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Eporatio (epoetin theta) – Resumo das características do medicamento - B03XA01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEporatio
Código ATCB03XA01
Substânciaepoetin theta
Fabricanteratiopharm GmbH

1.NOME DO MEDICAMENTO

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 10.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 20.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Eporatio 30.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 1.000 unidades internacionais (UI) (8,3 µg) de epoetina teta em 0,5 ml de solução injetável correspondendo a 2.000 UI (16,7 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 2.000 unidades internacionais (UI) (16,7 µg) de epoetina teta em 0,5 ml de solução injetável correspondendo a 4.000 UI (33,3 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 3.000 unidades internacionais (UI) (25 µg) de epoetina teta em 0,5 ml de solução injetável correspondendo a 6.000 UI (50 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 4.000 unidades internacionais (UI) (33,3 µg) de epoetina teta em 0,5 ml de solução injetável correspondendo a 8.000 UI (66,7 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 5.000 unidades internacionais (UI) (41,7 µg) de epoetina teta em 0,5 ml de solução injetável correspondendo a 10.000 UI (83,3 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 10.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 10.000 unidades internacionais (UI) (83,3 µg) de epoetina teta em 1 ml de solução injetável correspondendo a 10.000 UI (83,3 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 20.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 20.000 unidades internacionais (UI) (166,7 µg) de epoetina teta em 1 ml de solução injetável correspondendo a 20.000 UI (166,7 µg) de epoetina teta por ml.

Eporatio 30.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

Uma seringa pré-cheia contém 30.000 unidades internacionais (UI) (250 µg) de epoetina teta em 1 ml de solução injetável correspondendo a 30.000 UI (250 µg) de epoetina teta por ml.

A epoetina teta (eritropoietina humana recombinante) é produzida nas Células de Ovário de Hamster Chinês (CHO-K1) através de tecnologia de ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção).

A solução é límpida e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

-

Tratamento da anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos.

-

Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com tumores não mielóides

 

submetidos a quimioterapia.

4.2

Posologia e modo de administração

O tratamento com epoetina teta deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações mencionadas anteriormente.

Posologia

Anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica

Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a idade, com o sexo e com a gravidade global da doença; é necessária a avaliação médica da progressão clínica e do estado clínico de cada doente individualmente. A epoetina teta deve ser administrada por via subcutânea ou intravenosa de modo a aumentar o nível de hemoglobina para valores não superiores a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Devido à variabilidade intraindividual associada a cada doente, podem ser observados ocasionalmente para um dado doente valores individuais de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado. A variabilidade da hemoglobina deve ser abordada através de ajustes da dose, tendo em consideração o intervalo alvo para a hemoglobina de 10 g/dl (6,21 mmol/l) a 12 g/dl

(7,45 mmol/l). Deve ser evitado um nível constante de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l); são descritas, a seguir, as orientações para o ajuste da dose adequado caso se verifiquem valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Deve ser evitado um aumento de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) durante um período de 4 semanas. Caso o aumento de hemoglobina seja superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) em 4 semanas ou o valor de hemoglobina seja superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l), a dose deve ser reduzida em 25 a 50 %. É recomendado que a hemoglobina seja monitorizada de duas em duas semanas até que os níveis tenham estabilizado e, periodicamente, a partir desse momento. Se os níveis de hemoglobina continuarem a aumentar, o tratamento deve ser interrompido até que os níveis de hemoglobina comecem a diminuir, neste momento o tratamento deve ser reiniciado com uma dose aproximadamente 25 % abaixo da dose previamente administrada.

Na presença de hipertensão ou doença cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférica existente, o aumento da hemoglobina e do nível alvo da hemoglobina deve ser determinado individualmente tendo em consideração o quadro clínico.

O tratamento com epoetina teta é dividido em duas fases.

Fase de correção

Administração subcutânea: A dose inicial é de 20 UI/kg de massa corporal, 3 vezes por semana. A dose pode ser aumentada após 4 semanas para 40 UI/kg, 3 vezes por semana, caso o aumento de hemoglobina não seja adequado (< 1 g/dl [0,62 mmol/l] no prazo de 4 semanas). Podem ser efetuados aumentos adicionais de 25 % da dose anterior, a intervalos mensais, até que o nível alvo individual de hemoglobina seja atingido.

Administração intravenosa: A dose inicial é de 40 UI/kg de massa corporal, 3 vezes por semana. A dose pode ser aumentada após 4 semanas para 80 UI/kg, 3 vezes por semana, e podem ser realizados aumentos adicionais de 25 % da dose anterior, em intervalos mensais, se necessário.

Para ambas as vias de administração, a dose máxima não deve exceder 700 UI/kg de massa corporal por semana.

Fase de manutenção

A dose deve ser ajustada, conforme necessário, para manter o nível alvo individual de hemoglobina entre 10 g/dl (6,21 mmol/l) e 12g dl (7,45 mmol/l), tendo em atenção que não deve ser ultrapassado um nível de hemoglobina de 12 g/dl (7,45 mmol/l). Caso seja necessário um ajuste da dose para manter o nível de hemoglobina pretendido, é recomendado que a dose seja ajustada aproximadamente em 25 %.

Administração subcutânea: A dose semanal pode ser administrada numa injeção por semana ou três vezes por semana.

Administração intravenosa: Os doentes que se encontrem estabilizados num regime de três vezes por semana podem passar para uma administração de duas vezes por semana.

Caso a frequência da administração seja alterada, o nível de hemoglobina deve ser cuidadosamente monitorizado e poderão ser necessários ajustes da dose.

A dose máxima não deve exceder 700 UI/kg de massa corporal por semana.

Caso a epoetina teta seja substituída por outra epoetina, o nível de hemoglobina deve ser cuidadosamente monitorizado e deve ser utilizada a mesma via de administração.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para garantir que é utilizada a menor dose efetiva aprovada de epoetina teta que proporcione um controlo adequado dos sintomas de anemia, mantendo simultaneamente uma concentração de hemoglobina inferior ou igual a 12 g/dl

(7,45 mmol/l).

Deve ter-se cuidado ao aumentarem-se gradualmente as doses de epoetina teta em doentes com insuficiência renal crónica. Nos doentes com uma fraca resposta da hemoglobina à epoetina teta devem considerar-se explicações alternativas para a fraca resposta (ver secções 4.4 e 5.1).

Anemia sintomática em doentes oncológicos com tumores não mielóides submetidos a quimioterapia

A epoetina teta deve ser administrada por via subcutânea a doentes com anemia (por exemplo, concentração de hemoglobina ≤ 10 g/ dl [6,21 mmol/l]. Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a idade, com o sexo e com a gravidade global da doença; é necessária a avaliação médica da progressão clínica e do estado clínico de cada doente individualmente.

Devido à variabilidade intraindividual associada a cada doente, podem ser observados ocasionalmente para um dado doente valores individuais de hemoglobina superiores e inferiores ao nível de hemoglobina desejado. A variabilidade da hemoglobina deve ser abordada através de ajustes da dose, tendo em consideração o intervalo alvo para a hemoglobina de 10 g/ dl (6,21 mmol/l) a 12 g/ dl

(7,45 mmol/l). Deve ser evitado um nível constante de hemoglobina superior a 12 g/dl (7.45 mmol/l); são descritas, a seguir, as orientações para o ajuste da dose adequado caso se verifiquem valores de hemoglobina superiores a 12 g/ dl (7,45 mmol/l).

A dose inicial recomendada é de 20.000 UI, independentemente da massa corporal, administradas uma vez por semana. Caso, após 4 semanas de tratamento, o valor de hemoglobina tenha aumentado pelo menos 1 g/ dl (0,62 mmol/l), a dose atual deve ser mantida. Caso o valor de hemoglobina não tenha aumentado pelo menos 1 g/ dl (0,62 mmol/l), deve ser considerada a duplicação da dose semanal para 40.000 UI. Caso, após 4 semanas adicionais de tratamento, o aumento de hemoglobina ainda for insuficiente, deve ser considerado um aumento da dose para 60.000 UI.

A dose máxima não deve exceder 60.000 UI por semana.

Caso, após 12 semanas de tratamento, o valor de hemoglobina não tenha aumentado pelo menos

1 g/ dl (0,62 mmol/l), será pouco provável obter uma resposta e o tratamento deve ser descontinuado.

Caso o aumento de hemoglobina seja superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) em 4 semanas ou o nível de hemoglobina seja superior a 12 g/dl (7,45 mmol/l), a dose deve ser reduzida em 25 a 50 %. O tratamento com epoetina teta deve ser temporariamente descontinuado se os níveis de hemoglobina ultrapassarem 13 g/dl (8,07 mmol/l). O tratamento deve ser reiniciado com um valor cerca de 25 % inferior à dose anterior após os níveis de hemoglobina terem diminuído para valores iguais ou inferiores a 12 g/ dl (7,45 mmol/l).

O tratamento deve ser continuado até 4 semanas após a conclusão da quimioterapia.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para garantir que é utilizada a menor dose aprovada de epoetina teta que proporcione um controlo adequado dos sintomas de anemia.

Populações especiais População pediátrica

A segurança e eficácia de Eporatio em crianças e adolescentes até aos 17 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

A solução pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa. A via subcutânea é preferível nos doentes não submetidos a hemodiálise, para evitar a punção das veias periféricas. Caso a epoetina teta seja substituída por outra epoetina, deverá ser utilizada a mesma via de administração. Nos doentes oncológicos com tumores não mielóides submetidos a quimioterapia a epoetina teta deve ser administrada apenas pela via subcutânea.

As injeções subcutâneas devem ser administradas no abdómen, braço ou coxa.

Os locais de injeção devem ser alternados e a injeção deve ser realizada lentamente para evitar desconforto no local da injeção.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa, a outras epoetinas e respetivos derivados ou a qualquer

 

um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-

Hipertensão não controlada.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

É recomendada uma terapêutica suplementar de ferro para todos os doentes com valores séricos de ferritina inferiores a 100 µg/l ou com uma saturação de transferrina inferior a 20 %. Para assegurar uma eritropoiese eficaz, os níveis de ferro devem ser avaliados em todos os doentes antes e durante o tratamento.

A ausência de resposta ao tratamento com epoetina teta deve conduzir a uma procura dos fatores causais. As deficiências de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 reduzem a eficácia das epoetinas e, consequentemente, devem ser corrigidas. Infeções recorrentes, episódios inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação por alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea também podem comprometer a resposta eritropoiética. Deve ser considerada uma contagem de reticulócitos como parte da avaliação.

Aplasia eritróide pura (AEP)

Caso tenham sido excluídas as causas típicas para ausência de resposta e o doente apresente uma queda súbita de hemoglobina associada a reticulocitopenia, deve ser considerado um exame dos anticorpos anti-eritropoietina e da medula óssea para diagnóstico de aplasia eritróide pura. Deve ser tida em consideração a descontinuação do tratamento com epoetina teta.

A AEP causada por anticorpos neutralizadores anti-eritropoietina tem sido notificada em associação ao tratamento com eritropoietina, incluindo a epoetina teta. Tem sido demonstrado que estes anticorpos apresentam reação cruzada com todas as epoetinas e os doentes com suspeita ou confirmação de possuírem anticorpos neutralizadores para a eritropoetina não devem passar para epoetina teta (ver secção 4.8).

Para melhorar a rastreabilidade das epoetinas, o nome da epoetina administrada deve ser registado claramente no ficheiro do doente.

Uma diminuição paradoxal da hemoglobina e o desenvolvimento de anemia grave associada a contagens de reticulócitos baixas devem levar à descontinuação do tratamento com epoetina e à realização da análise a anticorpos anti-eritropoietina. Foram notificados casos em doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina, quando as epoetinas são utilizadas concomitantemente. As epoetinas não estão aprovadas para o controlo da anemia associada a hepatite C.

Hipertensão

Os doentes submetidos a tratamento com epoetina teta podem sofrer um aumento da pressão arterial ou um agravamento da hipertensão existente em particular durante o início do tratamento.

Como tal, nos doentes tratados com epoetina teta deve ser tida uma precaução especial na monitorização e controlo rigorosos da pressão arterial. A pressão arterial deve ser adequadamente controlada antes do início e durante o tratamento para evitar complicações agudas, tais como crises hipertensas com sintomas de tipo encefalopático (por exemplo, cefaleias, estado de confusão, perturbações do discurso, alterações da marcha) e complicações relacionadas (convulsões, AVC), que também podem ocorrer doentes com pressão arterial normal ou baixa. Caso estas reações ocorram, necessitam do exame imediato de um médico e de cuidados médicos intensivos. Deve ser dada uma atenção especial a cefaleias súbitas e agudas do tipo enxaqueca como um possível sinal de alarme.

Os aumentos da pressão arterial podem necessitar de tratamento com medicamentos anti-hipertensivos ou do aumento da dose dos medicamentos anti-hipertensivos existentes. Para além disso, é necessário ponderar uma redução da dose de epoetina teta administrada. Caso os valores de pressão arterial permaneçam elevados, pode ser necessária a interrupção temporária do tratamento com epoetina teta. Depois da hipertensão ter sido controlada com uma terapêutica mais intensa, o tratamento com epoetina teta deve ser reiniciado com uma dose reduzida.

Abuso

O abuso de epoetina teta por pessoas saudáveis pode provocar um aumento excessivo de hemoglobina e do hematócrito. Este facto pode estar associado a complicações cardiovasculares potencialmente fatais.

Populações especiais

Devido à experiência limitada, a eficácia e a segurança de epoetina teta não puderam ser avaliadas em doentes com insuficência da função hepática ou com anemia das células falciformes (drepanocitose) homozigótica.

Em ensaios clínicos, os doentes com idade superior a 75 anos apresentaram uma maior incidência de eventos adversos graves e muito graves, independente de uma relação causal com o tratamento com epoetina teta. Para além disso, os óbitos foram mais frequentes neste grupo de doentes em comparação com doentes mais jovens.

Monitorização laboratorial

É recomendado que sejam realizados regularmente medições da hemoglobina, hemogramas completos e contagens das plaquetas.

Anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica

A utilização de epoetina teta em doentes com nefroangiosclerose que ainda não iniciaram diálise deve ser definida individualmente, dado que não pode ser excluída com certeza uma possível aceleração da progressão da insuficiência renal.

Durante a hemodiálise, os doentes tratados com epoetina teta podem necessitar de aumentar o tratamento anticoagulação para prevenir o entupimento da fístula arteriovenosa.

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração de manutenção de hemoglobina não deve ultrapassar o limite superior da concentração alvo de hemoglobina recomendada na secção 4.2. Em ensaios clínicos, foi observado um aumento do risco de morte e de eventos cardiovasculares graves quando as epoetinas foram administradas para atingir um nível de hemoglobina superior a 12 g/ dl (7,45 mmol/ l). Os ensaios clínicos controlados não indicaram benefícios significativos associados à administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina é aumentada para além do nível necessário para controlar os sintomas de anemia e para evitar transfusão sanguínea.

Deve ter-se cuidado ao aumentarem-se gradualmente as doses de epoetina teta em doentes com insuficiência renal crónica, uma vez que as doses cumulativas elevadas de epoetina poderão estar associadas a um aumento do risco de mortalidade, acontecimentos cardiovasculares e vasculares cerebrais graves. Nos doentes com uma fraca resposta da hemoglobina à epoetina teta devem considerar-se explicações alternativas para a fraca resposta (ver secções 4.2 e 5.1).

Anemia sintomática em doentes oncológicos com tumores não mielóides submetidos a quimioterapia Efeito sobre o crescimento do tumor

As epoetinas são fatores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos. Os recetores de eritropoietina podem ser expressos na superfície de diversas células tumorais. Tal como com todos os fatores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas possam estimular o crescimento de qualquer tipo de tumor (ver secção 5.1).

Em vários estudos controlados, as epoetinas não demonstraram melhorar a sobrevivência global nem diminuir o risco de progressão tumoral nos doentes com anemia associada a cancro. Em estudos clínicos controlados, a utilização de epoetinas apresentou:

-redução do tempo de progressão do tumor em doentes com cancro avançado da cabeça e do pescoço submetidos a radioterapia quando administradas para atingir um nível de hemoglobina superior a 14 g/ dl (8,69 mmol/ l),

-redução da sobrevivência global e aumento dos óbitos atribuídos à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastático submetidos a quimioterapia quando administradas para atingir um valor de hemoglobina de 12-14 g/ dl (7,45-8,69 mmol/ l),

-aumento do risco de morte quando administradas para atingir um valor de hemoglobina de 12 g/ dl (7,45 mmol/l) em doentes com doença maligna ativa não submetidos a quimioterapia

nem a radioterapia.

As epoetinas não são indicadas para utilização nesta população de doentes.

De acordo com acima descrito, em algumas situações clínicas, a transfusão sanguínea deverá ser o tratamento preferencial para a gestão da anemia em doentes oncológicos. A decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve ser baseada numa avaliação risco-benefício com a participação de cada doente individualmente, que deve ter em consideração o quadro clínico específico. Os fatores que devem ser considerados nessa avaliação devem incluir o tipo de tumor e respetivo estádio, o grau de anemia, a esperança de vida, o ambiente em que o doente está a ser tratado, e a preferência do doente (ver secção 5.1).

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por seringa pré-cheia, ou seja, é praticamente isento de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de epoetina teta em mulheres grávidas, é limitada (menos de 300 resultados de gravidezes) ou inexistente. Os estudos em animais com outras epoetinas não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Eporatio durante da gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se a epoetina teta/metabolitos são excretados no leite humano, mas os dados em recém nascidos não indicam qualquer absorção ou atividade farmacológica da eritropoietina quando administrada conjuntamente com leite materno. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Eporatio tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de epoetina teta sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Espera-se que aproximadamente 9 % dos doentes apresente uma reação adversa. As reações adversas mais frequentes são hipertensão, doença de tipo gripal e cefaleias.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança da epoetina teta foi avaliada com base nos resultados de estudos clínicos que incluíram 972 doentes.

As reações adversas listadas a seguir na tabela 1 são classificadas de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos. As classes de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito frequentes:

≥ 1/10;

Frequentes:

≥ 1/100 a < 1/10;

Pouco frequentes:

≥ 1/1.000 a < 1/100;

Raros:

≥ 1/10.000 a < 1/1.000;

Muito raros:

< 1/10.000;

Desconhecido:

(não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Tabela 1: Reações adversas

 

 

Classe de sistemas de

Reações adversas

Frequência

 

órgãos

 

Anemia sintomática

Anemia sintomática em

 

 

associada à

doentes oncológicos

 

 

insuficiência renal

com tumores não

 

 

crónica

mielóides submetidos a

 

 

 

quimioterapia

Doenças do sangue e

Aplasia eritróide pura

Desconhecido

do sistema linfático

(AEP)*

 

 

Doenças do sistema

Reações de

Desconhecido

imunitário

hipersensibilidade

 

 

Doenças do sistema

Cefaleias

Frequentes

nervoso

 

 

 

Vasculopatias

Hipertensão*

Frequentes

 

Crises hipertensivas*

Frequentes

 

Trombose do shunt*

Frequentes

 

Acontecimentos

Desconhecido

 

tromboembólicos

 

 

Afeções dos tecidos

Reações cutâneas*

Frequentes

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Afeções

Artralgia

Frequentes

musculoesqueléticas e

 

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

 

Perturbações gerais e

Doença de tipo gripal*

Frequentes

alterações no local de

 

 

 

administração

 

 

 

*Ver subsecção abaixo “Descrição de reações adversas selecionadas”

Descrição de reações adversas selecionadas

Em doentes com insuficência renal crónica, foi notificada aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina associada à terapêutica com epoetina teta no enquadramento pós-comercialização. No caso de se diagnosticar uma AEP, tem de se descontinuar a terapêutica com epoetina teta e os doentes não devem mudar para outra epoetina recombinante (ver secção 4.4).

Um dos efeitos indesejáveis mais frequentes durante o tratamento com epoetina teta é um aumento da pressão arterial ou um agravamento da hipertensão existente em particular durante a fase inicial do tratamento. A hipertensão ocorre nos doentes com insuficiência renal crónica com maior frequência durante a fase de correção do que durante a fase de manutenção. A hipertensão pode ser tratada com medicamentos adequados (ver secção 4.4).

As crises hipertensas com sintomas de tipo encefalopático (por exemplo, cefaleias, estado de confusão, perturbações do discurso, alterações da marcha) e complicações relacionadas (convulsões, AVC), que também podem ocorrer em doentes com pressão arterial normal ou baixa (ver secção 4.4).

Pode ocorrer trombose do shunt, especialmente em doentes com uma tendência para a hipotensão ou cujas fístulas arteriovenosas apresentam complicações (por exemplo, estenoses, aneurismas) (ver secção 4.4).

Podem ocorrer reações cutâneas tais como exantema, prurido ou reações no local da injeção.

Foram notificados sintomas de doença tipo gripal tais como febre, arrepios e estados asténicos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice1V.

4.9Sobredosagem

A margem terapêutica da epoetina teta é muito ampla. Em caso de sobredosagem, pode ocorrer policitemia. Em caso de policitemia, a epoetina teta deve ser temporariamente suspensa.

Caso ocorra policitemia grave, os métodos convencionais (flebotomia) podem ser indicados para reduzir o nível de hemoglobina.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outras preparações antianémicas, código ATC: B03XA01

Mecanismo de ação

A eritropoietina humana é uma hormona glicoproteica endógena que é o principal regulador da eritropoiese através de interação específica com o recetor da eritropoietina nas células progenitoras eritróides na medula óssea. Atua como um fator de estimulação da mitose e como hormona de diferenciação. A produção de eritropoietina ocorre principalmente no rim e também é regulada por ele em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A produção da eritropoietina endógena encontra- se debilitada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da sua anemia é a deficiência em eritropoietina. Em doentes com cancro submetidos a quimioterapia, a etiologia da anemia é multifatorial. Nestes doentes, tanto a deficiência em eritropoietina como uma redução da resposta das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem ambas significativamente para a sua anemia.

A epoetina teta é idêntica na sua sequência de aminoácidos e semelhante na sua composição de hidratos de carbono (glicosilação) à eritropoietina endógena humana.

Eficácia pré-clínica

A eficácia biológica da epoetina teta foi demonstrada após administrações por via intravenosa e subcutânea em diversos modelos animais in vivo (ratinhos, ratos, cães). Após administração de epoetina teta, o número de eritrócitos, os valores do hematócrito e a contagem de reticulócitos aumenta.

Eficácia e segurança clínicas

Anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica

Os dados de estudos da fase de correção em 284 doentes com insuficiência renal crónica indicam que as taxas de resposta da hemoglobina (definidas como os níveis de hemoglobina superiores a 11 g/dl em duas medições consecutivas) no grupo da epoetina teta (88,4 % e 89,4 % em estudos em doentes em diálise e ainda não submetidos a diálise, respetivamente) são comparáveis às da epoetina beta (86,2 % e 81,0 %, respetivamente). O tempo médio de resposta foi semelhante nos grupos de tratamento com 56 dias nos doentes hemodialisados e 49 dias nos doentes que ainda não tinham realizado diálise.

Foram realizados dois estudos controlados, aleatorizados, em 270 doentes hemodialisados e em

288 doentes ainda não submetidos a diálise, que se encontravam estabilizados com o tratamento com epoetina beta. Os doentes foram aleatorizados para continuar a sua terapêutica atual ou para passar para epoetina teta (a mesma dose que a epoetina beta) de forma a manter os seus níveis de hemoglobina. Durante o período de avaliação (semanas 15 a 26), os níveis médio e mediano de hemoglobina nos doentes tratados com epoetina teta foram virtualmente idênticos aos níveis basais de hemoglobina. Nestes dois estudos, 180 doentes hemodialisados e 193 doentes não submetidos a diálise passaram do tratamento da fase de manutenção com epoetina beta para o tratamento com epoetina teta

durante um período de seis meses apresentando valores estáveis de hemoglobina e um perfil de segurança idêntico ao da epoetina beta. Nos ensaios clínicos, os doentes que ainda não estavam submetidos a diálise (administração subcutânea) abandonaram o estudo mais frequentemente que os doentes submetidos a hemodiálise (administração intravenosa) já que tiveram de abandonar o estudo quando iniciaram a diálise.

Em dois estudos de longo prazo, a eficácia da epoetina teta foi avaliada em 124 doentes hemodialisados e em 289 doentes ainda não submetidos a diálise. Os níveis de hemoglobina permaneceram dentro do intervalo alvo pretendido e a epoetina teta foi bem tolerada durante um período de até 15 meses.

Nos ensaios clínicos, os doentes pré-dialisados foram tratados uma vez por semana com epoetina teta, 174 doentes no estudo da fase de manutenção e 111 doentes no estudo de longo prazo.

Foram efetuadas análises subsequentes agrupadas de estudos clínicos com epoetinas em doentes com insuficiência renal crónica (doentes a fazerem diálise, que não estavam a fazer diálise, diabéticos e não diabéticos). Observou-se uma tendência para um aumento das estimativas de risco de mortalidade devido a todas as causas, acontecimentos cardiovasculares e vasculares cerebrais associados a doses cumulativas mais elevadas de epoetina, independentementes do estado do doente em termos de diabetes ou de diálise (ver secções 4.2 e 4.4).

Anemia sintomática em doentes oncológicos com tumores não mielóides submetidos a quimioterapia

Foram incluídos 409 doentes oncológicos submetidos a quimioterapia em dois estudos prospetivos, controlados por placebo, aleatorizados e de dupla ocultação. O primeiro estudo foi realizado em 186 doentes anémicos com tumores não mielóides (55 % com tumores hematológicos e 45 % com tumores sólidos) submetidos a quimioterapia sem platina. O segundo estudo foi realizado em

223 doentes com diferentes tumores sólidos submetidos a quimioterapia contendo platina. Em ambos os estudos, o tratamento com epoetina teta resultou numa resposta significativa da hemoglobina

(p < 0,001), definida como um aumento na hemoglobina ≥ 2 g/ dl sem transfusão, e numa redução significativa dos requisitos de transfusão (p < 0,05) em comparação com o placebo.

Efeito sobre o crescimento do tumor

A eritropoietina é um fator de crescimento que estimula principalmente a produção de glóbulos vermelhos. Os recetores de eritropoietina podem ser expressos na superfície de diversas células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram examinadas em cinco estudos controlados de grande dimensão envolvendo um total de 2.833 doentes, dos quais quatro eram estudos controlados por placebo, com dupla ocultação, e um era um estudo sem ocultação. Dois dos estudos recrutaram doentes que estavam a ser tratados com quimioterapia. A concentração alvo de hemoglobina em dois estudos era > 13 g/ dl; nos três estudos restantes era de 12-14 g/ dl. No estudo sem ocultação, não houve diferença na sobrevivência global entre doentes tratados com eritropoietina recombinante humana e os controlos. Nos quatro estudos controlados por placebo, os valores da função de taxa de risco (hazard ratios) para a sobrevivência global variaram entre 1,25 e 2,47 a favor dos controlos. Estes estudos indicam um excesso de mortalidade estatisticamente significativo, consistente e sem explicação em doentes com anemia associada a vários cancros comuns que receberam eritropoietina recombinante humana em comparação com os controlos. O resultado para a sobrevivência global nos ensaios não pode ser satisfatoriamente explicado pelas diferenças na incidência de tromboses e complicações relacionadas entre os que recebem eritropoietina recombinante humana e os do grupo de controlo.

Os dados de três ensaios clínicos controlados por placebo realizados com epoetina teta em 586 doentes oncológicos anémicos não apresentaram quaisquer efeitos negativos da epoetina teta sobre a sobrevivência. Durante os estudos, a mortalidade foi inferior no grupo da epoetina teta (6,9 %) em comparação com o placebo (10,3 %).

Foi igualmente realizada uma revisão sistemática envolvendo mais de 9.000 doentes com cancro que participaram em 57 ensaios clínicos. A meta-análise dos dados de sobrevivência global produziu uma estimativa pontual para os valores da taxa de risco (hazard ratios) de 1,08 a favor dos controlos

(IC 95%: 0,99, 1,18; 42 ensaios e 8.167 doentes). Foi observado um aumento do risco relativo para eventos tromboembólicos (RR 1,67, IC 95 %: 1,35, 2,06; 35 ensaios e 6.769 doentes) em doentes tratados com eritropoietina recombinante humana. Há, consequentemente, evidência consistente para sugerir que pode existir risco significativo para os doentes com cancro tratados com eritropoietina recombinante humana. Permanece por clarificar qual a extensão em que estes resultados podem ser aplicados à administração de eritropoietina recombinante humana a doentes oncológicos, tratados com quimioterapia para atingir concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, dado que foram incluídos poucos doentes com estas características nos dados revistos.

Também foi realizada uma análise dos dados ao nível do doente em mais de 13.900 doentes com cancro (quimioterapia, radioterapia, quimioradioterapia ou nenhuma terapêutica) que participaram em 53 ensaios clínicos controlados envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência geral produziu uma estimativa pontual da razão de perigo de 1,06 a favor dos controlos (95% IC: 1,00; 1,12; 53 ensaios e 13.933 doentes) e para os doentes com cancro submetidos a quimioterapia, a razão de perigo da sobrevivência geral foi de 1,04 (95% IC: 0,97; 1,11; 38 ensaios e 10.441 doentes). As meta-análises também indicam de forma consistente um aumento significativo do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos em doentes com cancro tratados com eritropoietina humana recombinante (ver secção 4.4).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Geral

A farmacocinética da epoetina teta foi analisada em voluntários saudáveis, em doentes com insuficiência renal crónica e em doentes oncológicos submetidos a quimioterapia. A farmacocinética da epoetina teta é independente da idade ou do sexo.

Administração subcutânea

Após injeção subcutânea de 40 UI/kg de massa corporal de epoetina teta em três locais diferentes (braço, abdómen, coxa) em voluntários saudáveis, foram observados perfis semelhantes de níveis plasmáticos. A extensão da absorção (AUC) foi ligeiramente superior após injeção no abdómen do que nos outros locais. A concentração máxima é atingida após uma média de 10 a 14 horas e a semivida terminal média varia, aproximadamente, entre 22 a 41 horas.

A biodisponibilidade média da epoetina teta após administração subcutânea é de, aproximadamente, 31 % em comparação com a administração intravenosa.

Em doentes pré-dialisados com insuficiência renal crónica, após injeção subcutânea de 40 UI/kg de massa corporal, a absorção prolongada origina um patamar de concentração, pelo que a concentração máxima é atingida após uma média de, aproximadamente, 14 horas. A semivida terminal é superior do que após administração intravenosa, com uma média de 25 horas, após dose única, e de 34 horas, em equilíbrio dinâmico, após doses repetidas, três vezes por semana, sem conduzir a uma acumulação de epoetina teta.

Em doentes oncológicos submetidos a quimioterapia, após administração subcutânea repetida de 20.000 UI de epoetina teta, uma vez por semana, a semivida terminal é de 29 horas após a primeira dose e de 28 horas em equilíbrio dinâmico. Não foi observada qualquer acumulação de epoetina teta.

Administração intravenosa

Em doentes com insuficiência renal crónica submetidos a hemodiálise, a semivida terminal da epoetina teta é de 6 horas após dose única e de 4 horas, em equilíbrio dinâmico, após administração intravenosa repetida de 40 UI/kg de massa corporal de epoetina teta, três vezes por semana. Não foi observada qualquer acumulação de epoetina teta. Após administração intravenosa, o volume de distribuição aproxima-se do volume sanguíneo total.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos com epoetina teta não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e de toxicidade de dose repetida.

Os dados não clínicos com outras epoetinas não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de genotoxicidade e de toxicidade reprodutiva.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados com outras epoetinas, foram observados efeitos interpretados como sendo secundários à diminuição da massa corporal materna para doses suficientemente superiores à dose recomendada para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Fosfato monossódico di-hidratado Cloreto de sódio

Polissorbato 20 Trometamol

Ácido clorídrico (6 M) (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia 2 anos

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia 2 anos

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia 2 anos

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia 2 anos

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia 30 meses

Eporatio 10.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia 30 meses

Eporatio 20.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia 30 meses

Eporatio 30.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia 30 meses

Com o objetivo de utilização ambulatória, o doente pode retirar o medicamento do frigorífico e conservá-lo a uma temperatura não superior a 25 °C durante um único período de até 7 dias sem

exceder o prazo de validade. Após ter sido retirado do frigorífico, o medicamento deve ser utilizado dentro daquele período ou eliminado.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC).

Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

0,5 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 6 seringas pré-cheias; 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

0,5 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 6 seringas pré-cheias; 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

0,5 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 6 seringas pré-cheias; 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

0,5 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 6 seringas pré-cheias; 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia

0,5 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 6 seringas pré-cheias; 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 10.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

1 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 1, 4 e 6 seringas pré-cheias; 1, 4 e 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 1, 4 e 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 20.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

1 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 1, 4 e 6 seringas pré-cheias; 1, 4 e 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 1, 4 e 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Eporatio 30.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

1 ml de solução em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com cápsula de fecho sem rosca (borracha de bromobutilo), uma rolha de êmbolo (borracha de clorobutilo com teflon) e uma agulha de injeção (aço inoxidável) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com uma proteção de segurança (agulha de segurança) ou uma agulha de injeção (aço inoxidável) com um dispositivo de segurança.

Embalagem contendo 1, 4 e 6 seringas pré-cheias; 1, 4 e 6 seringas pré-cheias com agulha de segurança ou 1, 4 e 6 seringas pré-cheias com dispositivo de segurança.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As seringas pré-cheias são para administração única.

A solução deve ser visualmente inspecionada antes de ser utilizada. Só devem ser utilizadas soluções límpidas e incolores, sem partículas. A solução injetável não deve ser agitada. Deve deixar-se atingir uma temperatura confortável (15°C-25°C) para injeção.

Consulte o folheto informativo para obter instruções sobre como injetar o medicamento.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Alemanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eporatio 1.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia EU/1/09/573/001

EU/1/09/573/002

EU/1/09/573/029

Eporatio 2.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia EU/1/09/573/003

EU/1/09/573/004

EU/1/09/573/030

Eporatio 3.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia EU/1/09/573/005

EU/1/09/573/006

EU/1/09/573/031

Eporatio 4.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia EU/1/09/573/007

EU/1/09/573/008

EU/1/09/573/032

Eporatio 5.000 UI/0,5 ml solução injetável em seringa pré-cheia EU/1/09/573/009

EU/1/09/573/010

EU/1/09/573/033

Eporatio 10.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/09/573/011

EU/1/09/573/012

EU/1/09/573/013

EU/1/09/573/014

EU/1/09/573/015

EU/1/09/573/016

EU/1/09/573/034

EU/1/09/573/035

EU/1/09/573/036

Eporatio 20.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/09/573/017

EU/1/09/573/018

EU/1/09/573/019

EU/1/09/573/020

EU/1/09/573/021

EU/1/09/573/022

EU/1/09/573/037

EU/1/09/573/038

EU/1/09/573/039

Eporatio 30.000 UI/1 ml solução injetável em seringa pré-cheia

EU/1/09/573/023

EU/1/09/573/024

EU/1/09/573/025

EU/1/09/573/026

EU/1/09/573/027

EU/1/09/573/028

EU/1/09/573/040

EU/1/09/573/041

EU/1/09/573/042

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29 de outubro de 2009.

Data da última renovação: 11 de setembro de 2014.

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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