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Exelon (rivastigmine) – Resumo das características do medicamento - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoExelon
Código ATCN06DA03
Substânciarivastigmine
FabricanteNovartis Europharm Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 1,5 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 1,5 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo amarelos, com a expressão “EXELON 1,5 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reações adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reações adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon cápsulas pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reações adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reações adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, Exelon pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e têm maior probabilidade de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas (RA) mais vulgarmente notificadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais suscetíveis que os doentes do sexo masculino a reações adversas gastrointestinais e perda de peso.

Resumo tabelado de reações adversas

As reações adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 1, foram observadas em doentes com demência de Alzheimer tratados com Exelon.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Muito raros

Infeções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequente

Apetite diminuído

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Pesadelos

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, agitação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da

 

doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam associados com

 

rutura esofágica (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Queda

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reações adversas adicionais foram observadas com Exelon adesivos transdérmicos: delírio, pirexia, diminuição do apetite, incontinência urinária (frequentes), hiperatividade psicomotora (pouco frequentes), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reações adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica(disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reação adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon adesivos transdérmicos: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com Exelon em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que podem

Exelon

Placebo

refletir o agravamento dos sintomas Parkinsonianos em

n (%)

n (%)

doentes com demência associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações diretas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

 

Realizada

 

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de

6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Valor basal médio ± DP

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

na

 

na

Média da diferença às

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

2,881

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

0,0072

ITT – população LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Valor basal médio ± DP

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

na

 

na

Média da diferença às

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

3,541

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efetuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com alucinações

Doentes sem alucinações

 

visuais

 

 

visuais

 

 

ITT + população RDO

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,271

 

2,091

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,731

 

2,141

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36% 13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Gelatina

Estearato de magnésio Hipromelose

Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Goma laca

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

5 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

-Blister de fita de PVC transparente com folha de cobertura azul com 14 cápsulas. Cada caixa contém 28, 56 ou 112 cápsulas.

-Frasco de HDPE com fecho de plástico com selo interno de indução. Cada frasco contém 250 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/014

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 3,0 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 3,0 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo cor de laranja, com a expressão “EXELON 3 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reações adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reações adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon cápsulas pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reações adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reações adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, Exelon pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e têm maior probabilidade de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas (RA) mais vulgarmente notificadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais suscetíveis que os doentes do sexo masculino a reações adversas gastrointestinais e perda de peso.

Resumo tabelado de reações adversas

As reações adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 1, foram observadas em doentes com demência de Alzheimer tratados com Exelon.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Muito raros

Infeções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequente

Apetite diminuído

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Pesadelos

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, agitação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da

 

doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam associados com

 

rutura esofágica (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Queda

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reações adversas adicionais foram observadas com Exelon adesivos transdérmicos: delírio, pirexia, diminuição do apetite, incontinência urinária (frequentes), hiperatividade psicomotora (pouco frequentes), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reações adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reação adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon adesivos transdérmicos: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com Exelon em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que podem

Exelon

Placebo

refletir o agravamento dos sintomas Parkinsonianos em

n (%)

n (%)

doentes com demência associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações diretas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

 

Realizada

 

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de

6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Valor basal médio ± DP

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

na

 

na

Média da diferença às

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

2,881

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

0,0072

ITT – população LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Valor basal médio ± DP

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

na

 

na

Média da diferença às

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

3,541

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efetuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com alucinações

Doentes sem alucinações

 

visuais

 

 

visuais

 

 

ITT + população RDO

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,271

 

2,091

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,731

 

2,141

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36% 13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Gelatina

Estearato de magnésio Hipromelose

Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Goma laca

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

-Blister de fita de PVC transparente com folha de cobertura azul com 14 cápsulas. Cada caixa contém 28, 56 ou 112 cápsulas.

-Frasco de HDPE com fecho de plástico com selo interno de indução. Cada frasco contém 250 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/015

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 4,5 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 4,5 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa e corpo vermelhos, com a expressão “EXELON 4,5 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta branca.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reações adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reações adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon cápsulas pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reações adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reações adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, Exelon pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e têm maior probabilidade de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas (RA) mais vulgarmente notificadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais suscetíveis que os doentes do sexo masculino a reações adversas gastrointestinais e perda de peso.

Resumo tabelado de reações adversas

As reações adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 1, foram observadas em doentes com demência de Alzheimer tratados com Exelon.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Muito raros

Infeções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequente

Apetite diminuído

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Pesadelos

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, agitação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da

 

doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam associados com

 

rutura esofágica (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Queda

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reações adversas adicionais foram observadas com Exelon adesivos transdérmicos: delírio, pirexia, diminuição do apetite, incontinência urinária (frequentes), hiperatividade psicomotora (pouco frequentes), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reações adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica(disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reação adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon adesivos transdérmicos: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com Exelon em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que podem

Exelon

Placebo

refletir o agravamento dos sintomas Parkinsonianos em

n (%)

n (%)

doentes com demência associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações diretas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

 

Realizada

 

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de

6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Valor basal médio ± DP

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

na

 

na

Média da diferença às

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

2,881

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

0,0072

ITT – população LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Valor basal médio ± DP

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

na

 

na

Média da diferença às

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

3,541

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efetuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com alucinações

Doentes sem alucinações

 

visuais

 

 

visuais

 

 

ITT + população RDO

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,271

 

2,091

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,731

 

2,141

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36% 13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Gelatina

Estearato de magnésio Hipromelose

Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Goma laca

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

-Blister de fita de PVC transparente com folha de cobertura azul com 14 cápsulas. Cada caixa contém 28, 56 ou 112 cápsulas.

-Frasco de HDPE com fecho de plástico com selo interno de indução. Cada frasco contém 250 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/016

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 6,0 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 6,0 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas

Pó esbranquiçado a ligeiramente amarelo numa cápsula com tampa vermelha e corpo cor de laranja, com a expressão “EXELON 6 mg” impressa no corpo da cápsula com tinta vermelha.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reações adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reações adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon cápsulas pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reações adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reações adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, Exelon pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e têm maior probabilidade de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas (RA) mais vulgarmente notificadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais suscetíveis que os doentes do sexo masculino a reações adversas gastrointestinais e perda de peso.

Resumo tabelado de reações adversas

As reações adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 1, foram observadas em doentes com demência de Alzheimer tratados com Exelon.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Muito raros

Infeções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequente

Apetite diminuído

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Pesadelos

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, agitação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da

 

doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam associados com

 

rutura esofágica (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Queda

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reações adversas adicionais foram observadas com Exelon adesivos transdérmicos: delírio, pirexia, diminuição do apetite, incontinência urinária (frequentes), hiperatividade psicomotora (pouco frequentes), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reações adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reação adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon adesivos transdérmicos: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com Exelon em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que podem

Exelon

Placebo

refletir o agravamento dos sintomas Parkinsonianos em

n (%)

n (%)

doentes com demência associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações diretas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

 

Realizada

 

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de

6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Valor basal médio ± DP

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

na

 

na

Média da diferença às

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

2,881

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

0,0072

ITT – população LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Valor basal médio ± DP

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

na

 

na

Média da diferença às

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

3,541

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efetuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com alucinações

Doentes sem alucinações

 

visuais

 

 

visuais

 

 

ITT + população RDO

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,271

 

2,091

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,731

 

2,141

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36% 13%. A administração de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min., diminui a Cmáx e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 30%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Gelatina

Estearato de magnésio Hipromelose

Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Goma laca

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

-Blister de fita de PVC transparente com folha de cobertura azul com 14 cápsulas. Cada caixa contém 28, 56 ou 112 cápsulas.

-Frasco de HDPE com fecho de plástico com selo interno de indução. Cada frasco contém 250 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 2 mg/ml solução oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém hidrogenotartarato de rivastigmina correspondente a 2 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral

Solução límpida, amarela.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

Tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer ou da demência associada à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. A terapêutica com rivastigmina só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para vigiar regularmente a ingestão do medicamento pelo doente.

Posologia

A solução oral de rivastigmina deve ser administrada duas vezes por dia, com as refeições da manhã e da noite. A quantidade de solução prescrita deve ser retirada do recipiente utilizando a seringa doseadora fornecida. A solução oral de rivastigmina pode ser ingerida diretamente da seringa. A solução oral de rivastigmina e as cápsulas de rivastigmina podem ser substituídas entre si em doses iguais.

Dose inicial

1,5 mg, duas vezes por dia.

Titulação da dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes por dia. Se esta dose for bem tolerada após um mínimo de duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes por dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e mais tarde para 6 mg, duas vezes por dia, devem ser também baseados na boa tolerância da dose em curso, e podem ser considerados após um mínimo de duas semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observadas reações adversas (ex.: náuseas, vómitos, dor abdominal ou perda de apetite), diminuição do peso ou agravamento dos sintomas extrapiramidais (ex.: tremor) em doentes com demência associada à doença de Parkinson durante o tratamento, estes podem responder à omissão de uma ou mais tomas. Se as reações adversas persistirem, a dose diária deve ser temporariamente reduzida para a dose anterior bem tolerada ou o tratamento poderá ser interrompido.

Dose de manutenção

A dose eficaz é de 3 a 6 mg, duas vezes por dia; para alcançar o máximo benefício terapêutico os doentes devem ser mantidos na dose mais elevada bem tolerada. A dose diária máxima recomendada é de 6 mg, duas vezes por dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir um benefício terapêutico para o doente. Por esta razão, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado numa base regular, especialmente em doentes tratados com doses inferiores a 3 mg, duas vezes por dia. Se após 3 meses de tratamento em dose de manutenção o doente não apresentar uma mudança favorável na sua taxa de declínio nos sintomas de demência, o tratamento deverá ser interrompido. A interrupção deverá também ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. Contudo, um maior efeito terapêutico foi verificado em doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado em doentes com doença de Parkinson com alucinações visuais (ver secção 5.1).

Os efeitos do tratamento não foram estudados em ensaios controlados com placebo além de 6 meses.

Reinício da terapêutica

Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia. A titulação da dose deve então ser realizada como acima descrito.

Compromisso renal e hepático

Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal ou hepático ligeiro a moderado. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave, porém, Exelon solução oral pode ser utilizado nesta população de doentes desde que efetuado com monitorização apropriada (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados de carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com as doses mais elevadas. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com uma dose de 1,5 mg, duas vezes por dia, de modo a reduzir a possibilidade de reações adversas (ex.: vómitos).

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Estas reações não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam recções no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastigmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Titulação de dose: Foram observadas reações adversas (ex: hipertensão e alucinações em doentes com demência de Alzheimer, e agravamento dos sintomas extrapiramidais, em particular tremor, em doentes com demência associada à doença de Parkinson) pouco depois de um aumento de dose. Estes podem responder a uma redução da dose. Noutros casos, Exelon foi interrompido (ver secção 4.8).

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso. Os inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina, têm sido associados a perda de peso nestes doentes. Durante a terapêutica, o peso dos doentes deve ser vigiado.

Em caso de vómitos graves associados ao tratamento com rivastigmina, deverá ser feito um ajuste de dose apropriado, tal como recomendado na secção 4.2. Alguns casos de vómitos graves estavam associados a rutura esofágica (ver secção 4.8). Estes acontecimentos ocorreram particularmente após incrementos de dose ou após administração de doses elevadas de rivastigmina.

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Deve tomar-se cuidado quando se utiliza rivastigmina em doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8).

A rivastigmina pode causar aumento das secreções ácidas gástricas. Deve tomar-se cuidado ao tratar doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em doentes com história clínica de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar obstrução urinária e convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar doentes predispostos a tais doenças.

Um dos excipientes de Exelon solução oral é o benzoato de sódio. O ácido benzoico é ligeiramente irritante para a pele, olhos e membranas mucosas.

O uso de rivastigmina não foi investigado em doentes com demência da doença de Alzheimer grave ou associada à doença de Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de alteração da memória (ex.: declínio cognitivo relacionado com a idade). Logo, a utilização nesta população de doentes não é recomendada.

Tal como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais. Foi observado um agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, alterações da marcha) e um aumento na incidência ou gravidade do tremor em doentes com demência associada à doença de Parkinson (ver secção 4.8). Estes acontecimentos levaram à interrupção da rivastigmina em alguns casos (ex.: interrupções devidas ao tremor 1,7% com rivastigmina vs. 0% com placebo). A monitorização clínica é recomendada para estas reações adversas.

Populações especiais

Podem ocorrer mais reações adversas em doentes com compromisso renal ou hepático clinicamente significativo (ver secções 4.2 e 5.2). As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepático grave não foram estudados. No entanto, Exelon pode ser utilizado nesta população de doentes sendo necessária uma monitorização regular.

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e têm maior probabilidade de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

De acordo com o seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo, mediado pela butirilcolinesterase, de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir tonturas e sonolência, principalmente quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Por esse motivo, a capacidade dos doentes com demência, que tomam rivastigmina, continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas (RA) mais vulgarmente notificadas foram efeitos gastrointestinais, incluindo náuseas (38%) e vómitos (23%), especialmente durante a titulação de dose. Em ensaios clínicos, verificou-se que as doentes do sexo feminino são mais suscetíveis que os doentes do sexo masculino a reações adversas gastrointestinais e perda de peso.

Resumo tabelado de reações adversas

As reações adversas na Tabela 1 e Tabela 2 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As seguintes reações adversas, listadas abaixo na Tabela 1, foram observadas em doentes com demência de Alzheimer tratados com Exelon.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Muito raros

Infeções urinárias

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Anorexia

Frequente

Apetite diminuído

Desconhecido

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Pesadelos

Frequentes

Agitação

Frequentes

Confusão

Frequentes

Ansiedade

Pouco frequentes

Insónia

Pouco frequentes

Depressão

Muito raros

Alucinações

Desconhecido

Agressividade, agitação

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tonturas

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Tremor

Pouco frequentes

Síncope

Raros

Convulsões

Muito raros

Sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da

 

doença de Parkinson)

Cardiopatias

 

Raros

Angina pectoris

Muito raros

Arritmia cardíaca (ex: bradicardia, bloqueio

 

auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia)

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Muito raros

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Muito frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Raros

Úlceras gástricas e duodenais

Muito raros

Hemorragia gastrointestinal

Muito raros

Pancreatite

Desconhecido

Alguns casos de vómitos graves estavam associados com

 

rutura esofágica (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares

 

Pouco frequentes

Testes de função hepática elevados

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Raros

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Mal-estar

Pouco frequentes

Queda

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Perda de peso

As seguintes reações adversas adicionais foram observadas com Exelon adesivos transdérmicos: delírio, pirexia, diminuição do apetite, incontinência urinária (frequentes), hiperatividade psicomotora (pouco frequentes), eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (desconhecido).

A Tabela 2 indica quais as reações adversas notificadas durante os ensaios clínicos realizados em doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon cápsulas.

Tabela 2

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes

Diminuição do apetite

Frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Frequentes

Insónia

Frequentes

Ansiedade

Frequentes

Agitação

Frequentes

Alucinações visuais

Frequentes

Depressão

Desconhecido

Agressividade

Doenças do sistema nervoso

 

Muito frequentes

Tremor

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Sonolência

Frequentes

Cefaleias

Frequentes

Doença de Parkinson (agravamento)

Frequentes

Bradicinesia

Frequentes

Discinesia

Frequentes

Hipocinesia

Frequentes

Rigidez em roda dentada

Pouco frequentes

Distonia

Cardiopatias

 

Frequentes

Bradicardia

Pouco frequentes

Fibrilhação auricular

Pouco frequentes

Bloqueio auriculoventricular

Desconhecido

Síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipertensão

Pouco frequentes

Hipotensão

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes

Náuseas

Muito frequentes

Vómitos

Frequentes

Diarreia

Frequentes

Dor abdominal e dispepsia

Frequentes

Hipersecreção salivar

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Hiperidrose

Desconhecido

Dermatite alérgica (disseminada)

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

Queda

Frequentes

Fadiga e astenia

Frequentes

Distúrbios da marcha

Frequentes

Marcha Parkinsónica

A seguinte reação adversa adicional foi observada num estudo de doentes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Exelon adesivos transdérmicos: agitação (frequente).

A Tabela 3 lista o número e a percentagem de doentes de um ensaio clínico específico de 24 semanas conduzido com Exelon em doentes com demência associada à doença de Parkinson com acontecimentos adversos pré-definidos que podem refletir um agravamento dos sintomas Parkinsonianos.

Tabela 3

Acontecimentos adversos pré-definidos que podem

Exelon

Placebo

refletir o agravamento dos sintomas Parkinsonianos em

n (%)

n (%)

doentes com demência associada à doença de Parkinson

 

 

 

 

Total dos doentes estudados

362 (100)

179 (100)

Total dos doentes com AA(s) pré-definidos

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Queda

21 (5,8)

11 (6,1)

Doença de Parkinson (agravamento)

12 (3,3)

(1,1)

Hipersecreção salivar

(1,4)

 

Discinesia

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismo

(2,2)

(0,6)

Hipocinesia

(0,3)

 

Perturbação do movimento

(0,3)

 

Bradicinesia

(2,5)

(1,7)

Distonia

(0,8)

(0,6)

Alterações da marcha

(1,4)

 

Rigidez muscular

(0,3)

 

Distúrbio do equilíbrio

(0,8)

(1,1)

Rigidez do sistema musculosquelético

(0,8)

 

Rigidez

(0,3)

 

Disfunção motora

(0,3)

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental não estiveram associados a nenhuns sinais ou sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 1 hora e tem uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática não se administre mais nenhuma dose de rivastigmina nas 24 horas seguintes. Em sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser proporcionado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, pela formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina, foi semelhante à inibição da AChE.

Estudos Clínicos na Demência de Alzheimer

A eficácia da rivastigmina foi demonstrada através da utilização de três instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram avaliados em intervalos periódicos durante períodos de tratamento de 6 meses. Estes incluem a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do prestador de cuidados) e a PDS (Progressive Deterioration Scale, uma avaliação, quantificada pelo prestador de cuidados, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças, etc.).

Os doentes estudados tinham uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination).

Na Tabela 4 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante compilados a partir de dois estudos de dose flexível de entre os três estudos principais, multicêntricos, com a duração de 26 semanas em doentes com Demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave. Nestes estudos, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, melhoria na CIBIC-Plus ou melhoria de pelo menos 10% na PDS.

Além disso, na mesma tabela é apresentada uma definição posterior de resposta. A definição secundária de resposta requereu uma melhoria de 4 pontos ou maior na ADAS-Cog, ausência de agravamento na CIBIC-Plus e ausência de agravamento na PDS. A dose diária média real para resposta clínica no grupo de 6–12 mg, correspondente a esta definição, foi de 9,3 mg. É importante notar que as escalas utilizadas nesta indicação variam e comparações diretas dos resultados para diferentes agentes terapêuticos não são válidas.

Tabela 4

 

 

Doentes com Resposta Clinicamente Relevante (%)

 

 

Intenção de Tratar

Última Observação

 

 

 

 

Realizada

 

Medição de Resposta

Rivastigmina

Placebo

Rivastigmina

Placebo

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: melhoria de pelo

21***

25***

 

menos 4 pontos

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: melhoria

29***

32***

 

PDS: melhoria de pelo menos

26***

30***

 

10%

 

 

 

 

 

Melhoria de pelo menos 4 pontos

10*

12**

 

na ADAS-Cog com ausência de

 

 

 

 

 

agravamento na CIBIC-Plus e na

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

 

 

 

 

Ensaios clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada num ensaio principal de 24 semanas, multicêntrico, com dupla ocultação, controlado por placebo e na sua extensão de 24 semanas de fase aberta. Os doentes envolvidos neste estudo obtiveram uma pontuação de 10–24 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes que foram avaliadas em intervalos regulares durante um período de

6 meses de tratamento, como é demonstrado em baixo na Tabela 5: a ADAS-Cog, uma medida de cognição, e a medida global ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinician´s Global Impression of Change).

Tabela 5

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + população RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Valor basal médio ± DP

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

na

 

na

Média da diferença às

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

2,881

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

0,0072

ITT – população LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Valor basal médio ± DP

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

na

 

na

Média da diferença às

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

3,541

 

na

Valor de p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

2Valores médios mostrados por conveniência, análise categórica efetuada com base no teste de van Elteren

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas; LOCF: última observação realizada

Apesar do efeito terapêutico ter sido demonstrado na maioria dos doentes do ensaio, os dados sugerem que se verificou um maior efeito terapêutico no subgrupo de doentes com demência moderada associada à doença de Parkinson em comparação com o placebo. Do mesmo modo, um efeito terapêutico superior foi observado nos doentes com alucinações visuais (ver Tabela 6).

Tabela 6

Demência associada à

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

doença de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Doentes com alucinações

Doentes sem alucinações

 

visuais

 

 

visuais

 

 

ITT + população RDO

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Valor basal médio ± DP

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Média da diferença às

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,271

 

2,091

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0151

 

Doentes com demência

Doentes com demência ligeira

 

moderada (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT – população RDO

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Valor basal médio ± DP

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Média da diferença às

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semanas ± DP

 

 

 

 

 

 

Diferença no tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ajustada

 

4,731

 

2,141

Valor de p versus placebo

 

0,0021

 

0,0101

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor base de ADAS-Cog como covariável. Uma variação positiva indica melhoria.

ITT: intenção de tratar, RDO: desistências recuperadas

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer e no tratamento da demência em doentes com doença de Parkinson idiopática (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. O pico das concentrações plasmáticas é alcançado em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação da rivastigmina com a sua enzima alvo, o aumento da biodisponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que o esperado com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é cerca de 36% 13%. A administração de solução oral de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 74 min., diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC (área sob a curva) em aproximadamente 9%.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 40%. Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume aparente de distribuição da ordem de 1,8– 2,7 l/kg.

Biotransfromação

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), primariamente via hidrólise mediada pela colinesterase, no metabolito descarbamilado. In vitro, este metabolito revela uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em resultados de estudos em animais e in vitro, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração plasmática total da rivastigmina foi aproximadamente 130 l/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 l/h após uma dose intravenosa de 2,7 mg.

Eliminação

A rivastigmina inalterada não se encontra na urina; a excreção renal dos metabolitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acumulação de rivastigmina ou do metabolito descarbamilado em doentes com doença de Alzheimer.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina é maior nos voluntários saudáveis idosos do que em jovens, os estudos em doentes com Alzheimer entre os 50 e os 92 anos não demonstraram nenhuma alteração na biodisponibilidade com a idade.

Compromisso hepático

A Cmáx da rivastigmina foi aproximadamente 60% mais elevada e a AUC da rivastigmina foi mais do dobro em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

A Cmáx e a AUC da rivastigmina foram mais do dobro em indivíduos com compromisso renal moderado, em comparação com indivíduos saudáveis; no entanto, não se verificaram alterações na Cmáx e AUC da rivastigmina em indivíduos com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade por administração repetida em ratos, ratinhos e cães apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. Não foram atingidas as margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes a exposição clínica máxima. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou qualquer indício de carcinogenicidade nos estudos em ratinhos e ratos na dose máxima tolerada, embora a exposição à rivastigmina e seus metabolitos tenha sido inferior à exposição humana. Quando normalizada para a área de superfície corporal, a exposição à rivastigmina e seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à dose diária humana máxima recomendada de 12 mg/dia; contudo, quando comparada com a dose humana máxima, obteve-se nos animais uma dose aproximadamente 6 vezes maior.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas grávidas de ratos e coelhos não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Benzoato de sódio Ácido cítrico Citrato de sódio

Amarelo de quinoleína (E104) Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Exelon solução oral deve ser utilizado no prazo de 1 mês após a abertura do frasco.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Não refrigerar ou congelar.

Conservar na posição vertical.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar tipo III com uma tampa resistente à abertura por crianças, um tubo imerso e uma peça para fixação deste tubo. Frasco de 50 ml ou 120 ml. A solução oral é embalada com uma seringa doseadora num tubo recipiente de plástico.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A quantidade de solução prescrita deve ser retirada do frasco utilizando a seringa doseadora fornecida.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 4,6 mg/24 h adesivo transdérmico

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada adesivo transdérmico liberta 4,6 mg de rivastigmina em 24 horas. Cada adesivo transdérmico de 5 cm2 contém 9 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Adesivo transdérmico

Cada adesivo transdérmico é um fino adesivo transdérmico tipo-matriz contendo três camadas. A parte exterior da camada de revestimento é bege e rotulada com “Exelon”, “4.6 mg/24 h” e “AMCX”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. Similarmente a qualquer tratamento iniciado em doentes com demência, a terapia com rivastigmina só deve ser iniciada se existir um cuidador disponível para administrar regularmente e monitorizar o tratamento.

Posologia

Adesivos

Taxas de libertação de

transdérmicos

Rivastigmina in vivo em 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Dose inicial

O tratamento é iniciado com 4,6 mg/24 h.

Dose de manutenção

Se esta dose for bem tolerada de acordo com o médico assistente e após um período mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose diária eficaz recomendada, e que deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico.

Aumento de dose

9,5 mg/24 h é a dose diária eficaz recomendada e deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico. Se esta dose for bem tolerada e apenas após um período mínimo de seis meses de tratamento com 9,5 mg/24 h, o médico assistente pode considerar um aumento de dose para 13,3 mg/24 h em doentes que demonstraram uma deterioração cognitiva significativa (por ex: diminuição na escala MMSE) e/ou declínio funcional (com base na avaliação médica) enquanto recebiam a dose diária eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h (ver secção 5.1).

O benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser ponderada caso deixe de existir evidência de efeito terapêutico com a dose ótima.

O tratamento deve ser interrompido temporariamente se forem observadas reações adversas gastrointestinais e até estas reações adversas estarem resolvidas. O tratamento com adesivos transdérmicos pode ser retomado com a mesma dose se o tratamento não for interrompido por mais de três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

A mudança de cápsulas ou de solução oral para adesivos transdérmicos

Com base na comparação da exposição entre a rivastigmina oral e transdérmica (ver secção 5.2), os doentes tratados com Exelon cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para adesivos transdérmicos de Exelon da seguinte forma:

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 3 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 6 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose fixa e bem tolerada de rivastigmina oral de 9 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h. Se a dose oral de 9 mg/dia não for fixa e bem tolerada, é recomendada a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 12 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h.

Após a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h, se estes forem bem tolerados após um mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para

9,5 mg/24 h, que é a dose eficaz recomendada.

É recomendado aplicar o primeiro adesivo transdérmico no dia seguinte à última dose oral.

Populações especiais

População pediátrica: Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

Doentes com peso corporal inferior a 50 kg: Deve ter-te precaução especial na titulação acima da dose eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h em doentes com peso corporal inferior a 50 kg (ver secção 4.4). Eles podem ter mais reações adversas e serem mais suscetíveis de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

Compromisso hepático: Devido ao aumento da exposição no compromisso hepático ligeiro a moderado como observado nas formulações orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ter mais reações adversas dose- dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave. Na titulação destes doentes deve ser tomada precaução especial (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso renal: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Modo de administração

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez por dia na pele limpa, seca, sem pelo, intacta e saudável, na parte superior ou inferior das costas, na parte superior do braço ou tórax, num local em que não sejam deslocados pela roupa justa. Não é recomendado aplicar o adesivo transdérmico na coxa ou no abdómen devido à diminuição da biodisponibilidade da rivastigmina que é observada quando o adesivo transdérmico é aplicado nessas áreas do corpo.

O adesivo transdérmico não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou cortada. A reaplicação no mesmo local exato nos 14 dias seguintes deve ser evitada para minimizar o risco potencial de irritação cutânea.

Doentes e cuidadores devem ser instruídos sobre as instruções de administração importantes:

O adesivo transdérmico do dia anterior deve ser removido antes da aplicação diária de um novo (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser substituído por um novo após 24 horas. Apenas um adesivo transdérmico deve ser utilizado de cada vez (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente durante pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão até que os bordos estejam bem colados.

Se o adesivo transdérmico cair, deve ser aplicado um novo para o resto do dia e depois deverá ser substituído à hora habitual do dia seguinte.

O adesivo transdérmico pode ser utilizado em situações da vida diária, incluindo tomar banho e durante o tempo quente.

O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externa (por ex. excesso de luz solar, saunas, solário) por longos períodos de tempo.

O adesivo transdérmico não deve ser cortado em pedaços.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e a gravidade das reações adversas geralmente aumenta com o aumento das doses, particularmente com alterações da dose. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

Má utilização do medicamento e erros de dosagem que resultam em sobredosagem

A má utilização do medicamento e erros de dosagem com Exelon adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves: alguns casos requereram hospitalização, e raramente conduziram à morte (ver secção 4.9). A maioria dos casos de má utilização do medicamento ou de erros de dosagem esteve relacionada com a não remoção do adesivo transdérmico anterior quando aplicado um novo e o uso de múltiplos adesivos transdérmicos em simultâneo. Os doentes e respetivos cuidadores devem ser instruídos acerca das instruções de administração importantes de Exelon adesivo transdérmico (ver seção 4.2).

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Perda de peso

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso enquanto tomam inibidores das colinesterases, incluindo rivastigmina. O peso dos doentes deve ser monitorizado durante a terapêutica com adesivos transdérmicos de Exelon.

Bradicardia

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Outras reações adversas

Tem de se ter cuidado quando se prescrevem adesivos transdérmicos de Exelon a:

doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8);

doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições porque a rivastigmina pode causar aumento das secreções gástricas (ver secção 4.8);

doentes com predisposição para obstrução urinária e convulsões pois os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas doenças;

doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Reações cutâneas no local de aplicação

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Estas reacções não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastgmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Outras advertências e precauções

A rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

O contacto com os olhos deve ser evitado depois de manusear os adesivos transdérmicos de Exelon (ver secção 5.3). Devem ser lavadas as mãos com água e sabonete após remoção do adesivo transdérmico. Em caso de contacto com os olhos ou se estes ficarem vermelhos após manuseamento do adesivo transdérmico, lave imediatamente com água suficiente e procure aconselhamento médico se os sintomas não desaparecerem.

Populações especiais

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e podem estar mais predispostos a interrupção devido a reações adversas (ver secção 4.2). Titule cuidadosamente e monitorize para reações adversas destes doentes (por ex: náuseas ou vómitos prolongados) e considere reduzir a dose de manutençaão para o adesivo transdérmico de

4,6 mg/24 h caso estas reações adversas apareçam.

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas. As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepática grave não foram estudados. Na titulação destes doentes deve ser tomada precaução especial (ver secções 4.2 e 5.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com os adesivos transdérmicos de Exelon.

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade dos medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina oral com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração oral de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina oral.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensores que atuam centralmente, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, antianginosos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, estrogénios, analgésicos, benzodiazepinas e anti-histamínicos, não foi associada a uma alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente relevantes.

Devido ao seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo mediado pela butirilcolinesterase de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir síncope ou delírios. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Logo, em doentes com demência tratados com rivastigmina, a capacidade de continuar a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações cutâneas no local de aplicação (geralmente eritema ligeiro a moderado no local de aplicação) são as mais frequentes reações adversas observadas com a utilização de Exelon adesivo transdérmico. As reações adversas seguintes mais frequentes são de natureza gastrointestinal e incluem náuseas e vómitos.

As reações adversas na Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo tabelado de reações adversas

A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas em 1.670 doentes com demência de Alzheimer tratados em ensaios clínicos, aleatorizados com dupla ocultação, controlados por placebo e fármaco ativo, com Exelon adesivo transdérmico, com a duração de 24-48 semanas e a partir de dados pós- comercialização.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Frequentes

Infeção urinária

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Anorexia, diminuição do apetite

Pouco frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade, depressão, delírios, agitação

Pouco frequentes

Agressividade

Desconhecido

Alucinações, agitação, pesadelos

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleias, síncope, tonturas

Pouco frequentes

Hiperatividade psicomotora

Muito raros

Sintomas extrapiramidais

Desconhecido

Agravamento da doença de Parkinson, convulsões, tremor, sonolência

Cardiopatias

 

Pouco frequentes

Bradicardia

Desconhecido

Bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular, taquicardia,

 

síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Desconhecido

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Náuseas, vómito, diarreia, dispepsia, dor abdominal

Pouco frequentes

Úlcera gástrica

Desconhecido

Pancreatite

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite, testes de função hepática elevados

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (disseminada)

Doenças renais e urinárias

 

Frequentes

Incontinência urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Reações cutâneas no local de aplicação (ex: eritema no local de

 

aplicação*, prurido no local de aplicação*, edema no local de

 

aplicação*, dermatite no local de aplicação, irritação no local de

 

aplicação), condições asténicas (ex: fadiga, astenia), pirexia, perda de

 

peso

Raros

Queda

*Num estudo controlado de 24 semnas em doentes japoneses, foram notificados como “Muito frequentes” eritema no local de aplicação, prurido no local de aplicação, edema no local de aplicação.

Descrição de reações adversas selecionadas

Quando foram utilizadas doses superiores a 13,3 mg/24 h no estudo controlado por placebo supracitado, foram observadas mais frequentemente insónias e insuficiência cardíaca, do que com 13,3 mg/24 h ou placebo, sugerindo uma relação dose-efeito. No entanto, estes acontecimentos não ocorreram com uma maior frequência com Exelon 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos do que com o placebo.

As seguintes reações adversas foram apenas observadas com Exelon cápsulas e solução oral e não nos ensaios clínicos com Exelon adesivos transdérmicos:, mal-estar, confusão, sudorese aumentada (frequentes); úlceras duodenais, angina pectoris (raros); hemorragia gastrointestinal (muito raros); alguns casos de vómitos graves foram associados a rutura esofágica (desconhecidos).

Irritação cutânea

Num ensaio clínico em dupla ocultação, as reações no local de aplicação foram maioritariamente ligeiras a moderadas em termos de gravidade. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi ≤2,3% em doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi maior na população asiática com 4,9% e 8,4% da população chinesa e japonesa, respetivamente.

Em dois ensaios clínicos de 24 semanas em dupla ocultação controlados com placebo, as reações cutâneas foram determinadas a cada visita, usando uma escala de classificação da irritação da pele. Quando observadas em doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon, a irritação da pele foi maioritariamente ligeira ou moderada em termos de gravidade. Foi classificada como grave em ≤2,2% de doentes nestes estudos e em ≤3,7% dos doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon num estudo japonês.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental com rivastigmina oral não esteve associada a sinais nem a sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar. No contexto de pós-comercialização foi notificada sobredosagem com o adesivo transdérmico de Exelon resultante de má utilização/erros de dose (aplicação de vários adesivos transdérmicos simultaneamente) e raramente em ensaios clínicos.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 3,4 horas e uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática todos os adesivos transdérmicos de Exelon sejam removidos imediatamente e não seja aplicado mais nenhum adesivo transdérmico nas 24 horas seguintes. Em situações de sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser administrado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, através da formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina oral foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina oral, foi semelhante à inibição da atividade da AChE.

Ensaios clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia dos adesivos transdérmicos de Exelon em doentes com demência de Alzheimer foi demonstrada num estudo principal de 24 semanas , com dupla ocultação, controlado com placebo e na sua extensão de fase aberta e num estudo de 48 semanas, em dupla ocultação e com comparador ativo.

Estudo controlado com placebo com duração de 24 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com placebo tinham uma pontuação de 10-20 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram aplicados em intervalos periódicos durante as 24 semanas de tratamento. Estes incluíram a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do cuidador) e a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, uma avaliação, quantificada pelo cuidador, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante, assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças). Os resultados das 24 semanas para estes três instrumentos estão sumariados na Tabela 2.

Tabela 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

adesivos transdérmicos

cápsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Valor basal médio DP

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Média das diferenças às

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semanas DP

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Valor médio DP

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Valor de p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Valor basal médio DP

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Média das diferenças às

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semanas DP

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intenção de tratar; LOCF: Última observação realizada

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor basal como covariável. Uma variação negativa da ADAS-Cog indica melhoria. Uma variação positiva da ADCS- ADL indica melhoria.

2Baseado no teste CMH (van Elteren Test) bloqueado por país. Valores de ADCS-CGIC <4 indicam melhoria.

Na Tabela 3 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante do estudo de 24 semanas controlado com placebo. Neste estudo, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, ausência de agravamento na ADCS-CGIC e ausência de agravamento na ADCS-ADL.

Tabela 3

 

Doentes com resposta clinicamente relevante (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

adesivos transdérmicos

cápsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Pelo menos 4 pontos de

17,4

19,0

10,5

melhoria na ADAS-Cog sem

 

 

 

agravamento na ADCS-

 

 

 

CGIC e ADCS-ADL

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Os modelos compartimentais para os adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 sugeriram uma exposição similar à obtida com uma dose oral de 12 mg/dia.

Estudo controlado com comparador ativo com duração de 48 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com comparador ativo tinham uma pontuação inicial de 10-24 na escala MMSE. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do adesivo transdérmico de 13,3 mg/24 h em relação ao adesivo transdérmico de 9,5 mg/24 h durante 48 semanas na fase de tratamento em dupla ocultação em doentes com a doença de Alzheimer que demonstraram declínio funcional e cognitivo após um tratamento inicial de 24-48 semanas na sua extensão de fase aberta enquanto faziam a dose de manutenção de 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição >2 pontos na escala MMSE em relação à última visita ou uma diminuição >3 pontos em relação ao valor inicial. A eficácia foi estabelecida através do uso da ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho) e da ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) que avaliam atividades instrumentais que incluem gestão financeira, preparação de refeições, fazer compras, capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante e capacidade para ficar sozinho sem vigilância. Os resultados das 48 semanas para os dois instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

População/Visita

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Média

n

Média

DLSM

95% IC

Valor p

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

34,4

34,9

 

 

 

DB-

Valor

38,5

39,7

 

 

 

semana 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

27,5

25,8

 

 

 

Semana 48

Valor

23,1

19,6

 

 

 

 

Alteração

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

IC – Intervalo de confiança.

DLSM –diferença de médias dos mínimos quadrados.

LOCF (Last Observation Carried Forward) –última observação realizada.

Pontuação ADAS-cog: uma diferença negativa no DLSM indica maior benefício com Exelon 15 cm2 quando comparado com Exelon 10 cm2.

Pontuação ADCS-IADL: uma diferença positiva no DLSM indica maior benefício com Exelon 15 cm2 quando comparado com Exelon 10 cm2.

N é o número de doentes com uma avaliação inicial (última avaliação na fase aberta inicial) e com pelo menos 1 avaliação pós-basal (para LOCF).

The DLSM, 95% CI, e o valor p são baseados no modelo ajustado ANCOVA (análise da covariância) para os países e pontuação basal ADAS-cog.

* p<0,05

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão de resultados de estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da rivastigmina a partir dos adesivos transdérmicos de Exelon é lenta. Após a primeira dose são observadas concentrações plasmáticas detetáveis depois de um intervalo de 0,5-1 hora. A Cmax é atingida após 10-16 horas. Depois do pico, as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante o restante período de aplicação de 24 horas. Com doses múltiplas (como no estado estacionário), depois do adesivo transdérmico prévio ser substituído por um novo, inicialmente as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção do novo adesivo transdérmico aplicado ser mais rápida do que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar até atingir um novo pico após aproximadamente 8 horas. No estado estacionário, os níveis mínimos são aproximadamente 50% dos níveis do pico, em contraste com a administração oral, onde as concentrações caem para zero virtual entre as doses. Apesar de menos pronunciado do que com a formulação oral, a exposição à rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta proporcionalmente com um fator de 2,6 e 4,9 quando se transfere de 4,6 mg/24 h para 9,5 mg/24 h e para 13,3 mg/24 h, respetivamente. O índice de flutuação (IF), uma medida da diferença relativa entre picos e concentrações mínimas (Cmax – Cmin/Cavg), foi de 0,58 para Exelon 4,6 mg/24 h adesivos transdérmicos, 0,77 para Exelon 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos e 0,72 para Exelon 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos, demonstrando uma flutuação muito menor entre as concentrações mínima e pico do que com a formulação oral (IF=3,96 (6 mg/dia) e 4,15 (12 mg/dia)).

A dose de rivastigmina libertada do adesivo transdérmico em 24 horas (mg/24 h) não pode ser diretamente comparada à quantidade (mg) de rivastigmina contida numa cápsula no que diz respeito à concentração plasmática durante 24 horas.

Com uma dose única, a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (normalizados à dose/kg de peso corporal) foi de 43% (Cmax) e de 49% (AUC0-24h) após administração transdérmica versus 74% e 103%, respetivamente, depois da forma oral. A variabilidade interindividual no estado estacionário num estudo na demência de Alzheimer foi de 45%( Cmax) e 43% (AUC0-24h) após a utilização do adesivo transdérmico, e de 71% e 73%, respetivamente, depois da administração da forma oral.

Uma relação entre a exposição à substância ativa no estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos doentes com demência de Alzheimer. Em comparação com um doente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina no estado estacionário num doente com um peso corporal de 35 kg serão aproximadamente o dobro, enquanto que para um doente com um peso corporal de 100 kg, as concentrações serão aproximadamente metade. O efeito do peso corporal na exposição à substância ativa sugere que é necessário atenção especial aos doentes com peso corporal muito baixo durante a fase de titulação crescente (ver secção 4.4).

A exposição (AUC) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266-90) foi maior quando o adesivo transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20-30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.

Não ocorreu acumulação relevante de rivastigmina ou do metabolito NAP226-90 no plasma dos doentes com doença de Alzheimer, exceto nos níveis plasmáticos do segundo dia de terapêutica com o adesivo transdérmico que foram superiores aos do primeiro dia.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 40%). Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume de distribuição aparente da ordem de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semivida de eliminação no plasma de aproximadamente 3,4 horas após a remoção do adesivo transdérmico. A eliminação foi limitada pela taxa de absorção (cinética flip-flop), o que explica o t1/2 mais longo após a aplicação do adesivo transdérmico (3,4 h) versus administrações oral ou intravenosa (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é primariamente por hidrólise mediada pela colinesterase, ao metabolito NAP226-90. In vitro, este metabolito apresenta inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Baseado na evidência dos estudos em animais, as isoenzimas mais importantes do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A clearance plasmática total da rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 litros/h depois de uma dose intravenosa de

2,7 mg, o que é consistente com a farmacocinética não linear, sobreproporcional da rivastigmina devido à saturação da sua eliminação.

O rácio AUCdo metabolito/composto de origem foi aproximadamente de 0,7 após a aplicação do adesivo transdérmico versus 3,5 depois da administração oral, indicando que ocorreu muito menos metabolismo após aplicação na derme comparando com o tratamento oral. É formado menos NAP226-90 depois da aplicação do adesivo transdérmico, presumivelmente devido à ausência de metabolismo pré-sistémico (efeito de primeira passagem no fígado), em contraste com a administração oral.

Eliminação

É encontrada rivastigmina não alterada em quantidades vestigiais na urina; a excreção renal dos metabolitos é a mais importante via de eliminação após a administração do adesivo transdérmico. Após a administração de 14C-rivastigmina oral, a eliminação renal foi rápida e praticamente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer tratados com adesivos transdérmicos de Exelon.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de Exelon em doentes com compromisso hepático. Após administração oral, a Cmax de rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC da rivastigmina foi mais de duas vezes superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado do que em indivíduos saudáveis.

Após uma dose oral única de 3 mg ou 6 mg, a depuração oral média da rivastigmina foi aproximadamente 46-63% menor em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (n = 10, de Child-Pugh 5-12, comprovada por biópsia) do que em indivíduos saudáveis (n = 10).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de Exelon em indivíduos com compromisso renal. Com base na análise da população, a depuração da creatinina não mostrou qualquer efeito claro sobre as concentrações em equilibrio de rivastigmina ou do seu metabolito. Em doentes com insuficiência renal não é necessário ajuste da dose (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade por administração repetida oral e tópica em ratinhos, ratos, coelhos, cães e porcos anões apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. As doses orais e tópicas utilizadas em estudos animais foram limitadas devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e aos seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as doses máximas de cápsulas e adesivos transdérmicos de rivastigmina.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas de ratos e coelhos grávidas não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência. Não foram realizados estudos específicos na derme de fêmeas grávidas.

Os adesivos transdérmicos de rivastigmina não foram fototóxicos e foram considerados não- sensibilizantes. Noutros estudos de toxicidade na derme foi observado um ligeiro efeito irritante na pele dos animais de laboratório, incluindo controlos. Esta situação pode indicar que os adesivos transdérmicos de Exelon podem potencialmente induzir um eritema ligeiro nos doentes.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos. Logo os doentes/prestadores de cuidados devem evitar o contacto com os olhos depois de manusear o adesivo transdérmico (ver secção 4.4).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Camada de suporte:

-filme lacrado de tereftalato de polietileno. Matriz do medicamento:

-alfa-tocoferol;

-poli(butilmetacrilato, metilmetacrilato);

-copolímero acrílico.

Matriz adesiva:

-alfa-tocoferol;

-óleo de silicone;

-dimeticone.

Camada de libertação:

-filme poliéster, revestido por fluoropolímero.

6.2 Incompatibilidades

Para prevenir a interferência com as propriedades adesivas do adesivo transdérmico, não devem ser aplicados cremes, loções ou pós na área da pele onde o medicamento irá ser aplicado.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Manter o adesivo transdérmico dentro da saqueta até utilizar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cada saqueta, com proteção para crianças, é constituída por um material multilaminado de papel/poliéster/alumínio/poliacrilonitrilo. Cada saqueta contém um adesivo transdérmico.

Existem embalagens contendo 7, 30 ou 42 saquetas e embalagens múltiplas contendo 60, 84 ou 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados a meio, com o lado adesivo para dentro, colocados na saqueta original e eliminados seguramente e fora do alcance e da vista das crianças. Os adesivos transdérmicos usados e não usados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais ou devolvidos à farmácia.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada adesivo transdérmico liberta 9,5 mg de rivastigmina em 24 horas. Cada adesivo transdérmico de 10 cm2 contém 18 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Adesivo transdérmico

Cada adesivo transdérmico é um fino adesivo transdérmico tipo-matriz contendo três camadas. A parte exterior da camada de revestimento é bege e rotulada com “Exelon”, “9.5 mg/24 h” e “BHDI”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. Similarmente a qualquer tratamento iniciado em doentes com demência, a terapia com rivastigmina só deve ser iniciada se existir um cuidador disponível para administrar regularmente e monitorizar o tratamento.

Posologia

Adesivos

Taxas de libertação de

transdérmicos

Rivastigmina in vivo em 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Dose inicial

O tratamento é iniciado com 4,6 mg/24 h.

Dose de manutenção

Se esta dose for bem tolerada de acordo com o médico assistente e após um período mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose diária eficaz recomendada, e que deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico.

Aumento de dose

9,5 mg/24 h é a dose diária eficaz recomendada e deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico. Se esta dose for bem tolerada e apenas após um período mínimo de seis meses de tratamento com 9,5 mg/24 h, o médico assistente pode considerar um aumento de dose para 13,3 mg/24 h em doentes que demonstraram uma deterioração cognitiva significativa (por ex: diminuição na escala MMSE) e/ou declínio funcional (com base na avaliação médica) enquanto recebiam a dose diária eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h (ver secção 5.1).

O benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser ponderada caso deixe de existir evidência de efeito terapêutico com a dose ótima.

O tratamento deve ser interrompido temporariamente se forem observadas reações adversas gastrointestinais e até estas reações adversas estarem resolvidas. O tratamento com adesivos transdérmicos pode ser retomado com a mesma dose se o tratamento não for interrompido por mais de três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

A mudança de cápsulas ou de solução oral para adesivos transdérmicos

Com base na comparação da exposição entre a rivastigmina oral e transdérmica (ver secção 5.2), os doentes tratados com Exelon cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para adesivos transdérmicos de Exelon da seguinte forma:

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 3 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 6 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose fixa e bem tolerada de rivastigmina oral de 9 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h. Se a dose oral de 9 mg/dia não for fixa e bem tolerada, é recomendada a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 12 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h.

Após a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h, se estes forem bem tolerados após um mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para

9,5 mg/24 h, que é a dose eficaz recomendada.

É recomendado aplicar o primeiro adesivo transdérmico no dia seguinte à última dose oral.

Populações especiais

População pediátrica: Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

Doentes com peso corporal inferior a 50 kg: Deve ter-te precaução especial na titulação acima da dose eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h em doentes com peso corporal inferior a 50 kg (ver secção 4.4). Eles podem ter mais reações adversas e serem mais suscetíveis de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

Compromisso hepático: Devido ao aumento da exposição no compromisso hepático ligeiro a moderadocomo observado nas formulações orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas dose-dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave. Na titulação destes doentes deve ser tomada precaução especial (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso renal: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal. (ver secção 5.2).

Modo de administração

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez por dia na pele limpa, seca, sem pelo, intacta e saudável, na parte superior ou inferior das costas, na parte superior do braço ou tórax, num local em que não sejam deslocados pela roupa justa. Não é recomendado aplicar o adesivo transdérmico na coxa ou no abdómen devido à diminuição da biodisponibilidade da rivastigmina que é observada quando o adesivo transdérmico é aplicado nessas áreas do corpo.

O adesivo transdérmico não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou cortada. A reaplicação no mesmo local exato nos 14 dias seguintes deve ser evitada para minimizar o risco potencial de irritação cutânea.

Doentes e cuidadores devem ser instruídos sobre as instruções de administração importantes:

O adesivo transdérmico do dia anterior deve ser removido antes da aplicação diária de um novo (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser substituído por um novo após 24 horas. Apenas um adesivo transdérmico deve ser utilizado de cada vez (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente durante pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão até que os bordos estejam bem colados.

Se o adesivo transdérmico cair, deve ser aplicado um novo para o resto do dia e depois deverá ser substituído à hora habitual do dia seguinte.

O adesivo transdérmico pode ser utilizado em situações da vida diária, incluindo tomar banho e durante o tempo quente.

O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externa (por ex. excesso de luz solar, saunas, solário) por longos períodos de tempo.

O adesivo transdérmico não deve ser cortado em pedaços.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e a gravidade das reações adversas geralmente aumenta com o aumento das doses, particularmente com alterações da dose. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

Má utilização do medicamento e erros de dosagem que resultam em sobredosagem

A má utilização do medicamento e erros de dosagem com Exelon adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves: alguns casos requereram hospitalização, e raramente conduziram à morte (ver secção 4.9). A maioria dos casos de má utilização do medicamento ou de erros de dosagem esteve relacionada com a não remoção do adesivo transdérmico anterior quando aplicado um novo e o uso de múltiplos adesivos transdérmicos em simultâneo. Os doentes e respetivos cuidadores devem ser instruídos acerca das instruções de administração importantes de Exelon adesivo transdérmico (ver seção 4.2).

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Perda de peso

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso enquanto tomam inibidores das colinesterases, incluindo rivastigmina. O peso dos doentes deve ser monitorizado durante a terapêutica com adesivos transdérmicos de Exelon.

Bradicardia

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Outras reações adversas

Tem de se ter cuidado quando se prescrevem adesivos transdérmicos de Exelon a:

doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8);

doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições porque a rivastigmina pode causar aumento das secreções gástricas (ver secção 4.8);

doentes com predisposição para obstrução urinária e convulsões pois os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas doenças;

doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Reações cutâneas no local de aplicação

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Estas reacções não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastgmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Outras advertências e precauções

A rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

O contacto com os olhos deve ser evitado depois de manusear os adesivos transdérmicos de Exelon (ver secção 5.3). Devem ser lavadas as mãos com água e sabonete após remoção do adesivo transdérmico. Em caso de contacto com os olhos ou se estes ficarem vermelhos após manuseamento do adesivo transdérmico, lave imediatamente com água suficiente e procure aconselhamento médico se os sintomas não desaparecerem.

Populações especiais

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e podem estar mais predispostos a interrupção devido a reações adversas (ver secção 4.2). Titule cuidadosamente e monitorize para reações adversas destes doentes (por ex: náuseas ou vómitos prolongados) e considere reduzir a dose de manutençaão para o adesivo transdérmico de

4,6 mg/24 h caso estas reações adversas apareçam.

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas. As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepática grave não foram estudados. Na titulação destes doentes deve ser tomada precaução especial (ver secções 4.2 e 5.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com os adesivos transdérmicos de Exelon.

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade dos medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina oral com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração oral de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina oral.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensores que atuam centralmente, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, antianginosos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, estrogénios, analgésicos, benzodiazepinas e anti-histamínicos, não foi associada a uma alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente relevantes.

Devido ao seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo mediado pela butirilcolinesterase de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir síncope ou delírios. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Logo, em doentes com demência tratados com rivastigmina, a capacidade de continuar a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações cutâneas no local de aplicação (geralmente eritema ligeiro a moderado no local de aplicação) são as mais frequentes reações adversas observadas com a utilização de Exelon adesivo transdérmico. As reações adversas seguintes mais frequentes são de natureza gastrointestinal e incluem náuseas e vómitos.

As reações adversas na Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo tabelado de reações adversas

A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas em 1.670 doentes com demência de Alzheimer tratados em ensaios clínicos, aleatorizados com dupla ocultação, controlados por placebo e fármaco ativo, com Exelon adesivo transdérmico, com a duração de 24-48 semanas e a partir de dados pós- comercialização.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Frequentes

Infeção urinária

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Anorexia, diminuição do apetite

Pouco frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade, depressão, delírios, agitação

Pouco frequentes

Agressividade

Desconhecido

Alucinações, agitação, pesadelos

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleias, síncope, tonturas

Pouco frequentes

Hiperatividade psicomotora

Muito raros

Sintomas extrapiramidais

Desconhecido

Agravamento da doença de Parkinson, convulsões, tremor, sonolência

Cardiopatias

 

Pouco frequentes

Bradicardia

Desconhecido

Bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular, taquicardia,

 

síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Desconhecido

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Náuseas, vómito, diarreia, dispepsia, dor abdominal

Pouco frequentes

Úlcera gástrica

Desconhecido

Pancreatite

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite, testes de função hepática elevados

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (disseminada)

Doenças renais e urinárias

 

Frequentes

Incontinência urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Reações cutâneas no local de aplicação (ex: eritema no local de

 

aplicação*, prurido no local de aplicação*, edema no local de

 

aplicação*, dermatite no local de aplicação, irritação no local de

 

aplicação), condições asténicas (ex: fadiga, astenia), pirexia, perda de

 

peso

Raros

Queda

*Num estudo controlado de 24 semnas em doentes japoneses, foram notificados como “Muito frequentes” eritema no local de aplicação, prurido no local de aplicação, edema no local de aplicação.

Descrição de reações adversas selecionadas

Quando foram utilizadas doses superiores a 13,3 mg/24 h no estudo controlado por placebo supracitado, foram observadas mais frequentemente insónias e insuficiência cardíaca, do que com 13,3 mg/24 h ou placebo, sugerindo uma relação dose-efeito. No entanto, estes acontecimentos não ocorreram com uma maior frequência com Exelon 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos do que com o placebo.

As seguintes reações adversas foram apenas observadas com Exelon cápsulas e solução oral e não nos ensaios clínicos com Exelon adesivos transdérmicos: mal-estar, confusão, sudorese aumentada (frequentes); úlceras duodenais, angina pectoris (raros); hemorragia gastrointestinal (muito raros); alguns casos de vómitos graves foram associados a rutura esofágica (desconhecidos).

Irritação cutânea

Num ensaio clínico em dupla ocultação, as reações no local de aplicação foram maioritariamente ligeiras a moderadas em termos de gravidade. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi ≤2,3% em doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi maior na população asiática com 4,9% e 8,4% da população chinesa e japonesa, respetivamente.

Em dois ensaios clínicos de 24 semanas em dupla ocultação controlados com placebo, as reações cutâneas foram determinadas a cada visita, usando uma escala de classificação da irritação da pele. Quando observadas em doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon, a irritação da pele foi maioritariamente ligeira ou moderada em termos de gravidade. Foi classificada como grave em ≤2,2% de doentes nestes estudos e em ≤3,7% dos doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon num estudo japonês.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental com rivastigmina oral não esteve associada a sinais nem a sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar. No contexto de pós-comercialização foi notificada sobredosagem com o adesivo transdérmico de Exelon resultante de má utilização/erros de dose (aplicação de vários adesivos transdérmicos simultaneamente) e raramente em ensaios clínicos.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 3,4 horas e uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática todos os adesivos transdérmicos de Exelon sejam removidos imediatamente e não seja aplicado mais nenhum adesivo transdérmico nas 24 horas seguintes. Em situações de sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser administrado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, através da formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina oral foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina oral, foi semelhante à inibição da atividade da AChE.

Ensaios clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia dos adesivos transdérmicos de Exelon em doentes com demência de Alzheimer foi demonstrada num estudo principal de 24 semanas , com dupla ocultação, controlado com placebo e na sua extensão de fase aberta e num estudo de 48 semanas, em dupla ocultação e com comparador ativo.

Estudo controlado com placebo com duração de 24 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com placebo tinham uma pontuação de 10-20 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram aplicados em intervalos periódicos durante as 24 semanas de tratamento. Estes incluíram a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do cuidador) e a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, uma avaliação, quantificada pelo cuidador, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante, assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças). Os resultados das 24 semanas para estes três instrumentos estão sumariados na Tabela 2.

Tabela 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

adesivos transdérmicos

cápsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Valor basal médio DP

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Média das diferenças às

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semanas DP

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Valor médio DP

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Valor de p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Valor basal médio DP

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Média das diferenças às

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semanas DP

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intenção de tratar; LOCF: Última observação realizada

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor basal como covariável. Uma variação negativa da ADAS-Cog indica melhoria. Uma variação positiva da ADCS- ADL indica melhoria.

2Baseado no teste CMH (van Elteren Test) bloqueado por país. Valores de ADCS-CGIC <4 indicam melhoria.

Na Tabela 3 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante do estudo de 24 semanas controlado com placebo. Neste estudo, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, ausência de agravamento na ADCS-CGIC e ausência de agravamento na ADCS-ADL.

Tabela 3

 

Doentes com resposta clinicamente relevante (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

adesivos transdérmicos

cápsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Pelo menos 4 pontos de

17,4

19,0

10,5

melhoria na ADAS-Cog sem

 

 

 

agravamento na ADCS-

 

 

 

CGIC e ADCS-ADL

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Os modelos compartimentais para os adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 sugeriram uma exposição similar à obtida com uma dose oral de 12 mg/dia.

Estudo controlado com comparador ativo com duração de 48 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com comparador ativo tinham uma pontuação inicial de 10-24 na escala MMSE. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do adesivo transdérmico de 13,3 mg/24 h em relação ao adesivo transdérmico de 9,5 mg/24 h durante 48 semanas na fase de tratamento em dupla ocultação em doentes com a doença de Alzheimer que demonstraram declínio funcional e cognitivo após um tratamento inicial de 24-48 semanas na sua extensão de fase aberta enquanto faziam a dose de manutenção de 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição >2 pontos na escala MMSE em relação à última visita ou uma diminuição >3 pontos em relação ao valor inicial. A eficácia foi estabelecida através do uso da ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho) e da ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) que avaliam atividades instrumentais que incluem gestão financeira, preparação de refeições, fazer compras, capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante e capacidade para ficar sozinho sem vigilância. Os resultados das 48 semanas para os dois instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

População/Visita

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Média

n

Média

DLSM

95% IC

Valor p

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

34,4

34,9

 

 

 

DB-

Valor

38,5

39,7

 

 

 

semana 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

27,5

25,8

 

 

 

Semana 48

Valor

23,1

19,6

 

 

 

 

Alteração

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

IC – Intervalo de confiança.

DLSM –diferença de médias dos mínimos quadrados.

LOCF (Last Observation Carried Forward) –última observação realizada.

Pontuação ADAS-cog: uma diferença negativa no DLSM indica maior benefício com Exelon 15 cm2 quando comparado com Exelon 10 cm2.

Pontuação ADCS-IADL: uma diferença positiva no DLSM indica maior benefício com Exelon 15 cm2 quando comparado com Exelon 10 cm2.

N é o número de doentes com uma avaliação inicial (última avaliação na fase aberta inicial) e com pelo menos 1 avaliação pós-basal (para LOCF).

The DLSM, 95% CI, e o valor p são baseados no modelo ajustado ANCOVA (análise da covariância) para os países e pontuação basal ADAS-cog.

* p<0,05

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão de resultados de estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da rivastigmina a partir dos adesivos transdérmicos de Exelon é lenta. Após a primeira dose são observadas concentrações plasmáticas detetáveis depois de um intervalo de 0,5-1 hora. A Cmax é atingida após 10-16 horas. Depois do pico, as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante o restante período de aplicação de 24 horas. Com doses múltiplas (como no estado estacionário), depois do adesivo transdérmico prévio ser substituído por um novo, inicialmente as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção do novo adesivo transdérmico aplicado ser mais rápida do que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar até atingir um novo pico após aproximadamente 8 horas. No estado estacionário, os níveis mínimos são aproximadamente 50% dos níveis do pico, em contraste com a administração oral, onde as concentrações caem para zero virtual entre as doses. Apesar de menos pronunciado do que com a formulação oral, a exposição à rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta proporcionalmente com um fator de 2,6 e 4,9 quando se transfere de 4,6 mg/24 h para 9,5 mg/24 h e para 13,3 mg/24 h, respetivamente. O índice de flutuação (IF), uma medida da diferença relativa entre picos e concentrações mínimas (Cmax – Cmin/Cavg), foi de 0,58 para Exelon 4,6 mg/24 h adesivos transdérmicos, 0,77 para Exelon 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos e 0,72 para Exelon 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos, demonstrando uma flutuação muito menor entre as concentrações mínima e pico do que com a formulação oral (IF=3,96 (6 mg/dia) e 4,15 (12 mg/dia)).

A dose de rivastigmina libertada do adesivo transdérmico em 24 horas (mg/24 h) não pode ser diretamente comparada à quantidade (mg) de rivastigmina contida numa cápsula no que diz respeito à concentração plasmática durante 24 horas.

Com uma dose única, a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (normalizados à dose/kg de peso corporal) foi de 43% (Cmax) e de 49% (AUC0-24h) após administração transdérmica versus 74% e 103%, respetivamente, depois da forma oral. A variabilidade interindividual no estado estacionário num estudo na demência de Alzheimer foi de 45%( Cmax) e 43% (AUC0-24h) após a utilização do adesivo transdérmico, e de 71% e 73%, respetivamente, depois da administração da forma oral.

Uma relação entre a exposição à substância ativa no estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos doentes com demência de Alzheimer. Em comparação com um doente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina no estado estacionário num doente com um peso corporal de 35 kg serão aproximadamente o dobro, enquanto que para um doente com um peso corporal de 100 kg, as concentrações serão aproximadamente metade. O efeito do peso corporal na exposição à substância ativa sugere que é necessário atenção especial aos doentes com peso corporal muito baixo durante a fase de titulação crescente (ver secção 4.4).

A exposição (AUC) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266-90) foi maior quando o adesivo transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20-30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.

Não ocorreu acumulação relevante de rivastigmina ou do metabolito NAP226-90 no plasma dos doentes com doença de Alzheimer, exceto nos níveis plasmáticos do segundo dia de terapêutica com o adesivo transdérmico que foram superiores aos do primeiro dia.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 40%). Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume de distribuição aparente da ordem de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semivida de eliminação no plasma de aproximadamente 3,4 horas após a remoção do adesivo transdérmico. A eliminação foi limitada pela taxa de absorção (cinética flip-flop), o que explica o t1/2 mais longo após a aplicação do adesivo transdérmico (3,4 h) versus administrações oral ou intravenosa (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é primariamente por hidrólise mediada pela colinesterase, ao metabolito NAP226-90. In vitro, este metabolito apresenta inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Baseado na evidência dos estudos em animais, as isoenzimas mais importantes do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A clearance plasmática total da rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 litros/h depois de uma dose intravenosa de

2,7 mg, o que é consistente com a farmacocinética não linear, sobreproporcional da rivastigmina devido à saturação da sua eliminação.

O rácio AUCdo metabolito/composto de origem foi aproximadamente de 0,7 após a aplicação do adesivo transdérmico versus 3,5 depois da administração oral, indicando que ocorreu muito menos metabolismo após aplicação na derme comparando com o tratamento oral. É formado menos NAP226-90 depois da aplicação do adesivo transdérmico, presumivelmente devido à ausência de metabolismo pré-sistémico (efeito de primeira passagem no fígado), em contraste com a administração oral.

Eliminação

É encontrada rivastigmina não alterada em quantidades vestigiais na urina; a excreção renal dos metabolitos é a mais importante via de eliminação após a administração do adesivo transdérmico. Após a administração de 14C-rivastigmina oral, a eliminação renal foi rápida e praticamente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer tratados com adesivos transdérmicos de Exelon.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de Exelon em doentes com compromisso hepático. Após administração oral, a Cmax de rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC da rivastigmina foi mais de duas vezes superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado do que em indivíduos saudáveis.

Após uma dose oral única de 3 mg ou 6 mg, a depuração oral média da rivastigmina foi aproximadamente 46-63% menor em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (n = 10, de Child-Pugh 5-12, comprovada por biópsia) do que em indivíduos saudáveis (n = 10).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de Exelon em indivíduos com compromisso renal. Com base na análise da população, a depuração da creatinina não mostrou qualquer efeito claro sobre as concentrações em equilibrio de rivastigmina ou do seu metabolito. Em doentes com insuficiência renal não é necessário ajuste da dose (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade por administração repetida oral e tópica em ratinhos, ratos, coelhos, cães e porcos anões apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. As doses orais e tópicas utilizadas em estudos animais foram limitadas devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e aos seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as doses máximas de cápsulas e adesivos transdérmicos de rivastigmina.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas de ratos e coelhos grávidas não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência. Não foram realizados estudos específicos na derme de fêmeas grávidas.

Os adesivos transdérmicos de rivastigmina não foram fototóxicos e foram considerados não- sensibilizantes. Noutros estudos de toxicidade na derme foi observado um ligeiro efeito irritante na pele dos animais de laboratório, incluindo controlos. Esta situação pode indicar que os adesivos transdérmicos de Exelon podem potencialmente induzir um eritema ligeiro nos doentes.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos. Logo os doentes/prestadores de cuidados devem evitar o contacto com os olhos depois de manusear o adesivo transdérmico (ver secção 4.4).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Camada de suporte:

-filme lacrado de tereftalato de polietileno. Matriz do medicamento:

-alfa-tocoferol;

-poli(butilmetacrilato, metilmetacrilato);

-copolímero acrílico.

Matriz adesiva:

-alfa-tocoferol;

-óleo de silicone;

-dimeticone.

Camada de libertação:

-filme poliéster, revestido por fluoropolímero.

6.2 Incompatibilidades

Para prevenir a interferência com as propriedades adesivas do adesivo transdérmico, não devem ser aplicados cremes, loções ou pós na área da pele onde o medicamento irá ser aplicado.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Manter o adesivo transdérmico dentro da saqueta até utilizar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cada saqueta, com proteção para crianças, é constituída por um material multilaminado de papel/poliéster/alumínio/poliacrilonitrilo. Cada saqueta contém um adesivo transdérmico.

Existem embalagens contendo 7, 30 ou 42 saquetas e embalagens múltiplas contendo 60, 84 ou 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados a meio, com o lado adesivo para dentro, colocados na saqueta original e eliminados seguramente e fora do alcance e da vista das crianças. Os adesivos transdérmicos usados e não usados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais ou devolvidos à farmácia.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Exelon 13,3 mg/24 h adesivo transdérmico

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada adesivo transdérmico liberta 13,3 mg de rivastigmina em 24 horas. Cada adesivo transdérmico de 15 cm2 contém 27 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Adesivo transdérmico

Cada adesivo transdérmico é um fino adesivo transdérmico tipo-matriz contendo três camadas. A parte exterior da camada de revestimento é bege e rotulada com “Exelon”, “13.3 mg/24 h” e “CNFU”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. Similarmente a qualquer tratamento iniciado em doentes com demência, a terapia com rivastigmina só deve ser iniciada se existir um cuidador disponível para administrar regularmente e monitorizar o tratamento.

Posologia

Adesivos

Taxas de libertação de

transdérmicos

Rivastigmina in vivo em 24 h

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Dose inicial

O tratamento é iniciado com 4,6 mg/24 h.

Dose de manutenção

Se esta dose for bem tolerada de acordo com o médico assistente e após um período mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose diária eficaz recomendada, e que deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico.

Aumento de dose

9,5 mg/24 h é a dose diária eficaz recomendada e deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico. Se esta dose for bem tolerada e apenas após um período mínimo de seis meses de tratamento com 9,5 mg/24 h, o médico assistente pode considerar um aumento de dose para 13,3 mg/24 h em doentes que demonstraram uma deterioração cognitiva significativa (por ex: diminuição na escala MMSE) e/ou declínio funcional (com base na avaliação médica) enquanto recebiam a dose diária eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h (ver secção 5.1).

O benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser ponderada caso deixe de existir evidência de efeito terapêutico com a dose ótima.

O tratamento deve ser interrompido temporariamente se forem observadas reações adversas gastrointestinais e até estas reações adversas estarem resolvidas. O tratamento com adesivos transdérmicos pode ser retomado com a mesma dose se o tratamento não for interrompido por mais de três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

A mudança de cápsulas ou de solução oral para adesivos transdérmicos

Com base na comparação da exposição entre a rivastigmina oral e transdérmica (ver secção 5.2), os doentes tratados com Exelon cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para adesivos transdérmicos de Exelon da seguinte forma:

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 3 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 6 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose fixa e bem tolerada de rivastigmina oral de 9 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h. Se a dose oral de 9 mg/dia não for fixa e bem tolerada, é recomendada a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 12 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h.

Após a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h, se estes forem bem tolerados após um mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para

9,5 mg/24 h, que é a dose eficaz recomendada.

É recomendado aplicar o primeiro adesivo transdérmico no dia seguinte à última dose oral.

Populações especiais

População pediátrica: Não existe utilização relevante de Exelon na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

Doentes com peso corporal inferior a 50 kg: Deve ter-te precaução especial na titulação acima da dose eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h em doentes com peso corporal inferior a 50 kg (ver secção 4.4). Eles podem ter mais reações adversas e serem mais suscetíveis de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

Compromisso hepático: Devido ao aumento da exposição no compromisso hepático ligeiro a moderadocomo observado nas formulações orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ter mais reações adversas dose- dependentes. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave. Na titulação destes doentes deve ser tomada precaução especial (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso renal: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Modo de administração

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez por dia na pele limpa, seca, sem pelo, intacta e saudável, na parte superior ou inferior das costas, na parte superior do braço ou tórax, num local em que não sejam deslocados pela roupa justa. Não é recomendado aplicar o adesivo transdérmico na coxa ou no abdómen devido à diminuição da biodisponibilidade da rivastigmina que é observada quando o adesivo transdérmico é aplicado nessas áreas do corpo.

O adesivo transdérmico não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou cortada. A reaplicação no mesmo local exato nos 14 dias seguintes deve ser evitada para minimizar o risco potencial de irritação cutânea.

Doentes e cuidadores devem ser instruídos sobre as instruções de administração importantes:

O adesivo transdérmico do dia anterior deve ser removido antes da aplicação diária de um novo (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser substituído por um novo após 24 horas. Apenas um adesivo transdérmico deve ser utilizado de cada vez (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente durante pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão até que os bordos estejam bem colados.

Se o adesivo transdérmico cair, deve ser aplicado um novo para o resto do dia e depois deverá ser substituído à hora habitual do dia seguinte.

O adesivo transdérmico pode ser utilizado em situações da vida diária, incluindo tomar banho e durante o tempo quente.

O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externa (por ex. excesso de luz solar, saunas, solário) por longos períodos de tempo.

O adesivo transdérmico não deve ser cortado em pedaços.

4.3 Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa rivastigmina, a outros derivados carbamatos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A incidência e a gravidade das reações adversas geralmente aumenta com o aumento das doses, particularmente com alterações da dose. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

Má utilização do medicamento e erros de dosagem que resultam em sobredosagem

A má utilização do medicamento e erros de dosagem com Exelon adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves: alguns casos requereram hospitalização, e raramente conduziram à morte (ver secção 4.9). A maioria dos casos de má utilização do medicamento ou de erros de dosagem esteve relacionada com a não remoção do adesivo transdérmico anterior quando aplicado um novo e o uso de múltiplos adesivos transdérmicos em simultâneo. Os doentes e respetivos cuidadores devem ser instruídos acerca das instruções de administração importantes de Exelon adesivo transdérmico (ver seção 4.2).

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Perda de peso

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso enquanto tomam inibidores das colinesterases, incluindo rivastigmina. O peso dos doentes deve ser monitorizado durante a terapêutica com adesivos transdérmicos de Exelon.

Bradicardia

A rivastigmina pode causar bradicardia o que constitui um fator de risco para a ocorrência de torsade de pointes, predominantemente em doentes com fatores de risco. Aconselha-se precaução nos doentes com risco mais elevado de desenvolver torsade de pointes; por exemplo, naqueles com insuficiência cardíaca descompensada, enfarte do miocárdio recente, bradiarritmias, uma predisposição para hipocalemia ou hipomagnesemia, ou utilização concomitante com medicamentos conhecidos por induzirem prolongamento do intervalo QT e/ou torsade de pointes (ver secções 4.5 e 4.8).

Outras reações adversas

Tem de se ter cuidado quando se prescrevem adesivos transdérmicos de Exelon a:

doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8);

doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições porque a rivastigmina pode causar aumento das secreções gástricas (ver secção 4.8);

doentes com predisposição para obstrução urinária e convulsões pois os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas doenças;

doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Reações cutâneas no local de aplicação

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Estas reacções não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de contacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as reações no local de aplicação se alastrarem para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhorarem significativamente num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve- se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

Os doentes que desenvolvam reações no local de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivastigmina que ainda necessitem de tratamento com rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensibilizados à rivastgmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram dermatite alérgica (disseminada) quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Outras advertências e precauções

A rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

O contacto com os olhos deve ser evitado depois de manusear os adesivos transdérmicos de Exelon (ver secção 5.3). Devem ser lavadas as mãos com água e sabonete após remoção do adesivo transdérmico. Em caso de contacto com os olhos ou se estes ficarem vermelhos após manuseamento do adesivo transdérmico, lave imediatamente com água suficiente e procure aconselhamento médico se os sintomas não desaparecerem.

Populações especiais

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e podem estar mais predispostos a interrupção devido a reações adversas (ver secção 4.2). Titule cuidadosamente e monitorize para reações adversas destes doentes (por ex: náuseas ou vómitos prolongados) e considere reduzir a dose de manutençaão para o adesivo transdérmico de

4,6 mg/24 h caso estas reações adversas apareçam.

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas. As doses recomendadas para titulação de acordo com a tolerabilidade individual devem ser cuidadosamente seguidas. Os doentes com compromisso hepática grave não foram estudados. Na titulação destes doentes deve ser tomada precaução especial (ver secções 4.2 e 5.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com os adesivos transdérmicos de Exelon.

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos e possíveis efeitos aditivos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas. A rivastigmina pode interferir com a atividade dos medicamentos anticolinérgicos (ex. oxibutinina, tolterodina).

Foram notificados efeitos aditivos que levam a bradicardia (o que pode resultar em síncope) com o uso combinado de diferentes betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. É expectável que os bloqueadores beta cardiovasculares estejam associados com o maior risco, mas também foram recebidas notificações de doentes que tomam outros bloqueadores beta. Por isso recomenda-se precaução quando a rivastigmina é usada concomitantemente com bloqueadores beta e também outros agentes que provocam bradicardia (ex. antiarrítmicos de classe III, antagonistas dos canais de cálcio, glicosídeos digitálicos, pilocarpina).

Dado que a bradicardia constitui um fator de risco para a ocorrência de torsades de pointes, a associação de rivastigmina com medicamentos que podem induzir torsades de pointes, tais como antipsicóticos, ou seja, algumas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amissulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina e moxifloxacina deve ser observada com precaução e a monitorização clínica (ECG) pode também ser necessária.

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina oral com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração oral de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina oral.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensores que atuam centralmente, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, antianginosos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, estrogénios, analgésicos, benzodiazepinas e anti-histamínicos, não foi associada a uma alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente relevantes.

Devido ao seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo mediado pela butirilcolinesterase de outras substâncias.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Em animais, a rivastigmina e/ou metabolitos atravessam a placenta. Desconhece-se se isto ocorre em seres humanos. Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou no desempenho reprodutivo em ratos (ver seção 5.3). Não são conhecidos efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir síncope ou delírios. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Logo, em doentes com demência tratados com rivastigmina, a capacidade de continuar a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações cutâneas no local de aplicação (geralmente eritema ligeiro a moderado no local de aplicação) são as mais frequentes reações adversas observadas com a utilização de Exelon adesivo transdérmico. As reações adversas seguintes mais frequentes são de natureza gastrointestinal e incluem náuseas e vómitos.

As reações adversas na Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo tabelado de reações adversas

A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas em 1.670 doentes com demência de Alzheimer tratados em ensaios clínicos, aleatorizados com dupla ocultação, controlados por placebo e fármaco ativo, com Exelon adesivo transdérmico, com a duração de 24-48 semanas e a partir de dados pós- comercialização.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

Frequentes

Infeção urinária

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Anorexia, diminuição do apetite

Pouco frequentes

Desidratação

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade, depressão, delírios, agitação

Pouco frequentes

Agressividade

Desconhecido

Alucinações, agitação, pesadelos

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleias, síncope, tonturas

Pouco frequentes

Hiperatividade psicomotora

Muito raros

Sintomas extrapiramidais

Desconhecido

Agravamento da doença de Parkinson, convulsões, tremor, sonolência

Cardiopatias

 

Pouco frequentes

Bradicardia

Desconhecido

Bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular, taquicardia,

 

síndrome do nodo sinusal

Vasculopatias

 

Desconhecido

Hipertensão

Doenças gastrointestinais

 

Frequentes

Náuseas, vómito, diarreia, dispepsia, dor abdominal

Pouco frequentes

Úlcera gástrica

Desconhecido

Pancreatite

Afeções hepatobiliares

 

Desconhecido

Hepatite, testes de função hepática elevados

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Erupção cutânea

Desconhecido

Prurido, eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica (disseminada)

Doenças renais e urinárias

 

Frequentes

Incontinência urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Reações cutâneas no local de aplicação (ex: eritema no local de

 

aplicação*, prurido no local de aplicação*, edema no local de

 

aplicação*, dermatite no local de aplicação, irritação no local de

 

aplicação), condições asténicas (ex: fadiga, astenia), pirexia, perda de

 

peso

Raros

Queda

*Num estudo controlado de 24 semnas em doentes japoneses, foram notificados como “Muito frequentes” eritema no local de aplicação, prurido no local de aplicação, edema no local de aplicação.

Descrição de reações adversas selecionadas

Quando foram utilizadas doses superiores a 13,3 mg/24 h no estudo controlado por placebo supracitado, foram observadas mais frequentemente insónias e insuficiência cardíaca, do que com 13,3 mg/24 h ou placebo, sugerindo uma relação dose-efeito. No entanto, estes acontecimentos não ocorreram com uma maior frequência com Exelon 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos do que com o placebo.

As seguintes reações adversas foram apenas observadas com Exelon cápsulas e solução oral e não nos ensaios clínicos com Exelon adesivos transdérmicos: mal-estar, confusão, sudorese aumentada (frequentes); úlceras duodenais, angina pectoris (raros); hemorragia gastrointestinal (muito raros); alguns casos de vómitos graves foram associados a rutura esofágica (desconhecidos).

Irritação cutânea

Num ensaio clínico em dupla ocultação, as reações no local de aplicação foram maioritariamente ligeiras a moderadas em termos de gravidade. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi ≤2,3% em doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi maior na população asiática com 4,9% e 8,4% da população chinesa e japonesa, respetivamente.

Em dois ensaios clínicos de 24 semanas em dupla ocultação controlados com placebo, as reações cutâneas foram determinadas a cada visita, usando uma escala de classificação da irritação da pele. Quando observadas em doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon, a irritação da pele foi maioritariamente ligeira ou moderada em termos de gravidade. Foi classificada como grave em ≤2,2% de doentes nestes estudos e em ≤3,7% dos doentes tratados com adesivos transdérmicos de Exelon num estudo japonês.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental com rivastigmina oral não esteve associada a sinais nem a sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina 24 horas após a sobredosagem.

A toxicidade colinérgica tem sido notificada com sintomas muscarínicos que são observados com envenenamentos moderados, tais como miose, rubor, distúrbios digestivos, incluindo dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia, bradicardia, broncospasmo e aumento das secreções brônquicas, hiperidrose, micção e/ou defecação involuntárias, lacrimejamento, hipotensão e hipersecreção salivar.

Em casos mais graves podem desenvolver-se efeitos nicotínicos tais como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e paragem respiratória com possível desfecho fatal.

Adicionalmente existem casos pós-comercialização de tonturas, tremor, cefaleia, sonolência, estado confusional, hipertensão, alucinações e mal-estar. No contexto de pós-comercialização foi notificada sobredosagem com o adesivo transdérmico de Exelon resultante de má utilização/erros de dose (aplicação de vários adesivos transdérmicos simultaneamente) e raramente em ensaios clínicos.

Monitorização

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 3,4 horas e uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobredosagem assintomática todos os adesivos transdérmicos de Exelon sejam removidos imediatamente e não seja aplicado mais nenhum adesivo transdérmico nas 24 horas seguintes. Em situações de sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser administrado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização da escopolamina como antídoto não é recomendada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicoanalépticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, através da formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina oral foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina oral, foi semelhante à inibição da atividade da AChE.

Ensaios clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia dos adesivos transdérmicos de Exelon em doentes com demência de Alzheimer foi demonstrada num estudo principal de 24 semanas , com dupla ocultação, controlado com placebo e na sua extensão de fase aberta e num estudo de 48 semanas, em dupla ocultação e com comparador ativo.

Estudo controlado com placebo com duração de 24 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com placebo tinham uma pontuação de 10-20 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram aplicados em intervalos periódicos durante as 24 semanas de tratamento. Estes incluíram a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do cuidador) e a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, uma avaliação, quantificada pelo cuidador, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante, assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças). Os resultados das 24 semanas para estes três instrumentos estão sumariados na Tabela 2.

Tabela 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

adesivos transdérmicos

cápsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Valor basal médio DP

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Média das diferenças às

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semanas DP

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Valor médio DP

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Valor de p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Valor basal médio DP

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Média das diferenças às

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semanas DP

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intenção de tratar; LOCF: Última observação realizada

1Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor basal como covariável. Uma variação negativa da ADAS-Cog indica melhoria. Uma variação positiva da ADCS- ADL indica melhoria.

2Baseado no teste CMH (van Elteren Test) bloqueado por país. Valores de ADCS-CGIC <4 indicam melhoria.

Na Tabela 3 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante do estudo de 24 semanas controlado com placebo. Neste estudo, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, ausência de agravamento na ADCS-CGIC e ausência de agravamento na ADCS-ADL.

Tabela 3

 

Doentes com resposta clinicamente relevante (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

adesivos transdérmicos

cápsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Pelo menos 4 pontos de

17,4

19,0

10,5

melhoria na ADAS-Cog sem

 

 

 

agravamento na ADCS-

 

 

 

CGIC e ADCS-ADL

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Os modelos compartimentais para os adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 sugeriram uma exposição similar à obtida com uma dose oral de 12 mg/dia.

Estudo controlado com comparador ativo com duração de 48 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com comparador ativo tinham uma pontuação inicial de 10-24 na escala MMSE. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do adesivo transdérmico de 13,3 mg/24 h em relação ao adesivo transdérmico de 9,5 mg/24 h durante 48 semanas na fase de tratamento em dupla ocultação em doentes com a doença de Alzheimer que demonstraram declínio funcional e cognitivo após um tratamento inicial de 24-48 semanas na sua extensão de fase aberta enquanto faziam a dose de manutenção de 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição >2 pontos na escala MMSE em relação à última visita ou uma diminuição >3 pontos em relação ao valor inicial. A eficácia foi estabelecida através do uso da ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho) e da ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) que avaliam atividades instrumentais que incluem gestão financeira, preparação de refeições, fazer compras, capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante e capacidade para ficar sozinho sem vigilância. Os resultados das 48 semanas para os dois instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

População/Visita

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Média

n

Média

DLSM

95% IC

Valor p

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

34,4

34,9

 

 

 

DB-

Valor

38,5

39,7

 

 

 

semana 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

27,5

25,8

 

 

 

Semana 48

Valor

23,1

19,6

 

 

 

 

Alteração

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

IC – Intervalo de confiança.

DLSM –diferença de médias dos mínimos quadrados.

LOCF (Last Observation Carried Forward) –última observação realizada.

Pontuação ADAS-cog: uma diferença negativa no DLSM indica maior benefício com Exelon 15 cm2 quando comparado com Exelon 10 cm2.

Pontuação ADCS-IADL: uma diferença positiva no DLSM indica maior benefício com Exelon 15 cm2 quando comparado com Exelon 10 cm2.

N é o número de doentes com uma avaliação inicial (última avaliação na fase aberta inicial) e com pelo menos 1 avaliação pós-basal (para LOCF).

The DLSM, 95% CI, e o valor p são baseados no modelo ajustado ANCOVA (análise da covariância) para os países e pontuação basal ADAS-cog.

* p<0,05

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão de resultados de estudos com Exelon em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da rivastigmina a partir dos adesivos transdérmicos de Exelon é lenta. Após a primeira dose são observadas concentrações plasmáticas detetáveis depois de um intervalo de 0,5-1 hora. A Cmax é atingida após 10-16 horas. Depois do pico, as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante o restante período de aplicação de 24 horas. Com doses múltiplas (como no estado estacionário), depois do adesivo transdérmico prévio ser substituído por um novo, inicialmente as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção do novo adesivo transdérmico aplicado ser mais rápida do que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar até atingir um novo pico após aproximadamente 8 horas. No estado estacionário, os níveis mínimos são aproximadamente 50% dos níveis do pico, em contraste com a administração oral, onde as concentrações caem para zero virtual entre as doses. Apesar de menos pronunciado do que com a formulação oral, a exposição à rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta proporcionalmente com um fator de 2,6 e 4,9 quando se transfere de 4,6 mg/24 h para 9,5 mg/24 h e para 13,3 mg/24 h, respetivamente. O índice de flutuação (IF), uma medida da diferença relativa entre picos e concentrações mínimas (Cmax – Cmin/Cavg), foi de 0,58 para Exelon 4,6 mg/24 h adesivos transdérmicos, 0,77 para Exelon 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos e 0,72 para Exelon 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos, demonstrando uma flutuação muito menor entre as concentrações mínima e pico do que com a formulação oral (IF=3,96 (6 mg/dia) e 4,15 (12 mg/dia)).

A dose de rivastigmina libertada do adesivo transdérmico em 24 horas (mg/24 h) não pode ser diretamente comparada à quantidade (mg) de rivastigmina contida numa cápsula no que diz respeito à concentração plasmática durante 24 horas.

Com uma dose única, a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (normalizados à dose/kg de peso corporal) foi de 43% (Cmax) e de 49% (AUC0-24h) após administração transdérmica versus 74% e 103%, respetivamente, depois da forma oral. A variabilidade interindividual no estado estacionário num estudo na demência de Alzheimer foi de 45%( Cmax) e 43% (AUC0-24h) após a utilização do adesivo transdérmico, e de 71% e 73%, respetivamente, depois da administração da forma oral.

Uma relação entre a exposição à substância ativa no estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos doentes com demência de Alzheimer. Em comparação com um doente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina no estado estacionário num doente com um peso corporal de 35 kg serão aproximadamente o dobro, enquanto que para um doente com um peso corporal de 100 kg, as concentrações serão aproximadamente metade. O efeito do peso corporal na exposição à substância ativa sugere que é necessário atenção especial aos doentes com peso corporal muito baixo durante a fase de titulação crescente (ver secção 4.4).

A exposição (AUC) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266-90) foi maior quando o adesivo transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20-30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.

Não ocorreu acumulação relevante de rivastigmina ou do metabolito NAP226-90 no plasma dos doentes com doença de Alzheimer, exceto nos níveis plasmáticos do segundo dia de terapêutica com o adesivo transdérmico que foram superiores aos do primeiro dia.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 40%). Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume de distribuição aparente da ordem de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semivida de eliminação no plasma de aproximadamente 3,4 horas após a remoção do adesivo transdérmico. A eliminação foi limitada pela taxa de absorção (cinética flip-flop), o que explica o t1/2 mais longo após a aplicação do adesivo transdérmico (3,4 h) versus administrações oral ou intravenosa (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é primariamente por hidrólise mediada pela colinesterase, ao metabolito NAP226-90. In vitro, este metabolito apresenta inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%).

Com base em estudos in vitro não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas dos citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Baseado na evidência dos estudos em animais, as isoenzimas mais importantes do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A clearance plasmática total da rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 litros/h depois de uma dose intravenosa de

2,7 mg, o que é consistente com a farmacocinética não linear, sobreproporcional da rivastigmina devido à saturação da sua eliminação.

O rácio AUCdo metabolito/composto de origem foi aproximadamente de 0,7 após a aplicação do adesivo transdérmico versus 3,5 depois da administração oral, indicando que ocorreu muito menos metabolismo após aplicação na derme comparando com o tratamento oral. É formado menos NAP226-90 depois da aplicação do adesivo transdérmico, presumivelmente devido à ausência de metabolismo pré-sistémico (efeito de primeira passagem no fígado), em contraste com a administração oral.

Eliminação

É encontrada rivastigmina não alterada em quantidades vestigiais na urina; a excreção renal dos metabolitos é a mais importante via de eliminação após a administração do adesivo transdérmico. Após a administração de 14C-rivastigmina oral, a eliminação renal foi rápida e praticamente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que o uso de nicotina aumenta a depuração oral de rivastigmina em 23% em doentes com doença de Alzheimer (n = 75 fumadores e 549 não fumadores) a tomar doses de rivastigmina cápsula oral até 12 mg/dia.

Pessoas idosas

A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer tratados com adesivos transdérmicos de Exelon.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de Exelon em doentes com compromisso hepático. Após administração oral, a Cmax de rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC da rivastigmina foi mais de duas vezes superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado do que em indivíduos saudáveis.

Após uma dose oral única de 3 mg ou 6 mg, a depuração oral média da rivastigmina foi aproximadamente 46-63% menor em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (n = 10, de Child-Pugh 5-12, comprovada por biópsia) do que em indivíduos saudáveis (n = 10).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de Exelon em indivíduos com compromisso renal. Com base na análise da população, a depuração da creatinina não mostrou qualquer efeito claro sobre as concentrações em equilibrio de rivastigmina ou do seu metabolito. Em doentes com insuficiência renal não é necessário ajuste da dose (ver secção 4.2). compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade por administração repetida oral e tópica em ratinhos, ratos, coelhos, cães e porcos anões apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. As doses orais e tópicas utilizadas em estudos animais foram limitadas devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo. O principal metabolito NAP226-90 também não demonstrou potencial genotóxico.

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e aos seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as doses máximas de cápsulas e adesivos transdérmicos de rivastigmina.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas de ratos e coelhos grávidas não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Em estudos orais com ratos machos e fêmeas, não foram observados efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo da geração dos pais ou da descendência. Não foram realizados estudos específicos na derme de fêmeas grávidas.

Os adesivos transdérmicos de rivastigmina não foram fototóxicos e foram considerados não- sensibilizantes. Noutros estudos de toxicidade na derme foi observado um ligeiro efeito irritante na pele dos animais de laboratório, incluindo controlos. Esta situação pode indicar que os adesivos transdérmicos de Exelon podem potencialmente induzir um eritema ligeiro nos doentes.

Foi identificado um ligeiro potencial de irritação do olho ou mucosa com rivastigmina num estudo em coelhos. Logo os doentes/prestadores de cuidados devem evitar o contacto com os olhos depois de manusear o adesivo transdérmico (ver secção 4.4).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Camada de suporte:

-filme lacrado de tereftalato de polietileno. Matriz do medicamento:

-alfa-tocoferol;

-poli(butilmetacrilato, metilmetacrilato);

-copolímero acrílico.

Matriz adesiva:

-alfa-tocoferol;

-óleo de silicone;

-dimeticone.

Camada de libertação:

-filme poliéster, revestido por fluoropolímero.

6.2 Incompatibilidades

Para prevenir a interferência com as propriedades adesivas do adesivo transdérmico, não devem ser aplicados cremes, loções ou pós na área da pele onde o medicamento irá ser aplicado.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Manter o adesivo transdérmico dentro da saqueta até utilizar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cada saqueta, com proteção para crianças, é constituída por um material multilaminado de papel/poliéster/alumínio/poliacrilonitrilo. Cada saqueta contém um adesivo transdérmico.

Existem embalagens contendo 7 ou 30 saquetas e embalagens múltiplas contendo 60 ou 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados a meio, com o lado adesivo para dentro, colocados na saqueta original e eliminados seguramente e fora do alcance e da vista das crianças. Os adesivos transdérmicos usados e não usados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais ou devolvidos à farmácia.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/066/027-030

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de maio de 1998

Data da última renovação: 12 de maio de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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