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Evra (norelgestromin / ethinyl estradiol) – Resumo das características do medicamento - G03AA13

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoEvra
Código ATCG03AA13
Substâncianorelgestromin / ethinyl estradiol
FabricanteJanssen-Cilag International NV

1.NOME DO MEDICAMENTO

EVRA 203 microgramas/24 horas + 33,9 microgramas/24 horas sistema transdérmico.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada sistema transdérmico de 20 cm2 contém 6 mg de norelgestromina (NGMN) e 600 microgramas de etinilestradiol (EE).

Cada sistema transdérmico liberta uma média de 203 microgramas de NGMN e 33,9 microgramas de EE, em 24 horas. A exposição ao medicamento é caracterizada de forma mais apropriada pelo perfil farmacocinético (ver secção 5.2).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Sistema transdérmico.

Sistema transdérmico fino, tipo matriz, que consiste em três camadas.

A parte exterior da camada de suporte é bege e tem “EVRA” impresso a quente.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Contraceção feminina.

EVRA destina-se a mulheres em idade fértil. A segurança e eficácia foram estabelecidas em mulheres entre os 18 e os 45 anos de idade.

A decisão de prescrever EVRA deve ter em conta os fatores de risco atuais de cada mulher, particularmente aqueles para o tromboembolismo venoso (TEV) e como o risco de TEV com EVRA se compara a outros CHCs (ver secções 4.3 e 4.4).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Para atingir eficácia contracetiva máxima, EVRA deve ser utilizado exatamente como indicado e as doentes têm de ser aconselhadas a utilizar exatamente como prescrito. Para as instruções de iniciação consulte abaixo ”Como iniciar EVRA”.

Deve utilizar-se apenas um sistema transdérmico de cada vez.

Cada sistema transdérmico usado é removido e imediatamente substituído por um novo no mesmo dia da semana (Dia de Mudança), ao Dia 8 e Dia 15 do ciclo. As mudanças do sistema transdérmico podem ocorrer a qualquer hora durante o Dia de Mudança estabelecido. A quarta semana corresponde ao período de privação, tendo início no Dia 22.

Um novo ciclo contracetivo tem início no dia a seguir à semana correspondente ao período de privação; o sistema transdérmico EVRA seguinte deve ser aplicado mesmo que não tenha ocorrido hemorragia de privação ou se a hemorragia de privação ainda não tiver parado.

Em circunstância alguma deverá ocorrer um período de privação superior a 7 dias, entre ciclos de dosagem. A mulher poderá não estar protegida contra uma gravidez se houver um período de privação superior a 7 dias. Nessas circunstâncias, deverá utilizar-se um contracetivo não hormonal, concomitantemente, durante 7 dias. O risco de ovulação aumenta em cada dia para além do período recomendado sem contracetivos. A possibilidade de ocorrência de gravidez deverá ser considerada se tiverem ocorrido relações sexuais durante semelhante período de privação prolongado.

Populações especiais

Peso corporal igual ou superior a 90kg

A eficácia contracetiva pode ser menor em mulheres com um peso igual ou superior a 90 kg.

Compromisso renal

EVRA não foi estudado em mulheres com compromisso renal. Não é necessário qualquer ajuste de dose, no entanto, e uma vez que a literatura sugere que a fração de etinilestradiol não ligada é superior, EVRA deve ser utilizado sob vigilância, nesta população.

Compromisso hepático

EVRA não foi estudado em mulheres com compromisso hepático. EVRA é contraindicado em mulheres com compromisso hepático (ver secção 4.3).

Mulheres pós-menopáusicas

EVRA não é indicado em mulheres pós-menopáusicas e não se destina a utilização como terapêutica hormonal de substituição.

População pediátrica

A segurança e eficácia de EVRA em adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existe utilização relevante de EVRA em crianças e adolescentes pré-menarca.

Modo de administração

EVRA deve ser aplicado em pele limpa, seca, sem pêlos, saudável e intacta, na nádega, no abdómen, na região externa do braço ou na parte superior do tronco, num local onde não seja friccionado por roupa apertada. EVRA não deve ser aplicado na mama ou em pele vermelha, irritada ou esfolada. Cada sistema transdérmico de libertação de EVRA consecutivo deve ser aplicado num sítio diferente da pele para ajudar a evitar potencial irritação, embora possam ser mantidos na mesma zona anatómica.

O sistema transdérmico deve ser pressionado com firmeza até os bordos aderirem bem.

Para evitar interferências com as propriedades adesivas de EVRA, não se deve aplicar maquilhagem, cremes, loções, pós ou outros produtos tópicos na área da pele sobre a qual o sistema transdérmico EVRA se encontra aplicado ou irá ser aplicado brevemente.

Recomenda-se que as utilizadoras verifiquem visualmente o seu sistema transdérmico diariamente para se certificarem que mantém uma adesão adequada.

O sistema transdérmico EVRA não deve ser cortado, danificado ou alterado de nenhuma forma uma vez que pode comprometer a efetividade contracetiva.

Os sistemas transdérmicos usados devem ser deitados fora cuidadosamente de acordo com as instruções na secção 6.6.

Como iniciar EVRA

Sem que tenha havido utilização de contraceção hormonal no ciclo precedente

A contraceção com EVRA começa no primeiro dia da menstruação. Um único sistema transdérmico é aplicado e usado durante uma semana completa (7 dias). O dia em que é aplicado o primeiro sistema

transdérmico (Dia 1/Dia de iniciação) determina os dias de mudança subsequentes. O Dia de Mudança do sistema transdérmico será nesse dia, todas as semanas (Dias 8, 15, 22 do ciclo e Dia 1 do ciclo seguinte). Na quarta semana não há aplicação do sistema transdérmico, e inicia-se no Dia 22.

Se a terapêutica do ciclo 1 tiver início após o primeiro dia do ciclo menstrual, deverá utilizar-se um contracetivo não hormonal, concomitantemente, durante os 7 primeiros dias consecutivos do primeiro ciclo de tratamento, apenas.

Ao substituir um sistema contracetivo oral combinado

O tratamento com EVRA deve começar no primeiro dia de hemorragia de privação. Se não houver hemorragia de privação num período de 5 dias após o último comprimido ativo (contendo hormona), a gravidez tem de ser excluída antes de se iniciar tratamento com EVRA. Se a terapêutica tiver início após o primeiro dia de hemorragia de privação, deverá utilizar-se um contracetivo não hormonal, concomitantemente, durante 7 dias.

Se decorrerem mais de 7 dias após a administração do último comprimido ativo de contracetivo oral, a mulher pode ter ovulado e deve, portanto, ser aconselhada a consultar um médico antes de iniciar o tratamento com EVRA. Se tiverem ocorrido relações sexuais durante o mesmo período de privação prolongado, a possibilidade de gravidez deve ser considerada.

Ao mudar de um método contendo apenas progesterona

A mulher pode substituir a pílula progestagénica em qualquer dia (um implante no dia da sua remoção, um injetável na altura em que estaria prevista a injeção seguinte), mas é necessário utilizar um método contracetivo de barreira de apoio durante os primeiros 7 dias.

Após uma interrupção voluntária da gravidez ou aborto

EVRA pode ser iniciado imediatamente após uma interrupção voluntária da gravidez ou aborto que tenha ocorrido antes das 20 semanas de gestação. Não é necessário utilizar um método contracetivo adicional se EVRA for iniciado imediatamente. Terá de estar avisada que a ovulação pode ocorrer num período de 10 dias após uma interrupção voluntária da gravidez ou aborto.

Após uma interrupção voluntária da gravidez ou aborto que tenha ocorrido às 20 semanas de gestação ou após este período de tempo, EVRA pode ser iniciado no Dia 21 após o aborto ou no primeiro dia da primeira menstruação espontânea, conforme aquele que surgir primeiro. A incidência de ovulação no Dia 21 após o aborto (às 20 semanas de gestação) é desconhecida.

Após o parto

As utilizadoras que decidirem não amamentar devem iniciar a terapia contracetiva com EVRA não antes das 4 semanas após o nascimento da criança. Ao iniciar mais tarde, a mulher deve ser aconselhada a utilizar adicionalmente um método de barreira durante os primeiros 7 dias. Contudo, no caso de já terem ocorrido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída antes do início efetivo de EVRA ou a mulher terá de esperar pelo seu primeiro período menstrual.

Para as mulheres a amamentarem, ver secção 4.6.

O que fazer se o sistema transdérmico se descolar totalmente ou parcialmente

Se o sistema transdérmico EVRA se descolar parcial ou completamente e assim permanecer, a libertação de medicamento será insuficiente.

Se o EVRA permanecer, mesmo que apenas, parcialmente descolado:

-durante menos de um dia (até 24 horas): deverá ser reaplicado no mesmo local ou substituído imediatamente por um novo sistema transdérmico EVRA. Não é necessário nenhum contracetivo adicional. O sistema transdérmico EVRA seguinte deve ser aplicado no habitual “Dia de Mudança”.

-durante mais de um dia (24 horas ou mais) ou quando a utilizadora não se apercebeu em que altura é que o sistema transdérmico se descolou ou se soltou: a utilizadora poderá não estar

protegida da gravidez. A utilizadora deve parar o ciclo contracetivo corrente e iniciar um novo ciclo imediatamente, por aplicação de um novo sistema transdérmico EVRA. Existe agora um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Mudança”. Deverá utilizar-se um contracetivo não hormonal, concomitantemente, durante os 7 primeiros dias do novo ciclo, apenas.

Não se deve reaplicar um sistema transdérmico se este já não aderir; deve-se aplicar imediatamente um novo sistema transdérmico. Não se devem utilizar adesivos suplementares ou ligaduras para segurar o sistema trasdérmico EVRA no seu lugar.

Desvios ao regime de dose recomendado

No início de qualquer ciclo do sistema transdérmico (Semana 1/Dia 1)

A utilizadora poderá não estar protegida de uma gravidez. A utilizadora deve aplicar o primeiro sistema transdérmico do novo ciclo assim que se lembrar. Existe agora um novo “Dia de Mudança” e um novo “Dia 1”. É necessário utilizar-se um contracetivo não hormonal, concomitantemente, durante os primeiros 7 dias do novo ciclo. Se tiverem ocorrido relações sexuais durante semelhante período de privação prolongado, deve considerar-se a possibilidade de gravidez.

No meio do ciclo (Semana 2/Dia 8 ou Semana 3/Dia 15)

-durante um ou dois dias (até 48 horas): A utilizadora deve aplicar um novo sistema transdérmico EVRA, imediatamente. O sistema transdérmico EVRA seguinte deve ser aplicado no “Dia de Mudança” habitual. Se durante os 7 dias que precederam o primeiro dia sem aplicação do sistema transdérmico, este foi utilizado de forma correta, não é necessária a utilização de qualquer contracetivo adicional.

-durante mais de dois dias (48 horas ou mais): A utilizadora pode não estar protegida de uma gravidez. A utilizadora deve parar o ciclo contracetivo corrente e iniciar um novo ciclo de quatro semanas, imediatamente, por aplicação de um novo sistema transdérmico EVRA. Existe agora um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Mudança”. É necessário utilizar-se um contracetivo não hormonal, concomitantemente, durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

No fim do ciclo (Semana 4/ Dia 22)

-Se o sistema transdérmico EVRA não for removido no início da Semana 4 (Dia 22), deve ser removido o mais cedo possível. O ciclo seguinte deve ter início no “Dia de Mudança” habitual, que é o dia a seguir ao Dia 28. Não é necessária a utilização de qualquer contracetivo adicional.

Ajuste do Dia de Mudança

De modo a adiar um período menstrual por um ciclo, a mulher tem de aplicar outro sistema transdérmico no início da Semana 4 (Dia 22), não respeitando, assim, o período de privação. Poderão ocorrer hemorragias intra cíclicas ou pequenas perdas de sangue. Após 6 semanas consecutivas de utilização do sistema transdérmico, deverá haver um período de privação de 7 dias. Após isto, pode prosseguir-se com a aplicação regular de EVRA.

Se a utilizadora desejar alterar o Dia de Mudança, o ciclo corrente deve ser completado, procedendo-se à remoção do terceiro sistema trasdérmico EVRA no dia correto. Durante a semana correspondente ao período de privação, pode-se selecionar um novo Dia de Mudança aplicando-se o primeiro sistema trasdérmico EVRA do ciclo seguinte na primeira ocorrência do dia desejado. Não devem decorrer, de forma alguma, mais do que 7 dias consecutivos sem a aplicação do sistema transdérmico. Quanto mais curto for o intervalo sem a aplicação do sistema transdérmico, maior é o risco que a utilizadora tem de não ter hemorragia de privação e poderá ter hemorragias intra cíclicas e pequenas perdas de sangue durante o subsequente ciclo de tratamento.

Em caso de irritação menor da pele

Se a utilização do sistema transdérmico provocar uma irritação desconfortável pode aplicar-se um novo sistema transdérmico num local novo até ao seguinte Dia de Mudança. Só se deve utilizar apenas um sistema transdérmico de cada vez.

4.3.Contraindicações

Os contracetivos hormonais combinados (CHCs) não devem ser utilizados nas seguintes condições. Se uma destas disfunções ocorrer durante a utilização de EVRA, este tem de ser descontinuado imediatamente:

Presença ou risco de tromboembolismo venoso (TEV)

Tromboembolismo venoso - TEV atual (com anticoagulantes) ou antecedentes do mesmo, p. ex., trombose venosa profunda [TVP] ou embolia pulmonar [EP];

Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para o tromboembolismo venoso, tal como resistência a PCA (incluindo Fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S;

Grande cirurgia com imobilização prolongada (ver secção 4.4);

Risco elevado de tromoembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco (ver secção 4.4);

Presença ou risco de tromboembolismo arterial (TEA)

Tromboembolismo arterial - tromboembolismo arterial atual, antecedentes de tromboembolismo arterial (p. ex., enfarte do miocárdio) ou doenças prodrómicas (p. ex., angina de peito);

Doença vascular cerebral - acidente vascular cerebral atual, antecedentes de acidente vascular cerebral ou doença prodrómica (p. ex., acidente isquémico transitório, AIT);

Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para o tromboembolismo arterial, tal como hiper-homocisteínemia e anticorpos antifosfolípidos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico);

Antecedentes de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.

Risco elevado de tromboembolismo arterial devido à presença de múltiplos fatores de risco (ver secção 4.4) ou à presença de um fator de risco grave, tal como:

- diabetes mellitus com sintomas vasculares - hipertensão grave

- dislipoproteínemia grave

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

Diagnóstico ou suspeita de carcinoma da mama

Carcinoma do endométrio ou diagnóstico ou suspeita de outra neoplasia dependente de estrogénios

Função hepática anormal relacionada com doença hepatocelular aguda ou crónica

Adenomas ou carcinomas hepáticos

Hemorragia genital anormal não diagnosticada

Uso concomitante com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências

Se alguma das patologias ou fatores de risco anteriormente mencionados estiver presente, a adequabilidade de EVRA deve ser discutida com a mulher.

Em caso de agravamento ou primeiro aparecimento de alguma destas patologias ou fatores de risco, a mulher deve ser aconselhada a contactar o médico a fim de determinar se a utilização de EVRA deve ser interrompida.

Não existe evidência clínica indicadora de que um sistema transdérmico é, em qualquer aspeto, mais seguro do que os contracetivos orais combinados.

EVRA está contra indicado durante a gravidez (ver secção 4.6).

Risco de tromboembolismo venoso (TEV)

A utilização de um contracetivo hormonal combinado (CHC) comporta um aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV) comparativamente com a não-utilização. Os medicamentos contendo levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona estão associados ao menor risco de TEV. Outros medicamentos tais como EVRA podem apresentar até duas vezes este nível de risco. A decisão de utilizar qualquer medicamento que não um com o risco menor de TEV deve ser tomada apenas depois de discutida com a mulher, a fim de assegurar que esta compreende o risco de TEV com EVRA, como os seus fatores de risco atuais influenciam este risco e que o risco de TEV é mais elevado no primeiro ano de utilização. Também existem evidências que o risco aumenta quando um CHC é reiniciado após uma interrupção da utilização de 4 semanas ou mais.

Em mulheres que não utilizam um CHC e não estejam grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 desenvolverão uma TEV ao longo do período de um ano. No entanto, em cada mulher, o risco pode ser bastante mais elevado, dependendo dos seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).

Calcula-se que em cada 10.000 mulheres que utilizam um CHC de dose baixa contendo levonorgestrel, cerca de 61 desenvolverão uma TEV num ano. Estudos sugeriram que a incidência de TEV em mulheres que utilizaram EVRA é de até duas vezes mais elevada que nas utilizadoras de CHCs contendo levonorgestrel. Isto corresponde a entre cerca de 6 e 12 TEVs num ano em cada 10.000 mulheres que utilizam EVRA.

Em ambos os casos, o número de TEVs por ano é inferior ao número previsto em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

A TEV pode ser fatal em 1 a 2% dos casos.

Número de acontecimentos de TEV por cada 10.000 mulheres num ano

Número de acontecimentos

Não-utilização de CHCs

CHCs contendo levonorgestrel

<Gestodeno> <Desogestrel>

(2 acontecimentos)

(5 a 7 acontecimentos)

CHCs contendo <drospirenona> CHCs

 

 

contendo levonorgestrel

 

 

(9 a 12 acontecimentos)

1 Ponto médio do intervalo de 5 a 7 por cada 10.000 MA, com base num risco relativo para CHCs contendo levonorgestrel versus a não-utilização de aproximadamente 2,3 a 3,6

Em casos extremamente raros, foi notificada trombose ocorrida em utilizadoras de CHC noutros vasos sanguíneos, p. ex., veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou da retina.

O risco de complicações tromboembólicas venosas em utilizadoras de CHC pode aumentar substancialmente numa mulher com fatores de risco adicionais, particularmente se existirem múltiplos fatores de risco (ver tabela).

EVRA é contraindicado se uma mulher apresentar múltiplos fatores de risco que a colocam num risco mais elevado de trombose venosa (ver secção 4.3). Se uma mulher tiver mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior que a soma dos fatores individuais - nesse caso, o seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o equilíbrio entre benefícios e riscos for considerado negativo, o CHC não deve ser prescrito (ver secção 4.3).

Tabela: Fatores de risco de TEV

Fatores de risco

Comentário

Obesidade (índice de massa corporal

O risco aumenta substancialmente com o aumento do

superior a 30 kg/m²)

IMC.

 

Particularmente importante considerar se também estão

 

presentes outros fatores de risco.

Imobilização prolongada, grande

Nestas situações, é aconselhável descontinuar a

cirurgia, qualquer cirurgia às pernas ou

utilização de adesivo (no caso de cirurgia eletiva, pelo

à pélvis, neurocirurgia ou traumatismo

menos com uma antecedência de quatro semanas) e não

importante

retomar até duas semanas após a recuperação da

 

mobilidade total. Deve ser utilizado outro método de

 

contraceção a fim de evitar uma gravidez indesejada.

 

O tratamento antitrombótico deve ser considerado se a

 

utilização de EVRA não tiver sido descontinuada

Nota: a imobilização temporária,

antecipadamente.

 

incluindo viagens aéreas >4 horas,

 

também pode constituir um fator de

 

risco de TEV, particularmente em

 

mulheres com outros fatores de risco

 

Antecedentes familiares positivos

Caso se suspeite de predisposição congénita, a mulher

(tromboembolismo venoso num irmão

deverá ser encaminhada para um especialista para

ou pais, especialmente com uma idade

aconselhamento antes de decidir utilizar um CHC.

relativamente jovem, p. ex., antes dos

 

50).

 

Outras situações clínicas associadas a

Cancro, lúpus eritematoso sistémico, síndrome

TEV

hemolítica urémica, doença inflamatória crónica do

 

intestino (doença de Crohn ou colite ulcerosa) e doença

 

das células falciformes.

Aumento da idade

Particularmente acima dos 35 anos.

Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou na progressão da trombose venosa.

O aumento do risco de tromboembolismo na gravidez, e particularmente no período de 6 semanas do puerpério, deve ser considerado (para informação sobre "Gravidez e aleitamento" ver secção 4.6.

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)

Em caso de sintomas, as mulheres devem ser aconselhadas a procurar assistência médica urgente e a informar o profissional de saúde que está a tomar um CHC.

Os sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

-edema unilateral da perna e/ou pé ou ao longo da veia da perna;

-dor ou sensibilidade na perna, que poder ser apenas sentida em pé ou ao andar;

-aumento do calor na perna afetada; pele vermelha ou descolorada na perna.

Os sintomas de embolia pulmonar (EP) incluem:

-início súbito de falta de ar ou respiração rápida inexplicáveis;

-tosse súbita que pode estar associada a hemoptise;

-dor aguda no tórax;

-atordoamento ou tonturas;

-batimento cardíaco rápido ou irregular.

Alguns destes sintomas (p. ex., "falta de ar", "tosse") não são específicos e podem ser interpretados incorretamente como acontecimentos mais frequentes ou menos graves (p. ex., infeções do trato respiratório).

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, edema e ligeira descoloração azul de uma extremidade.

Se a oclusão ocorrer no olho, os sintomas podem ir desde visão desfocada sem dor, que pode progredir até à perda da visão. Por vezes, a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudos epidemiológicos também associaram a utilização de CHCs com um aumento do risco para tromboembolismo arterial (enfarte do miocárdio) ou acidente vascular cerebral (p. ex., acidente isquémico transitório, trombose). Os acontecimentos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco de TEA

O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de acidente vascular cerebral em utilizadoras de CHC aumenta nas mulheres com fatores de risco (ver tabela). EVRA é contraindicado se uma mulher apresentar um fator de risco grave ou múltiplos fatores de risco de TEA que a colocam num risco mais elevado de trombose arterial (ver secção 4.3). Se uma mulher tiver mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior que a soma dos fatores individuais - nesse caso, deve ser considerado o seu risco total de TEV. Se o equilíbrio entre benefícios e riscos for considerado negativo, o CHC não deve ser prescrito (ver secção 4.3).

Tabela: Fatores de risco de TEA

Fatores de risco

Comentário

Aumento da idade

Particularmente acima dos 35 anos.

Tabagismo

As mulheres devem ser aconselhadas a não fumarem se

 

desejarem utilizar um CHC. Mulheres com mais de

 

35 anos de idade que continuam a fumar devem ser

 

vivamente aconselhadas a utilizarem um método

 

diferente de contraceção.

Hipertensão

 

Obesidade (índice de massa corporal

O risco aumenta substancialmente com o aumento do

superior a 30 kg/m2).

IMC.

 

Particularmente importante em mulheres com fatores de

 

risco adicionais.

Antecedentes familiares positivos

Caso se suspeite de predisposição congénita, a mulher

(tromboembolismo arterial num irmão

deverá ser encaminhada para um especialista para

ou pais, especialmente com uma idade

aconselhamento antes de decidir utilizar um CHC.

relativamente jovem, p. ex., antes dos

 

50).

 

Enxaqueca

Um aumento da frequência ou da gravidade da

 

enxaqueca durante a utilização do CHC (que pode ser um

 

sinal prodrómico dum acontecimento vascular cerebral)

 

pode ser uma razão para a descontinuação imediata.

Outras situações clínicas associadas a

Diabetes mellitus, hiper-homocisteínemia, doença

acontecimentos adversos vasculares

cardíaca valvular e fibrilhação auricular,

 

dislipoproteínemia e lúpus eritematoso sistémico.

Sintomas de TEA

 

Em caso de sintomas, as mulheres devem ser aconselhadas a procurar assistência médica urgente e a informar o profissional de saúde de que está a tomar um CHC.

Os sintomas de acidente vascular cerebral podem incluir:

-entorpecimento ou fraqueza súbita da face, do braço ou da perna, especialmente de um lado do corpo;

-problemas súbitos ao andar, tonturas, perda de equilíbrio ou de coordenação;

-confusão súbita, problemas súbitos ao falar ou entender;

-problemas súbitos de visão de um ou ambos os olhos;

-cefaleia súbita grave ou prolongada sem causa conhecida;

-perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Os sintomas temporários sugerem que o acontecimento é um acidente isquémico transitório (AIT).

Os sintomas de enfarte do miocárdio (EM) podem incluir:

-dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou de plenitude no peito, braço ou abaixo do esterno;

-desconforto que irradia para as costas, maxilar, garganta, braço, estômago;

-sensação de saciedade, ter indigestão ou asfixia;

-sudação, náuseas, vómitos ou tonturas;

-fraqueza extrema, ansiedade ou falta de ar;

-batimento cardíaco rápido ou irregular.

Deve avisar-se, enfaticamente, as mulheres que utilizam contracetivos combinados para contactarem com o seu médico em caso de possíveis sintomas de trombose. Em caso de suspeita ou confirmação de trombose, deve descontinuar-se a utilização de contracetivos hormonais. Deve iniciar-se contraceção adequada dada a teratogenicidade da terapia anticoagulante (cumarina).

Tumores

Foi reportado, em alguns estudos epidemiológicos, um aumento do risco de cancro do colo do útero em utilizadoras de COCs durante períodos prolongados, mas continua a haver controvérsia no que respeita à extensão de atribuição destas revelações aos efeitos de confundimento relacionados com o comportamento sexual e outros fatores como o papiloma vírus humano (HPV).

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos reportou haver um risco ligeiramente aumentado (RR = 1,24) de diagnóstico de cancro da mama em mulheres correntemente a utilizar COCs. O risco excessivo desaparece gradualmente durante o curso dos 10 anos após a cessação de utilização do COC. Como o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o excesso de número de diagnósticos de cancros da mama em utilizadoras correntes e recentes de COC é pequeno em relação ao risco global de cancro da mama. Os cancros da mama diagnosticados em utilizadoras crónicas tendem a ser clinicamente menos avançados do que os cancros diagnosticados nas mulheres que nunca foram utilizadoras. O padrão de risco aumentado observado pode ser devido a um diagnóstico mais precoce de cancro da mama em utilizadoras de COC, aos efeitos biológicos dos COCs ou a uma combinação de ambos.

Em casos raros, foram reportados nas utilizadoras de COCs tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente, tumores hepáticos malignos. Em casos isolados, estes tumores levaram a hemorragias intra- abdominais com risco de morte. Portanto, o tumor hepático deve ser tido em consideração no diagnóstico diferencial quando ocorrem grave dor abdominal superior, aumento do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres a utilizar EVRA.

Elevação da ALT

Em ensaios clínicos com doentes tratados para a infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, com ou sem ribavirina, ocorreram elevações das transaminases (ALT) superiores a 5 vezes o limite máximo normal (LMN) significativamente mais frequentes em mulheres a usar medicamentos contendo etinilestradiol, tais como contracetivos hormonais combinados (CHCs) (ver secções 4.3 e 4.5).

Outras condições

-A eficácia contracetiva pode ser inferior em mulheres com 90 kg de peso ou mais (ver secções 4.2 e 5.1).

-Mulheres com hipertrigliceridemia ou história familiar do referido, podem constituir um aumento do risco de pancreatite ao utilizar contracetivos hormonais combinados.

-Embora tenham sido notificados pequenos aumentos da pressão arterial em muitas mulheres a utilizar contracetivos hormonais, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não foi estabelecida uma relação definitiva entre a utilização de contracetivos hormonais e a hipertensão clínica. Se, durante a utilização de contracetivos hormonais combinados em hipertensão pré- existente, os valores de pressão arterial constantemente elevados ou um aumento significativo da pressão arterial não respondem adequadamente ao tratamento anti-hipertensor, o tratamento com o contracetivo hormonal combinado deve ser interrompido. A utilização do contracetivo hormonal combinado pode ser retomada no caso de serem alcançados os valores normais de pressão arterial com terapia anti-hipertensora.

-As seguintes condições foram notificadas como tendo ocorrido ou deteriorarem, tanto com a gravidez como com a utilização de COC, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado com colestase; colecistopatia incluindo colecistite e litíase biliar; porfíria, lúpus eritematoso sistémico; sindroma hemolítico urémico; coréia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada com otosclerose.

-Os distúrbios agudos ou crónicos da função hepática poderão exigir a descontinuação dos contracetivos hormonais combinados até os marcadores da função hepática voltarem ao normal. A recorrência de prurido relacionado com a colestase, que ocorreu durante uma gravidez anterior ou anterior utilização de esteróides sexuais, exige a descontinuação dos contracetivos hormonais combinados.

-Embora os contracetivos hormonais combinados possam ter um efeito sobre a resistência à insulina periférica e tolerância à glucose, não existe evidência de necessidade de alterar o regime terapêutico nas diabéticas durante a utilização de contracetivos hormonais combinados. Contudo, as mulheres diabéticas devem ser cuidadosamente observadas na fase inicial de utilização de EVRA.

-Foram notificadas a deterioração da depressão endógena, da epilepsia, da doença de Crohn e da colite ulcerosa durante a utilização de COC.

-Poderão ocorrer cloasmas ocasionalmente com a utilização de contraceção hormonal, especialmente, em utilizadoras com uma história de cloasma gravídico. As utilizadoras com uma tendência para o cloasma devem evitar a exposição ao sol ou radiação ultravioleta durante a utilização de EVRA. Os cloasmas muitas vezes não são totalmente reversíveis.

Exame/consulta médica

Antes da iniciação ou reinstituição de EVRA devem ser estabelecidos os antecedentes médicos completos (incluindo antecedentes familiares) e deve excluir-se uma gravidez. A pressão sanguínea deve ser medida e realizado um exame físico, orientado pelas contraindicações (ver secção 4.3) e advertências (ver secção 4.4). É importante chamar a atenção de cada mulher para a informação sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de EVRA comparativamente com outros CHCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer no caso de suspeita de trombose.

A mulher também deve ser instruída a ler cuidadosamente o folheto informativo e observar os conselhos fornecidos. A frequência e a natureza dos exames devem basear-se nas diretrizes das práticas estabelecidas e serem adaptados a cada mulher.

As mulheres devem ser avisadas que os contracetivos orais não protegem contra infeções pelo VIH (SIDA) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Irregularidades hemorrágicas

Com todos os contracetivos hormonais combinados podem ocorrer perdas de sangue irregulares (pequenas perdas de sangue ou hemorragias intracíclicas), especialmente durante os meses iniciais de utilização. Por esta razão, uma opinião médica sobre perdas de sangue irregulares só será útil após um período de adaptação de, aproximadamente, três ciclos. Se as hemorragias intracíclicas persistirem ou se ocorrerem hemorragias intracíclicas após ciclos anteriormente regulares, tendo EVRA sido utilizado de acordo com o regime recomendado, deve considerar-se uma causa que não EVRA. As causas não hormonais devem ser tidas em consideração e, se necessário, devem tomar-se medidas diagnósticas adequadas para excluir a doença orgânica ou a gravidez. Isto poderá incluir curetagem. Em algumas mulheres poderá não ocorrer hemorragia de privação durante o período de privação do sistema transdérmico. Se EVRA tiver sido utilizado de acordo com as instruções descritas na secção 4.2, é pouco provável que a mulher esteja grávida. Contudo, se EVRA não foi utilizado de acordo com estas instruções antes da primeira não ocorrência de hemorragia de privação ou na ausência de duas hemorragias de privação, a gravidez tem de ser excluída antes de se continuar com a utilização de EVRA.

Algumas utilizadoras poderão ter amenorreia ou oligomenorreia depois de descontinuarem a contraceção hormonal, especialmente quando semelhante condição era pré-existente.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Nota: A informação da prescrição da medicação concomitante deve ser consultada para identificar potenciais interações.

Interações Farmacodinâmicas

O uso concomitante de medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, com ou sem ribavirina, pode aumentar o risco de elevações da ALT (ver secções 4.3 e 4.4). Assim, as utilizadoras de EVRA devem mudar para um método contracetivo alternativo (por exemplo, contraceção apenas com progestagénios ou métodos não hormonais) antes de começarem a terapêutica com este esquema combinado. EVRA pode ser retomado 2 semanas após completar o tratamento com este esquema combinado.

Efeitos de outros medicamentos sobre EVRA

As interações podem ocorrer com medicamentos que induzem a atividade das enzimas microssomais que podem resultar num aumento da depuração das hormonas sexuais e que podem conduzir a hemorragias intra cíclicas e/ou falência do contracetivo. As seguintes interações foram relatadas na literatura.

Substâncias que aumentam a depuração dos CHCs (eficácia diminuída dos CHCs por indução enzimática), p.e.: barbitúricos, bosentano, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina, modafinil e medicamentos para a infeção pelo VIH, como o ritonavir, a nevirapina e efavirenz e possivelmente também, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e preparações à base de plantas contendo Erva de São João (Hypericum perforatum).

Gestão da terapêutica

A indução enzimática pode ser observada depois de alguns dias de tratamento. A indução enzimática máxima é geralmente observada em cerca de 10 dias, mas pode então ser mantida durante pelo menos 4 semanas após a cessação da terapêutica.

Curto prazo

As mulheres em tratamento de curto prazo com medicamentos que induzem as enzimas hepáticas ou substâncias ativas individuais que induzem essas mesmas enzimas, devem utilizar, temporariamente, um método de barreira para além de EVRA, isto é, durante o período da administração concomitante e durante 28 dias após a sua descontinuação.

Se a administração concomitante de medicamentos se prolongar para além do final do período de utilização de três semanas, deve aplicar-se o próximo sistema transdérmico, sem o habitual intervalo livre de sistema transdérmico.

Longo prazo

As mulheres em tratamento de longo prazo com substâncias ativas indutoras enzimáticas, é recomendada a utilização de outro método de contraceção não hormonal fiável.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração dos CHCs

Quando administrado concomitantemente com CHCs, muitas associações de inibidores da protease do VIH e inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa, incluindo associações com inibidores do VHC podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogénio ou progestagénios. Em alguns casos, o efeito final destas alterações podem ser clinicamente relevante.

Portanto, deve ser consultada a informação relativa à prescrição concomitante de medicamentos para o VIH de forma a identificar potenciais interações e as recomendações relacionadas. Em caso de qualquer dúvida, as mulheres a fazerem uma terapêutica com inibidores da protease ou com inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa devem utilizar um método contracetivo adicional de barreira.

Inibição do metabolismo do etinilestradiol

Etoricoxib tem demonstrado aumentar os níveis de etiniestradiol plasmáticos (50 a 60%) quando tomado concomitantemente com um contracetivo hormonal trifásico. Pensa-se que o etoricoxib aumenta os níveis de etinilestradiol uma vez que inibe a atividade da sulfotransferase e consequentemente inibindo o metabolismo de etinilestradiol.

Efeitos de EVRA sobre outros medicamentos

Os contracetivos hormonais podem afetar o metabolismo de certas substâncias ativas. Assim, a concentração plasmática e a concentração nos tecidos pode aumentar (por exemplo, ciclosporina). Pode ser necessário o ajuste da dose do medicamento concomitante.

Lamotrigina: contracetivos hormonais combinados quando coadministrados com lamotrigina, demonstraram diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de lamotrigina, provalvelmente devido a indução da glicuronidação da lamotrigina. Isto pode reduzir o controlo das convulsões; portanto, pode ser necessário ajustes na dose de lamotrigina.

Testes laboratoriais

A utilização de esteróides contracetivos pode influenciar o resultado de certos testes laboratoriais, incluindo os parâmetros bioquímicos referentes ao fígado, à tiróide, à função suprarrenal e renal, os níveis plasmáticos de proteínas (de transporte), por exemplo globulina de ligação aos corticosteróides, e as frações lipídicas/lipoproteicas, os parâmetros referentes ao metabolismo dos hidratos de carbono, e os parâmetros referentes à coagulação e fibrinólise. As alterações, geralmente, permanecem dentro dos valores laboratoriais de referência.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

EVRA é contraindicado durante a gravidez (ver secção 4.3).

Estudos epidemiológicos não indicam risco aumentado de defeitos congénitos em crianças filhas de mulheres que utilizaram contracetivos orais combinados antes da gravidez. A maioria dos estudos recentes também não indica um efeito teratogénico quando os contracetivos orais combinados são utilizados inadvertidamente durante o início da gravidez.

Os dados limitados sobre os resultados de exposições durante a gravidez em mulheres a usar EVRA não permitem concluir acerca da sua segurança durante a gravidez.

Os estudos em animais demonstraram efeitos indesejáveis durante a gravidez e amamentação (ver secção 5.3). Com base nestes dados em animais, os efeitos indesejáveis devidos à ação hormonal dos compostos ativos não pode ser excluída. No entanto, a experiência generalizada com contracetivos orais combinados durante a gravidez, não fornecem evidência relativa a um atual efeito indesejável em humanos.

Se ocorrer gravidez durante a administração de EVRA, a utilização de EVRA deve ser suspensa imediatamente.

Durante o período pós-parto, deve ser considerado o risco aumentado de TEV, quando reiniciar EVRA (ver secções 4.2 e 4.4).

Amamentação

A amamentação pode ser influenciada pelos contracetivos hormonais combinados, já que poderão reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Assim, a utilização de EVRA não é recomendada até que a mãe a amamentar tenha completado o desmame do seu bebé.

Fertilidade

As mulheres podem verificar um atraso na conceção após a descontinuação de EVRA.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de EVRA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes notificadas durante os ensaios clínicos com EVRA foram cefaleias, náuseas, hipersensibilidade mamária, ocorrendo, aproximadamente, em 21,0%; 16,6% e 15,9% dos doentes, respetivamente. As reações adversas que podem ocorrer no início do tratamento, mas que diminuem após os primeiros três ciclos incluem, spotting, hipersensibilidade mamária e náuseas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Em mulheres a utilizarem CHCs foi observado um aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, incluindo enfarte do miocárdio, trombose, acidentes isquémicos transitórios, trombose venosa e embolia pulmonar, sendo estes discutidos mais detalhadamente na secção 4.4.

Tabela de reações adversas

A segurança foi avaliada em 3.322 mulheres sexualmente ativas que participaram nos ensaios clínicos de Fase III desenhados para avaliar a eficácia contracetiva. As mulheres receberam seis ou treze ciclos de contraceção (EVRA ou contracetivo oral comparador), tomaram pelo menos uma dose do medicamento em estudo e forneceram dados de segurança. A Tabela 1, abaixo, reflete as reações adversas notificadas em ensaios clínicos e após a comercialização. Convenção MedDRA sobre frequência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Frequência de reações adversas

Classe de sistema de órgãos

Reação Adversa

Frequência

 

Infeções e infestações

 

frequentes

Infeção fúngica (vulvo) vaginal

 

Candidíase vaginal

raros

Erupção cutânea com pústulas*

 

Pústulas no local de administração

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos)

raros

Neoplasia hepática*†

 

Cancro da mama*†

 

Carcinoma do colo do útero*†

 

Adenoma hepático*†,

 

Leiomioma uterino

 

Fibroadenoma da mama

Doenças do sistema imunitário

 

pouco frequentes

Hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da

 

nutrição

 

pouco frequentes

Hipercolesterolémia

 

Retenção de fluidos

 

Aumento do apetite

raros

Hiperglicémia*

 

Resistência à insulina*

Perturbações do foro psiquiátrico

 

frequentes

Distúrbios do humor, afetivos e de ansiedade

pouco frequentes

Insónias

 

Diminuição da líbido

raros

Raiva*

 

Frustração*

 

Aumento da líbido

Doenças do sistema nervoso

 

muito frequentes

Cefaleia

frequentes

Enxaqueca

raros

Tonturas

Acidente vascular cerebral**†

 

 

Hemorragia cerebral*†

 

Alterações do paladar*

Afeções oculares

 

raros

Intolerância a lentes de contacto*

Cardiopatias

 

raros

Tromboembolismo arterial

 

Enfarte (agudo) do miocárdio*†

Vasculopatias

 

pouco frequentes

Hipertensão

raros

Crise hipertensiva*

 

Trombose arterial**†

 

Trombose venosa**†

 

Trombose*†

 

Tromboembolismo venoso

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

raros

Trombose (da artéria) pulmonar*†

 

Embolia pulmonar†

Doenças gastrointestinais

muito frequentes

 

Náuseas

frequentes

 

Dor abdominal

 

 

Vómitos

 

 

Diarreia

 

 

Distensão abdominal

raros

 

Colite*

Afeções hepatobiliares

 

raros

 

Colecistite

 

 

Colelitíase†

 

 

Lesão hepática*

 

 

Icterícia colestática*†

 

 

Colestase*†

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

frequentes

 

Acne

 

 

Erupção cutânea

 

 

Prurido

 

 

Reação cutânea

 

 

Irritação cutânea

pouco frequentes

 

Alopécia

 

 

Dermite alérgica

 

 

Eczema

 

 

Reação de fotossensibilidade

 

 

Dermite de contacto

 

 

Urticária

 

 

Eritema

raros

 

Angioedema*

 

 

Eritema (nodoso multiforme,)*

 

 

Cloasma†

 

 

Erupção cutânea exfoliativa*

 

 

Prurido generalizado

 

 

Erupção cutânea (eritematosa, pruriginosa)

 

 

Dermite seborreica*

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos

frequentes

 

Espasmo muscular

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

muito frequentes

 

Tensão mamária

frequentes

 

Dismenorreia

 

 

Sangramento vaginal e distúrbios menstruais**†

 

 

Espasmo uterino

 

 

Afeções mamárias

 

 

Corrimento vaginal

pouco frequentes

 

Galactorreia

 

 

Síndrome pré-menstrual

 

 

Secura vulvovaginal

raros

 

Displasia cervical*

 

 

Supressão da lactação*

 

 

Corrimento genital

Perturbações gerais e alterações no local de administração

frequentes

 

Mal-estar

 

 

Cansaço

 

 

Reações no local de administração (eritema, irritação,

 

 

prurido, erupção cutânea)

pouco frequentes

 

Edema generalizado

 

 

Edema periférico

 

 

Reações no local de administração**

raros

 

Edema da face*

 

 

Edema que mantém por algum tempo a indenção

 

 

produzida por pressão*

 

 

Inchaço

 

 

Reações no local de administração* (por ex. abcesso,

 

 

erosão)

 

 

Edema localizado*

Exames complementares de diagnóstico

 

frequentes

 

Aumento de peso

pouco frequentes

 

Aumento da pressão arterial

 

 

Distúrbios lipídicos**

raros

 

Diminuição da concentração sérica de glucose*†

 

 

Concentração sérica de glucose anormal*†

*Dados pós-comercialização.

**Inclui reações adversas notificadas em ensaios clínicos e após a comercialização.

Ver secção 4.4.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram reportados efeitos nefastos graves após ingestão acidental de grandes doses de contracetivos orais. A sobredosagem pode causar náuseas e vómitos. Poderão ocorrer hemorragias vaginais nas mulheres. Em caso de suspeita de sobredosagem, deverão remover-se todos os sistemas transdérmicos contracetivos e administrar-se tratamento sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores do sistema genital, progestagénios e estrogénios, em combinação de dose fixa, código ATC: G03AA13.

Mecanismo de ação

EVRA atua através do mecanismo de supressão da gonadotrofina pelas ações estrogénicas e progestagénicas do etinilestradiol e norelgestromina. O principal mecanismo de ação é a inibição da ovulação, mas as alterações do muco do colo do útero, e do endométrio também podem contribuir para a eficácia do produto.

Eficácia e segurança clínicas

Índices de Pearl (ver tabela):

Grupo em estudo

CONT-

CONT-

CONT-003

CONT-

CONT-

Todos os

 

COC*

indivíduos que

 

EVRA

EVRA

 

EVRA

COC**

receberam

 

 

 

 

 

 

EVRA

Nº de ciclos

10.743

5.831

4.592

5.095

4.005

21.669

Índices de Pearl

0,73

0,89

0,57

1,28

2,27

0,90

globais (95% IC)

(0,15;

(0,02;

(0; 1,35)

(0,16;

(0,59;

(0,44; 1,35)

 

1,31)

1,76)

 

2,39)

3,96)

 

Índices de Pearl –

0,61

0,67

0,28

1,02

1,30

0,72

falência do método

(0; 1,14)

(0; 1,42)

(0; 0,84)

(0,02;

(0,03;

(0,31; 1,13)

(95% IC)

 

 

 

2,02)

2,57)

 

*DSG 150 mcg + 20 mcg EE

**50 mcgg LNG +30 mcg EE durante os dias 1-6, 75 mcg LNG + 40 mcg EE durante os dias 7-11, 125 mcg LNG + 30 mcg EE durante os dias 12-21

Realizaram-se análises exploratórias para determinar se, nos estudos de fase III (n = 3.319), as características da população, em termos de idade, raça e peso, estariam relacionadas com a gravidez. As análises não indicaram qualquer associação da idade e raça com a gravidez. No que respeita ao peso, 5 das 15 gravidezes reportadas com EVRA ocorreram em mulheres cujo peso no início do estudo era igual ou superior a 90 kg, o que correspondia a < 3% da população em estudo. Abaixo dos 90 kg não houve qualquer associação entre peso corporal e gravidez. Embora apenas 10 – 20% da variabilidade dos dados farmacocinéticos possam ser explicados pelo peso (ver secção 5.2), a maior proporção de gravidezes em mulheres com 90 kg ou mais, foi estatisticamente significativa e indica que EVRA é menos eficaz nestas mulheres.

Com a utilização de doses mais elevadas de COCs (50 microgramas de etinilestradiol) o risco de cancro do endométrio e do ovário é reduzido. Se isto também se aplica ou não aos contracetivos hormonais combinados em doses mais baixas, permanece ainda por confirmar.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após aplicação de EVRA, os níveis de norelgestromina e de etinilestradiol no soro, atingem um planalto às 48 horas. As concentrações de estado estacionário para o norelgestromina e EE durante uma semana de utilização do sistema transdérmico são de, aproximadamente, 0,8 ng/ml e 50 pg/ml, respetivamente. Em estudos de doses múltiplas, verificou-se que as concentrações plasmáticas e a AUC para o norelgestromina e EE aumentaram apenas ligeiramente com o tempo, na Semana 1 do ciclo 1.

Estudou-se a absorção de norelgestromina e de etinilestradiol após a aplicação de EVRA nas condições encontradas num ginásio (sauna, hidromassagem, tapete rolante e outros exercícios de aeróbica) e num banho de água fria. Os resultados indicaram que no caso de norelgestromina não houve efeitos significativos em termos de tratamento sobre a Css ou sobre a AUC, em comparação com a utilização normal. Quanto ao EE, observaram-se ligeiros aumentos devido ao tapete rolante e outros exercícios de aeróbica, contudo, os valores de Css após estes tratamentos situavam-se no intervalo de referência. Não houve um efeito significativo da água fria sobre estes parâmetros.

Os resultados de um estudo com EVRA de utilização prolongada de um único sistema transdérmico contracetivo, durante 7 dias e 10 dias, indicaram que as Css alvo de norelgestromina e do etinilestradiol se mantiveram durante um período prolongado de 3 dias de utilização de EVRA (10 dias). Estas descobertas sugerem que a eficácia clínica se manteria mesmo havendo falha de uma mudança programada durante 2 dias inteiros.

Distribuição

Norelgestromina e norgestrel (um metabolito sérico de norelgestromina) estão fortemente ligados (> 97%) às proteínas séricas. Norelgestromina está ligado à albumina e não à SHBG, enquanto o

norgestrel está principalmente ligado à SHBG, o que limita a sua atividade biológica. O etinilestradiol está extensamente ligado à albumina sérica.

Biotransformação

Ocorre o metabolismo hepático de norelgestromina e os metabolitos incluem o norgestrel, que se encontra extensamente ligado à SHBG e vários metabolitos hidroxilados e conjugados. O etinilestradiol é também metabolizado dando origem a vários produtos hidroxilados e aos seus conjugados glucuronídeos e sulfatados.

Eliminação

Após remoção de um sistema transdérmico, as semividas de eliminação médias de norelgestromina e do etinilestradiol foram de, aproximadamente, 28 horas e 17 horas, respetivamente. Os metabolitos de norelgestromina e do etinilestradiol são eliminados pelas vias renal e fecal.

Contracetivo transdérmico versus contracetivos orais

Os perfis farmacocinéticos do sistema contracetivo transdérmico e o dos contracetivos orais hormonais combinados são diferentes, pelo que se recomenda precaução, ao efetuar uma comparação direta destes parâmetros farmacocinéticos.

Num estudo que compara EVRA com um contracetivo oral contendo norgestimato (fármaco precursor de norelgestromina) 250 mcg/etinilestradiol 35 mcg, os valores da Cmax foram duas vezes superiores para o NGMN e EE em mulheres a quem foram administrados contracetivos orais em comparação com EVRA, enquanto a exposição global (AUC e Css) foi comparável naquelas que utilizaram EVRA. A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos, após a libertação a partir de EVRA é maior relativamente à variabilidade determinada a partir de contracetivos orais.

Efeitos da idade, peso corporal e área de superfície corporal

Os efeitos da idade, peso corporal e área de superfície corporal, sobre a farmacocinética de norelgestromina e do etinilestradiol, foram avaliados em 230 mulheres saudáveis, com base em nove estudos de farmacocinética consistindo de uma única aplicação de 7 dias, de EVRA. Tanto para o norelgestromina como para o EE, o aumento de idade, peso corporal e área de superfície corporal estiveram associados a ligeiras diminuições dos valores da Css e da AUC. No entanto, apenas uma pequena fração (10-20%) da variabilidade global da farmacocinética de norelgestromina e do EE, após a aplicação de EVRA, poderá estar associada com qualquer um ou com todos os parâmetros demográficos acima mencionados.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. No que respeita à toxicidade reprodutiva, o norelgestromina revelou toxicidade fetal em coelhos, mas a margem de segurança para este efeito foi suficientemente elevada. Os dados de toxicidade reprodutiva da combinação norelgestromina com etinilestradiol não estão disponíveis. Os dados relativos à combinação norgestimato (pró-fármaco de norelgestromina) com etinilestradiol indicam, no caso dos animais fêmea, uma diminuição da fertilidade e eficácia de implantação (rato), um aumento da reabsorção fetal (rato, coelho) e, com dosagens elevadas, uma diminuição da viabilidade e fertilidade das crias fêmeas (rato). Não se conhece a relevância destes dados, em termos de exposição humana, pois os efeitos podem ser encarados como estando relacionados com ações farmacodinâmicas ou específicas de espécies, bem conhecidas.

Os estudos realizados para examinar os efeitos dérmicos de EVRA indicam que este sistema não apresenta potencial para provocar sensibilização e resulta em apenas ligeira irritação quando aplicado à pele do coelho.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Camada de suporte

camada externa, pigmentada, de polietileno de baixa densidade camada interna de poliéster.

Camada intermédia

adesivo em poli-isobutileno/polibuteno crospovidona

tecido de poliéster não tecido lactato de lauril.

Terceira camada

película de terftalato de polietileno (PET) revestimento em polidimetilsiloxano.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem de forma a proteger da luz e da humidade.

Não refrigerar ou congelar.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Material primário de embalagem

Uma saqueta é composta por quatro camadas: uma película de polietileno de baixa densidade (camada mais interna), uma folha de alumínio, uma película de polietileno de baixa densidade e uma camada externa de papel branco-pálido.

Material secundário de embalagem

As saquetas são embaladas em caixas de cartão.

Cada caixa contém 3, 9 ou 18 sistemas transdérmicos EVRA em saquetas individuais revestidas com alumínio.

As saquetas são embaladas em conjuntos de 3 com fita plástica transparente e perfurada e embaladas em embalagem de cartão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O sistema transdérmico deve ser aplicado imediatamente após remoção da saqueta de proteção.

Para evitar interferências com as propriedades adesivas de EVRA, não devem ser aplicados quaisquer cremes, loções ou pós na área da pele sobre a qual se irá aplicar o sistema transdérmico EVRA.

Depois de usado, o sistema transdérmico ainda contém quantidades consideráveis das substâncias ativas. Os ingredientes ativos remanescentes do sistema transdérmico podem ter efeitos nocivos ao atingirem o meio aquático. Deste modo, o sistema transdérmico usado deve ser cuidadosamente eliminado. O rótulo exterior da saqueta para destruição deve ser aberto. O sistema transdérmico usado deve ser colocado na abertura da saqueta para destruição, de modo que a face adesiva cubra a área sombreada. O rótulo da saqueta para destruição deve então ser fechado, selando o sistema transdérmico usado. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Os sistemas transdérmicos usados não devem ser deitados para a sanita nem serem colocados em sistemas líquidos de eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Beerse

Bélgica

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/223/001

EU/1/02/223/002

EU/1/02/223/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de agosto de 2002

Data da última renovação: 22 de agosto de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento, no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

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