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Eperzan (albiglutide) – Resumo das características do medicamento - A10BJ04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEperzan
Código ATCA10BJ04
Substânciaalbiglutide
FabricanteGlaxoSmithKline Trading Services Limited

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Eperzan 30 mg pó e solvente para solução injetável

Eperzan 50 mg pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Eperzan 30 mg pó e solvente para solução injetável

Cada caneta fornece 30 mg de albiglutido por 0,5 ml de dose após reconstituição.

Eperzan 50 mg pó e solvente para solução injetável

Cada caneta fornece 50 mg de albiglutido por 0,5 ml de dose após reconstituição.

Albiglutido é uma proteína de fusão recombinada que consiste em duas cópias de uma sequência de 30 aminoácidos do péptido semelhante ao glucagon-1 humano modificado geneticamente fundido em séries com a albumina humana.

O albiglutido é produzido em células Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó: pó branco a amarelo liofilizado.

Solvente: Uma solução límpida e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Eperzan está indicado no tratamento da diabetes mellitus do tipo 2 em adultos para melhorar o controlo da glicemia como:

Monoterapia

Quando a dieta e o exercício físico isolados não proporcionam o controlo adequado da glicemia em doentes para os quais a utilização da metformina é considerada inadequada devido a contraindicações ou intolerância.

Terapia adjuvante de associação

Em associação com outros medicamentos que baixam a glucose, incluindo a insulina basal, quando estes, juntamente com a dieta e o exercício físico, não proporcionam o controlo adequado da glicemia (ver secções 4.4 e 5.1 para a informação disponível nas diferentes associações).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de Eperzan é de 30 mg, uma vez por semana, administrada por via subcutânea.

A dose pode ser aumentada para 50 mg, uma vez por semana, com base na resposta glicémica individual.

Quando Eperzan é adicionado à terapêutica já existente com metformina, a atual dose da metformina pode ser mantida inalterada. Pode ser necessário reduzir a dose dos estimuladores da secreção de insulina (tais como sulfonilureias) ou da insulina administrados concomitantemente para reduzir o risco de hipoglicemia quando Eperzan é iniciado (ver secções 4.4 e 4.8).

A utilização de Eperzan não requer auto-monitorização específica da glucose no sangue. Contudo, quando utilizado em associação com uma sulfonilureia ou uma insulina basal, a auto-monitorização da glucose no sangue pode ser necessária para ajustar a dose da sulfonilureia ou da insulina basal.

Eperzan pode ser administrado em qualquer altura do dia, independentemente das refeições.

Eperzan deve ser administrado uma vez por semana, no mesmo dia de cada semana. Se necessário, o dia da administração semanal pode ser alterado, desde que a última dose tenha sido administrada 4 ou mais dias antes.

Se ocorrer esquecimento de uma dose, esta deve ser administrada assim que possível no período de 3 dias após a dose esquecida. Depois, os doentes podem retomar a administração no seu dia habitual de administração. Caso tenha sido ultrapassado o período de 3 dias após a dose esquecida, os doentes devem esperar e administrar a sua próxima dose semanal programada regularmente.

Doentes idosos (≥ 65 anos de idade)

Não é necessário ajuste da dose nesta faixa etária. A experiência clínica em doentes ≥ 75 anos de idade é muito limitada (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro e moderado (TFGe de 60 a 89 e 30 a 59 ml/min/1,73m2, respetivamente) (ver secções 4.4, 4.8, 5.1, 5.2). A experiência nos doentes com compromisso renal grave (<30 ml/min/1,73m2) ou em diálise é muito limitada e por conseguinte Eperzan não está recomendado nesta população (ver secções 4.4, 4.8, 5.1, 5.2).

Doentes com compromisso hepático

Não é recomendado ajuste da dose nos doentes com compromisso hepático. Não foram realizados ensaios clínicos em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Eperzan em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas (ver secção 5.2). Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Eperzan destina-se a ser administrado pelo próprio doente como uma injeção subcutânea no abdómen, coxa ou na parte superior do braço.

Nunca deverá ser administrado por via intravenosa nem por via intramuscular.

Cada caneta injetora deve ser utilizada apenas por uma pessoa e destina-se a uma única administração.

O pó liofilizado contido na caneta deve ser reconstituído antes da administração.

Para instruções completas acerca da reconstituição e administração de Eperzan, ver secção 6.6 e instruções de utilização incluídas no Folheto Informativo.

Quando Eperzan for utilizado com insulina, cada medicamento deve ser administrado como uma injeção diferente. Os dois medicamentos nunca deverão ser misturados. É aceitável administrar Eperzan e a insulina na mesma região do corpo, mas as injeções não devem ser adjacentes uma à outra.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Não existe experiência terapêutica com Eperzan em doentes com diabetes mellitus do tipo 1 e não deve ser administrado nestes doentes. Eperzan não deve ser utilizado no tratamento da cetoacidose diabética.

Pancreatite aguda

A utilização de agonistas dos recetores GLP-1 tem sido associada com o risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Nos ensaios clínicos, a pancreatite aguda foi notificada em associação com Eperzan (ver secção 4.8).

Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Eperzan deve ser interrompido, e se a pancreatite for confirmada, Eperzan não deve ser reiniciado. Devem ser tomadas precauções nos doentes com história de pancreatite.

Hipoglicemia

O risco de hipoglicemia encontra-se aumentado quando Eperzan é utilizado em associação com os estimuladores da secreção de insulina (tais como sulfonilureias) ou com a insulina. Por conseguinte, os doentes podem necessitar de uma dose mais baixa de sulfonilureia ou de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secções 4.2, 4.8).

Doença gastrointestinal grave

A utilização de agonistas dos recetores do GLP-1 pode estar associada com reações adversas gastrointestinais. Eperzan não foi ainda estudado em doentes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia, e por conseguinte, não está recomendado nestes doentes.

Compromisso renal

Os doentes com compromisso renal grave a administrar Eperzan manifestaram uma frequência superior de diarreia, náuseas e vómitos, comparativamente aos doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Este tipo de acontecimentos gastrointestinais pode causar desidratação e agravamento da função renal.

Descontinuação do tratamento

Após a descontinuação do tratamento, o efeito de Eperzan pode manter-se, uma vez que os níveis plasmáticos de albiglutido diminuem lentamente ao longo de cerca de 3 a 4 semanas. A escolha de outros medicamentos e a seleção da dose deve ser realizada em conformidade, uma vez qua as reações adversas podem continuar e a eficácia, pelo menos parcialmente, persistir até à diminuição dos níveis de albiglutido.

Populações não estudadas

Não existe experiência em doentes com insuficiência cardíaca da classe III-IV da NYHA.

Eperzan não foi estudado em associação com a insulina prandial, inibidores da dipeptidil peptidase- 4 (DPP-4) ou inibidores do cotransportador de sódio e glucose 2 (SGLT2).

A experiência com albiglutido quando associado com tiazolidinedionas isoladamente, sulfonilureias + tiazolidinedionas, e metformina + sulfonilureias + tiazolidinedionas é limitada.

Conteúdo em sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 0,5 ml, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Albiglutido retarda o esvaziamento gástrico e poderá ter impacto na absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Quando foi administrado como uma dose única de 100 mg em indivíduos saudáveis, albiglutido retardou o esvaziamento gástrico, comparativamente com o placebo, tanto de sólidos como de líquidos (ver secção 5.1). Recomenda-se precaução nos doentes a administrar medicamentos com um índice terapêutico estreito ou medicamentos que necessitem de monitorização clínica cuidadosa.

Acarbose

Acarbose está contraindicada nos doentes com obstrução intestinal. Recomenda-se precaução quando utilizada concomitantemente com albiglutido (ver secção 4.8).

Sinvastatina

Foi administrada uma dose única (80 mg) de sinvastatina com o albiglutido em estado estacionário (50 mg semanalmente).

A AUC da sinvastatina diminuiu em 40% e a Cmax da sinvastatina aumentou em 18%. A AUC do ácido de sinvastatina aumentou em 36% e a Cmax aumentou em aproximadamente 100%. Foi observada a diminuição do tempo de semi-vida da sinvastatina e do ácido de sinvastatina das ~7 horas para as 3,5 horas. Nos ensaios clínicos, albiglutido não demonstrou ter impacto na segurança da sinvastatina.

Digoxina

Albiglutido não alterou significativamente a farmacocinética de uma dose única de digoxina (0,5 mg) quando administrada concomitantemente no estado estacionário de albiglutido (50 mg semanalmente).

Varfarina

Não foram observados efeitos clínicos relevantes na farmacocinética dos enantiomeros R- e S- da varfarina, quando uma dose única da varfarina racémica (25 mg) foi administrada no estado estacionário de albiglutido (50 mg semanalmente). Adicionalmente, albiglutido não alterou significativamente os efeitos farmacodinâmicos da varfarina, conforme medidos pela relação normalizada internacional.

Contracetivos orais

Albiglutido (50 mg semanalmente, no estado estacionário) não teve efeitos clínicos relevantes na farmacocinética no estado estacionário de um contracetivo oral combinado contendo 0,5 mg de noretisterona e 0,035 mg de etinilestradiol. Adicionalmente, quando albiglutido foi administrado concomitantemente com um contracetivo oral combinado não foram observados efeitos clínicos relevantes sobre a hormona luteinizante, hormona foliculostimulante ou progesterona.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Eperzan em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Eperzan não deve ser utilizado durante a gravidez e não está recomendado nas mulheres com potencial para engravidar se não estiverem a utilizar métodos contracetivos eficazes.

Eperzan deve ser interrompido pelo menos 1 mês antes de planear uma gravidez devido ao longo período de eliminação de albiglutido.

Amamentação

Não existem dados suficientes no ser humano que suportem a utilização de Eperzan durante a amamentação. Desconhece-se se albiglutido é excretado no leite humano. Dado que albiglutido é um fármaco terapêutico proteico à base de albumina é provável que esteja presente no leite humano. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher. Foi observado a diminuição do peso corporal na descendência de ratinhos tratados com albiglutido durante a gestação e lactação (ver secção 5.3).

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de Eperzan na fertilidade humana. Os estudos realizados em ratinhos mostraram diminuição do ciclo estral em doses maternas tóxicas, mas não indicaram

efeitos nefastos relativamente à fertilidade (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Eperzan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Quando Eperzan é utilizado em associação com os estimuladores da secreção de insulina (tais como sulfonilureias) ou com insulina, os doentes devem ser avisados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia enquanto conduzem ou utilizam máquinas (ver secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Eperzan foi administrado a mais de 2.300 doentes em 8 ensaios clínicos de fase III controlados por ativo ou placebo.

Os tratamentos de base nestes ensaios clínicos incluíram dieta e exercício físico, metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas, insulina glargina, ou uma associação de medicamentos antidiabéticos.

A duração dos ensaios clínicos variou desde 32 semanas até 3 anos. As categorias de frequência em baixo refletem os dados combinados de 2 doses de Eperzan, 30 mg ou 50 mg semanais administradas por via subcutânea.

A reação adversa mais grave dos ensaios clínicos foi a pancreatite aguda (ver secção 4.4).

As reações adversas mais frequentes durante os ensaios clínicos que ocorreram em ≥ 5% dos doentes a administrar Eperzan foram diarreia, náuseas, e reações no local da injeção, incluindo erupção cutânea, eritema ou prurido no local da injeção.

Sumário tabelar das reações adversas

A tabela inclui as reações adversas que ocorreram com maior frequência nos doentes tratados com Eperzan do que nos doentes tratados com todos os comparadores. As reações adversas notificadas de uma análise conjunta de sete ensaios clínicos de fase III controlados por ativo e placebo durante todo o tratamento são apresentadas na tabela 1.

As frequências de doentes são definidas como: muito frequentes ≥1/10; frequentes ≥1/100, <1/10;

pouco frequentes ≥1/1.000, 1/100 ; raros ≥1/10.000, <1/1.000; muito raros <1/10.000 e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1. Reações adversas dos ensaios clínicos de fase III durante o período de todo o tratamento

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raros

Desconhecido

sistemas de

frequentes

 

frequentes

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

Infeções e

 

Pneumonia

 

 

 

infestações

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Reação de

 

sistema

 

 

 

hipersensibilidade

 

imunitário

 

 

 

 

 

Doenças do

Hipoglicemia

Hipoglicemia

 

 

Apetite

metabolismo e

(quando

(quando Eperzan

 

 

diminuído

da nutrição

Eperzan é

é utilizado em

 

 

 

 

utilizado em

monoterapia ou

 

 

 

 

associação

em associação

 

 

 

 

com insulina

com metformina

 

 

 

 

ou

ou pioglitazona)

 

 

 

 

sulfonilureias)

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Fibrilhação/flutter

 

 

 

 

 

auricular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia,

Vómitos,

Pancreatite,

 

 

gastrointestinais

náuseas

obstipação,

obstrução

 

 

 

 

dispepsia, Afeção

intestinal

 

 

 

 

de refluxo

 

 

 

 

 

gastroesofágico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Reações no

 

 

 

 

gerais e

local da

 

 

 

 

alterações no

injeção

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações alérgicas

Nos ensaios clínicos com albiglutido foram notificadas possíveis reações de hipersensibilidade (por exemplo prurido, eritema), incluindo um caso de erupções cutâneas e prurido generalizados com dispneia.

Pancreatite

A incidência de pancreatite (atribuída como provavelmente relacionada com o tratamento) nos ensaios clínicos foi de 0,3% para o Eperzan comparativamente a 0% para o placebo e 0,1% para os comparadores (i.e. liraglutido, pioglitazona, glimepirida, sitagliptina e insulina glargina) com sem terapia antidiabética de base adicional (por exemplo metformina).

Acontecimentos gastrointestinais

Os acontecimentos gastrointestinais ocorreram com maior frequência para o Eperzan em comparação a todos os comparadores (38% versus 32%). Os acontecimentos notificados mais frequentemente foram diarreia (13% versus 9%), náuseas (12% versus 11%), vómitos (5% versus

4%) e obstipação (5% versus 4%), e a maioria dos acontecimentos ocorreram nos primeiros 6 meses.

Os acontecimentos gastrointestinais com Eperzan ocorreram com maior frequência nos doentes com compromisso renal moderado a grave (TFGe de 15 a 59 ml/min/1,73m2) do que nos doentes com compromisso renal ligeiro ou com função renal normal.

Reações no local da injeção

As reações no local da injeção (tipicamente inclui erupções cutâneas, eritema ou prurido no local da injeção) ocorreram em 15% dos doentes tratados com Eperzan, comparativamente a 7% com todos os comparadores e levaram à descontinuação em 2% de todos os doentes tratados com Eperzan. Em geral, as reações no local de injeção foram de intensidade ligeira e não necessitaram de tratamento.

Imunogenicidade

A percentagem de doentes que desenvolveram anticorpos para o albiglutido durante o tratamento foi de 4% (128/2.934). Num ensaio in vitro nenhum destes anticorpos mostrou neutralizar a atividade do albiglutido e a formação de anticorpos foi geralmente transitória e não esteve associada a eficácia reduzida (HbA1c e glicemia em jejum). Apesar da maioria dos doentes com reações no local da injeção serem negativos para os anticorpos (~85%), as reações no local da injeção foram notificadas mais frequentemente em doentes positivos para anticorpos (41%, N=116) do que para os doentes negativos (14%, N= 1.927). Estes acontecimentos foram predominantemente ligeiros e não conduziram à descontinuação. Por outro lado, o padrão de acontecimentos adversos foi geralmente semelhante para os doentes positivos e negativos para os anticorpos.

Hipoglicemia

A hipoglicemia grave com necessidade de assistência por outro indivíduo para tratamento ocorreu pouco frequentemente: 0,3% entre os doentes a administrar Eperzan e 0,4% entre os doentes a administrar um comparador. Nos ensaios clínicos, a maioria dos doentes com acontecimentos de hipoglicemia grave estavam a administrar simultaneamente sulfonilureia ou insulina e nenhum necessitou de hospitalização ou conduziu à retirada do tratamento.

Quando Eperzan foi utilizado em monoterapia, a incidência da hipoglicemia sintomática (<3,9 mmol/l) foi semelhante para 30 mg de Eperzan (2%), 50 mg de Eperzan (1%) e placebo (3%).

A taxa de hipoglicemia sintomática foi superior para Eperzan quando utilizado em associação com sulfonilureia (15% a 22%) ou com insulina (18%), em comparação a associações que não incluíam sulfonilureia ou insulina (1% a 4%). Entre os doentes que foram aleatorizados para os outros comparadores, a incidência de hipoglicemia sintomática foi de 7% a 33% quando utilizado com sulfonilureia ou insulina e 2% a 4% em associações sem estes medicamentos.

Pneumonia

A pneumonia ocorreu em 2% dos doentes a administrar Eperzan, em comparação a 0,8% dos doentes do grupo de todos os comparadores. Para Eperzan, estes foram episódios isolados de pneumonia nos doentes que participaram nos ensaios clínicos durante 32 semanas a 3 anos de observação.

Fibrilhação/flutter auricular

A fibrilhação/flutter auricular ocorreu em 1% dos doentes a administrar Eperzan e em 0,5% dos doentes do grupo de todos os comparadores. Em ambos os grupos de Eperzan e de todos os comparadores, os doentes com acontecimentos foram geralmente homens, mais velhos, ou que tinham compromisso renal.

Frequência cardíaca

Nos ensaios clínicos de fase III realizados em doentes com diabetes tipo 2, foram observados pequenos aumentos na frequência cardíaca (1 a 2 bpm) com albiglutido. Num estudo QT completo realizado em indivíduos saudáveis, foi observado um aumento na frequência cardíaca (6 a 8 bpm) após administração de doses repetidas de 50 mg de albiglutido, comparativamente aos valores basais.

Descontinuações

Nos ensaios clínicos com pelo menos 2 anos de duração, 8% dos indivíduos no grupo de Eperzan descontinuaram o tratamento ativo devido a um acontecimento adverso, em comparação com 6% no grupo de todos os comparadores. Os acontecimentos que mais frequentemente conduziram à descontinuação de Eperzan foram as reações no local da injeção e os acontecimentos relacionados com a parte gastrointestinal, cada <2%.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Durante os ensaios clínicos realizados em doentes com diabetes tipo 2, a dose mais elevada de Eperzan administrada foi de 100 mg por via subcutânea de 4 em 4 semanas durante 12 semanas. Esta dose foi associada a um aumento na frequência de náuseas, vómitos e cefaleias.

Não existe um antidoto específico para a sobredosagem com Eperzan. No caso de uma suspeita de sobredosagem, devem ser instituídos os cuidados clínicos de suporte adequados, conforme requerido pelo estado clínico do indivíduo. Os sintomas que são antecipados para uma sobredosagem podem ser náuseas, vómitos ou cefaleias. Tendo em consideração o tempo de semi- vida de albiglutido (5 dias), pode ser necessário um prolongado período de observação e de tratamento destes sintomas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes. Outros medicamentos hipoglicemiantes, excluindo as insulinas. Análogos do péptido semelhante ao glucagon (GLP1) , código ATC: A10BJ04

Mecanismo de ação

Albiglutido é um agonista do recetor GLP-1 e aumenta a secreção da insulina dependente da glucose. Albiglutido também retarda o esvaziamento gástrico.

Efeitos farmacodinâmicos

Controlo da glucose

Eperzan reduz a glicemia em jejum e reduz a saída da glucose pós-prandial. A maior parte da redução observada na glicemia em jejum ocorre após uma dose única, consistente com o perfil farmacocinético do albiglutido.

Em doentes com diabetes tipo 2 que administraram 2 doses de 32 mg de albiglutido (Dia 1 e 8) foi observada uma redução estatisticamente significativa (24%) na AUC(0,5-4,5 h) da glucose pós- prandial, comparativamente ao placebo, após um pequeno-almoço padrão ao Dia 9.

Uma dose única de 50 mg de albiglutido não comprometeu a resposta contrarreguladora hormonal à hipoglicemia do glucagon, epinefrina, norepinefrina, cortisol ou hormona de crescimento.

Motilidade gástrica

Albiglutido retardou o esvaziamento gástrico, comparativamente ao placebo, tanto para os sólidos como para os líquidos, quando foi administrada uma dose única de 100 mg em indivíduos saudáveis. Para os sólidos, o t1/2 de esvaziamento gástrico aumentou de 1,14 h para 2.23 h (p=0,0112). Para os líquidos, o t1/2 de esvaziamento gástrico aumentou de 0,28 h para 0,69 h (p=0,0018).

Eficácia e segurança clínicas

Em 8 ensaios clínicos de fase III controlados por placebo e ativo, um total de 2.365 doentes com diabetes tipo 2 foram tratados com Eperzan e 2.530 administraram outros medicamentos do estudo. Os ensaios clínicos avaliaram a utilização de 30 mg e 50 mg de Eperzan, uma vez por semana, permitindo-se a titulação opcional de 30 mg para 50 mg de Eperzan, uma vez por semana, em 5 dos 8 ensaios clínicos. Nos 8 ensaios clínicos, e incluindo os indivíduos em todos os grupos de tratamento, um total de 19% dos doentes (N = 937) tinha idade igual e superior a 65 anos e 2%

(N = 112) tinha idade igual e superior a 75 anos, 52% era do sexo masculino, com um índice de massa corporal médio (IMC) de 33 kg/m2. Sessenta e sete porcento dos doentes eram caucasianos, 15% africo-americanos/herança africana e 11% asiáticos; 26% dos doentes eram hispânicos/latinos.

Não foram observadas diferenças na eficácia da glicemia ou peso corporal entre os subgrupos demográficos (idade, género, raça/etnia, duração da diabetes).

Monoterapia

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico multicêntrico, controlado por placebo, de dupla-ocultação, com aleatorização com a duração de 3 anos (n = 296) realizados em doentes não controlados adequadamente por dieta e exercício físico. Os doentes foram aleatorizados (1:1:1) para 30 mg de Eperzan uma vez por semana, 30 mg de Eperzan uma vez por semana e aumentada para 50 mg uma vez por semana na semana 12, ou placebo. O objetivo primário foi a variação no valor da HbA1c desde o valor basal às 52 semanas. Em comparação com o placebo, o tratamento com 30 mg e 50 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, resultou numa redução estatisticamente significativa na HbA1c desde o valor basal, na Semana 52. Aos 6 meses, a variação desde o valor basal da HbA1c foi também estatisticamente significativa para 30 mg (0,9%) e 50 mg (1,1%) em doses semanais de Eperzan (ver Tabela 2).

Tabela 2. Resultados às 52 semanas do ensaio clínico controlado por placebo, com duas doses de Eperzan (30 vs. 50 mg, semanalmente por via subcutânea) em monoterapia

 

Eperzan

Eperzan

 

 

30 mg semanalmente

50 mg semanalmente

Placebo

ITTa (N)

N = 100

N = 97

N = 99

HbA1c (%)

 

 

 

Valor basal (média)

8,05

8,21

8,02

Variação à Semana 52b

-0,70

-0,9

+0,2

Diferença para o placebob (IC 95%)

-0,8 (-1,1, -0,6) c

-1,0 (-1,3, -0,8) c

 

Doentes (%) que atingiram HbA1c

<7%

 

 

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 52b

-0,4

-0,9

-0,7

Diferença para o placebob (IC 95%)

0,3 (-0,9, 1,5)

-0,2 (-1,4, 1,0)

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Terapia de associação

Em adição à metformina

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico multicêntrico, de dupla-ocultação, com aleatorização com a duração de 3 anos (n = 999). À terapia de base de ≥1.500 mg de metformina, diariamente, foi adicionado 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento opcional para 50 mg, semanalmente, após um mínimo de 4 semanas) que foi comparado a 100 mg de sitagliptina, diariamente, 2 mg de glimepirida, diariamente, (com a titulação opcional para 4 mg diariamente) ou placebo. O objetivo primário foi a variação na HbA1c desde o valor basal aos 2 anos, comparativamente ao placebo. Os resultados à semana 104 são apresentados na Tabela 3. Eperzan demonstrou baixar a glicemia e foi estatisticamente superior na redução da HbA1c desde o valor basal, comparativamente ao placebo, sitagliptina ou glimepirida (ver Tabela 3).

Tabela 3. Resultados às 104 semanas num ensaio clínico controlado por placebo que comparou 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento adicional para 50 mg, semanalmente) com 100 mg de sitagliptina, diariamente, 2 a 4 mg glimepirida, diariamente, como terapia adicional nos doentes não controlados adequadamente com >1.500 mg de metformina, diariamente.

 

Eperzan

 

Sitagliptina

Glimepirida

 

 

100 mg

2 a 4 mg

 

30 mg/50 mg

Placebo

diariamente

diariamente

 

semanalmente +

+

+

+

 

Metformina

Metformina

Metformina

Metformina

 

1.500 mg

1.500 mg

1.500 mg

1.500 mg

 

diariamente

diariamente

diariamente

diariamente

ITT a (N)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Valor basal (média)

8,1

8,1

8,1

8,1

Variação à Semana 104b

-0,6

+0,3

-0,3

-0,4

Diferença para o placebo + metforminab,

-0,9 (-1,2, -0,7)c

 

 

 

(IC 95%)

-0,4 (-0,5, -0,2)c

 

 

 

Diferença para sitagliptina +

 

 

 

metforminab, (IC 95%)

-0,3 (-0,5, -0,1)c

 

 

 

Diferença para glimepirida +

 

 

 

metforminab, (IC 95%)

 

 

 

 

Proporção atingida HbA1c <7%

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 104b

-1,2

-1,0

-0,9

+1,2

Diferença para o placebo + metforminab,

-0,2 (-1,1, 0,7)

 

 

 

(IC 95%)

 

 

 

 

Diferença para sitagliptina +

-0,4 (-1,0, 0,3)

 

 

 

metforminab, (IC 95%)

-2,4 (-3,0, -1,7)c

 

 

 

Diferença para glimepirida +

 

 

 

metforminab, (IC 95%)

 

 

 

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Em adição à pioglitazona

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico multicêntrico, de dupla-ocultação, com aleatorização com a duração de 3 anos (n = 299). 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, foi comparado com placebo em doentes não controlados adequadamente com ≥30 mg de pioglitazona, diariamente (com ou sem ≥1.500 mg de metformina, diariamente).

Em comparação com o placebo, o tratamento com Eperzan resultou na redução estatisticamente significativa desde o valor basal na HbA1c (-0,8% para Eperzan versus -0,1% para o placebo, p<0,05) e na glicemia em jejum (-1,3 mmol/l para Eperzan versus +0,4 mmol/l para o placebo, p<0,05), às 52 semanas. A variação desde o valor basal no peso não foi estatisticamente significativo entre os grupos de tratamento (ver Tabela 4).

Tabela 4. Resultados às 52 semanas num ensaio clínico controlado por placebo que comparou 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, como terapia adicional em doentes não controlados adequadamente com >30 mg pioglitazona , diariamente, ± >1.500 mg metformina, diariamente

 

Eperzan 30 mg

 

 

semanalmente +

Placebo +

 

Pioglitazona

Pioglitazona

 

30 mg diariamente

30 mg diariamente

 

(+/- Metformina

(+/- Metformina

 

1.500 mg diariamente)

1.500 mg diariamente)

ITTa (N)

N = 150

N = 149

HbA1c (%)

 

 

Valor basal (média)

8,1

8,1

Variação à Semana 52b

-0,8

-0,05

Diferença para o placebo + pioglitazonab (IC

-0,8 (-1,0, -0,6) c

 

95%)

 

 

Proporção atingida HbA1c <7%

Peso corporal (kg)

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 52b

0,3

+0,5

Diferença para o placebo + pioglitazonab (IC

-0,2 (-1,2, 0,8)

 

95%)

 

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Em adição à metformina mais sulfonilureias

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico multicêntrico, de dupla-ocultação, com

aleatorização com a duração de 3 anos (n = 657). À terapia de base de ≥1.500 mg de metformina, diariamente, mais 4 mg de glimepirida, diariamente, foi adicionado 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento opcional para 50 mg, semanalmente, após um mínimo de 4 semanas) que foi comparado ao placebo ou 30 mg de pioglitazona, diariamente, (com a titulação opcional para 45 mg/dia). O objetivo primário foi a variação na HbA1c desde o valor basal às 52 semanas, comparativamente ao placebo. Às 52 semanas, o tratamento com Eperzan resultou numa redução estatisticamente significativa desde o valor basal na HbA1c, comparativamente ao placebo. O tratamento com Eperzan não atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada (0,3%) contra a pioglitazona para HbA1c. A variação desde o valor basal no peso para Eperzan não diferiu significativamente com o placebo mas foi menos significativa, comparativamente com pioglitazona (ver Tabela 5).

Tabela 5. Resultados às 52 semanas num ensaio clínico controlado por placebo que comparou 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento adicional para 50 mg,

semanalmente) com 30 mg de pioglitazona, diariamente, (com a titulação opcional para 45 mg/dia), como terapia adicional em doentes não controlados adequadamente com metformina + sulfonilureias (4 mg de glimepirida, diariamente)

 

Eperzan

 

Pioglitazona +

 

30 mg/50 mg

Placebo +

Metformina

 

semanalmente +

Metformina

1.500 mg

 

Metformina 1.500 mg

1.500 mg

diariamente +

 

diariamente +

diariamente +

Glimepirida

 

Glimepirida 4 mg

Glimepirida 4 mg

4 mg

 

diariamente

diariamente

diariamente

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

 

Valor basal (média)

8,2

8,3

8,3

Variação à Semana 52b

-0,6

+0,33

-0,80

Diferença para o placebo +

-0,9 (-1,1, -0,7)c

 

 

metformina + glimepiridab (IC 95%)

0,3 (0,1, 0,4)

 

 

Diferença para pioglitazona +

 

 

metformina + glimepiridab (IC 95%)

 

 

 

Proporção atingida HbA1c <7%

Peso corporal (kg)

 

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 52b

-0,4

-0,4

+4,4

Diferença para o placebo +

-0,03 (-0,9, 0,8)

 

 

metformina + glimepiridab (IC 95%)

-4,9 (-5,5, -4,2)c

 

 

Diferença para pioglitazona +

 

 

metformina + glimepiridab (IC 95%)

 

 

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Em adição à insulina glargina

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, aberto, com aleatorização com a duração de 52 semanas (n = 563). À terapia de base com insulina glargina

(iniciada com 10 unidades e titulada para ≥ 20 unidades por dia), foi adicionado 30 mg de Eperzan, uma vez por semana por via subcutânea, (com o aumento para 50 mg quando não controlado adequadamente após a semana 8) que foi comparado com a insulina lispro prandial (administrada diariamente às refeições, iniciada de acordo com o padrão de tratamento e titulada para o efeito). O objetivo primário foi a variação na HbA1c desde o valor basal às 26 semanas. Na Semana 26, a dose média diária de insulina glargina foi de 53 UI para Eperzan e 51 UI para lispro. A dose média diária de insulina lispro na Semana 26 foi de 31 UI e na Semana 52, 69% dos doentes tratados com Eperzan estavam com 50 mg, semanalmente. Às 26 semanas, a diferença entre tratamentos na HbA1c de 0,2% para Eperzan e a insulina lispro atingiu a margem de não inferioridade pré- especificada (0,4%). O tratamento com Eperzan resultou numa perda de peso média (-0,7 kg), comparativamente ao ganho de peso médio para a insulina lispro (+0,8 kg) e a diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (ver Tabela 6).

Tabela 6. Resultados às 26 semanas num ensaio clínico que comparou 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento opcional para 50 mg, semanalmente) com insulina lispro prandial como terapia adicional em doentes não controlados adequadamente com insulina glargina isoladamente

 

Eperzan

Insulina lispro

 

+

+

 

Insulina glargina

Insulina glargina

 

(20 unidades por dia)

(20 unidades por dia)

ITT a (N)

N = 282

N = 281

HbA1c (%)

 

 

Valor basal (média)

8,47

8,43

Variação à Semana 26b

-0,8

-0,6

Diferença para insulina lisprob (IC 95%)

-0,2 (-0,3, 0,0)

 

valor de P (não inferioridade)

<0,0001

 

Proporção atingida HbA1c <7%

30%

25%

Peso corporal (kg)

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 26b

-0,7

+0,8

Diferença para insulina lisprob (IC 95%)

-1,5 (-2,1, -1,0) c

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Nos doentes que completaram o ensaio clínico (52 semanas), a variação média ajustada para o valor basal na HbA1c foi de -1,0% para Eperzan (N = 121) e -0,9% para a insulina lispro (N = 141). A variação média ajustada para o peso corporal desde o valor base às 52 semanas foi de -1,0 kg para Eperzan (N = 122) e +1,7 kg para a insulina lispro (N = 141). Estes dados excluem a utilização de terapias antidiabéticas permitidas após a avaliação da eficácia, se os limites da glicemia foram excedidos.

Ensaio clínico controlado por ativo versus insulina glargina em adição à metformina ± sulfonilureias

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico de não inferioridade, controlado por insulina glargina, aberto, com aleatorização (2:1) com a duração de 3 anos (n = 735). À terapia de base com

≥1.500 mg de metformina, diariamente, (com ou sem sulfonilureias), foi adicionado 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento opcional para 50 mg, semanalmente) que foi comparado com a insulina glargina (iniciada com 10 unidades e titulada semanalmente como informação de prescrição). O objetivo primário foi a variação na HbA1c desde o valor basal às 52 semanas. A dose diária total inicial da insulina glargina variou entre 2 e 40 unidades (dose diária média de 10 unidades) e na Semana 52 variou entre 3 e 230 unidades (dose diária média de 30 unidades). A dose diária média de insulina glargina usada antes do resgaste hiperglicemiante foi de 10 unidades (variou de 2 a 40 unidades) no início do estudo e na Semana 52 foi de 30 unidades (variou de 3 a 230 unidades). Na Semana 156, 77% dos doentes tratados com Eperzan foram aumentados para 50 mg, semanalmente por via subcutânea. A diferença entre tratamentos na HbA1c foi de 0,1% (-0,04, 0,27) desde o valor basal às 52 semanas para Eperzan e a insulina glargina atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada (0,3%). Foi observada uma diminuição do peso corporal estatisticamente significativa para Eperzan, comparativamente ao aumento do peso corporal para a insulina glargina e a diferença entre a variação do peso foi estatisticamente significativa (ver Tabela 7).

Tabela 7. Resultados às 52 semanas num ensaio clínico controlado por ativo que comparou 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento opcional para 50 mg, semanalmente) com a insulina glargina (titulada semanalmente como informação de prescrição) como terapia adicional em doentes não controlados adequadamente com metformina ± sulfonilureias

 

Eperzan

 

 

30 mg/50 mg

 

 

semanalmente

Insulina glargina

 

± Metformina (com ou

± Metformina (com ou sem

 

sem sulfonilureias)

sulfonilureias)

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

Valor basal (média)

8,28

8,36

Variação à Semana 52b

-0,7

-0,8

Diferença para insulina glarginab (IC 95%)

0,1 (-0,04, 0,3)

 

valor de P (não inferioridade)

<0,0086

 

Proporção atingida HbA1c <7%

Peso corporal (kg)

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 52b

-1,1

1,6

Diferença para insulina glarginab (IC 95%)

-2,6 (-3,2, -2,0) c

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Nos doentes que foram tratados durante pelo menos 104 semanas, a variação média ajustada para o valor basal na HbA1c foi de -0,97% para Eperzan (N = 182) e -1,04% para a insulina glargina

(N = 102). A variação média ajustada para o peso corporal desde o valor base às 104 semanas foi de -2,6 kg para Eperzan (N = 184) e +1,4 kg para a insulina glargina (N = 104). Estes dados excluem a utilização de terapias antidiabéticas permitidas após a avaliação da eficácia, se os limites da glicemia foram excedidos.

Ensaio clínico controlado por ativo versus liraglutido em associação com metformina, tiazolidinedionas, ou sulfonilureias (em monoterapia ou terapia dupla)

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico de não inferioridade controlado por liraglutido, aberto, com aleatorização, com a duração de 32 semanas (N = 805). 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento para 50 mg, semanalmente, à Semana 6) foi comparado com 1,8 mg de liraglutido, diariamente, (titulado de 0,6 mg à Semana 1 e 1,2 mg à Semana 1 para a Semana 2) em doentes não controlados adequadamente em terapia oral com antidiabéticos em monoterapia ou em associação (metformina, tiazolidinedionas ou sulfonilureias). O objetivo primário foi a variação na HbA1c desde o valor basal às 32 semanas. O tratamento com Eperzan não atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada (0,3%) contra liraglutido para HbA1c (ver Tabela 8).

Tabela 8. Resultados de um ensaio clínico controlado por ativo com 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento para 50 mg, semanalmente) versus 1,8 mg de liraglutido, diariamente, às 32 semanasa

 

Eperzan

Liraglutido

 

30 mg/50 mg semanalmente

1,8 mg diariamente

População com intenção de tratar (N)

HbA1c (%)

 

 

Valor basal (média)

8,2

8,2

Variação à Semana 32b

-0,8

-1,0

Diferença para liraglutidob (IC 95%)

0,2 (0,1, 0,3)

 

valor de P (não inferioridade)

p = 0,0846

 

Proporção atingida HbA1c <7%

42%

52%

Peso corporal (kg)

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 32b

-0,6

-2,2

Diferença para liraglutidob (IC 95%)

1,55 (1,05, 2,06) c

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Ensaios clínicos controlados por ativo versus sitagliptina em doentes com diabetes tipo 2 e diferentes graus de compromisso renal

A eficácia de Eperzan foi avaliada num ensaio clínico controlado por ativo, em dupla ocultação, com aleatorização, com a duração de 52 semanas realizado em 486 doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, não controlados adequadamente por um regime atual de dieta e exercício físico ou outra terapia antidiabética. 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea, (com o aumento para 50 mg, semanalmente, se necessário) foi comparado com sitagliptina. Sitagliptina foi doseada conforme a depuração da creatinina estimada pela fórmula Cockcroft-Gault (compromisso renal ligeiro: 100 mg diariamente, moderado: 50 mg diariamente e grave: 25 mg diariamente). O objetivo primário foi a variação na HbA1c desde o valor basal às 26 semanas. O tratamento com Eperzan resultou numa redução estatisticamente significativa na HbA1c desde o valor basal à Semana 26, comparativamente com sitagliptina. A diminuição média ajustada para o modelo na HbA1c desde o valor basal para o Eperzan foi de -0,80 (n = 125), -0,3 (n = 98), e -1,08 (n = 19) em doentes com compromisso renal ligeiro (TFGe de 60 a 89 ml/min/1,73m2), moderado (TFGe de 30 a 59 ml/min/1,73m2), e grave (TFGe <30 ml/min/1,73m2), respetivamente (ver Tabela 9).

Tabela 9. Resultados às 26 semanas num ensaio clínico com 30 mg de Eperzan, semanalmente por via subcutânea (com aumento para 50 mg, semanalmente, se necessário) versus sitagliptina (doseada conforme a função renal) em doentes com diferentes graus de compromisso renal

 

Eperzan

Sitagliptina

 

30 mg/50 mg semanalmente

 

População com intenção de tratar

(N)

(125 ligeiro, 98 moderado, 19

(122 ligeiro, 99 moderado, 15

 

grave)a

grave)a

HbA1c (%)

 

 

Valor basal (média)

8,1

8,2

Variação à Semana 26b

-0,8

-0,5

Diferença para sitagliptinab (IC 95%)

-0,3 (-0,5, -0,2)c

 

Proporção atingida HbA1c <7%

43%

31%

Peso corporal (kg)

 

 

Valor basal (média)

Variação à Semana 26b

-0,8

-0,19

Diferença para sitagliptinab (IC 95%)

-0,6 (-1,1, -0,1)c

 

aPopulação com intenção de tratar (Intent to treat population) – última observação realizada (ITT- LOCF)

bMédia ajustada

cP<0,05 para diferença do tratamento

Durabilidade do controlo da glicemia

A durabilidade do controlo da glicemia ao longo do tempo para Eperzan relativamente a fármacos antidiabéticos tipo 2 de outras classes e placebo está apresentada na Figura 1, em terapia adicional à metformina.

Figura 1: Curva Kaplan-Meier que mostra a durabilidade do controlo da glicemia (medida como o tempo para resgaste) para Eperzan, relativamente a dois controlos ativos (sitagliptina e glimepirida) e placebo

Probabilidade do acontecimento

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1.0

Placebo

 

Sitagliptina

0.9

Glimepirida

Albiglutido

 

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Semanas (Tempo para resgaste)

Eixo dos xx; Semanas (Tempo para resgaste); eixo dos yy: Probabilidade do acontecimento

Glicemia em jejum

O tratamento com Eperzan isolado ou em associação com um ou dois medicamentos antidiabéticos orais resultou na redução da glicemia em jejum desde o valor basal, comparativamente ao placebo de 1,3 para 2,4 mmol/l. A maior parte desta redução foi observada nas primeiras duas semanas de tratamento.

Avaliação cardiovascular: Foi realizada uma meta análise de 9 ensaios clínicos (8 grandes ensaios clínicos de eficácia e 1 ensaio clínico de determinação de dose de fase II) com até 3 anos de duração para avaliar a segurança cardiovascular de Eperzan (N=2.524), em comparação com todos os comparadores destes ensaios clínicos (N=2.583). Um objetivo primário denominado MACE+ (acontecimentos cardíacos adversos maiores mais - major adverse cardiac events plus), incluíram hospitalização para angina instável em adição aos objetivos MACE (enfarte do miocárdio agudo, AVC e morte cardiovascular). A taxa de risco para Eperzan versus os comparadores para MACE+ foi de 1,0 (IC 95% 0,68, 1,49). As taxas de incidência observadas para o primeiro MACE+ foram de 1,2 e 1,1 acontecimentos por 100 indivíduos-ano para Eperzan versus todos os comparadores, respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Eperzan em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma dose única de 30 mg, por via subcutânea, em indivíduos com diabetes tipo 2, as concentrações máximas foram atingidas 3 a 5 dias após a dose, com a concentração máxima (Cmax) de albiglutido de 1,74 mcg/ml e a área sob a curva (AUC) da concentração-tempo média de 465 mcg.h/ml. As concentrações no estado estacionário semanais médias após a administração por via subcutânea de 30 mg ou 50 mg de albiglutido estimada na análise da população farmacocinética dos ensaios clínicos de fase III em doentes foram aproximadamente de 2,6 mcg/ml e 4,4 mcg/ml, respetivamente. As exposições do estado estacionário são atingidas após 3-5 semanas da administração uma vez por semana. As exposições para os níveis da dose de 30 mg e 50 mg foram consistentes com o aumento proporcional à dose. Contudo, em indivíduos voluntários saudáveis após 50 mg, a concentração no estado estacionário foi de 7,39 µg/ml ao dia 36, portanto superior ao que foi previsto da análise da população farmacocinética dos ensaios clínicos de fase III em doentes. Foi atingida uma exposição semelhante com a administração de albiglutido por via subcutânea no abdómen, coxa ou parte superior do braço.

Distribuição

O volume de distribuição aparente estimado médio de albiglutido após a administração por via subcutânea é de 11 litros. Como albiglutido é uma molécula de fusão de albumina, não foi avaliada a ligação as proteínas plasmáticas.

Biotransformação

Albiglutido é uma proteína cuja via metabólica esperada é a degradação em pequenos péptidos e aminoácidos individuais por enzimas proteólicas ubiquitárias.

Eliminação

A depuração aparente média de albiglutido é 67 ml/h com um tempo de semi-vida de eliminação de aproximadamente 5 dias com base em estimativas da análise da população farmacocinética dos ensaios clínicos de fase III em doentes e valores medidos.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Numa análise farmacocinética da população incluindo um ensaio clínico de fase III em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, a exposição aumentou em 30 a 40% aproximadamente no compromisso renal grave, comparativamente à observada nos doentes com diabetes tipo 2 com função renal normal. Adicionalmente, um estudo de farmacologia clínica demonstrou um aumento semelhante na exposição em doentes com compromisso renal moderado ou grave ou em hemodiálise, relativamente aos doentes sem compromisso renal. Estas diferenças não são consideradas clinicamente relevantes (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso hepático

Não foram realizados ensaios clínicos para investigar os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética de Eperzan. As proteínas terapêuticas como albiglutido são catabolizadas pelas enzimas proteolíticas largamente distribuídas e que não estão restritas ao tecido hepático, por

conseguinte, não é provável que as alterações na função hepática tenham algum efeito na eliminação de Eperzan (ver secções 4.2)

Género

Com base nos resultados da análise farmacocinética da população, não há efeito clinicamente relevante do género na depuração.

Raça e etnia

Com base nos resultados da análise farmacocinética da população que incluíram doentes caucasianos, afro-americanos/africanos, asiáticos e hispânicos/não hispânicos, a raça e a etnia não têm efeitos clinicamente significativos na farmacocinética da depuração de Eperzan.

Os doentes japoneses demonstraram exposições superiores em aproximadamente 30 a 40% do que os caucasianos, o que provavelmente se atribuí ao menor peso corporal. Este efeito não foi considerado clinicamente relevante.

Doentes idosos (>65 anos de idade)

A idade não teve efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética do albiglutido com base na análise farmacocinética da população realizada em indivíduos com 24-83 anos de idade (ver secção 4.2).

Peso corporal

O peso corporal não teve efeitos clinicamente relevantes na AUC de albiglutido no intervalo entre 44 a 158 kg. Um aumento de 20% no peso corporal resultou num aumento em aproximadamente 18,5% na depuração.

População pediátrica:

Não está disponível informação sobre a farmacocinética em doentes pediátricos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança ou de toxicidade de dose repetida. Como albiglutido é uma proteína recombinante, não foram realizados estudos de genotoxicidade.

Num estudo de 52 semanas realizado em macacos, ocorreu um pequeno aumento no peso do tecido pancreático com 50 mg/kg/semana (75 vezes a exposição clínica com base na AUC) associada com hipertrofia das células acinar. Foi também observado um pequeno aumento no número de células dos ilhéus. As alterações no pâncreas não foram associadas com anormalidades histo-morfológicas ou evidência de proliferação aumentada.

Não foram realizados em roedores estudos de carcinogenicidade com albiglutido devido à imunogenicidade. Foram observados tumores das células C da tiroide em estudos de carcinogenicidade, com a duração de 2 anos, realizados em roedores com outros agonistas dos recetores GLP-1. Níveis de calcitonina sérica aumentados foram associados com hiperplasia das células C e tumores da tiroide e observados em estudos realizados em roedores com estes outros fármacos. Albiglutido também originou aumentos dependentes da dose nos níveis de calcitonina sérica num estudo de 21 dias realizado em ratinhos, sugerindo que os tumores da tiroide nos roedores são teoricamente possíveis também com albiglutido. Não houve achados na tiroide relacionados com albiglutido em macacos que administraram 50 mg/kg/semana durante até 52

semanas (75 vezes a exposição clínica com base na AUC). Desconhece-se a relevância clínica dos tumores das células C da tiroide observados nos roedores.

Em estudos de toxicidade reprodutiva com albiglutido realizados em ratinhos, não ocorreram efeitos sobre o acasalamento ou fertilidade com doses até 50 mg/kg/dia (múltiplo baixo da exposição clínica). Foi observada a redução do ciclo estral com 50 mg/kg/dia, uma dose associada com toxicidade materna (perda de peso corporal e redução do consumo de comida). Foram observados efeitos no desenvolvimento embriofetal (mortalidade embriofetal e alterações esqueléticas) com 50 mg/kg/dia (múltiplo baixo da exposição clínica). A descendência de ratinhos com doses de 50 mg/kg/dia durante a organogénese apresentava peso reduzido durante o período pré-desmame (que recuperou após o desmame), desidratação e frio, e um atraso na separação balanoprepucial. Não foram observados efeitos com 5 mg/kg/dia (exposição semelhante à exposição clínica)

Os estudos de desenvolvimento antes e depois do nascimento realizados em ratinhos em que albiglutido foi administrado durante a gravidez ou durante a amamentação foi observado redução do

peso corporal pré-desmame da descendência F1 com ≥1 mg/kg/dia (exposição abaixo da exposição clínica). A diminuição do peso corporal F1 reverteu após o desmame com a exceção das fêmeas F1

de progenitoras tratadas no período perinatal (final da gestação até 10 dias pós-parto) com ≥5 mg/kg/dia, sem outros efeitos no desenvolvimento. Foram detetados níveis plasmáticos residuais de albiglutido na descendência. Desconhece-se se a redução do peso corporal da descendência foi causada por efeito direto de albiglutido na descendência ou indiretamente por efeito na progenitora.

Foi observada mortalidade e morbilidade aumentada em todas as doses (≥1 mg/kg/dia) nas fêmeas lactantes em ratinhos em estudos de desenvolvimentos antes e após o nascimento. A mortalidade não foi observada a em anteriores estudos toxicológicos em ratinhos fêmeas não grávidas ou não lactantes nem em ratinhos fêmeas grávidas. Estes achados são consistentes com o síndrome íleo lactacional que foi anteriormente notificado nos ratinhos. Uma vez que o stress relativo à necessidade de energia da lactação é muito inferior no ser humano do que nos ratinhos, e o ser humano tem grandes reservas de energia, a mortalidade observada em ratinhos fêmeas lactantes não é considerada relevante para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Pó para solução injetável:

Fosfato monossódico monohidratado

Fosfato dissódico anidro

Trealose dihidratada

Manitol (E421)

Polissorbato 80

Solvente:

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Após a reconstituição, a caneta deve ser utilizada no prazo de 8 horas. Utilizar a caneta imediatamente após a agulha ser colocada, caso contrário a solução pode secar dentro da agulha e obstruí-la.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar refrigerado (2ºC – 8ºC). Não congelar.

Os doentes podem conservar as canetas à temperatura ambiente, não ultrapassando 30ºC, durante um período total de não mais do que 4 semanas antes da utilização. No final deste período, a caneta deve ser utilizada ou eliminada.

Para o prazo de validade do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho de dupla câmara (DCC) composto por um cilindro de vidro do Tipo 1 selado com rolhas de borracha de bromobutilo e um disco de fecho de borracha de bromobutilo que está inserido numa cápsula de fecho de polipropileno de estalido (snap). Cada cartucho está incluído numa caneta injetora (caneta) de plástico de utilização única e descartável.

Cada caneta fornece uma dose única de 30 mg ou 50 mg de Eperzan num volume de 0,5 ml.

Tamanho de embalagem:

Cartonagem com 4 canetas de dose única e 4 agulhas para as canetas.

Embalagem múltipla contendo 12 canetas de dose única e 12 agulhas para as canetas (3 embalagens de 4 canetas e 4 agulhas).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de utilização

Quando congelado, Eperzan não pode ser utilizado.

Inspecionar a caneta para assegurar que o número “1” está visível na janela com o número. Não utilizar a caneta caso o número ”1” não for visível.

Reconstituição e administração pelo doente

As instruções de reconstituição e de administração completas para serem utilizadas pelo doente são incluídas na secção Instruções de Utilização do Folheto Informativo.

Instruir o doente a ler as Instruções de Utilização integralmente, incluindo a secção de Perguntas e Respostas, antes de iniciar a terapêutica e a consultar novamente as Instruções de Utilização antes da administração de cada dose.

Método alternativo de reconstituição (apenas para os profissionais de saúde):

Para assegurar a reconstituição, as Instruções de Utilização incluídas no Folheto Informativo dão orientações para o doente aguardar 15 minutos para a caneta de 30 mg e 30 minutos para a caneta de 50 mg após o pó liofilizado e o solvente terem sidos misturados. Os profissionais de saúde podem utilizar o seguinte método alternativo de reconstituição que permite uma dissolução mais rápida. Pelo facto de este método depender de uma agitação e de uma inspeção visual da solução adequadas, destina-se apenas aos profissionais de saúde.

Inspecionar a caneta para verificar o número “1” visível na janela e o prazo de validade. Seguir as instruções para rodar o cartucho até aparecer “2” na janela com o número e ouvir-se um “click”. Isto mistura o solvente na câmara posterior do cartucho com o pó liofilizado na câmara anterior. Com o cartucho transparente apontado para cima, rodar suavemente a caneta durante 1 minuto. Evitar agitar dado que pode causa a formação de espuma. Inspecionar e continuar a rodar a caneta até todo o pó estar dissolvido. Para a caneta de 30 mg, a dissolução completa geralmente ocorre dentro de 2 minutos, mas pode demorar até 5 minutos, tal como confirmado pela inspeção visual para uma solução límpida e sem partículas. Para a caneta de 50 mg, a dissolução completa geralmente ocorre dentro de 7 minutos, mas pode demorar até 10 minutos. Uma pequena quantidade de espuma no cimo da solução no final da reconstituição é normal. Após a reconstituição, continuar a seguir os passos das instruções de utilização para a colocação da agulha, preparação da caneta injetora e administrar a injeção.

Utilizar apenas Eperzan se for uma solução amarela e límpida e não conter nenhuma partícula.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline Trading Services Limited,

Currabinny,

Carrigaline,

County Cork,

Irlanda

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/908/001

EU/1/13/908/002

EU/1/13/908/003

EU/1/13/908/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de março de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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