrato).

Envarsus 4 mg comprimidos de libertação prolongada

Cada comprimido de libertação prolongada contém 4 mg de tacrolímus (como monoidrato). Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 104 mg de lactose (como monoidrato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada. 0.75 mg:

Comprimido não revestido oval, branco a esbranquiçado, com “0,75” gravado num dos lados e “TCS” no outro.

1 mg:

Comprimido não revestido oval, branco a esbranquiçado, com “1” gravado num dos lados e “TCS” no outro.

4 mg:

Comprimido não revestido oval, branco a esbranquiçado, com “4” gravado num dos lados e “TCS” no outro.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Profilaxia da rejeição do transplante em recetores adultos de aloenxertos renais ou hepáticos.

Tratamento da rejeição do aloenxerto resistente às terapêuticas com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos.

4.2Posologia e modo de administração

Envarsus é uma formulação oral de tacrolímus de toma única diária. A terapêutica com Envarsus requer uma monitorização cuidadosa por pessoal devidamente qualificado e equipado. Este medicamento apenas deve ser prescrito, e as alterações na terapêutica imunossupressora iniciadas, por médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados.

A troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus não é segura. Isto pode levar à rejeição do enxerto ou ao aumento da incidência de reações adversas, incluindo a sub ou sobreimunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente regime posológico diário; as alterações na formulação ou no regime só podem ser efetuadas sob a apertada supervisão de um especialista em transplantação (ver secções 4.4 e 4.8). Após a conversão para qualquer formulação alternativa, deve efetuar-se a monitorização terapêutica do fármaco e os ajustes de dose para assegurar que a exposição sistémica ao tacrolímus é mantida.

Posologia

As doses iniciais recomendadas apresentadas a seguir são apenas orientadoras. Envarsus é administrado por rotina em conjugação com outros agentes imunossupressores no período pós- operatório inicial. A dose pode variar consoante o regime imunossupressor escolhido.

A dosagem de Envarsus deve basear-se em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente, auxiliada pela monitorização do nível sanguíneo (ver “Monitorização terapêutica do fármaco”). Se os sinais clínicos de rejeição forem aparentes, deve ser considerada a alteração do regime imunossupressor.

Como o tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa, os ajustes no regime posológico de Envarsus podem levar vários dias até que seja atingido o estado estacionário.

De modo a suprimir a rejeição do enxerto, deve ser mantida a imunossupressão; consequentemente, não pode ser estabelecido qualquer limite quanto à duração da terapêutica oral.

Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Envarsus são reduzidas. As alterações pós- transplante do estado do doente podem alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Se o doente se esqueceu de tomar uma dose, deve tomá-la assim que possível no mesmo dia. Não deverá ser tomada uma dose dupla no dia seguinte.

Profilaxia da rejeição do transplante renal

A terapêutica com Envarsus deve iniciar-se com uma dose de 0,17 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático

A terapêutica com Envarsus deve iniciar-se com uma dose de 0,11-0,13 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Conversão de doentes tratados com Prograf ou Advagraf para Envarsus – doentes com transplante alogénico

Os doentes com transplante alogénico sem ser mantidos com uma dosagem de duas vezes por dia de Prograf (de libertação imediata) ou Advagraf (uma vez por dia), requerendo conversão para Envarsus uma vez por dia, devem ser convertidos numa base de 1:0,7 (mg:mg) da dose diária total e a dose de manutenção de Envarsus deve, por conseguinte, ser 30% inferior à dose de Prograf ou Advagraf. Envarsus deve ser administrado de manhã.

Em doentes estáveis que fizeram a conversão de medicamentos à base de tacrolímus de libertação imediata (duas vezes por dia) para Envarsus (uma vez por dia) numa base de 1:0,7:1 (mg:mg) da dose diária total, a exposição sistémica média ao tacrolímus (AUC0-24) foi semelhante à do tacrolímus de libertação imediata. A relação entre os níveis mínimos de tacrolímus (C24) e a exposição sistémica (AUC0-24) do Envarsus é semelhante à do tacrolímus de libertação imediata. Não foram realizados estudos sobre a conversão de doentes de Advagraf para Envarsus; no entanto, os dados obtidos a partir

de voluntários saudáveis parecem sugerir que a mesma taxa de conversão se pode aplicar que a aplicável em relação à conversão de Prograf para Envarsus.

Quando se faz a conversão a partir de produtos tacrolimus de libertação imediata (por ex. Prograf cápsulas) ou a partir de Advagraf cápsulas de libertação prolongada para Envarsus, devem medir-se os níveis mínimos antes de se proceder à conversão e novamente passado duas semanas de a conversão ter sido efetuada. Devem fazer-se os ajustes da dose que forem necessários para assegurar a manutenção de uma exposição sistémica semelhante após a transição. Convém referir que os doentes negros podem precisar de uma dose mais elevada para conseguir atingir os níveis mínimos propostos.

Conversão de ciclosporina para tacrolímus

Devem ser tomadas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são transferidos para uma terapêutica à base de tacrolímus (ver secções 4.4 e 4.5). Não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus. A terapêutica com Envarsus deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolímus tem sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afetada.

Tratamento da rejeição do aloenxerto

O aumento das doses de tacrolímus, uma terapêutica suplementar com corticosteroides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais são medidas que têm sido utilizadas para controlar os episódios de rejeição. Se se verificarem sinais de toxicidade tais como reações adversas graves (ver secção 4.8), a dose de Envarsus poderá ter de ser reduzida.

Tratamento da rejeição do aloenxerto após transplantação renal ou hepática

Para conversão de outros imunossupressores para Envarsus uma vez por dia, o tratamento deve iniciar- se com a dose oral inicial recomendada para a transplantação renal e hepática respetivamente, para a profilaxia da rejeição do transplante.

Monitorização terapêutica do fármaco

A dosagem deve basear-se em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente, auxiliada pela monitorização da concentração mínima de tacrolímus no sangue total.

Como auxílio para otimizar a dosagem, existem vários imunoensaios disponíveis para determinar as concentrações de tacrolímus no sangue total. A comparação entre os valores das concentrações publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de ensaio utilizados. Na prática clínica corrente, os níveis no sangue total são monitorizados utilizando métodos de imunoensaio. A relação entre os níveis mínimos de tacrolímus e a exposição sistémica (AUC0-24) está bem correlacionada e é semelhante entre a formulação de libertação imediata e Envarsus.

Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante o período pós- transplantação. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser determinados aproximadamente 24 horas após a administração de Envarsus, imediatamente antes da próxima dose. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem também ser cuidadosamente monitorizados após a conversão de medicamentos à base de tacrolímus, ajustes posológicos, alterações no regime imunossupressor ou coadministração de substâncias que possam alterar as concentrações de tacrolímus no sangue total (ver secção 4.5). A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-se nas necessidades clínicas. Como o tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa, após os ajustes do regime posológico de Envarsus, pode levar vários dias até que seja atingido o estado estacionário desejado.

Os dados dos estudos clínicos sugerem que a maioria dos doentes pode ser controlada com êxito se os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus se mantiverem abaixo dos 20 ng/ml. Na interpretação dos níveis no sangue total, é necessário ter em consideração o estado clínico do doente. Na prática clínica, na fase inicial do período pós-transplante, os níveis mínimos no sangue total têm-se situado em geral

entre 5 e 20 ng/ml nos doentes com transplantes renais e entre 5 e 15 ng/ml durante a terapêutica de manutenção subsequente.

Populações especiais

Compromisso hepático

Pode ser necessária uma redução da dose em doentes com Compromisso hepático grave, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus dentro do intervalo recomendado.

Compromisso renal

Uma vez que a farmacocinética do tacrolímus não é afetada pela função renal (ver secção 5.2), não é necessário ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolímus, recomenda-se a monitorização cuidadosa da função renal (incluindo a avaliação seriada das concentrações de creatinina sérica, a determinação da depuração da creatinina e a monitorização do débito de urina).

Raça

Em comparação com os doentes de raça branca, os doentes de raça negra poderão necessitar de doses mais elevadas de tacrolímus de forma a atingir níveis mínimos semelhantes. Nos estudos clínicos, os doentes convertidos de Prograf duas vezes por dia fizeram a conversão para Envarsus a 1:0,85mg: mg.

Género

Não há provas de que os doentes do sexo masculino e feminino necessitem de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.

Doentes idosos (> 65 anos)

Não há provas atualmente disponíveis que indiquem que a dose deva ser ajustada nos doentes idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Envarsus em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Envarsus é uma formulação oral de tacrolímus de toma única diária. Recomenda-se que a dose oral diária de Envarsus seja administrada uma vez por dia.

Os doentes devem ser avisados para não engolirem o exsicante. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um líquido (de preferência água) imediatamente a seguir a serem retirados do blister. Em geral, Envarsus deve ser tomado com o estômago vazio para que seja atingida a absorção máxima (ver secção 5.2).

Envarsus não pode ser trocado com outros medicamentos contendo tacrolímus já existentes (de libertação imediata ou de libertação prolongada) numa base de doses iguais.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Hipersensibilidade a outros macrólidos.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Foram observados erros de medicação com tacrolímus, incluindo a substituição inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Isto levou a reações adversas graves, incluindo rejeição do enxerto, ou outras reações adversas que podem ser uma consequência de uma sub ou sobre-exposição ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente regime posológico diário; as alterações na formulação ou no regime só podem ser efetuadas sob a apertada supervisão de um especialista em transplantação (ver secções 4.2 e 4.8).

Para o tratamento da rejeição de aloenxerto resistente ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos, ainda não se encontram disponíveis estudos clínicos relativos à formulação de libertação prolongada de Envarsus.

Para a profilaxia da rejeição do transplante em recetores adultos de aloenxerto de coração, pulmão, pâncreas ou intestino, ainda não se encontram disponíveis dados clínicos para o Envarsus.

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita por rotina: tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicemia em jejum, eletrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e determinação das proteínas plasmáticas. Caso sejam observadas alterações clinicamente relevantes, deve ser considerado o ajuste do regime imunossupressor.

Quando substâncias com um potencial para interação (ver secção 4.5), em particular fortes inibidores do CYP3A4 (tais como telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina), são combinadas com tacrolímus, os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser monitorizados para ajustar a dose de tacrolímus conforme apropriado para manter uma exposição de tacrolímus semelhante.

Deve ser evitada a toma concomitante com Envarsus de preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum), devido ao risco de interações que originam uma diminuição das concentrações sanguíneas e do efeito terapêutico do tacrolímus (ver secção 4.5).

A administração combinada de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada, devendo ser tomadas precauções quando o tacrolímus é administrado a doentes que receberam previamente ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.5).

Deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio ou de diuréticos poupadores de potássio (ver secção 4.5).

Certas combinações de tacrolímus com substâncias conhecidas por terem efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco desses efeitos (ver secção 4.5).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.

Doenças gastrointestinais

Foram referidos casos de perfuração gastrointestinal em doentes tratados com tacrolimus. Uma vez que a perfuração gastrointestinal constitui um evento de importância em termos clínicos que pode conduzir a uma situação grave ou de perigo de vida, devem considerar-se imediatamente tratamentos adequados quando ocorrem sinais ou sintomas suspeitos.

Cardiopatias

Em ocasiões raras, foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, notificadas como cardiomiopatias, em doentes tratados com tacrolímus. A maioria dos casos foi reversível, tendo ocorrido com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus muito superiores aos níveis máximos recomendados. Foi observado que outros fatores aumentam o risco destas situações clínicas, incluindo a existência prévia de doença cardíaca, o uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infeções, sobrecarga de líquidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco submetidos a terapêutica imunossupressora com doses elevadas devem ser monitorizados, utilizando- se métodos como ecocardiografia ou ECG no pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos 3 meses e depois aos 9-12 meses). Se se desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose de Envarsus ou a alteração de tratamento para outro agente imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT, mas neste momento não existem provas substanciais de que provoque Torsades de Pointes. Devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita de terem Síndrome do QT Longo Congénito.

Afeções linfoproliferativas e malignidade

Foram notificados casos de doentes tratados com tacrolímus que desenvolveram afeções linfoproliferativas associadas ao EBV (ver secção 4.8). Uma combinação de imunossupressores, tais como anticorpos anti-linfócitos (por exemplo, basiliximab, daclizumab), administrados concomitantemente, aumenta o risco de afeções linfoproliferativas associadas ao EBV. Foram notificados casos de doentes com EBV-Antigénio da Cápside Viral (VCA)-negativo como tendo um risco aumentado de desenvolverem afeções linfoproliferativas. Por conseguinte, nesse grupo de doentes, deve ser verificada a serologia EBV-VCA antes de se iniciar o tratamento com Envarsus. Durante o tratamento, recomenda-se uma monitorização cuidadosa através de EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poderá persistir por vários meses e não é per se indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.

Tal como acontece com outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é desconhecido (ver secção 4.8).

Tal como acontece com outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de vestuário protetor e de protetor solar com fator de proteção elevado, devido ao risco potencial de alterações cutâneas malignas.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Envarsus, apresentam um maior risco de infeções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários). Entre estas situações encontram-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infeções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora total e podem originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar num diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com função renal em deterioração ou sintomas neurológicos.

Foi notificado o desenvolvimento de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes tratados com tacrolímus. Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética), se os doentes a tomar tacrolímus apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como cefaleias, estado mental alterado, crises e perturbações visuais. Caso seja diagnosticada PRES, é recomendado um controlo adequado da tensão arterial e das crises, bem como a descontinuação imediata do tacrolímus sistémico. Depois de terem sido tomadas as medidas apropriadas, a maior parte dos doentes recupera completamente.

Aplasia dos glóbulos vermelhos puros

Foram notificados casos de aplasia dos glóbulos vermelhos puros (AGVP) em doentes tratados com tacrolímus. Todos os doentes comunicaram fatores de risco para a AGVP, como a infeção por parvovírus B19, doença subjacente ou medicação concomitante associada à AGVP.

Populações especiais

Existe apenas experiência limitada em doentes de origem não caucasiana bem como em doentes com elevado risco imunológico (por ex. retransplantação, indícios de painel de reatividade de anticorpos, PRA).

Pode ser necessário proceder a uma redução da dose em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.2).

Excipientes

Envarsus contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

População pediátrica

Não é recomendado o uso de Envarsus em crianças com menos de 18 anos uma vez que existem dados limitados de segurança e/ou eficácia.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4. Existem também provas de metabolismo gastrointestinal pelo CYP3A4 na parede intestinal. O uso concomitante de substâncias reconhecidamente inibidoras ou indutoras do CYP3A4 pode afetar o metabolismo do tacrolímus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

É fortemente recomendada uma monitorização apertada dos níveis sanguíneos de tacrolímus, bem como da função renal e outros efeitos secundários, sempre que sejam usadas concomitantemente substâncias com potencial para alterar o metabolismo do CYP3A4, ou que de outro modo influenciem os níveis sanguíneos de tacrolímus, e interromper ou ajustar a dose de tacrolímus de modo apropriado para manter uma exposição semelhante de tacrolímus (ver secções 4.2 e 4.4).

Inibidores do CYP3A4 que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus

Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolímus:

Foram observadas fortes interações com agentes antifúngicos como o cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol; com o antibiótico macrólido eritromicina; com inibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou inibidores da protesase do vírus da hepatite C (VHC) (por exemplo, telaprevir, boceprevir). O uso concomitante destas substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes.

Estudos farmacocinéticos indicaram que o aumento dos níveis sanguíneos é principalmente resultante de um aumento da biodisponibilidade oral do tacrolímus devido à inibição do metabolismo gastrointestinal. O efeito na depuração hepática é menos pronunciado.

Foram observadas interações mais fracas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.

In vitro, as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras do metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, quinidina, tamoxifeno e (triacetil)oleandomicina.

Foi notificado que o sumo de toranja aumenta o nível sanguíneo de tacrolímus pelo que deverá ser evitado.

O lansoprazol e a ciclosporina podem potencialmente inibir o metabolismo do tacrolímus mediado pelo CYP3A4 e assim aumentar as concentrações de tacrolímus no sangue total.

Outras interações que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus

O tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas. Devem ter-se em consideração possíveis interações com outras substâncias ativas com conhecida elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (por exemplo, os AINEs, os anticoagulantes orais ou os antidiabéticos orais).

Outras potenciais interações que podem aumentar a exposição sistémica do tacrolímus incluem os agentes procinéticos (como a metoclopramida e a cisaprida), a cimetidina e o hidróxido de alumínio e magnésio.

Inibidores do CYP3A4 que potencialmente levam à diminuição dos níveis sanguíneos de tacrolímus

Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias diminuem os níveis sanguíneos de tacrolímus:

Foram observadas interações com a rifampicina, fenitoína e hipericão (Hypericum perforatum), o que pode requerer o aumento das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Foram também observadas interações clinicamente significativas com o fenobarbital. As doses de manutenção com corticosteroides demonstraram reduzir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona administradas para o tratamento da rejeição aguda têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

A carbamazepina, o metamizol e a isoniazida têm potencial para diminuir as concentrações de tacrolímus.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos

O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolímus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afetar o metabolismo de tais medicamentos.

A semivida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com tacrolímus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estas razões, não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus, devendo ser tomadas precauções quando o tacrolímus é administrado a doentes que receberam previamente ciclosporina (ver secções 4.2 e 4.4).

O tacrolímus demonstrou aumentar o nível sanguíneo da fenitoína.

Como o tacrolímus pode reduzir a depuração de contracetivos à base de esteroides, levando a um aumento da exposição hormonal, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida contracetiva.

O conhecimento disponível sobre a interação entre o tacrolímus e as estatinas é limitado. Os dados clínicos sugerem que a farmacocinética das estatinas não sofre grande alteração pela coadministração de tacrolímus.

Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode potencialmente diminuir a depuração e aumentar a semivida do pentobarbital e da antipirina.

Outras interações que originam efeitos clínicos prejudiciais

O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos conhecidos por terem efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos pode potenciar esses efeitos (por exemplo, os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o cotrimoxazol, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).

Foi observado aumento da nefrotoxicidade após a administração de anfotericina B e ibuprofeno conjuntamente com tacrolímus.

Como o tratamento com tacrolímus pode estar associado a hipercaliemia, ou pode aumentar a hipercaliemia pré-existente, deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio ou de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triamtereno ou espironolactona) (ver secção 4.4).

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus atravessa a placenta. Dados limitados de recetores de transplante de órgãos não revelam provas de aumento do risco de acontecimentos

adversos durante e após a gravidez sob tratamento com tacrolímus comparando com outros medicamentos imunossupressores. Foram referidos, no entanto, casos de aborto espontâneo.

Até à data, não se encontram disponíveis quaisquer outros dados epidemiológicos relevantes. O tratamento com tacrolímus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não existir uma alternativa mais segura e quando o benefício esperado justifique o potencial risco para o feto. No caso de exposição in utero, é recomendada a monitorização do recém-nascido para potenciais acontecimentos adversos do tacrolímus (em particular, efeitos nos rins). Existe risco de parto prematuro (<37 semanas) (incidência de 66 dos 123 nascimentos, isto é 53,7%; no entanto, os dados demonstraram que a maioria dos recém-nascidos tinha um peso normal para a idade gestacional ao nascer) e também em relação à hipercalemia no recém-nascido (incidência de 8 dos 111 recém- nascidos, isto é 7,2 %) que, no entanto, normaliza espontaneamente. Em ratos e coelhos, o tacrolímus causou toxicidade embriofetal em doses que demonstraram toxicidade materna (ver secção 5.3).

Amamentação

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus é excretado no leite materno. Como não é possível excluir os efeitos prejudiciais do fármaco sobre o recém-nascido, as mulheres submetidas a terapêutica com Envarsus não devem amamentar.

Fertilidade

Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina de ratos sob a forma de redução do número de espermatozoides e da sua mobilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Envarsus sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O tacrolímus pode causar perturbações visuais e neurológicas. Este efeito poderá ser aumentado se Envarsus for administrado em associação com álcool.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de tacrolimus (Envarsus) na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de reações adversas associado aos agentes imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos. As reações adversas notificadas mais frequentemente para o tacrolímus (ocorrendo em >10% dos doentes) são tremor, compromisso renal, estados hiperglicémicos, diabetes mellitus, hipercaliemia, infeções, hipertensão e insónia.

Lista de reações adversas

A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Descrição das reações adversas selecionadas

Infeções e infestações

Tal como é bem conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, os doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus apresentam frequentemente um maior risco de infeções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários). A evolução de infeções pré-existentes pode ser agravada. Podem ocorrer infeções generalizadas e localizadas.

Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com imunossupressores, incluindo tacrolímus.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl.quistos e polipos)

Os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora apresentam um maior risco de desenvolvimento de doenças malignas. Foram notificados casos de neoplasias benignas e malignas, incluindo afeções linfoproliferativas associadas a EBV e doenças malignas da pele, em associação com o tratamento de tacrolímus.

Doenças do sistema imunitário

Foram observadas reações alérgicas e anafilactóides em doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus (ver secção 4.4).

 

Classe

 

de

Frequência de reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

sistemas

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito

Frequentes

 

Pouco

 

Raros

Muito raros

Desconhecid

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

do

 

anemia,

 

 

 

coagulo-

 

púrpura

 

aplasia

dos

 

sangue

e

do

 

 

trombocitopenia,

patias,

 

trombocito-

 

glóbulos

 

 

sistema linfático

 

leucopenia,

 

pancitopenia,

pénica

 

vermelhos

 

 

 

 

 

 

 

análises

 

 

de

neutropenia,

trombótica,

 

puros,

 

 

 

 

 

 

 

eritrócitos

 

 

análises

de

hipopro-

 

agranulo-

 

 

 

 

 

 

 

anormais,

 

 

coagulação

e

trombinemia

 

citose,

 

 

 

 

 

 

 

leucocitose

 

hemorragia

 

 

 

anemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormais

 

 

 

hemolítica

 

 

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hirsutismo

 

 

 

 

endócrinas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

do

diabetes

anorexia, acidoses

desidratação,

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

mellitus,

metabólicas,

 

hipoglicemia,

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

estados

outras

anomalias

hipoprotei-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiper-

eletrolíticas,

 

nemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glicémicos,

hiponatremia,

 

hiperfos-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiper-

sobrecarga

 

de

fatemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

caliemia

líquidos,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperuricemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipomagnesemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipocaliemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipocalcemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apetite

diminuído,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipercoleste-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rolemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperlipidemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceri-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

demia,

 

hipofos-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fatemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

do

insónia

confusão

 

e

perturbação

 

 

 

 

 

 

foro psiquiátrico

 

desorientação,

 

psicótica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depressão,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sintomas

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ansiedade,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alucinações,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perturbações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mentais,

 

humor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depressivo,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perturbações

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alterações

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

humor, pesadelos

 

 

 

 

 

 

 

Classe

 

de

 

Frequência de reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemas

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito

Frequentes

 

Pouco

 

 

Raros

Muito raros

Desconhecid

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

do

 

cefaleia,

doenças

 

do

encefalo-

 

 

hipertonia

miastenia

 

 

sistema nervoso

 

tremor

sistema

nervoso,

patia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

convulsões,

 

hemorragias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perturbações

da

do

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

consciência,

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatias

 

central

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periféricas,

 

acidentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tonturas,

 

 

vasculares

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestesias

e

cerebrais,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disestesias,

 

coma,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alteração da escrita

anomalias

da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fala

e

 

da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

linguagem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paralisia

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paresia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnésia

 

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

afeções

oculares,

cataratas

 

 

cegueira

 

 

 

 

 

 

 

 

visão

 

turva,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fotofobia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

do

 

 

zumbidos

 

hipoacusia

 

surdez

deficiência

 

 

ouvido

e

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neurossenso-

auditiva

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rial

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

arteriopatia

 

insuficiências

derrame

eco-

 

 

 

 

 

 

 

coronária

 

cardíacas,

 

pericárdico

cardiograma

 

 

 

 

 

 

 

isquémica,

 

arritmias

 

 

 

anormal

 

 

 

 

 

 

 

taquicardia

 

ventriculares

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

paragem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardíaca,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arritmias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventri-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

culares,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiomio-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patias,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exames

com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ECG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormais,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrofia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventricular,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palpitações,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exames

 

da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardíaca

e

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pulso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormais

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

 

hipertensão

episódios

 

flebo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tromboembólicos e

trombose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

isquémicos,

 

profunda

 

dos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

afeções

 

de

membros,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensão

 

choque,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vascular,

 

enfarte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorragia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

afeções

vasculares

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periféricas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe

de

Frequência de reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemas

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito

 

Frequentes

 

 

Pouco

 

Raros

 

Muito raros

 

Desconhecid

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

afeções

 

 

 

 

insuficiências

síndrome

de

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

pulmonares

 

 

respiratórias,

sofrimento

 

 

 

 

 

torácicas

e do

 

 

parenquimatosas,

 

afeções

das

respiratório

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

dispneia,

derrame

vias

 

agudo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pleural,

 

tosse,

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

faringite,

 

 

 

asma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

congestão

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inflamações nasais

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

diarreia,

sinais

e

sintomas

pancreatite

 

pseudoquisto

 

 

 

 

gastrointestinais

náuseas

gastrointestinais,

 

aguda

e

pancreático,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vómitos,

 

dores

crónica,

 

subileus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais

e

peritonite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominais,

 

 

amilasemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

quadros

 

 

 

aumentada,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inflamatórios

 

 

íleo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais,

 

paralítico,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorragias

 

 

afeção

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais,

 

refluxo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulceração

 

 

e

gastro-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perfuração

 

 

esofágico,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinal,

 

alteração

da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ascite, estomatite e

evacuação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulceração,

 

 

 

gástrica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obstipação,

sinais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

sintomas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispépticos,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulência,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

entumecimento

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distensão,

 

fezes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

soltas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

provas

 

afeções

do

canal

 

 

doença

 

insuficiência

 

 

hepatobiliares

funcionais

biliar,

 

 

lesão

 

 

hepática

 

hepática

 

 

 

 

 

 

do

fígado

hepatocelular

 

e

 

 

veno-

 

 

 

 

 

 

 

 

anormais

hepatite,

colestase

 

 

oclusiva,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e iterícia

 

 

 

 

 

trombose

da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artéria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepática

 

 

 

 

 

Afeções

dos

 

 

erupção

cutânea,

dermatite,

 

necrólise

 

síndrome

de

 

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

prurido,

alopecia,

fotossensi-

 

epidérmica

 

Stevens-

 

 

 

subcutâneos

 

 

acne,

 

sudorese

bilidade

 

tóxica

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

 

 

excessiva

 

 

 

 

 

(síndrome

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyell)

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

artralgia,

 

 

 

afeções

das

 

 

 

 

 

 

musculosquelétic

 

 

dorsalgia,

cãibras

articulações

 

 

 

 

 

 

as e dos

tecidos

 

 

musculares,

dor

 

 

 

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

nos membros

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

renais e

compromiss

insuficiência renal,

síndrome

 

 

 

nefropatia,

 

 

 

urinárias

 

 

o renal

insuficiência

renal

urémica

 

 

 

cistite

 

 

 

 

 

 

 

 

aguda,

nefropatia

hemolítica,

 

 

hemorrágica

 

 

 

 

 

 

 

tóxica,

 

necrose

anúria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tubular

 

 

renal,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anomalias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinárias,

oligúria,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sintomas vesicais e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uretrais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe

de

Frequência de reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemas

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito

Frequentes

 

Pouco

 

 

Raros

Muito raros

 

Desconhecid

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

dos

 

 

 

 

dismenorreia

 

 

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

e hemorragia

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

 

uterina

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

 

 

 

estados febris, dor

peso

 

 

queda,

aumento

de

 

 

gerais

e

 

e

mal-estar,

diminuído,

 

úlcera, aperto

tecido

 

 

 

alterações

no

 

 

estados

asténicos,

estado

gripal,

torácico,

adiposo

 

 

 

local

de

 

 

edema,

alteração

lactato

 

 

diminuição

 

 

 

 

administração

 

 

 

da perceção

da

desidrogenase

de

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatura

 

no

sangue

mobilidade,

 

 

 

 

 

 

 

 

corporal,

fosfatase

aumentada,

 

sede

 

 

 

 

 

 

 

 

alcalina no sangue

sensação

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentada,

peso

nervosismo,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aumentado

 

sensação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormal,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multi-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

orgânica,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sensação

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

opressão

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

torácica,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intolerância

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatura

 

 

 

 

 

 

Complicações

de

 

disfunção

de

 

 

 

 

 

 

 

 

intervenções

 

 

 

enxerto primário

 

 

 

 

 

 

 

 

relacionadas com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lesões

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foram observados erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Foram notificados vários casos associados à rejeição do transplante.

Em estudos clínicos de doentes com transplantes renais submetidos a terapêutica com Envarsus, as reações adversas mais frequentes (pelo menos em 2% dos doentes) foram tremor, diabetes mellitus, creatininemia aumentada, infeção das vias urinárias, hipertensão, infeção pelo vírus BK, compromisso renal, diarreia, toxicidade a diversos agentes e nefropatia tóxica, sendo a sua ocorrência conhecida na respetiva população de doentes submetidos a tratamento imunossupressor. Globalmente, não parece existir nenhuma diferença significativa no padrão de acontecimentos adversos suspeitos de estarem relacionados de forma causal com o fármaco do estudo entre o Envarsus uma vez por dia e as cápsulas de libertação imediata de tacrolímus (Prograf).

Entre as reações adversas mais frequentes (pelo menos em 2% dos doentes) nos estudos clínicos de doentes com transplantes de fígado submetidos a terapêutica com Envarsus contam-se o tremor, cefaleia, fadiga, hipercaliemia, hipertensão, insuficiência renal, creatininemia aumentada, tonturas, hepatite C, espasmos musculares, infeção por tinha, leucopenia, sinusite e infeção das vias respiratórias superiores, sendo a sua ocorrência conhecida na respetiva população de doentes submetidos a tratamento imunossupressor. Tal como sucede nos recetores de transplantes renais, não parece existir nenhuma diferença significativa no padrão de suspeitas de reações adversas ao fármaco entre o Envarsus uma vez por dia e as cápsulas de libertação imediata de tacrolímus (Prograf).

Notificação de suspeita de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9Sobredosagem

A experiência com casos de sobredosagem é limitada. Foram notificados vários casos de sobredosagem acidental com tacrolímus. Os sintomas incluíram tremor, cefaleia, náuseas e vómitos, infeções, urticária, letargia e aumentos do azoto ureico no sangue, da creatinina sérica e dos níveis da alanina aminotransferase.

Não existe qualquer antídoto específico disponível para a terapêutica com tacrolímus. Caso ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e seguido o tratamento sintomático.

Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e forte ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, pode prever-se que o tacrolímus não será dialisável. Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a hemofiltração ou a diafiltração foi eficaz na redução de concentrações tóxicas. Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ou o uso de adsorventes (como o carvão ativado), se usados logo após a toma.

É de referir, contudo, que não existe experiência direta de sobredosagem com Envarsus.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, inibidores da calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de ação

A nível molecular, os efeitos de tacrolímus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12) que é responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolímus liga-se de forma específica e competitiva à calcineurina, inibindo-a, conduzindo à inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, prevenindo desse modo a transcrição de um conjunto distinto de genes de citoquina.

Efeitos farmacodinâmicos

O tacrolímus é um agente imunossupressor altamente potente e demonstrou a sua atividade tanto em experiências in vitro como in vivo.

Em particular, o tacrolímus inibe a formação de linfócitos citotóxicos, que são principalmente responsáveis pela rejeição de enxertos. O tacrolímus suprime a ativação das células T e a proliferação das células B induzida pelas células T-Helper, assim como a formação de linfoquinas (como as interleuquinas-2, -3 e o interferão γ) e a expressão do recetor da interleuquina-2.

Eficácia e segurança clínicas

Resultados de ensaios clínicos realizados com tacrolímus uma vez por dia, Envarsus

Transplantação renal

Foi comparada a eficácia e segurança de Envarsus e Prograf, tanto em combinação com corticosteroides Micofenolato de mofetila (MMF) como com antagonista do recetor IL-2 de acordo com a norma de cuidados, num estudo aleatório duplamente cego de duplo placebo, em 543 recipientes de transplante de rim de novo.

A percentagem de doentes com um episódio ou mais de rejeições clinicamente suspeitas e tratadas durante o estudo de 360 dias foi de 13,8% no grupo Envarsus (N=268) e 15,6% no grupo Prograf (N=275). A taxa de eventos para a rejeição aguda confirmada por biópsia e de leitura central (BPAR) durante o estudo de 360 dias foi de 13,1% no grupo Envarsus (N=268) e 13,5% no grupo Prograf (N=275). A taxa de ineficácia medida com base no ponto final composto de morte, perda de enxerto, BPAR de leitura central e perda no período de acompanhamento foi de 18,3% no grupo Envarsus group e 19,6% no grupo Prograf. A diferença de tratamento (Envarsus-Prograf) foi de -1,35%

(intervalo de confiança de 95% [-7,94%, 5,27%]). Ocorreram eventos adversos fatais resultantes do tratamento em 1,8% dos doentes tratados com Envarsus e em 2,5% dos doentes tratados com Prograf.

A eficácia e segurança do Envarsus e do Prograf, ambos em combinação com micofenolato de mofetil (MMF) ou micofenolato de sódio (MPS) e corticosteroides, foram comparadas em 324 recetores de transplante renal estáveis. A taxa de acontecimentos de rejeição aguda confirmada por biopsia (BPAR) lida localmente durante o estudo de 360 dias foi de 1,2% no grupo tratado com Envarsus (N=162) pós- conversão do Prograf a uma relação de dose de 1:0,7mg:mg e 1,2% no grupo mantido com Prograf (N=162). A taxa de falta de eficácia determinada pelo parâmetro de avaliação composto de morte, perda do enxerto, BPAR lida localmente e perda no seguimento foi de 2,5% tanto no grupo tratado com Envarsus como no grupo tratado com Prograf. A diferença no tratamento (Envarsus - Prograf) foi de 0% (intervalo de confiança de 95% [-4,21%, 4,21%]). A taxa de insucesso do tratamento utilizando o mesmo parâmetro de avaliação composto com a BPAR lida centralmente foi de 1,9% no grupo tratado com Envarsus e 3,7% no grupo tratado com Prograf (intervalo de confiança de 95% [-6,51%, 2,31%]). Ocorreram acontecimentos adversos fatais emergentes do tratamento em 1,2% dos doentes tratados com Envarsus e em 0,6% dos doentes tratados com Prograf.

Transplantação hepática

A farmacocinética, eficácia e segurança de Envarsus e tacrolimus cápsulas de libertação imediata (prograf) , ambos em combinação com corticosteroides foi comparada em 117 recipientes de transplante de fígado, dos quais 88 receberam tratamento com Envarsus. No estudo de transplante de fígado de novo, 29 indivíduos foram tratados com Envarsus. A taxa de eventos de rejeição aguda confirmada por biópsia no período de estudo de 360 dias não foi significativamente diferente entre o grupo Envarsus e o grupo de libertação imediata tacrolimus. A incidência geral de eventos adversos fatais resultantes do tratamento para a população de transplante combinada de fígado estável e de novo não foi significativamente diferente entre o grupo Envarsus e o grupo de libertação imediata tacrolimus.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral de Envarsus diminuiu quando o produto foi administrado após uma refeição; o grau de absorção diminuiu em 55% e a concentração plasmática máxima diminuiu em 22% quando o produto foi administrado diretamente após uma refeição rica em gordura. Deste modo conclui-se que de modo a obter uma absorção máxima, Envarsus deve geralmente ser tomado com o estômago vazio.

No homem, o tacrolímus demonstrou ser capaz de ser absorvido pelo trato gastrointestinal. O tacrolímus disponível é em geral rapidamente absorvido. O Envarsus é uma formulação de libertação prolongada de tacrolímus resultando num perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio até à concentração sanguínea máxima (Cmax) de aproximadamente 6 horas (tmax) em estado estacionário.

A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média do tacrolímus encontra-se no intervalo de 20%-25% (intervalo individual em doentes adultos 6%-43%). A biodisponibilidade oral é aproximadamente 40% mais elevada para o Envarsus em comparação com a mesma dose da formulação de libertação imediata de tacrolímus (Prograf) em doentes com transplantes renais.

Observou-se uma Cavg mais elevada (~50%), uma flutuação mínima de pico reduzida (Cmax/Cmin) e um Tmax mais longo relativamente ao Envarsus quando comparado tanto com a formulação de libertação imediata de tacrolímus (Prograf) como com uma formulação de tacrolímus uma vez por dia (Advagraf). Os valores médios da Cmax, do grau de percentagem de flutuação e do grau de percentagem de oscilação foram significativamente inferiores com a administração de comprimidos de Envarsus.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado estacionário para o Envarsus. A monitorização dos níveis mínimos no sangue total constitui uma boa estimativa da exposição sistémica.

Os resultados dos testes in vitro indicam que não existe risco de dose dumping (libertação repentina e rápida absorção do medicamento) in vivo relacionada com a ingestão de álcool.

Distribuição

No homem, a distribuição de tacrolímus após perfusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistémica, o tacrolímus liga-se fortemente aos eritrócitos, o que resulta numa taxa de distribuição das concentrações sangue total/plasma de aproximadamente 20:1. No plasma, o tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (>98,8%), principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida α-1.

O tacrolímus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estacionário baseado nas concentrações plasmáticas é de aproximadamente 1300 l (em indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados nas concentrações no sangue total foram em média 47,6 l.

Biotransformação

O tacrolímus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4.

O tacrolímus é também consideravelmente metabolizado na parede do intestino. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolímus. Os outros metabolitos têm apenas atividade imunossupressora fraca ou não possuem atividade imunossupressora. Na circulação sistémica está presente apenas um dos metabolitos inativos em baixas concentrações. Por conseguinte, os metabolitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolímus.

Eliminação

O tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa. Nos indivíduos saudáveis, a depuração total média no organismo, calculada a partir das concentrações no sangue total, foi de 2,25 l/h. Nos doentes adultos submetidos a transplantes hepáticos, renais e cardíacos, foram observados valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h, respetivamente. Fatores tais como baixos níveis de hematócrito e proteínas, que resultam num aumento da fração não ligada do tacrolímus, ou metabolismo aumentado induzido por corticosteroides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A semivida do tacrolímus é longa e variável. Nos indivíduos saudáveis, a semivida média no sangue total é de aproximadamente 30 horas.

Após a administração intravenosa e oral de tacrolímus marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolímus inalterado foi detetado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolímus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: sendo a bílis a principal via de eliminação.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados. Nos ratos, o tacrolímus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em coelhos após a administração intravenosa de tacrolímus.

Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e esta foi limitada a doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, verificou-se que a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, se encontrava comprometida com doses tóxicas e a descendência apresentava redução do peso à nascença, da viabilidade e do crescimento.

Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina de ratos sob a forma de redução do número de espermatozoides e da sua mobilidade.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Hipromelose

Lactose monoidratada Macrogol 6000 Poloxamer 188 Estearato de magnésio Ácido tartárico (E334)

Butil hidroxitolueno (E321) Dimeticona 350

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

30 meses.

Após abertura da bolsa de alumínio: 45 dias.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Conservar na bolsa de alumínio original para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC contendo 10 comprimidos de libertação prolongada. Três blisters embalados conjuntamente dentro de uma bolsa de alumínio contendo um exsicante.

Apresentação: 30, 60 e 90 comprimidos de libertação prolongada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Itália

8.NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18.07.2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

ANNEX II

A.FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

A. MANUFACTURER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASEFABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma

Itália

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61

D-59320 Ennigerloh

Alemanha

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16 1010 Wien

Áustria

O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote em causa.

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

Medicamento de receita médica restrita (Ver Anexo IResumo das Características do Medicamento, secção 4.2).

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Relatórios Periódicos de Segurança

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar o primeiro relatório periódico de segurança para este medicamento no prazo de 6 meses após a concessão da autorização. Subsequentemente, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de segurança para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos.

D. CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCTCONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

Plano de Gestão do Risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:

A pedido da Agência Europeia de Medicamentos

Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício- risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).

Se a apresentação de um relatório periódico de segurança (RPS) coincidir com a atualização de um PGR, ambos podem ser apresentados ao mesmo tempo.

Medidas adicionais de minimização do risco

Antes do lançamento em cada Estado-Membro, o titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá chegar a acordo com a autoridade nacional competente sobre o conteúdo e o formato do material educacional. O titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá assegurar-se de que, no momento do lançamento, todos os profissionais de saúde que se esperam venham a prescrever ou dispensar Envarsus têm à sua disposição material educacional que informe acerca da utilização correta e segura do medicamento.

O material educacional deve conter o seguinte:

Resumo das Características do Medicamento e Folheto Informativo para os Doentes

Material educacional para os profissionais de saúde

Cartões dos doentes para fornecer aos doentes com o produto

O material educacional para os Profissionais de Saúde deve incluir informação sobre os seguintes elementos-chave:

-As indicações autorizadas

-A necessidade de prescrever e dispensar com atenção à forma farmacêutica (libertação prolongada) e posologia (administração uma vez ao dia).

-A importância de evitar mudar inadvertidamente para produtos contendo tacrolimus e o risco de dose inferior ou superior à adequada se a monitorização for inadequada.

-Os riscos clínicos associados à administração de uma dose superior e inferior à adequada.

-A necessidade de supervisão e monitorização especializada se for tomada uma decisão clínica de colocar um doente a tomar outros produtos contendo tacrolimus.

-A função do cartão do doente para garantir que os doentes conhecem o produto que estão a tomar e as recomendações para a utilização segura e eficaz, em particular, de uma dose uma vez por dia e a importância de evitar mudar para outros produtos contendo tacrolimus, salvo se aconselhado e supervisionado pelo seu médico

O cartão do doente deverá conter informações sobre os seguintes elementos-chave:

-O nome do produto

-Que a dose é uma vez ao dia

-A importância de evitar mudar para outros produtos contendo tacrolimus, salvo se aconselhado e supervisionado por médicos.

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