Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Resumo das características do medicamento - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEvotaz
Código ATCJ05AR
Substânciaatazanavir sulfate / cobicistat
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

EVOTAZ 300 mg/150 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato) e 150 mg de cobicistate.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película cor-de-rosa, oval, biconvexo e de dimensões aproximadas de 19 mm x 10,4 mm, com a gravação "3641" numa das faces e liso na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O EVOTAZ é indicado, em associação com outros medicamentos antirretrovirais, para o tratamento de doentes adultos infetados pelo VIH-1, sem mutações conhecidas associadas a resistência ao atazanavir (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infeção pelo VIH.

Posologia

Adultos

A dose recomendada do EVOTAZ é de um comprimido uma vez por dia, tomado por via oral com alimentos (ver secção 5.2)

Recomendação no caso de dose esquecida

Se a toma do EVOTAZ for esquecida dentro das 12 horas em que é habitual ocorrer, o doente deve ser instruído a tomar a dose prescrita do EVOTAZ com alimentos assim que possível. Caso seja detetado depois das 12 horas em que é habitual a toma do medicamento, a dose não deve ser tomada e o doente deve retomar o esquema habitual de administração.

Populações especiais

Compromisso renal

Com base na eliminação muito limitada por via renal do cobicistate e do atazanavir, não serão necessárias precauções especiais ou ajustes da dose do EVOTAZ em doentes com compromisso renal.

O EVOTAZ não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2).

O cobicistate demonstrou diminuir a depuração da creatinina estimada devido à inibição da secreção tubular da creatinina sem afetar a função glomerular. EVOTAZ não deve ser iniciado em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 70 ml/min se algum agente coadministrado (por exemplo, emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil ou adefovir) requerer ajustes posológicos com base na depuração da creatinina (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromisso hepático

Não existem dados de farmacocinética em relação ao uso do EVOTAZ em doentes com compromisso hepático.

O atazanavir e o cobicistate são metabolizados pelo sistema hepático. O atazanavir deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh). Contudo, o atazanavir não pode ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh) a grave (Classe C de Child-Pugh). Não é necessário um ajuste posológico de cobicistate em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. O cobicistate não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave e não é recomendado nestes doentes.

O EVOTAZ deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro. O EVOTAZ não pode ser usado em doentes com compromisso hepático moderado a grave

(ver secção 4.3).

População pediátrica

O EVOTAZ não deve ser utilizado em crianças com menos de 3 meses de idade devido a preocupações com segurança especialmente tendo em consideração o potencial risco de kernicterus associado com o componente atazanavir.

A segurança e eficácia do EVOTAZ em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

O EVOTAZ é para ser tomado por via oral, com alimentos (ver secção 5.2). O comprimido revestido por película deve ser deglutido inteiro e não pode ser mastigado, partido, cortado ou esmagado.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A coadministração com os seguintes medicamentos, que são indutores potentes da isoforma CYP3A4 do citocromo P450 devido à perda potencial de efeito terapêutico (ver secção 4.5):

carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (antiepiléticos)

Hipericão ou Erva de São João (Hypericum perforatum) (produto à base de plantas)

rifampicina (antimicobacteriano)

A coadministração com os seguintes medicamentos devido ao potencial para reações adversas graves e/ou fatais (ver secção 4.5):

colquicina, quando usada em doentes com compromisso renal e/ou hepático (antigota) (ver secção 4.5)

sildenafil - quando usado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (ver secções 4.4 e 4.5 para a coadministração no tratamento da disfunção eréctil), avanafil (inibidor da PDE-5)

sinvastatina e lovastatina (inibidores da HMG-CoA redutase) (ver secção 4.5)

substratos da CYP3A4 ou da isoforma UGT1A1 da UDP-glucuroniltransferase e que tenham um intervalo terapêutico estreito:

alfuzosina (antagonista recetores adrenérgicos alfa-1)

amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, lidocaína sistémica (antiarrítmicos/antianginosos)

astemizol, terfenadina (anti-histamínicos)

cisaprida (agente de motilidade gastrointestinal)

derivados de ergot (e.g. dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

pimozida, quetiapina (antipsicóticos/neurolépticos) (ver secção 4.5)

ticagrelor (inibidor da agregação plaquetária)

triazolam, midazolam administrados por via oral (sedativos/hipnóticos) (precaução na administração parentérica do midazolam, ver secção 4.5).

Compromisso hepático moderado a grave.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco de transmissão residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais.

A escolha do EVOTAZ em doentes adultos dever ser baseada no teste de resistência viral individual e no historial de tratamento do doente (ver seccção 5.1).

Doentes com condições clínicas coexistentes

Compromisso hepático

O uso do EVOTAZ está contraindicado em doentes com compromisso hepático moderado a grave. O EVOTAZ deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Atazanavir

O atazanavir é metabolizado principalmente por via hepática e foram observadas concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 5.2). A segurança e a eficácia do atazanavir não foram estabelecidas em doentes com afeções hepáticas significativas subjacentes. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretroviral combinada estão em risco aumentado para reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais (ver secção 4.8). Em caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, consultar o Resumo das Características do Medicamento para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente ou doentes com hepatite ativa crónica, apresentam uma frequência maior de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se houver evidência de agravamento da doença hepática em tais doentes, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Cobicistate

O cobicistate não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child- Pugh).

Compromisso renal

O EVOTAZ não é recomendado em doentes a fazer hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).

Efeitos na depuração de creatinina estimada

Foi demonstrado que o cobicistate diminui a depuração da creatinina estimada devido à inibição da secreção tubular da creatinina. Este efeito na creatinina sérica, que leva a uma diminuição da depuração da creatinina estimada, deve ser tido em consideração quando o EVOTAZ é administrado a doentes nos quais a depuração da creatinina estimada é utilizada para orientar aspetos da sua monitorização clínica, incluindo o ajuste das doses dos medicamentos coadministrados. Para obter mais informações consulte o Resumo das Caracaterísticas do Medicamento do cobicistate.

EVOTAZ não deve ser iniciado em doentes com depuração de creatinina inferior a 70 ml/min se um ou mais dos agentes coadministrados necessitar de ajustes de dose com base na depuração da creatinina (por exemplo, emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil ou adefovir, ver

secções 4.2, 4.8 e 5.2).

Como o atazanavir e o cobicistate apresentam uma ligação elevada às proteínas plasmáticas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal (ver secções 4.2 e 5.2).

Atualmente existem dados insuficientes para determinar se a coadministração de tenofovir disoproxil fumarato e cobicistate está associada a um maior risco de reações adversas renais em comparação com regimes terapêuticos que incluam tenofovir disoproxil sem cobicistate.

Prolongamento do QT

Em estudos clínicos foram observados prolongamentos assintomáticos no intervalo PR relacionados com a dose de atazanavir, um componente do EVOTAZ. Deverá ter-se precaução com medicamentos que se sabe que induzem prolongamentos no intervalo PR. Em doentes com problemas pré-existentes de condução (bloqueio auriculoventricular ou de ramo, de segundo grau ou superior), o EVOTAZ deverá ser utilizado com precaução e apenas se os benefícios excederem o risco (ver secção 5.1). Deverá ter-se precaução especial na prescrição de EVOTAZ em associação com medicamentos que tenham potencial para aumentar o intervalo QT e/ou doentes com fatores de risco pré-existentes (bradicardia, QT longo congénito, desequilíbrio eletrolítico (ver secções 4.8 e 5.3).

Doentes hemofílicos

Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses. Nalguns casos foi administrado adicionalmente o fator VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi possível manter o tratamento com os inibidores da protease ou reintroduzir o tratamento nos casos em que tinha sido interrompido. Foi sugerida uma relação de causalidade embora o mecanismo de ação não tenha sido esclarecido. Consequentemente, os doentes hemofílicos devem estar informados da possibilidade de aumento de hemorragias.

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento de peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização de lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado

Em estudos clínicos, o atazanavir mostrou induzir dislipidemia numa menor extensão do que os comparadores.

Hiperbilirrubinemia

Em doentes medicados com atazanavir ocorreram elevações reversíveis da bilirrubina indireta (não conjugada) relacionadas com a inibição da UDP-glucuronosil transferase (UGT) (ver secção 4.8). As elevações da transaminase hepática que ocorrem com a bilirrubina elevada em doentes medicados com o EVOTAZ devem ser avaliadas quanto a etiologias alternativas. Pode ser considerada uma

terapêutica antirretroviral alternativa ao EVOTAZ se a icterícia, ou a icterícia escleral não forem aceitáveis para um doente.

O indinavir está também associado com hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) devido à inibição da UGT. As associações do EVOTAZ e do indinavir não foram estudadas e não é recomendada a coadministração destes medicamentos (ver secção 4.5).

Litíase biliar

Foi notificada litíase biliar em doentes medicados com atazanavir (ver secção 4.8). Alguns doentes necessitaram de hospitalização para controlo adicional e alguns tiveram complicações. Caso ocorram sinais ou sintomas de litíase biliar, deve ser considerada a interrupção temporária ou a descontinuação do tratamento

Nefrolitíase

Foi notificada nefrolitíase em doentes medicados com atazanavir (ver secção 4.8). Alguns doentes necessitaram de hospitalização para controlo adicional e alguns tiveram complicações. Em alguns casos, a nefrolitíase foi associada com insuficiência renal aguda ou insuficiência renal. Caso ocorram sinais ou sintomas de nefrolitíase, deve ser considerada a interrupção temporária ou descontinuação do tratamento.

Síndrome de reativação imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reativação imunitária; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Erupção cutânea e síndromes associados

As erupções cutâneas são geralmente erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas que ocorrem nas primeiras 3 semanas após o início da terapia com o atazanavir, um componente de EVOTAZ.

Em doentes a receber atazanavir foram notificados síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupções cutâneas tóxicas e síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos. Os doentes devem ser alertados para os sinais e sintomas e cuidadosamente monitorizados quanto a reações cutâneas. EVOTAZ ou outro medicamento contendo atazanavir deve ser interrompido em caso de erupção cutânea grave.

O diagnóstico precoce e a interrupção imediata de qualquer medicamento suspeito leva a melhores resultados na monitorização destes acontecimentos. EVOTAZ não poderá ser retomado se o doente desenvolveu síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos associados com a utilização de EVOTAZ.

Coadministração com medicamentos antirretrovirais

EVOTAZ está indicado para o uso com outros antirretrovirais no tratamento de infeção por HIV-1. EVOTAZ não deve ser utilizado em combinação com medicamentos que contenham a mesma substância ativa incluindo o atazanavir, o cobicistate ou com medicamentos de dose fixa que contenham cobicistate. EVOTAZ não deve ser utilizado em combinação com outros antirretrovirais que necessitem de potenciação farmacocinética (ou seja, outro inibidor da protease ou elvitegravir) uma vez que as recomendações de posologia para tais combinações não foram estabelecidas podendo resultar no decréscimo das concentrações plasmáticas de atazanavir e/ou de outro antirretroviral, levando a uma perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência. A coadministração de EVOTAZ com outros inibidores da protease não é recomendada. Pelo facto do atazanavir ser um componente de EVOTAZ, não é recomendada a coadministração de EVOTAZ com nevirapina ou efavirenz (ver secção 4.5).

EVOTAZ não deve ser utilizado em combinação com o ritonavir ou medicamentos que contenham ritonavir devido aos efeitos farmacológicos análogos do cobicistate e do ritonavir na CYP3A (ver secção 4.5).

Interações com outros medicamentos

Atazanavir é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Cobicistate é um inibidor forte do mecanismo de base de inibição da CYP3A4 e é um substrato da CYP3A4. A coadministração de EVOTAZ e de medicamentos que induzam a CYP3A4 é contraindicada ou não recomendada (ver secções 4.3 e 4.5) pois, para além de levarem à redução das concentrações plasmáticas de atazanavir devido à indução da CYP3A4, as concentrações plasmáticas reduzidas do cobicistate podem resultar em níveis plasmáticos que são insuficientes para melhorarem as propriedades farmacológicas de atazanavir.

O aumento das concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados pela CYP3A (incluindo o atazanavir) são observados mediante coadministração com o cobicistate. Concentrações plasmáticas aumentadas de medicamentos coadministrados podem resultar num aumento ou num prolongamento dos efeitos terapêuticos ou das reações adversas. Para medicamentos metabolizados pela CYP3A4, estas concentrações plasmáticas elevadas podem potencialmente levar a acontecimentos graves ou fatais (ver secção 4.3 e 4.5).

A coadministraçãp de EVOTAZ com medicamentos que inibam a CYP3A podem reduzir a depuração de atazanavir e de cobicistate, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de atazanavir e de cobicistate (ver secção 4.5)

Ao contrário do ritonavir, o cobicistate não é um indutor da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Caso se altere a terapêutica de atazanavir potenciado com ritonavir para o EVOTAZ, é necessário precaução durante as primeiras duas semanas de tratamento com o EVOTAZ, particularmente se algum medicamento concomitantemente administrado tiver sido titulado ou ajustado durante o uso de ritonavir como potenciador farmacológico (ver secção 4.5).

Cobicistate é um inibidor fraco da CYP2D6 e é metabolizado em menor extensão pela CYP2D6. A coadministração com EVOTAZ pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados pela CYP2D6 (ver secções 4.3 e 4.5).

Pelo facto de atazanavir ser um componente de EVOTAZ, a combinação de EVOTAZ com a atorvastatina não é recomendada (ver secção 4.5).

Inibidores da PDE5 utilizados para o tratamento da disfunção erétil

Deve ter-se precaução especial quando se prescrever inibidores da PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil, ou avanafil) no tratamento da disfunção erétil em doentes a receber EVOTAZ. Espera-se que a coadministração de EVOTAZ com estes medicamentos aumente substancialmente as suas

concentrações e pode resultar em acontecimentos adversos associados à PDE5 tais como hipotensão, alterações visuais e priapismo (ver secção 4.5).

A coadministração de voriconazol e de EVOTAZ não é recomendada, a não ser que a avaliação do benefício/risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4.5).

O uso concomitante de EVOTAZ e de fluticasona ou outro glucocorticoide que é metabolizado pela CYP34 não é recomendado a não ser que o potencial benefício do tratamento supere o risco dos efeitos dos corticosteroides sistémicos, incluindo o síndrome de Cushing e a supressão adrenal (ver secção 4.5).

A coadministração de EVOTAZ com varfarina tem o potencial de levar a hemorragias graves e/ou fatais devido ao aumento das concentrações plasmáticas de varfarina, e é recomendado que o INR (Índice Normalizado Internacional) seja monitorizado (ver secção 4.5).

A coadministração de EVOTAZ com inibidores da bomba de protões (IPPs) não é recomendada devido à diminuição de solubilidade de atazanavir dado o aumento do pH intragástrico com os IPPs (ver secção 4.5).

Requisitos de contraceção

Não podem ser efetuadas recomendações de dosagem relativas ao uso de EVOTAZ com contracetivos orais (ver secção 4.5). Devem ser consideradas formas alternativas de contraceção (não-hormonal) (ver secção 4.6).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Ensaios de interações de fármacos não foram realizados para EVOTAZ. Pelo facto de EVOTAZ conter atazanavir e cobicistate, qualquer interação que tenha sido identificada com estas substâncias ativas individualmente pode ocorrer com EVOTAZ.

Os mecanismos complexos ou não conhecidos de interações de fármacos opõem-se à extrapolação de interações medicamentosas com ritonavir a certas interações medicametosas com cobicistate. As recomendações dadas mediante o uso concomitante de atazanavir e de outros medicamentos podem diferir consoante atazanavir é potenciado com o ritonavir ou com cobicistate. Em particular, o atazanavir potenciado com o cobicistate é mais sensível na indução da CYP3A (ver secção 4.3 e tabela de interação). É também necessária precaução durante a primeira vez em que é efetuado o tratamento se for alternado o potenciador farmacológico do ritonavir para o cobicistate (ver secção 4.4).

Medicamentos que afetam a exposição ao atazanavir/cobicistate Atazanavir é metabolizado no fígado através da CYP3A4.

Cobicistate é um substrato da CYP3A e é metabolizado com menor extensão pela CYP2D6.

Uso concomitante contraindicado

A coadministração de EVOTAZ com medicamentos que são indutores fortes da CYP3A (tais como a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína, a rifampicina, e o hipericão ou a

Erva de São João [Hypericum perforatum]) pode resultar numa diminuição das concentrações plasmáticas de atazanavir e/ou de cobicistate, levando a perda do efeito terapêutico e possível desenvolvimento de resistência a atazanavir (ver secção 4.3 e Tabela 1).

Uso concomitante não recomendado

A coadministração de EVOTAZ com medicamentos que contenham ritonavir ou cobicistate, os quais são fortes inibidores da CYP3A, pode resultar numa potenciação adicional e num aumento das concentrações plasmáticas de atazanavir.

A coadministração de EVOTAZ com medicamentos que inibam a CYP3A pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas de atazanavir e/ou de cobicistate. Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados ao itraconazol, ao cetoconazol, e ao voriconazol (ver Tabela 1).

A coadministração de EVOTAZ com medicamentos que são potenciadores moderados a fracos da CYP3A podem levar a uma dimnuição das concentrações plasmáticas de atazanavir e/ou cobicistate, levando a uma perda do efeito terapêutico e possível desenvolvimento de resistência ao atazanavir. Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados a etravirina, a nevirapina, a efavirenz, a boceprevir, à fluticasona e a bosentan (ver Tabela 1).

Medicamentos que possam ser afetados por atazanavir/cobicistate

Atazanavir é um inibidor da CYP3A4 e UGT1A1. Atazanavir é um inibidor fraco a moderado da CYP2C8. Foi demonstrado in vivo que atazanavir não potencia o seu próprio metabolismo, nem aumenta a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Cobicistate é um forte inibidor baseado no mecanismo de inibição da CYP3A e um fraco inibidor da CYP2D6. Cobicistate inibe os transportadores da glicoproteína-p (gp-P), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3.

Não é esperado que cobicistate iniba a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19.

Não é esperado que cobicistate induza a CYP3A4 ou a gp-P. Ao contrário do ritonavir, o cobicistate não é um indutor da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1.

Uso concomitante contraindicado

A coadministração de medicamentos que são substratos da CYP3A e que possuem índices terapêuticos estreitos e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ou fatais, são contraindicados com EVOTAZ. Estes medicamentos incluem a alfuzosina, amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, colquicina, dronedarona, derivados ergot ( por exemplo, dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, midazolam administrado por via oral, pimozida, quetiapina, quinidina, sinvastatina, sildenafil (quando utilizado para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar), avanafil, lidocaína sistémica, ticagrelor, terfenadina e triazolam (ver secção 4.3 e Tabela 1).

O aumendo das concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados pela CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 e/ou UGT1A1 são esperados quando coadministrados com EVOTAZ. A coadministração de EVOTAZ em doentes que estão a receber tratamento com medicamentos que são substratos dos transportadores da gp-P, BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3 pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas dos medicamentos coadministrados (ver secção 4.4). Não são esperadas interações clinicamente significativas entre EVOTAZ e os substratos da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP2C19.

Interações

As interações entre EVOTAZ e outros medicamentos estão apresentadas na Tabela 1 em baixo

(aumento está indicado como “↑”, diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”). As recomendações representadas na Tabela 1são baseadas em ambos os ensaios de interações medicamentosas com atazanavir não potenciado, atazanavir potenciado com ritonavir, cobicistate ou interações previstas devido à magnitude da interação e potencial para reações adversas graves ou perda de efeito terapêutico de EVOTAZ. Se disponível, os intervalos de confiança de 90% (IC) apresentam- se entre parêntesis. Os estudos apresentados na Tabela 1 foram realizados em voluntários saudáveis, a não ser que outra informação seja fornecida.

Tabela 1: Interações entre EVOTAZ e outros medicamentos

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

ANTIRRETROVIRAIS

Inibidores da protease: EVOTAZ em combinação com outros inibidores da protease não é recomendado dado que a coadministração pode não levar à exposição adequada do inibidor da protease.

Indinavir

Indinavir está associado com

Não é recomedada a

 

hiperbilirrubinemia indireta não

coadministração de EVOTAZ e

 

conjugada devido à inibição da

indinavir (ver secção 4.4).

 

UGT.

 

Análogos nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)

 

 

 

Lamivudina 150 mg duas vezes por

Não foi observado efeito

Com base nestes dados e não sendo

dia + zidovudina 300 mg duas

significativo nas concentrações

expectável que ritonavir tenha um

vezes por dia

de lamivudina e zidovudina

impacto significativo na

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

quando coadministradas com

farmacocinética dos NRTIs, não se

 

atazanavir.

espera que a coadministração de

 

 

EVOTAZ com estes medicamentos

 

 

altere significativamente a

 

 

exposição dos fármacos

 

 

coadministrados.

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Didanosina (comprimidos

Atazanavir, administração

A didanosina deve ser administrada

tamponados) 200 mg/estavudina

simultânea com ddI+d4T (sem

sem alimentos 2 horas depois de

40 mg, ambos dose única

alimentos)

EVOTAZ tomado com alimentos.

(atazanavir 400 mg dose única)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

Não é expectável que a

 

↓79%)

coadministração de EVOTAZ com

 

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

estavudina altere significativamente

 

↓82%)

a exposição a estavudina.

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

 

 

↓73%)

 

 

Atazanavir, administrado 1 hora

 

 

após ddI+d4T (sem alimentos)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

As concentrações de atazanavir

 

 

diminuíram muito quando

 

 

coadministrado com didanosina

 

 

(comprimidos tamponados) e

 

 

estavudina.

 

 

O mecanismo da interação é uma

 

 

solubilidade reduzida de

 

 

atazanavir com o aumento do pH

 

 

relacionado com a presença de

 

 

agentes antiácidos nos

 

 

comprimidos tamponados de

 

 

didanosina.

 

 

Não foram observados efeitos

 

 

significativos nas concentrações

 

 

de didanosina e estavudina.

 

Didanosina (cápsulas com

Didanosina (com alimentos)

 

revestimento entérico) 400 mg dose

Didanosina AUC ↓34% (↓40%

 

única

↓26%)

 

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

Didanosina Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanosina Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Não foram observados efeitos

 

 

significativos nas concentrações

 

 

de atazanavir quando

 

 

administrado com didanosina

 

 

com revestimento entérico, mas a

 

 

administração com os alimentos

 

 

diminuiu as concentrações de

 

 

didanosina.

 

 

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Tenofovir disoproxil fumarato

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF pode levar a uma

(tenofovir DF) 300 mg uma vez por

↓19%)

diminuição da AUC e da Cmin de

dia

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

atazanavir. Quando coadministrado

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

↓14%)

com tenofovir DF, é recomendado

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

que EVOTAZ e tenofovir DF 300

 

↓32%)

mg sejam administrados juntamente

 

Tenofovir:

com alimentos. Atazanavir aumenta

 

as concentrações de tenofovir.

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

Concentrações elevadas de

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

tenofovir podem potenciar reações

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

adversas associadas a tenofovir,

 

É esperado que a coadministração

incluindo afeções renais. Doentes

 

que estejam a receber tenofovir

 

de tenofovir DF com cobicistate

devem ser monitorizados em relação

 

leve a um aumento das

às reações adversas associadas a

 

concentrações plasmáticas de

tenofovir.

 

tenofovir.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

O mecanismo de interação entre

 

 

atazanavir e tenofovir DF é

 

 

desconhecido.

 

Tenofovir alafenamida 10 mg uma

Tenofovir alafenamida

Quando se verifica a

vez por dia/emtricitabina 200 mg

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

coadministração de tenofovir

uma vez por dia

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

alafenamida/emtricitabina e

(atazanavir 300 mg uma vez por dia

 

EVOTAZ, a dose recomendada de

com cobicistate 150 mg uma vez por

Tenofovir

tenofovir alafenamida/emtricitabina

dia)

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

é de 10/200 mg uma vez por dia.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Tenofovir alafenamida 10 mg uma

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

A codadministração de EVOTAZ e

vez por dia

Cobicistate:

tenofovir alafenamida 25 mg para o

(atazanavir 300 mg uma vez por dia

tratamento da infeção por VHB não

com cobicistate 150 mg uma vez por

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

é recomendada.

dia)

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

É expectável que a

 

 

coadministração de tenofovir

 

 

alafenamida com cobicistate

 

 

aumente as concentrações

 

 

plasmáticas de tenofovir

 

 

alafenamida e tenofovir.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg uma vez por dia

Atazanavir

EVOTAZ não é recomendado para

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

coadministração com efavirenz.

 

↓68%)

Efavirenz reduz as concentrações de

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

atazanavir e é esperado que reduza

 

↓49%)

as concentrações plasmáticas de

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

cobicistate. Isto pode resultar na

 

↓90%)

perda de efeito terapêutico de

 

 

EVOTAZ e desenvolvimento de

Efavirenz 600 mg single dose

Efavirenz:

resistência a atazanavir (ver

(cobicistate 150 mg uma vez por dia)

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

secção 4.4).

 

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: Not determined

 

 

O mecanismo de interação entre

 

 

efavirenz e atazanavir, ou

 

 

efavirenz e obicistate é a indução

 

 

da CYP3 por efavirenz.

 

Etravirina

É esperado que a coadministração

EVOTAZ não é recomendado para

 

de etravirina e de EVOTAZ

a coadministração com etravirina

 

diminuam as concentrações

dado poder causar perda do efeito

 

plasmáticas de atazanavir e de

terapêutico e desenvolvimento de

 

cobicistate.

resistência a atazanavir.

 

O mecanismo de interação é a

 

 

indução da CYP3A4 pela

 

 

etravirina.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Nevirapina 200 mg duas vezes por

Nevirapina AUC ↑25% (↑17%

A coadministração de EVOTAZ e

dia

↑34%)

de nevirapina não é recomendada e

(atazanavir 300 mg uma vez por dia

Nevirapina Cmax ↑17% (↑9%

pode resultar numa perda do efeito

com ritonavir 100 mg uma vez por

↑25%)

terapêutico de EVOTAZ e

dia)

Nevirapina Cmin ↑32% (↑22%

desenvolvimento de resistência de

Estudo conduzido em doentes

↑43%)

atazanavir. É esperada que a

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

coadministração de nevirapina e de

infetados pelo VIH

EVOTAZ leve a um aumento das

 

↓29%)

concentrações plasmáticas de

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

nevirapina o que pode aumentar o

 

↓14%)

risco de toxicidade associada à

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

nevirapina (ver secção 4.4).

 

↓60%)

 

 

É esperada que a coadministração

 

 

da nevirapina e do cobicistate

 

 

leve à diminuição das

 

 

concentrações plasmáticas do

 

 

cobicistate enquanto leva ao

 

 

aumento das concentrações

 

 

plasmáticas de nevirapina.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

indução da CYP3A4 pela

 

 

nevirapina e a inibição da

 

 

CYP3A4 pelo atazanavir e

 

 

cobicistate.

 

Rilpivirina

É esperado que EVOTAZ

A coadministração de EVOTAZ e

 

aumente as concentrações

de rilpivirina pode ser utilizada sem

 

plasmáticas de rilpivirina.

ajuste posológico, dado que o

 

O mecanismo de interação é a

aumento esperado das

 

concentrações de rilpivirina não é

 

inibição da CYP3A.

considerado clinicamente relevante.

Inibidores da integrase

 

 

 

 

 

Dolutegravir

É esperada que a coadministração

O EVOTAZ e o dolutegravir podem

 

com EVOTAZ aumente as

ser utilizados sem ajuste posológico.

 

concentrações plasmáticas de

 

 

dolutegravir. Não é esperado que

 

 

dolutegravir afete a

 

 

farmacocinética de EVOTAZ.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição de UGT1A1 por

 

 

atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg duas vezes por

Raltegravir AUC ↑72%

Não é necessário ajuste posológico

dia

Raltegravir Cmax ↑53%

para raltegravir se coadministrado

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir C12hr ↑95%

com EVOTAZ.

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da UGT1A1 por

 

 

atazanavir.

 

 

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Antagonistas CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc é um substrato da

Quando coadministrados maraviroc

 

CYP3A e as suas concentrações

e EVOTAZ, os doentes devem

 

plasmáticas aumentam quando

receber maraviroc 150 mg duas

 

coadministrado por um inibidor

vezes por dia. Para mais detalhes

 

potente da CYP3A.

consulte o Resumo das

 

 

Característica do Medicamento do

 

Não é esperado que o maraviroc

maraviroc.

 

tenha impacto nas concentrações

 

 

de atazanavir e de cobicistate.

 

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

Inibidores da protease do VHC

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg três vezes por

boceprevir AUC ↔5%

A coadministração de boceprevir e

dia

boceprevir Cmax ↔7%

de EVOTAZ não é recomendada.

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmin ↔18%

 

uma vez por dia)

atazanavir AUC ↓35%

 

 

 

 

atazanavir Cmax ↓25%

 

 

atazanavir Cmin ↓49%

 

 

A administração concomitante de

 

 

bocetaprevir e de

 

 

atazanavir/ritonavir resulta numa

 

 

exposição reduzida a atazanavir e

 

 

ritonavir.

 

 

O mecanismo de interação é

 

 

desconhecido.

 

Simeprevir

É esperado que EVOTAZ

Não é recomendada a

 

aumente as concentrações

coadministração de EVOTAZ com

 

plasmáticas de simeprevir.

simeprevir.

 

Simperivir pode aumentar as

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

atazanavir/ou cobicistate.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da CYP3A.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Telaprevir 750 mg três vezes por

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Não é necessário ajuste posológico

dia

↓15%)

para telaprevir se coadministrado

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

com EVOTAZ.

uma vez por dia)

↓16%)

É recomendada monitorização

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

clinica e laboratorial para a

 

 

hiperbilirrubinemia.

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg três vezes por

Telaprevir AUC ↔

 

dia

Telaprevir Cmax

 

(cobicistate 150 mg uma vez por

Telaprevir Cmin

 

dia em combinação com

Cobicistate AUC ↔

 

elvitegravir)

 

 

Cobicistate Cmax

 

 

Cobicistat eCmin ↑232%

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

ANTIBIÓTICOS

 

 

 

 

 

Claritromicina 500 mg duas vezes

Claritromicina AUC ↑94%

Devem ser considerados

por dia

(↑75% ↑116%)

antibióticos alternativos.

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

Claritromicina Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Claritromicina Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH claritromicina

 

 

14-OH claritromicina AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH claritromicina Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH claritromicina Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Claritromicina pode levar ao

 

 

aumento das concentrações de

 

 

atazanavir e cobicistate. É

 

 

esperado o aumento da exposição

 

 

à claritromicina quando

 

 

coadministrada com EVOTAZ.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da CYP3A pelo

 

 

atazanavir e/ou cobicistate e

 

 

claritromicina.

 

ANTIDIABÉTICOS

 

 

 

 

 

Metformina

O cobiscistate inibe

É recomendada a monitorização

 

reversivelmente a MATE1,

próxima do doente e do ajuste

 

podendo levar a um aumento das

posológico da metformina em

 

concentrações de metformina

doentes a tomar EVOTAZ.

 

quando coadministrada com

 

 

EVOTAZ.

 

ANTIFÚNGICOS

 

 

 

 

 

Cetoconazol 200 mg uma vez por

Não foi observado efeito

É necessária precaução. Não estão

dia

significativo nas concentrações

disponíveis recomendações

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

do atazanavir.

específicas de dosagem para a

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Itraconazol

Itraconazol, tal como o

Coadministração de EVOTAZ tanto

 

cetoconazol, é um inibidor

com cetoconazol como com

 

potente assim como um substrato

itraconazol.

 

potente da CYP3A4.

Caso seja necessária a

 

As concentrações de cetoconazol,

coadministração, a dose diária do

 

cetoconazol ou itraconzol não deve

 

itraconazol, e/ou cobicistate

exceder os 200 mg.

 

podem aumentar com a

 

 

coadministração de cetoconazol

 

 

ou itraconazol com EVOTAZ.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da CYP3A por

 

 

atazanavir, cobicistate e

 

 

cetoconazol ou itraconazol.

 

Voriconazol

Efeitos desconhecidos

Voriconazol não deve ser

 

 

coadministrado com EVOTAZ a

 

 

menos que a avaliação do

 

 

benefício/risco justifique o uso de

 

 

voriconazol (ver secção 4.4). Pode

 

 

ser necessária monitorização clínica

 

 

mediante a coadministração com

 

 

EVOTAZ.

Fluconazol 200 mg uma vez por

As concentrações de atazanavir e

É recomendada monitorização

dia

de fluconazol não foram

clínica mediante coadministração

(atazanavir 300 mg e ritonavir

modificadas significativamente

com o EVOTAZ.

100 mg uma vez por dia)

quando coadministrado o

 

 

atazanavir/ritonavir com

 

 

fluconazol.

 

 

As concentrações do fluconazol

 

 

podem aumentar caso

 

 

coadministrado com cobicistate.

 

ANTIGOTA

 

 

 

 

 

Colquicina

As concentrações plasmáticas de

O EVOTAZ não pode ser

 

colquicina podem ser aumentadas

coadministrado com colquicina em

 

quando coadminsitrada com

doentes com compromisso renal ou

 

EVOTAZ.

hepático.

 

O mecanismo da interação é a

Dose recomendada de colquicina

 

quando administrada com o

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

EVOTAZ em doentes sem

 

e cobicistate.

 

compromisso renal ou hepático: é

 

 

 

 

recomendada a redução da dose de

 

 

colquicina ou a interrupção do

 

 

tratamento com colquicina em

 

 

doentes com função renal ou função

 

 

hepática normais caso seja

 

 

necessário tratamento com

 

 

EVOTAZ.

 

 

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Rifabutina 150 mg duas vezes por

Rifabutina AUC ↑48% (↑19%

Não é recomendada a

semana (atazanavir 300 mg uma vez

↑84%)*

coadministração de EVOTAZ e

por dia com ritonavir 100 mg uma

Rifabutina Cmax ↑149% (↑103%

rifabutina. Caso a combinação seja

vez por dia)

↑206%)*

necessária, a dose recomendada de

 

Rifabutina Cmin ↑40% (↑5%

rifabutina é de 150 mg 3 vezes por

 

↑87%)*

semana em dias definidos (por

 

25-O-desacetil-rifabutina AUC

exemplo Segunda-feira-Quarta-

 

feira-Sexta-feira). É necessária uma

 

↑990% (↑714% ↑1361%)*

maior monitorização para as reações

 

25-O-desacetil-rifabutina Cmax

adversas associadas à rifabutina

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

incluindo neutropenia e uveíte

 

25-O-desacetil-rifabutina Cmin

devido a um aumento esperado na

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

exposição a rifabutina. É

 

*Quando comparado com

recomendada uma redução adicional

 

da dose de rifabutina para 150 mg

 

rifabutina 150 mg uma vez por

duas vezes por semana em dias

 

dia em monoterapia. AUC total

definidos para os doentes nos quais

 

da rifabutina e 25-O-desacetil-

a dose de 150 mg 3 vezes por

 

rifabutina: ↑119% (↑78%

semana não é tolerada. Deve ser

 

↑169%).

tido em atenção que a dose de

Rifabutina 150 mg uma vez cada

Cobicistate:

150 mg duas vezes por semana pode

dois dias/elvitegravir 150 mg uma

AUC: ↔

não fornecer uma exposição ótima à

vez por dia/cobicistate 150 mg uma

Cmax: ↔

rifabutina, levando ao risco de

vez por dia

Cmin: ↓66%

resistência à rifamicina e à falência

 

Rifabutina:

do tratamento.

 

Devem ser tidas em consideração as

 

AUC: ↔8%

orientações oficiais para o

 

Cmax: ↔9%

tratamento apropriado da

 

Cmin: ↔6%

tuberculose em doentes infetados

 

25-O-desacetil-rifabutina:

pelo VIH.

 

 

 

AUC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

Rifampicina 600 mg uma vez por

A rifampicina é um indutor

A rifampicina reduz

dia (atazanavir 300 mg uma vez por

potente da CYP3A4 e foi

substancialmente as concentrações

dia com ritonavir 100 mg uma vez

demonstrado que provoca uma

plasmáticas de atazanavir, o que

por dia)

diminuição de 72% na AUC de

pode levar a uma perda do efeito

 

atazanavir, o que pode resultar

terapêutico de EVOTAZ e

 

em falência virológica e

desenvolvimento de resistência ao

 

desenvolvimento de resistências.

atazanavir. A combinação da

 

O mecanismo de interação é a

rifampicina e de EVOTAZ está

 

contraindicada (ver secção 4.3).

 

indução da CYP3A4 pela

 

 

rifampicina.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

FÁRMACOS REDUTORES DOS ÁCIDOS

 

 

 

 

Antagonistas dos recetores H2

 

 

 

 

 

Sem tenofovir

 

 

Famotidina 20 mg duas vezes por

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

Em doentes que não estejam a

dia (atazanavir 300 mg/ritonavir

↑1%)

tomar tenofovir, EVOTAZ deve

100 mg uma vez por dia) em doentes

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

ser administrado uma vez por dia

infetados com VIH.

↓7%)

com alimentos simultaneamente

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

com, e/ou pelo menos 10 horas

 

↑18%)

depois, da dose do antagonista dos

 

 

recetores H2. A dose do antagonista

 

 

dos recetores H2 não deve exceder

 

 

uma dose comparável à de

 

 

famotidina 20 mg duas vezes por

 

 

dia.

Com tenofovir DF 300 mg uma vez por dia

 

 

 

 

Famotidina 20 mg duas vezes por

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

Nos doentes que estejam a tomar

dia (atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2%)

tenofovir DF, não é recomendado

100 mg/tenofovir DF 300 mg uma

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

coadministrar EVOTAZ com um

vez por dia, administração

↓1%)

antagonista dos recetores-H2.

simultânea)

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

 

 

↓6%)

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

diminuição da solubilidade de

 

 

atazanavir, devido ao aumento do

 

 

pH intragástrico com os

 

 

bloqueadores H2.

 

Inibidores das bombas de protões

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg uma vez por dia

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Não é recomendada a

(atazanavir 400 mg uma vez por dia,

↓93%)

coadministração de EVOTAZ com

2 horas após o omeprazol)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

inibidores da bomba de protões.

 

↓95%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg uma vez por dia

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg uma vez por dia

↓73%)

 

com ritonavir 100 mg uma vez por

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

dia, 2 horas depois de omeprazol)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Omeprazol 20 mg uma vez por dia

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

de manhã (atazanavir 300 mg uma

↓25%)

 

vez por dia com ritonavir 100 mg

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

uma vez por dia à tarde/noite

↓19%)

 

12 horas depois de omeprazol)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

diminuição da solubilidade de

 

 

atazanavir, devido ao aumento do

 

 

pH intragástrico com os

 

 

inibidores da bomba de protões.

 

Antiácidos

 

 

 

 

 

Antiácidos e medicamentos

As concentrações plasmáticas

EVOTAZ deve ser administrado 2

contendo tampões

reduzidas de atazanavir podem

horas antes ou 1 hora após os

 

ser consequência do pH gástrico

antiácidos ou medicamentos

 

aumentado, se os antiácidos,

tamponados.

 

incluindo medicamentos

 

 

tamponados, são administrados

 

 

com EVOTAZ.

 

ANTAGONISTA DOS RECETORES ADRENÉRGICOS ALFA 1

 

 

 

 

Alfuzosina

Potencial para concentrações de

É contraindicada a coadministração

 

alfuzosina aumentadas, o que

de EVOTAZ com alfuzosina (ver

 

pode causar hipotensão.

secção 4.3)

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

ANTICOAGULANTES

 

 

 

 

 

Varfarina

A coadministração com

A coadministração com EVOTAZ

 

EVOTAZ tem o potencial para

tem o potencial para levar a

 

aumentar as concentrações

hemorragias graves e/ou fatais

 

plasmáticas de varfarina.

devido à exposição aumentada a

 

O mecanismo da interação é a

varfarina que ainda não foi

 

estudada. Recomenda-se que o INR

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

(Índice Normalizado Internacional)

 

e cobicistate.

seja monitorizado.

Rivaroxabano

A coadministração de EVOTAZ

Evitar o uso concomitante de

 

e rivaroxabano pode resultar

EVOTAZ e rivaroxabano.

 

numa exposição aumentada ao

 

 

rivaroxabano e pode levar a um

 

 

aumento das hemorragias.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da CYP3A4 e da gp-P

 

 

por cobicistate.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Dabigatrano

As concentrações de dabigatrano

É recomendada a monitorização

 

podem ser afetadas mediante

clínica quando dabigatrano é

 

administração com EVOTAZ.

coadministrado com inibidores da

 

O mecanismo de interação é a

gp-P.

 

 

 

inibição da gp-P por atazanavir e

Um teste de coagulação ajuda a

 

cobicistate.

identificar doentes com risco

 

 

aumentado de hemorragia devido a

 

 

um aumento da exposição a

 

 

dabigatrano.

Ticagrelor

A coadministração do

É contraindicada a administração

 

EVOTAZ e ticagrelor pode

concomitante de EVOTAZ com

 

aumentar as concentrações do

ticagrelor.

 

anticoagulante.

É recomendado o uso de outros

 

 

antiplaquetários que não sejam

 

O mecanismo de interação é a

afetados pela inibição ou indução do

 

inibição da CYP3A e/ou da

CYP (por exemplo, prasugel) (ver

 

glicoproteína-P por atazanavir e

secção 4.3).

 

cobicistate.

 

ANTIEPILÉTICOS

 

 

 

 

 

Carbamazepina

É esperado que estes

É contraindicada a coadministração

Fenobarbital

antiepiléticos diminuam as

de EVOTAZ e destes antiepiléticos

Fenitoína

concentrações plasmáticas de

(ver secção 4.3).

 

atazanavir e/ou cobicistate.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

indução da CYP3A pelos

 

 

antiepiléticos.

 

AGENTES ANTIHISTAMÍNICOS

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ não pode ser usado em

É contraindicada a coadministração

Terfenadina

combinação com medicamentos

de EVOTAZ com astemizol e

 

que sejam substratos da CYP3A e

terfenadina (ver secção 4.3).

 

tenham e índice terapêutico

 

 

estreito.

 

ANTINEOPLÁSICOS E IMUNOSSUPRESSORES

 

 

 

 

Antineoplásicos

 

 

 

 

 

Irinotecano

Atazanavir inibe UGT e pode

Se EVOTAZ for coadministrado

 

interferir com o metabolismo do

com irinotecano, os doentes devem

 

irinotecano, resultando no

ser monitorizados cuidadosamente

 

aumento da toxicidade do

para as reações adversas

 

irinotecano.

relacionadas com irinotecano.

Dasatinib

As concentrações destes

As concentrações destes

Nilotinib

imunossupressores podem estar

medicamentos podem aumentar

Vinblastine

aumentadas quando são

quando coadministrados com

Vincristine

coadministrados com EVOTAZ.

EVOTAZ num aumento potencial

 

 

das reações adversas associadas

 

O mecanismo de interação é a

geralmente a estes produtos

 

inibição da CYP3A4 por

anticancerígenos.

 

cobicistate.

 

Imunosupressores

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Ciclosporina

As concentrações destes

É recomendada monitorizações

Tacrolimus

imunossupressores podem estar

mais frequentes das concentrações

Sirolimus

aumentadas quando são

terapêuticas para os agentes

 

coadministrados com EVOTAZ.

imunosupressores quando

 

O mecanismo de interação é a

coadministrados com EVOTAZ.

 

 

 

inibição da CYP3A4 por

 

 

azatanavir e cobicistate.

 

ANTIPSICÓTICOS

 

 

 

 

 

Pimozida

As concentrações destes

É contraindicada a combinação de

Quetiapina

imunossupressores podem estar

pimozida ou quetiapina e EVOTAZ

 

aumentadas quando são

(ver secção 4.3).

 

coadministrados com EVOTAZ.

 

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A por atazanavir e

 

 

cobicistate.

 

MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES

 

 

 

 

Antiarrítmicos

 

 

 

 

 

Disopiramida

As concentrações destes

A coadministração com EVOTAZ

Flecainida

antiarrítmicos podem ser

tem o potencial de produzir reações

Mexiletine

aumentadas quando

adversas graves e/ou fatais. É

Propafenona

coadministrados com EVOTAZ.

recomendada precaução especial e

 

O mecanismo da interação é a

monitorização das concentrações

 

terapêuticas destes medicametos

 

inibição CYP3A por atazanavir e

caso sejam utilizados

 

cobicistate.

concomitantemente com EVOTAZ.

Amiodarona

As concentrações destes

A amiodarona, dronedarona,

Dronedarona

antiarrítmicos podem ser

quinidina e a lidocaína sistémica

Quinidina

aumentadas quando

possuem uma margem terapêutica

Lidocaína sistémica

coadministrados com o

estreita e são contraindicadas devido

 

EVOTAZ.

à inibição potencial da CYP3A por

 

O mecanismo da interação é a

EVOTAZ (ver secção 4.3).

 

 

 

inibição CYP3A por atazanavir e

 

 

cobicistate.

 

Digoxina (0,5 mg dose

As concentrações plasmáticas de

O pico de concentração de digoxina

única)/cobicistate (150 mg doses

digoxina podem ser aumentadas

está aumentado quando

múltiplas)

quando coadministrada com

coadministrada com cobicistate.

 

EVOTAZ.

Quando coadministrada com

 

 

EVOTAZ, a dose de digoxina deve

 

Digoxina:

ser titulada e as concentrações

 

AUC: ↔

monitorizadas. Inicialmente deve

 

Cmax: ↑41%

ser prescrita a dose mais baixa de

 

Cmin: não determinada

digoxina.

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da gp-P por cobicistate.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Antihipertensores

 

 

 

 

 

Metoprolol

A concentração de beta-

É recomendada a monitorização

Timolol

bloqueadores pode aumentar

clínica quando é coadministrado

 

quando é coadministrado

EVOTAZ e uma redução da dose do

 

EVOTAZ.

beta-bloqueador pode ser

 

O mecanismo de interação é a

necessária.

 

 

 

inibição do CYP2D6 por

 

 

cobicistate.

 

Bloqueadores dos canais de cálcio

 

 

 

 

 

Bepridilo

EVOTAZ não pode ser usado em

É contraindicada a coadministração

 

combinação com medicamentos

com bepridilo (ver secção 4.3).

 

que sejam substratos da CYP3A e

 

 

tenham e índice terapêutico

 

 

estreito.

 

Diltiazem 180 mg uma vez por dia

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

A exposição ao diltiazem e ao seu

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

↑141%)

metabolito, desacetil-diltiazem, está

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

aumentada quando o diltiazem é

 

↑119%)

coadministrado com o atazanavir,

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

um componente de EVOTAZ. Deve

 

↑173%)

ser considerada uma redução de

 

Desacetil-diltiazem AUC ↑165%

50% da dose inicial, e é

 

recomendada monitorização por

 

(↑145% ↑187%)

eletrocardiograma.

 

Desacetil-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetil-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Não foi observado efeito

 

 

significativo nas concentrações

 

 

de atazanavir. Houve um

 

 

aumento no intervalo PR máximo

 

 

comparado com atazanavir em

 

 

monoterapia.

 

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

Amlodipina

As concentrações destes

É necessário precaução. Deve ser

Felodipina

bloqueadores dos canais de cálcio

considerada a titulação dos

Nicardipina

podem aumentar quando

bloqueadores de canais de cálcio. É

Nifedipina

coadministrados com EVOTAZ.

recomendada monitorização por

Verapamilo

O mecanismo de interação é a

eletrocardiograma.

 

 

 

inibição da CYP3A4 por

É recomendada monitorização

 

azatanavir e cobicistate.

clinica do efeito terapêutico e das

 

 

reações adversas quando estes

 

 

medicamentos são coadministrados

 

 

com EVOTAZ.

 

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Antagonistas dos recetores da endotelina

 

 

 

 

Bosentan

A coadministração de bosentan

A concentração plasmática do

 

com cobicistate pode levar a uma

atazanavir pode diminuir como

 

redução das concentrações

consequência da redução das

 

plasmáticas de cobicistate.

concentrações plasmáticas de

 

 

cobicistate, o que pode levar a uma

 

O mecanismo de interação é a

redução do efeito terapêutico e

 

indução da CYP3A4 por

desenvolvimento de resistência.

 

bosentan.

Não é recomendada a

 

 

 

 

coadministração (ver secção 4.4).

CORTICOSTEROIDES

 

 

 

 

 

Corticosteroides metabolizados

Interações não estudadas com

O uso concomitante de EVOTAZ e

principalmente pela CYP3A

qualquer um dos componentes de

corticosteroides que são

(incluindo betametasona,

EVOTAZ.

metabolizados pela CYP3A (por

budesonida, fluticasona,

As concentrações plasmáticas

exemplo propionato de fluticasona

mometasona, prednisona,

ou outros corticosteroides inalados

triamcinolona).

destes medicamentos podem estar

ou nasais) poderá aumentar o risco

 

aumentadas quando

de desenvolvimento de efeitos

 

coadministrados com EVOTAZ,

sistémicos de corticosteroides,

 

resultando em concentrações

incluindo síndrome de Cushing e

 

séricas de cortisol reduzidas.

supressão adrenal.

 

 

Não é recomendada a

 

 

coadministração com

 

 

corticosteroides metabolizados pela

 

 

CYP3A, a menos que o potencial

 

 

benefício para o doente seja

 

 

superior ao risco, nesse caso os

 

 

doentes devem ser monitorizados

 

 

relativamente a efeitos sistémicos

 

 

dos corticosteróides. Devem ser

 

 

considerados, particularmente para

 

 

o uso a longo prazo, corticosteroides

 

 

que sejam menos dependentes do

 

 

metabolismo da CYP3A, como a

 

 

beclometasona para uso intranasal

 

 

ou inalatório.

ANTIDEPRESSIVOS

 

 

 

 

 

Outros antidepressivos:

 

 

 

 

 

Trazodona

As concentrações plasmáticas de

Se trazodona é coadministrada com

 

trazodona podem estar

EVOTAZ, a combinação deve ser

 

aumentadas quando

usada com precaução e deve ser

 

coadministrada com EVOTAZ.

considerada uma dose mais reduzida

 

O mecanismo da interação é a

de trazodona.

 

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

 

 

 

 

 

Medicamentos por área

 

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

 

coadministração

 

 

 

 

DISFUNÇÃO ERÉTIL

 

 

 

 

 

Inibidores PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

 

Sildenafil, o tadalafil e o

Os doentes devem ser advertidos

Tadalafil

 

vardenafil são metabolizados pela

sobre estes possíveis efeitos

Vardenafil

 

CYP3A4. A coadministração

secundários quando se utilizar

Avanafil

 

com EVOTAZ pode produzir

inibidores PDE5 para a disfunção

 

 

concentrações aumentadas do

erétil com EVOTAZ (ver secção

 

 

inibidor PDE5 e um aumento nos

4.4).

 

 

acontecimentos adversos

Para o tratamento da disfunção

 

 

associados ao inibidor PDE5,

 

 

incluindo hipotensão, alterações

erétil, é recomendado que quando

 

 

visuais e priapismo.

coadministrado com EVOTAZ,

 

 

sildenafil dever ser utilizado com

 

 

 

 

 

O mecanismo desta interação é a

precaução a doses reduzidas de 25

 

 

mg cada 48 horas; tadanafil deve ser

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

utilizado com precaução a doses

 

 

e cobicistate.

 

 

reduzidas de 10 mg a cada 72 horas;

 

 

 

 

 

 

vardenafil deve ser utilizado com

 

 

 

precaução a doses reduzidas não

 

 

 

superiores a 2,5 mg cada 72 horas.

 

 

 

Aumento da monitorização das

 

 

 

reações adversas.

 

 

 

É contraindicada a combinação de

 

 

 

avanafil e EVOTAZ (ver

 

 

 

secção 4.3).

 

 

 

Ver também HIPERTENSÃO

 

 

 

ARTERIAL PULMONAR nesta

 

 

 

tabela para informação adicional

 

 

 

sobre a coadministração de

 

 

 

EVOTAZ com sildenafil.

PRODUTOS À BASE DE PLANTAS

 

 

 

 

 

Hipericão ou Erva de São João

 

Da utilização concomitante de

Está contraindicada a

(Hypericum perforatum)

 

hipericão com EVOTAZ pode

coadministração de EVOTAZ com

 

 

esperar-se que resulte uma

produtos contendo hipericão (ver

 

 

redução significativa dos valores

secção 4.3).

 

 

plasmáticos de atazanavir. Este

 

 

 

efeito pode ser devido à indução

 

 

 

da CYP3A4. Há um risco de

 

 

 

perda de efeito terapêutico e de

 

 

 

desenvolvimento de resistência a

 

 

 

atazanavir (ver secção 4.3).

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

CONTRACETIVOS HORMONAIS

 

 

 

 

 

Progesterona/estrogénios

As concentração de etinil

A coadministração de EVOTAZ e

 

estradiol e noretisterona estão

dos contracetivos hormonais deve

 

aumentadas quando um

ser evitada. É recomendado um

 

contracetivo oral combinado

método de contraceção (não-

 

contendo estes agentes é

hormonal) altenativo fiável.

 

coadministrado com atazanavir.

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição do metabolismo por

 

 

atazanavir.

 

 

Os efeitos da coadministração de

 

 

EVOTAZ na progesterona e nos

 

 

estrogénios são desconhecidos.

 

MEDICAMENTOS ANTIDISPLIPIDÉMICOS

 

 

 

 

Inibidores da reductase da HMG-CoA

 

 

 

 

 

Sinvastatina

A sinvastatina e a lovastatina

É contraindicada a coadministração

Lovastatina

dependem grandemente da

de sinvastatina ou lovastatina com o

 

CYP3A4 para o seu metabolismo

EVOTAZ devido ao risco

 

e a coadministração com o

aumentado de miopatia, incluindo

 

EVOTAZ pode aumentar as suas

rabdomiólise (ver secção 4.3).

 

concentrações.

 

Atorvastatina

O risco de miopatia, incluindo

Não é recomendada a

 

rabdomiólise, pode ser

coadministração de atorvastatina

 

aumentado também com a

com EVOTAZ. Se a utilização de

 

atorvastatina, a qual é

atorvastatina for considerada

 

metabolizada pela CYP3A4.

estritamente necessária, deve ser

 

 

administrada a menor dose possível

 

 

com monitorização clínica

 

 

cuidadosa (ver secção 4.4).

Pravastatina

Apesar de não estudado, quando

Recomenda-se precaução.

Fluvastatina

coadministrado com inibidores da

 

Pitavastatina

protease, existe um potencial para

 

 

o aumento da exposição a

 

 

pravastatina ou a fluvastatina. A

 

 

pravastatina não é metabolizada

 

 

pelo CYP3A4. A fluvastatina é

 

 

parcialmente metabolizada pelo

 

 

CYP2C9.

 

 

As concentrações plasmáticas de

 

 

pitavastatina podem ser

 

 

aumentadas com a

 

 

coadministração de EVOTAZ.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

Rosuvastatina (10 mg dose

Rosuvastatina:

As doses da rosuvastatina não

única)/Elvitegravir (150 mg uma vez

AUC: ↑38%

devem exceder 10 mg/dia. O risco

por dia)/Cobicistate (150 mg uma

Cmax: ↑89%

de miopatia, incluindo

vez por dia)

Cmin: ↑43%

rabdomiólise, podem ser

 

Cobicistate:

aumentados.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição potencial do

 

 

transportador OATP1B1 por

 

 

cobicistate.

 

AGONISTAS BETA PARA INALAÇÃO

 

 

 

 

Salmeterol

A coadministração com

Não é recomendada a

 

EVOTAZ pode resultar em

coadministração de salmeterol com

 

concentrações aumentadas de

o EVOTAZ (ver secção 4.4).

 

salmeterol e num aumento de

 

 

acontecimentos adversos

 

 

associados a salmeterol.

 

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

DERIVADOS ERGOT

 

 

 

 

 

Dihidroergotamina

EVOTAZ não pode ser usado em

É contraindicada a coadministração

Ergometrina

combinação com medicamentos

de EVOTAZ e destes derivados

Ergotamina

que sejam substratos da CYP3A e

ergot (ver secção 4.3).

Metilergonovina

tenham e índice terapêutico

 

 

estreito.

 

NEUROLÉPTICOS

 

 

 

 

 

Perfenazina

A coadministração de

Poderá ser necessária uma redução

Risperidona

neurolépticos com EVOTAZ

na dose de neurolépticos

Tioridazina

pode resultar num aumento das

metabolizados pela CYP3A ou

 

concentrações plasmáticas dos

CYP2D6 quando coadministrados

 

neurolépticos.

com EVOTAZ.

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da CYP3A4 e/ou

 

 

CYP2D6 pelo atazanavir e/ou

 

 

cobicistate.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

OPIÁCEOS

 

 

 

 

 

Buprenorfina, uma vez por dia,

Buprenorfina AUC ↑67%

A coadministração requer

dose de manutenção estável

Buprenorfina Cmax ↑37%

monitorização clínica da sedação e

(atazanavir 300 mg uma vez por dia

Buprenorfina Cmin ↑69%

efeitos cognitivos. Pode ser

com ritonavir 100 mg uma vez por

 

considerada uma redução da dose de

dia)

Norbuprenorfina AUC ↑105%

buprenorfina.

 

Norbuprenorfina Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfina Cmin ↑101%

 

 

O mecanismo da interação é a

 

 

inibição CYP3A4 e UGT1A1 por

 

 

atazanavir.

 

 

As concentrações de atazanavir

 

 

não foram afetadas

 

 

significativamente.

 

Buprenorphine/naloxona em

Buprenorfina AUC: ↑35%

 

combinação com cobicistate

Buprenorfina Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorfina Cmin: ↑12%

 

 

Naloxona AUC: ↓28%

 

 

Naloxona Cmax: ↓28%

 

 

O mecanismo de interação é a

 

 

inibição da CYP3A4 por

 

 

cobicistate.

 

Metadona, dose de manutenção

Não foi observado um efeito

Não é necessário o acerto da dose se

estável

significativo nas concentrações

a metadona for coadministrada com

(atazanavir 400 mg uma vez por dia)

da metadona quando

EVOTAZ.

 

coadministrada com atazanavir.

 

 

Dado que cobicistate demonstrou

 

 

não ter efeito significativo nas

 

 

concentrações de metadona, não

 

 

são esperadas interações caso a

 

 

metadona seja coadminsitrada

 

 

com EVOTAZ.

 

HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR

 

 

 

 

Inibidores PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

A coadministração com

Não foi estabelecida uma dose

 

EVOTAZ pode resultar em

segura e eficaz para sildenafil em

 

concentrações aumentadas do

associação com EVOTAZ, quando

 

inibidor PDE5 e num aumento

utilizado para tratar a hipertensão

 

dos acontecimentos adversos

arterial pulmonar. Sildenafil é

 

associados ao inibidor PDE5.

contraindicado quando utilizado

 

O mecanismo da interação é a

para o tratamento da hipertensão

 

arterial pulmonar (ver secção 4.3).

 

inibição CYP3A4 por atazanavir

 

 

e cobicistate.

 

Medicamentos por área

Interação

Recomendações relativas a

terapêutica

 

coadministração

 

 

 

SEDATIVOS/HIPNÓTICOS

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam e o triazolam são

EVOTAZ não deve ser

Triazolam

extensamente metabolizados pela

coadministrado com triazolam ou

 

CYP3A4. A coadministração

midazolam oral (ver secção 4.3), e

 

com EVOTAZ pode levar a um

recomenda-se precaução na

 

grande aumento na concentração

coadministração de EVOTAZ e

 

destas benzodiazepinas. Não

midazolam parentérico. A

 

foram realizados estudos de

coadministração de EVOTAZ com

 

interação para a coadministração

midazolam parentérico deve ser

 

de EVOTAZ com

feita em unidade de cuidados

 

benzodiazepinas. Com base nos

intensivos (UCI), ou semelhante,

 

dados observados com outros

que permita rigorosa monitorização

 

inibidores da CYP3A4, espera-se

clínica e apoio médico apropriado

 

que as concentrações plasmáticas

no caso de depressão respiratória

 

de midazolam sejam

e/ou sedação prolongada. Deve ser

 

significativamente superiores

considerado o acerto da dose,

 

quando midazolam é

especialmente se for administrada

 

administrado por via oral. Os

mais do que uma dose única de

 

dados da utilização concomitante

midazolam.

 

de midazolam parentérico com

 

 

outros inibidores da protease

 

 

sugerem um possível aumento de

 

 

3-4 vezes nas concentrações

 

 

plasmáticas de midazolam.

 

Buspirona

As concentrações destes

Para estes sedativos/hipnóticos,

Clorazepato

sedativos/hipnóticos pode estar

poderá ser necessária a a redução da

Diazepam

aumentada quando

dose e é recomendada a

Estazolam

coadministrados com EVOTAZ.

monitorização das concentrações.

Flurazepam

O mecanismo de interação é a

 

Zolpidem

 

 

inibição do CYP3A4 por

 

 

cobicistate.

 

AGENTES DE MOTILIDADE GASTROINTESTINAL

 

 

 

 

Cisapride

EVOTAZ não pode ser usado em

É contraindicada a coadministração

 

combinação com medicamentos

de EVOTAZ e cisapride (ver

 

que sejam substratos da CYP3A e

secção 4.3).

 

tenham e índice terapêutico

 

 

estreito.

 

População pediátrica

 

 

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

 

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados quanto ao uso de EVOTAZ em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes para determinar a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Pode ser considerado o uso de EVOTAZ durante a gravidez caso se verifique que os potenciais benefícios justifiquem os potenciais riscos.

Atazanavir

Uma quantidade moderada de dados em mulheres grávidas (entre 300-1000 resultados de gravidezes) não indicou toxicidade de atazanavir relacionada com malformações. Os estudos em animais não indicaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Desconhece-se se a administração de atazanavir na mulher grávida irá exacerbar a hiperbilirrubinemia fisiológica e causar kernicterus no recém-nascido e no lactente. No período pré-parto deverá ser considerada monitorização adicional.

Cobicistate

Não existem ou são limitados os dados clínicos com cobicistate em mulheres grávidas.

Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos de cobicistate no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Amamentação

Atazanavir, a substância ativa de EVOTAZ, foi detetado no leite humano. Desconhece-se se cobicistate/metabolitos são excretados no leite humano. Estudos em animais demonstraram a excreção de cobicistate/dos seus metabolitos no leite. Devido à potencial transmissão do VIH e das potenciais reações adversas em lactentes, as mulheres devem ser aconselhadas a não amamentar caso estejam a receber EVOTAZ.

Fertilidade

Não foi estudado efeito de EVOTAZ na fertilidade em humanos. Num estudo não clínico de fertilidade de desenvolvimento embrionário precoce em ratos, atazanavir alterou o ciclo de estrogénios sem efeito no acasalamento ou fertilidade (ver secção 5.3). Não existem dados sobre o efeito de cobicistate na fertilidade. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos de cobicistate na fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de EVOTAZ sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Contudo, os doentes devem ser informados que foram notificados casos de tonturas durante o tratamento contendo regimes de atazanavir ou cobicistate (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança global de EVOTAZ é baseado em dados disponíveis de ensaios clínicos conduzidos com atazanavir, atazanavir potenciado com cobicistate ou ritonavir, e dados pós- comercialização.

Como EVOTAZ contém atazanavir e cobicistate, devem ser esperadas as reações adversas associadas com cada um dos componentes.

No ensaio clínico GS-US-216-0114, de fase 3, aleatorizado, controlado com ativo, no qual 692 doentes sem tratamento prévio receberam pelo menos uma dose de atazanavir potenciado com cobicistate (n = 344) ou atazanavir potenciado com ritonavir (n = 348) administrado com outro medicamento antirretroviral, as reações adversas mais frequentemente notificadas no grupo de atazanavir potenciado com cobicistate durante 144 semanas estavam associadas com níveis elevados de bilirrubina (ver tabela 2).

Destes 692 doentes, 613 (300 em que lhes foi administrado atazanavir e 313 em que lhes foi administrado atazanavir com ritonavir) e 496 (250 em que lhes foi administrado atazanavir com cobicistate e 246 em que lhes foi administrado atazanavir com ritonavir) receberam tratamento durante pelo menos 48 e 144 semanas, respetivamente.

Em 2 estudos clínicos controlados para terapêutica de combinação com outros medicamentos antirretrovirais, 1.806 doentes adultos receberam atazanavir 400 mg uma vez por dia (1.151 doentes, com uma duração mediana de 52 semanas e um máximo de 152 semanas de duração) ou atazanavir 300 mg potenciado com ritonavir 100 mg uma vez por dia (655 doentes, com uma duração mediana de 96 semanas e um máximo de 108 semanas), as reações adversas mais frequentemente notificadas foram náuseas, diarreia e icterícia. Na maioria dos casos, a icterícia foi notificada dentro de poucos dias a poucos meses após iniciação do tratamento (ver secção 4.4).

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas estão listadas por classe de sistemas de orgãos e frequência: muito frequentes

(≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), e raras (≥1/10.000 a

1/1.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 2: Lista tabelar de reações adversas

Classe de sistema de

 

órgãos

Reações adversas

Frequência

 

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes

hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

aumento do apetite

Pouco frequentes

perda de peso, ganho de peso, anorexia

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

insónia, sonhos estranhos

Pouco frequentes

depressão, perturbação do sono, desorientação, ansiedade

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

cefaleia. tonturas, sonolência, disgeusia

Pouco frequentes

neuropatia periférica, síncope, amnésia

Afeções oculares

 

Muito frequentes

icterícia ocular

Cardiopatias

 

Pouco frequentes

torsades de pointesa

Raras

intervalo QTc prolongadoa, edema, palpitação

Vasculopatias

 

Pouco frequentes

hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

dispneia

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

náuseas

Frequentes

vómitos, diarreia, dispepsia, dor abdominal, distensão abdominal,

 

flatulência, boca seca

Pouco frequentes

Pancreatite, gastrite, estomatite aftosa

Afeções hepatobiliares

 

Muito frequentes

icterícia

Frequentes

hiperbilirrubinemia

Pouco frequentes

hepatite, litíase biliara, colestasea

Raras

hepatosplenomegalia, colecistitea

Classe de sistema de

 

órgãos

Reações adversas

Frequência

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

erupção cutânea

Pouco frequentes

prurido, eritema multiformea,b, erupções cutâneas tóxicasa,b, síndrome de

 

erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicosa,b,

 

angioedemaa, urticária, alopecia

Raros

síndrome de Stevens-Johnsona,b, erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema,

 

vasodilatação

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

Pouco frequentes

mialgia, atrofia muscular, artralgia

Raras

miopatia

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes

nefrolitíasea, hematúria, proteinúria, polaquiúria, nefrite intersticial

Raras

dor renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes

ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

fadiga

Pouco frequentes

pirexia, astenia, dor torácica, mal-estar geral

Raras

perturbação da marcha

aEstas reações adversas foram identificadas pela vigilância pós-comercialização; contudo, as frequências foram estimadas por cálculo estatístico com base no número total de doentes expostos ao atazanavir (com ou sem ritonavir) em ensaios clínicos aleatorizados e controlados e outros disponíveis (n= 2321).

bVer secção Descrição de reações adversas selecionadas para mais detalhes.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome de reativação imunitária e doenças autoimunes

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Doenças autoimunes (tal como a Doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo de início descrito é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

Alterações metabólicas

A terapêutica antirretroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas tais como hipertrigliceridemia, hipercolesteolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secções 4.4 e 5.1).

Erupção cutânea e síndromes associados

As erupções cutâneas são geralmente erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas que ocorrem nas primeiras 3 semanas após o início da terapia com atazanavir.

Em doentes a receber atazanavir foram notificados síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupções cutâneas tóxicas e síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Cobiscitate,um componente de EVOTAZ, demonstrou diminuir a depuração de creatinina estimada devido à inibição da secreção tubular de creatinina. Um aumento basal da creatinina sérica devido somente ao efeito inibitório do cobicistate, geralmente não excede os 0,4 mg/dl.

No estudo GS-US-216-0114, a diminuição da depuração da creatinina estimada ocorreu no tratamento com o cobicistate, depois do qual estabilizou. A mudança média (± SD) na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) pelo método de Cockcroft-Gault, após 144 semanas de tratamento, foi de -15,1 ± 16,5 ml/min no grupo de dose fixa do atazanavir potenciado com cobicistate mais emtricitabina e tenofovir DF, e -8,0 ± 16,8 ml/min no grupo de dose fixa de atazanavir potenciado com ritonavir mais emtricitabina e tenofovir DF.

Efeitos no fígado

No estudo GS-US-216-0114, a hiperbilirrubinemia (> 1 x LSN) foi frequente em 144 semanas de tratamento: 97,7% no grupo de dose fixa de atazanavir potenciado com o cobicistate mais emtricitabina e tenofovir DF, e 97,4% no grupo de dose fixa de atazanavir potenciado com ritonavir mais emtricitabina e tenofovir DF. Contudo, uma maior percentagem de doentes no grupo de atazanavir potenciado com cobicistate tiveram níveis aumentados de bilirrubina total > 2 x LSN quando comparado com o grupo de atazanavir potenciado com ritonavir (88,0% versus 80,9%). A taxa de descontinuação do medicamento devido aos efeitos adversos relacionados com a bilirrubina foi baixa e similar em ambos os grupos (4,9% no grupo potenciado por cobicistate e 4,0% no grupo potenciado por ritonavir). Foi notificado um aumento de > 3 x LSN na alanina aminotransferase ou na aspartato aminotransferase em 12,8% dos sujeitos do grupo potenciado pelo cobicistate e 9,0% no grupo potenciado pelo ritonavir.

Alterações laboratoriais

As alterações laboratoriais mais frequentemente notificadas em doentes tratados com regimes contendo atazanavir e um ou mais NRTIs foram elevação da bilirrubina total relatadas predominantemente como bilirrubina indireta (não conjugada) elevada (87% de Grau 1, 2, 3 ou 4). Foi observada elevação de Grau 3 ou 4 da bilirrubina total em 37% (6% de Grau 4). Entre os doentes envolvidos na experiência tratados com 300 mg de atazanavir uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, durante uma mediana de 95 semanas, 53% apresentavam elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4). Entre os doentes sem terapêutica prévia tratados com 300 mg de atazanavir uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia durante uma mediana de 96 semanas, 48% apresentaram elevações da bilirrubina total de Grau 3-4 (ver secção 4.4).

Outras alterações laboratoriais acentuadas (grau 3 ou 4) notificadas em ≥ 2% dos doentes a receber regimes contendo atazanavir e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%), alanina aminotransferase/transaminase glutâmica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) elevada (5%), neutrófilos baixos (5%), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica-oxaloacética (AST/SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (3%).

Dois por cento de doentes tratados com atazanavir tiveram elevações concomitantes de Grau 3-4 das ALT/AST e de Grau 3-4 da bilirrubina total.

População pediátrica

Nos estudos clínicos a duração média do tratamento com atazanavir nos doentes pediátricos com idade superior a 3 meses e inferior a 18 anos foi de 115 semanas. O perfil de segurança nestes estudos foi, na globalidade, comparável ao observado nos adultos. Nos doentes pediátricos foi notificado bloqueio auriculoventricular assintomático de grau um (23%) e de grau dois (1%). A alteração laboratorial mais

frequentemente notificada em doentes pediátricos a receber atazanavir foi a elevação da bilirrubina total (≥ 2,6 vezes limite superior normal, Grau 3-4) que ocorreu em 45% dos doentes.

Outra população especial

Doentes coinfetados com vírus da hepatite B e/ou hepatite C

Entre os 1.151 doentes que receberam 400 mg de atazanavir uma vez por dia, 177 doentes estavam coinfetados com hepatite B ou C crónica, e dos 655 doentes que receberam 300 mg de atazanavir uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, 97 doentes estavam coinfetados com hepatite B crónica ou hepatite C crónica. Os doentes coinfetados estavam mais suscetíveis de ter elevações dos valores de base das transaminases hepáticas do que os doentes sem hepatite viral crónica. Entre estes doentes e os doentes sem hepatite viral não foram observadas diferenças na frequência das elevações da bilirrubina. A frequência de hepatite emergente com o tratamento ou de elevações da transaminase nos doentes coinfetados foi comparável entre atazanavir e os regimes comparadores (ver secção 4.4).

Doentes com coinfeção crónica pelos vírus da hepatite B ou da hepatite C

No estudo GS-US-216-0114, 3,6% dos doentes eram postivos ao antigénio de superficíe do vírus da hepatite B e 5,3% eram seropositivos para o vírus da hepatite C. Os doentes com alterações laboratoriais significativas da função hepática têm na generalidade valores basais anormais das transaminases (AST ou ALT), evidenciando a coinfeção com vírus da hepatite B ou C crónicas ou agudas, com medicação hepatotóxica concomitante (por exemplo, isoniazida), ou história médica de alcoolismo ou abuso de álcool.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A experiência de sobredosagem aguda com EVOTAZ é limitada.

Não existe um antídoto especifico para a sobredosagem com EVOTAZ. Caso ocorra sobredosagem com EVOTAZ, o doente tem que ser monitorizado para evidência de toxicidade. O tratamento deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e ECG, assim como, observação do estado clínico do doente. Uma vez que atazanavir e cobicistate são extensamente metabolizado pelo fígado e apresentam uma ligação elevada às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa deste medicamento.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistémico; antivirais para o tratamento de infeções por VIH, associações. Código ATC: J05AR15

Mecanismo de ação

EVOTAZ é uma associação de dose fixa do medicamento antiviral atazanavir potenciado pelo potenciador farmacocinético cobicistate.

Atazanavir

Atazanavir é um azapéptido inibidor da protease do VIH-1 (IP). O composto inibe seletivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas virais Gag-Pol nas células infetadas pelo VIH-1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maduros e a infeção de outras células.

Cobicistate

Cobicistate é um inibidor seletivo, baseado no mecanismo de inibição do citocromo P450 da subfamilia da CYP3A. A inibição do metabolismo por cobicistate mediada pela CYP3A, aumenta a exposição sistémica aos substratos CYP3A, como atazanavir, verificando-se uma biodisponibilidade limitada e uma semivida curta devido ao metabolismo dependente do CYP3A.

Atividade antiviral in vitro

Atazanavir

Atazanavir tem atividade anti-VIH1 (incluindo todos os clados testados) e atividade anti-VIH2 em culturas celulares.

Cobicistate

Cobicistate não possui atividade antiviral.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeito de cobicistate na farmacocinética de atazanavir

O efeito antirretroviral de EVOTAZ é devido ao componente atazanavir. A atividade de cobicistate como um potenciador farmacocinético de atazanavir foi demonstrado em ensaios farmacocinéticos. Nestes ensaios farmacocinéticos, a exposição a atazanavir 300 mg com cobicistate 150 mg foi consistente com o observado quando potenciado com ritonavir 100 mg. EVOTAZ é bioequivalente a atazanavir 300 mg uma vez por dia em combinação com cobicistate 150 mg uma vez por dia coadministrado como agentes de dose única (ver secção 5.2).

Eficácia e segurança clínicas

Em doentes com infeção pelo VIH-1, sem terapêutica prévia

A segurança e eficácia de cobicistate com atazanavir em doentes infetados pelo VIH-1 foram avaliadas no estudo GS-US-216-0114 de fase 3 aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com comparador ativo em doentes infetados com o VIH-1 sem experiência terapêutica prévia (n = 692) com uma depuração da creatinina estimada acima de 70 ml/min, no início do estudo.

Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem atazanavir 300 mg e cobicistate 150 mg uma vez por dia ou atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg uma vez por dia, cada um administrado conjuntamente com um regime fixo contendo tenofovir DF 300 mg e emtricitabina 200 mg, administrados na forma de um comprimido da associação de doses fixas. A aleatorização foi estratificada durante o rastreio ao nível do ARN VIH-1 (≤ 100.000 cópias/ml ou > 100.000 cópias/ml). A taxa de resposta virológica foi avaliada nos dois braços de tratamento e a resposta virológica foi definida como a obtenção de uma carga viral não detetável (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml). Sabia-se que os vírus eram sensíveis a atazanavir, emtricitabina e tenofovir DF no basal.

As características basais e as características demográficas foram semelhantes entre os grupos do atazanavir com cobicistate e de atazanavir com ritonavir. A idade mediana dos doentes foi 36 anos (intervalo: 19-70). A mediana basal de ARN VIH-1 plasmático foi de log10 4,81 cópias/ml (intervalo 3,21-6,44). A mediana basal da contagem de células CD4+ foi de 352 células/mm3 (intervalo 1-1455) e 16,9% tiveram uma contagem de células CD4+ 200 células/ mm3. A percentagem de doentes com carga viral de base >100.000 cópias/ml foi de 39,7%. Os resultados do tratamento nas semanas

48 e 144 do estudo GS-US-216-0114 são apresentados na tabela 3.

Tabela 3: Resultado virológico do tratamento aleatorizado do estudo GS-US-216-0114 nas semanas 48a e 144b

 

Semana 48

Semana 144

 

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

 

com

com

com

com

 

cobicistatef

ritonavirf

cobicistatef

ritonavirf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Sucesso virológico

85%

87%

72%

74%

ARN VIH-1 < 50 cópias/ml

 

 

 

 

Diferença entre

-2,2% (IC 95%

= -7,4%; 3,0%)

-2,1% (IC 95% = -8,7%; 4,5%)

tratamentos

 

 

 

 

Falência virológicac

6%

4%

8%

5%

Sem dados virológicos na

9%

9%

20%

21%

janela da semana 48

 

 

 

 

Medicamento do estudo

6%

7%

11%

11%

interrompido devido a AA

 

 

 

 

ou morted

 

 

 

 

Medicamento do estudo

3%

2%

8%

10%

interrompido devido a

 

 

 

 

outras razões e ao último

 

 

 

 

ARN VIH-1 disponível <50

 

 

 

 

cópias/mle

 

 

 

 

Falta de dados durante a

0%

0%

< 1%

< 1%

janela embora em

 

 

 

 

tratamento com o

 

 

 

 

medicamento do estudo

 

 

 

 

aA janela da semana 48 é entre o dia 309 e o dia 378 (inclusive).

bA janela da semana 144 é entre o dia 967 e o dia 1.050 (inclusive).

cInclui doentes que tinham ≥50 cópias/ml nas janelas da semana 48 ou 144; doentes que interromperam precocemente devido a falta ou perda de eficácia; doentes que interromperam por outras razões diferentes de um acontecimento adverso; morte ou falta ou perda de eficácia; e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥50cópias/ml.

dInclui doentes que interromperam devido a acontecimento adverso (AA) ou morte no ponto de tempo desde o dia 1 ao longo de toda a janela de tempo se resultasse na ausência de dados virológicos em tratamento durante a janela especificada.

eInclui doentes que interromperam por outras razões diferentes de um acontecimento adverso, morte ou falta ou perda de eficácia, por exemplo, retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento.

fMais regime terapêutico de base da associação de doses fixas de emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg

A associaçãode dose fixa de atazanavir com cobicistate e emtricitabina e tenofovir DF, foi não inferior na obtenção de um ARN VIH-1 < 50 cópias/ml quando comparado com atazanavir e ritonavir em associação de doses fixas de emtricitabina e tenofovir DF.

No estudo GS-US-216-0114, o aumento médio da contagem de células CD4+ inicial nas semanas 48 e 144 foi de 213 e 310 células/mm3 em doentes a receberem atazanavir potenciado com cobicistate e de 219 e 332 células/ mm3 em doentes a receberem atazanavir potenciado com ritonavir, respetivamente.

Resistência

Cobicistate não seleciona mutações de resistência ao VIH, por não ter atividade antiviral. O perfil de resistência de EVOTAZ está associado a atazanavir.

Atazanavir

Nos ensaios clínicos de doentes sem tratamento antirretroviral prévio, tratados com atazanavir não potenciado, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de resistência caraterística para atazanavir. Os níveis de resistência ao atazanavir variaram de 3,5 a 29 vezes sem evidência de resistência cruzada fenotípica a outros IPs. Para mais informação consulte o Resumo das Características do Medicamento do REYATAZ.

Atazanavir com cobicistate

Estão disponíveis dados limitados quanto ao desenvolvimento de resistência a atazanavir potenciado com cobicistate.

Numa análise aos doentes considerados em falência terapêutica tratados com atazanavir 300 mg coadministrado com cobicistate 150 mg, no estudo GS-US-216-0114 até à semana 144, os dados genotípicos avaliáveis de isolados emparelhados entre o início do estudo e as falências terapêuticas estavam disponíveis para todas as 21 falências virológicas neste grupo (6%, 21/344). Entre os 21 doentes, 3 desenvolveram substituição M184V de resistência associada à emtricitabina. Nenhum doente desenvolveu a substituição K65R ou K70E de resistência associada ao tenofovir ou qualquer substituição de resistência primária associada a inibidores da protease. No grupo de atazanavir 300 mg coadministrado com ritonavir 100 mg, estavam disponíveis dados genotípicos avaliáveis para todas as 19 falências virológicas (5%, 19/348). Dos 19 doentes, 1 desenvolveu a substituição M184V de resistência associada a emtricitabina, em que nem tenofovir nem inibidores da protease estão associados a resistências de substituição.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com EVOTAZ no tratamento da infeção pelo VIH-1 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Um comprimido de EVOTAZ é bioequivalente a uma cápsula de atazanavir (300 mg) mais um comprimido de cobicistate (150 mg) seguidos de uma dose única com uma refeição ligeira em indivíduos saudáveis (n=62).

As declarações que se seguem refletem as propriedades farmacocinéticas de atazanavir em combinação com cobicistate ou dos componentes individuais de EVOTAZ.

Absorção

Num ensaio onde doentes infetados por VIH (n=22) foram instruídos a tomar atazanavir 300 mg com

cobicistate 150 mg uma vez por dia com alimentos, o valor da Cmax de atazanavir no estado estacionário, AUCtau e Ctau (média ± SD) foram 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•hr/ml e

0,80 ± 0,72 μg/ml,respetivamente. O valor da Cmax de cobicistate no estado estacionário, AUCtau e Ctau

(média ± SD) foram 5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•hr/ml and 0,05 ± 0,07 μg/ml, respetivamente (n=22).

Efeito dos alimentos

A administração de uma dose única de EVOTAZ com uma refeição ligeira (336 kcal, 5,1 g de gordura,

9,3 g de proteína) resultou num aumento de 42% da Cmax de atazanavir, num aumento de 28% de AUC de atazanavir, num aumento de 31% da Cmax de cobicistate, e num aumento de 24% da AUC de cobicistate em relação ao estado de jejum. A administração de uma dose única de EVOTAZ com uma

refeição com alto teor em gordura (1.038 kcal, 59 g de gordura, 37 g de proteínas) resultou numa

redução de 14% da Cmax de atazanavir, sem alteração da AUC de atazanavir ou das exposições de cobicistate (Cmax ,AUC) em relação ao estado de jejum. A concentração a 24 horas de atazanavir após

uma refeição de elevado teor em gordura foi aumentada aproximadamente a 23% devido a um atraso

na absorção, a mediana de Tmax aumentou de 2,0 a 3,5 horas. A Cmax e as AUCs depois de uma refeição rica em lípidos decresceu 36% e 25% em comparação com a administração com uma refeição

ligeira, respetivamente. Contudo, a concentração de atazanavir no decorrer de 24 horas foi semelhante quando EVOTAZ é tomado com uma refeição ligeira e uma refeição rica em lípidos. Para melhorar a biodisponibilidade, o EVOTAZ tem que ser tomado com alimentos.

Distribuição

Atazanavir

Atazanavir ligou-se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de concentrações de 100 a 10.000 ng/ml. Atazanavir liga-se à alfa-1-ácido glicoproteína (AAG) e albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respetivamente, a 1000 ng/ml). Num estudo de dose múltipla em doentes infetados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detetado atazanavir no líquido cerebrospinal e no sémen.

Cobicistate

Cobicistate apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas humanas de 97-98% e a razão das concentrações médias do fármaco entre plasma e sangue foi de 2.

Biotransformação

Atazanavir

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram que atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em metabolitos oxigenados. Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou glucuronados. As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N-desalquilação e hidrólise. Foram caraterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma. Nenhum metabolito demonstrou atividade antiviral in vitro.

Cobicistate

Cobicistate é metabolizado por oxidação mediada pelo CYP3A (principal) e CYP2D6 (de menor importância) e não sofre glucuronidação. Após a administração oral do [14C]cobicistate, 99% da radioatividade circulante no plasma consistiu em cobicistate inalterado. São observados níveis baixos de metabolitos na urina e nas fezes e os mesmos não contribuem para a atividade inibidora do CYP3A de cobicistate.

Eliminação

Atazanavir

Após uma dose única de 400 mg do 14C-atazanavir, 79% e 13% da radioatividade total foi recuperada das fezes e urina, respetivamente. O fármaco inalterado detetado nas fezes e urina correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respetivamente. A excreção urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma vez por dia. Em doentes adultos infetados pelo VIH (n= 33, estudos combinados), a semivida média de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição ligeira.

Cobicistate

Após a administração oral do [14C]cobicistate, 86% e 8,2% da dose foi recuperada respetivamente nas fezes e na urina. A semivida plasmática terminal mediana do cobicistate após administração de cobicistate é aproximadamente de 3-4 horas.

Linearidade/não-linearidade

Atazanavir

Atazanavir não demonstrou linearidade farmacocinética com aumentos mais do que proporcionais à dose nos valores de AUC e Cmax no intervalo de doses de 200 mg a 800 mg uma vez por dia.

Cobicistate

As exposições a cobicistate são não lineares e maiores do que as proporcionais à dose no intervalo de 50 mg a 400 mg, consistente com um inibidor baseado no mecanismo do CYP3A.

Populações especiais

Compromisso renal Atazanavir

Em voluntários saudáveis, a eliminação renal de atazanavir inalterado foi de aproximadamente 7% da dose administrada. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para atazanavir em combinação com cobicistate em doentes com insuficiência renal. Atazanavir foi estudado em doentes adultos com compromisso renal grave (n = 20), incluindo os doentes em hemodiálise, com doses múltiplas de

400 mg uma vez por dia. Apesar deste estudo apresentar algumas limitações (i.e. não foram estudadas as concentrações do fármaco não ligado), os resultados sugeriram que os parâmetros farmacocinéticos de atazanavir diminuíram em 30% a 50% nos doentes a fazer hemodiálise em comparação com os doentes com função renal normal. O mecanismo desta diminuição não é conhecido (ver secções 4.2

e 4.4).

Cobicistate

Um estudo da farmacocinética de cobicistate foi realizado em voluntários sem infeção pelo VIH-1 com compromisso renal grave (depuração da creatinina estimada inferior a 30 ml/min). Não se observaram diferenças relevantes na farmacocinética do cobicistate entre doentes com compromisso renal grave e voluntários saudáveis, consistentes com a depuração renal baixa do cobicistate.

Compromisso hepático Atazanavir

Atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Não foram estudados os efeitos da afeção hepática na farmacocinética de atazanavir após administração de cobicistate. Espera-se que as concentrações de atazanavir com cobicistate sejam aumentadas nos doentes com afeção hepática moderada ou grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Cobicistate

Cobicistate é metabolizado e eliminado principalmente no fígado. Um estudo da farmacocinética de cobicistate foi realizado em voluntários sem infeção pelo VIH-1 com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh). Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de cobicistate entre doentes com compromisso moderado e voluntários saudáveis. Não é necessário ajuste da posologia de cobicistate em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. O efeito do compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh) na farmacocinética de cobicistate não foi estudado.

Idosos

A farmacocinética de atazanavir e cobicistate, em combinação ou não, não foi totalmente avaliada nos idosos (65 anos de idade ou mais).

População pediátrica

Não existem dados disponíveis quanto à farmacocinética de atazanavir e cobicistate em combinação em doentes pediátricos.

Sexo

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas ao sexo com atazanavir ou cobicistate.

Raça

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à etnicidade com o atazanavir ou cobicistate.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Num estudo de toxicidade oral com a associação de atazanavir e cobicistate no rato, com a duração de 3 meses, não se observaram interações toxicológicas aparentes nem toxicidades aditivas ou sinérgicas. Quando comparado com os seus perfis em monoterapia todos os resultados poderiam ser atribuídos a atazanavir ou a cobicistate.

Num estudo farmacológico ex vivo no coelho, foram expostos corações isolados ao atazanavir, cobicistate, ou atazanavir e cobicistate em combinação. Cada componente produziu efeitos na função ventricular esquerda e no prolongamento do intervalo PR em concentrações médias pelo menos 35 vezes mais elevadas do que a exposição humana na dose diária recomendada do atazanavir e cobicistate (DHR), Cmax. Quando administradas em combinação, não foram observados claramente efeitos cardiovasculares aditivos ou sinérgicos em concentrações de atazanavir e cobicstate pelo menos 2 vezes mais elevadas que a exposição humana na dose diária recomendada de atazanavir e cobicistate (DHR), Cmax.

As descrições que se seguem refletem os resultados de segurança pré-clínica de cada substância ativa de EVOTAZ.

Atazanavir

Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados relacionados com atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas. As exposições sistémicas aatazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg uma vez por dia. No ratinho fêmea, a exposição a atazanavir com doses que produzem necrose das células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia. O colesterol sérico e a glucose foram minima a ligeiramente aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.

Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15% numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre na Cmax em humanos. Concentrações semelhantes do atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de coelho, aumentaram em 13% a duração do potencial de ação (APD90). As alterações eletrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade oral de 2 semanas realizado em cães. Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não mostraram alterações eletrocardiográficas relacionadas com o fármaco. Desconhece-se a relevância clínica destes dados pré-clínicos. Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento no ser humano (ver secções 4.4 e 4.8). O potencial para prolongamento PR deve ser considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4.9).

Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, atazanavir alterou o ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas. Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e 4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento embrionário. Na avaliação do desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, atazanavir produziu uma redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas. A exposição sistémica a atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.

Atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações cromossómicas in vitro na ausência e na presença de ativação metabólica. Nos estudo in vivo em ratos,

atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que excedem as que foram clastogénicas in vitro.

Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo de atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada, apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos. A incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos no ratinho fêmea foi considerada como provavelmente secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula hepática e não foi considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas desejadas. Não houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.

O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser irritante ocular em contacto direto com o olho.

Cobicistate

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento. Não se observaram efeitos teratogénicos em estudos de toxicidade do desenvolvimento em ratos e coelhos.

Em ratos, ocorreram alterações na ossificação da coluna vertebral e na estérnebra de fetos com uma dose que poduziu uma toxicidade materna significativa.

Estudos ex vivo no coelho e estudos in vivo no cão sugerem que o cobicistate tem um potencial baixo para prolongamento de QT e pode prolongar ligeiramente o intervalo PR e diminuir a função ventricular esquerda em concentrações médias pelo menos 10 vezes mais elevadas do que a exposição humana na dose diária recomendada de 150 mg.

Um estudo de carcinogenicidade a longo prazo de cobicistate no rato revelou um potencial tumorogénico específico para esta espécie, que é considerado como não tendo qualquer relevância para o ser humano. Um estudo de carcinogenicidade a longo prazo no ratinho não revelou qualquer potencial carcinogénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

celulose microcristalina (E460(i)) croscarmelose sódica (E468) carboximetilamido sódico crospovidona (E1202)

ácido esteárico (E570) estearato de magnésio (E470b) hidroxipropilcelulose (E463) sílica coloidal hidratada (E551)

Película de revestimento

hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose, E464) dióxido de titânio (E171)

talco (E553b) triacetina (E1518)

óxido de ferro vermelho (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças contendo 30 comprimidos revestidos por película e um exsicante de sílica gel.

Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens exteriores contendo 1 frasco de

30 comprimidos revestidos por película e embalagens exteriores contendo 90 (3 frascos de 30) comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1025/001-002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de julho de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados