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Exubera (insulin human) – Resumo das características do medicamento - A10AF01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoExubera
Código ATCA10AF01
Substânciainsulin human
FabricantePfizer Limited
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

EXUBERA 1 mg pó para inalação em recipiente unidose.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada blister de dose unitária contém 1 mg de insulina humana.

A exposição à insulina humana após administração de três blisters de 1 mg é significativamente maior do que a resultante após a administração de um único blister de 3 mg. Desta forma, o blister de 3 mg não é substituível por três blisters de 1 mg (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2).

Produzida por tecnologia de ADN recombinante utilizando Escherichia coli.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

autorizado

Pó para inalação, em recipiente unidose.

Pó branco.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

 

EXUBERA está indicado para o tratamento de doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2, que não

se encontram controlados adequadamente com agentesnãoantidiabéticos orais e que necessitam de

terapêutica com insulina.

 

Medicamento

 

EXUBERA também está indicado para o tratamento de doentes adultos com diabetes mellitus tipo 1, em adição à insulina de acção longa ou intermédia administrada por via subcutânea, nos casos em que os potenciais benefícios resultantes da adição de insulina inalada superam as potenciais condicionantes ao nível da segurança.

4.2 Posologia e modo de administração

EXUBERA (insulina humana inalada) é uma insulina de acção rápida para utilização na diabetes tipo 1 ou tipo 2. A insulina humana inalada pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com agentes antidiabéticos orais e/ou insulinas de acção longa ou intermédia de administração por via subcutânea, com o objectivo de optimizar o controlo da glicemia.

EXUBERA apresenta-se em blisters de dose unitária de 1 mg e 3 mg e destina-se à administração por via pulmonar através de inalação oral realizada exclusivamente com o inalador de insulina.

A inalação consecutiva de três blisters de dose unitária de 1 mg proporciona uma exposição à insulina significativamente superior à inalação do conteúdo de um blister de dose unitária de 3 mg. Assim, três blisters de dose unitária de 1 mg não devem ser substituídos por um blister de dose unitária de 3 mg (ver secções 2, 4.4 e 5.2).

A insulina humana inalada possui um início de acção mais rápido do que a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. Devido ao seu rápido início de acção, a insulina humana inalada deve ser administrada 10 minutos antes do início de uma refeição.

A posologia inicial e subsequente (dose e hora da toma) deve ser determinada pelo médico numa base individual e ser ajustada em função da resposta e das necessidades (por exemplo, regime alimentar, actividade física e hábitos de vida) individuais de cada doente.

Doses diárias e horário da administração

A posologia de insulina não é estabelecida por regras fixas. Porém, a dose inicial diária recomendada baseia-se na seguinte fórmula:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dose Diária Total (mg). A dose diária total deve ser dividida em três administrações antes das refeições.

As orientações aproximadas para a dose inicial de EXUBERA, antes das refeições, baseadas no peso corporal do doente, encontram-se indicadas na Tabela 1:

 

Dose inicial por

Dose aproximada

Número de Blisters

Número de Blisters

Peso do Doente

refeição

em UI

de 1 mg por Dose

de 3 mg por Dose

30 a 39,9 kg

1 mg por refeição

3 UI

-

40 a 59,9 kg

2 mg por refeição

6 UI

-

60 a 79,9 kg

3 mg por refeição

8 UI

-

80 a 99,9 kg

4 mg por refeição

11 UI

100 a 119,9 kg

5 mg por refeição

14 UI

120 a 139,9 kg

6 mg por refeição

16 UI

-

 

 

 

autorizado

Tabela 1: Orientações aproximadas para a Dose Inicial de EXUBERA, antes das refeições (baseadas no peso corporal do doente)

Um blister de 1 mg de insulina inalada é, aproximadamente, equivalente a 3 UI de insulina humana

 

subcutânea de acção rápida. Um blister de 3 mg de insulinanãoinalada é, aproximadamente, equivalente a

8 UI de insulina humana subcutânea de acção rápida. A tabela 1, que se encontra acima, contém a dose

Medicamento

 

aproximada em UI de insulina humana de acção rápida, para a dose inicial de EXUBERA, em mg, a tomar antes das refeições.

Desta forma, EXUBERA deve ser utilizado com precaução em doentes com baixo peso corporal. A utilização de EXUBERA em doentes que necessitam de titulações de dose inferiores a 1 mg não é recomendada (ver secção 4.4).

Pode ser necessário ajustar a dose em função do volume da refeição e composição dos nutrientes, hora do dia (maior necessidade de insulina de manhã), glicemia antes da refeição, exercício físico recente ou previsto.

Caso existam afecções respiratórias intercorrentes (ex: bronquite, infecções do tracto respiratório superior), poderá ser necessário efectuar uma monitorização apertada da glicemia e um ajuste da dose numa base individual (ver secção 4.4).

Para mais detalhes sobre a utilização do inalador de insulina, ver instruções de utilização (IDU). Compromisso hepático e renal

As necessidades de insulina podem estar diminuídas em doentes com compromisso hepático ou renal.

Crianças e adolescentes

A segurança a longo prazo da insulina humana inalada não foi estabelecida em doentes pediátricos com diabetes, pelo que não se recomenda a sua utilização em doentes com menos de 18 anos de idade (ver secção 5.2).

Asma grave, instável ou mal controlada.

Idosos

A experiência de utilização de insulina inalada em doentes com idade ≥ 75 anos é limitada.

Insuficiência cardíaca congestiva

A experiência de utilização de insulina inalada em doentes com insuficiência cardíaca congestiva é muito limitada, pelo que o seu uso não é recomendado nos doentes que tenham um comprometimento significativo da função pulmonar.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Hipoglicemia.

Os doentes não podem fumar durante o tratamento com EXUBERA e devem ter deixado de fumar pelo menos 6 meses antes de iniciarem a terapêutica com EXUBERA. No caso do doente começar ou recomeçar a fumar, EXUBERA deve ser descontinuado imediatamente devido ao risco acrescido de hipoglicemia, devendo ser utilizado um tratamento alternativo (ver secção 5.2).

Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) grave (fase III ou IV GOLD).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilizaçãonão

autorizado

Os doentes que iniciam o tratamento com EXUBERA devem receber instruções claras e detalhadas acerca da utilização do inalador (ver IDU). Osdoentes devem inalar o pó de insulina através do bocal, fazendo uma inalação lenta e firme. Os doentes devem, em seguida, suster a respiração durante 5

Os doentes devem evitar a exposição do medicamento à humidade elevada ou condições de humidade relativa elevadas, por ex: o vapor de uma casa de banho, quando tomam a sua dose.

segundos e expirar normalmente. Deve ser utilizada uma técnica de inalação consistente e padronizada paraMedicamentoassegurar uma administração do fármaco consistente e optimizada.

Se o inalador de insulina for inadvertidamente exposto a condições de humidade extremas durante a utilização, a dose de insulina fornecida pelo mesmo poderá ser menor. Neste caso, a Unidade de Libertação de Insulina (ULI) deverá ser substituída antes da próxima inalação (ver secção 6.6).

Posologia

A alteração da terapêutica de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa vigilância médica, uma vez que poderá ser necessário alterar a posologia.

A inalação consecutiva de três blisters de dose unitária de 1 mg proporciona uma exposição à insulina significativamente superior à inalação do conteúdo de um blister de dose unitária de 3 mg. Assim, três blisters de dose unitária de 1 mg não devem ser substituídos por um blister de dose unitária de 3 mg (ver secções 2, 4.2 e 5.2).

Caso o blister de 3 mg esteja temporariamente indisponível, devem-se utilizar dois blisters de 1 mg em substituição e monitorizar cuidadosamente os níveis de glicemia.

Um blister de 1 mg de insulina inalada é, aproximadamente, equivalente a 3 UI de insulina humana subcutânea de acção rápida. Assim, EXUBERA deve ser utilizado com precaução em doentes com baixo peso corporal. A utilização de EXUBERA em doentes que necessitam de titulações de dose inferiores a 1 mg não é recomendada (ver secção 4.2).

Hipoglicemia

A hipoglicemia, que de um modo geral é o efeito indesejável mais frequente dos tratamentos com insulina, incluindo EXUBERA, e com muitos antidiabéticos orais pode ocorrer quando a dose de insulina excede as necessidades de insulina. As hipoglicemias graves, especialmente quando recorrentes, podem causar lesões neurológicas. As hipoglicemias prolongadas ou graves podem ser potencialmente fatais.

Os sintomas de hipoglicemia normalmente ocorrem repentinamente e podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, cansaço ou fraqueza invulgares, confusão, dificuldades de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar

num dano da função cerebral temporário ou permanente, ou mesmoautorizadona morte.

A hipoglicemia pode, geralmente, ser corrigida através da ingestão imediata de hidratos de carbono. Para poderem actuar imediatamente, os doentes devem ter sempre glucose consigo.

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir

a uma situação de hipoglicemia.

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma

terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto.

Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

Alguns doentes que sofreram reacções de hipoglicemianãoapós mudarem de insulina de origem animal para humana, referiram que os primeiros sintomas de aviso de hipoglicemia foram menos pronunciados ou diferentes dos verificados com a insulina utilizada anteriormente.

Antes de efectuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a

consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das

DistúrbiosMedicamentorespiratórios subjacentes

refeições.

Uma posologia inadequada ou a descontinuação do tratamento, especialmente em diabéticos insulino-dependentes, pode causar hiperglicemia e cetoacidose diabética; situações que são potencialmente fatais.

Quando utilizado com outros agentes antidiabéticos, a dose de cada um desses medicamentos deve ser ajustada cuidadosamente para se determinar a dose optimizada, necessária à obtenção do efeito farmacológico pretendido.

As necessidades de insulina podem alterar-se durante situações intercorrentes, tais como doenças, distúrbios emocionais ou stress.

Segurança pulmonar

EXUBERA não deve ser administrado em doentes com doença pulmonar, tal como asma ou DPOC, visto que os dados que suportam a segurança da sua utilização nestes doentes são limitados.

A utilização concomitante de broncodilatadores, tais como salbutamol, pode aumentar a absorção de EXUBERA e, portanto, aumentar o risco de hipoglicemia quando utilizados para aliviar sintomas respiratórios agudos (ver secção 4.5).

Respiratório

Raramente pode ocorrer broncospasmo. Qualquer doente que tenha esta reacção deverá descontinuar EXUBERA e procurar uma avaliação médica imediatamente. A re-administração de EXUBERA requer uma avaliação cuidadosa do risco, podendo apenas ser efectuada sob uma monitorização médica rigorosa em instalações clínicas adequadas.

Declínio da função pulmonar

Nos ensaios clínicos, foram observadas diferenças pequenas mas consistentes entre os grupos de tratamento relativamente ao declínio na função pulmonar (particularmente no Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (VEF1), favorecendo o grupo tratado com o comparador. Em ensaios clínicos com duração até dois anos, não se observou um declínio acelerado para além dos 3-6 meses. Após 2 anos de tratamento, estas pequenas diferenças entre os grupos de tratamento desapareceram nas 6 semanas seguintes à descontinuação da terapêutica (ver secções 4.8 e 5.1).

Todos os doentes que iniciam o tratamento com EXUBERA devem realizar uma avaliação da função pulmonar, para determinar os valores basais (ex: espirometria para medir o VEF1). A eficácia e a segurança da insulina humana inalada em doentes com VEF1 basal previsto < 70% não foram estabelecidas, pelo que não se recomenda a utilização de insulina humana inalada nesta população. Recomenda-se uma avaliação de seguimento da função pulmonar após os primeiros 6 meses de terapêutica. Se aos 6 meses for observado um declínio no VEF < 15%, a espirometria deve ser repetida ao fim de 1 ano de terapêutica e seguidamente de forma anual. Se aos 6 meses for observado um declínio da função pulmonar de 15-20% ou >500 ml, relativamente aos valores basais, deverá repetir-

se o exame de espirometria após 3 meses.

não

autorizado

 

Nos doentes com uma redução confirmada do VEF1 (i.e.: pelos menos dois testes consecutivos, com 3 a 4 semanas de intervalo) > 20%, relativamente aos valores basais, a terapêutica com EXUBERA deve ser descontinuada e o doente monitorizado conformeclinicamente indicado. Não existe experiência relativa à reiniciação da terapêutica de EXUBERA em doentes que recuperam a função pulmonar.

OsMedicamentodoentes que desenvolvem dispneia durante o tratamento com EXUBERA, devem ser examinados quanto à existência de causas pulmonares ou cardíacas. Na presença de edema pulmonar, ou função

pulmonar reduzida de forma clinicamente significativa, o tratamento com EXUBERA deve ser descontinuado e o doente deve passar a utilizar insulina injectável.

Afecções respiratórias intercorrentes

Durante os estudos clínicos, EXUBERA foi administrado em doentes com afecções respiratórias intercorrentes (por exemplo, bronquite, infecções do tracto respiratório superior). Não se observou um risco aumentado de hipoglicemia ou de controlo glicémico deficiente nestes ensaios. Durante as afecções respiratórias intercorrentes pode ser necessário vigiar rigorosamente as concentrações sanguíneas de glucose e ajustar a dose numa base individual (ver secção 4.2). Não existe experiência de EXUBERA em doentes com pneumonia.

Antigos fumadores

Nos ensaios clínicos de EXUBERA houve 6 casos diagnosticados de neoplasia primária do pulmão no grupo de doentes tratados com EXUBERA e 1 caso diagnosticado no grupo de doentes tratados com o comparador. Houve também uma notificação pós-comercialização de neoplasia primária do pulmão num doente tratado com EXUBERA.

A incidência de diagnóstico de neoplasia primária do pulmão, nos ensaios clínicos controlados de EXUBERA, por 100 anos-doente de exposição ao fármaco em estudo foi de 0,130 (5 casos em mais de 3800 anos-doente) no grupo de doentes tratados com EXUBERA e de 0,03 (1 caso em mais de 3900 anos-doente) no grupo de doentes tratados com o comparador. Os casos não foram suficientes para determinar se a ocorrência destes acontecimentoseventos está relacionada com EXUBERA. Todos os doentes aos quais foi diagnosticado cancro do pulmão tinham antecedentes de tabagismo.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Algumas substâncias afectam o metabolismo da glucose e podem requerer o ajuste da dose de insulina.

As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia incluem agentes antidiabéticos orais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), inibidores da monoamino oxidase (MAO), bloqueadores beta não selectivos, salicilatos e antibióticos sulfonamídicos.

A administração de salbutamol antes de EXUBERA pode originar um aumento na absorção da insulina (ver secção 5.2).

A administração de fluticasona antes de EXUBERA parece não afectar a absorção da insulina (ver secção 5.2).

A taxa e extensão da absorção de EXUBERA encontra-se bastante aumentada em indivíduos com hábitos tabágicos activos, enquanto que em indivíduos não fumadores, devido à exposição passiva do fumo do tabaco, se encontra diminuída (ver secções 4.3 e 5.2).

As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteróides, danazol, contraceptivos orais, hormonas tiróideias, hormona do crescimento, agentes simpatomiméticos e tiazidas. A octreotida/lanreotida tanto pode reduzir como aumentar as necessidades de insulina.

não

autorizado

Os bloqueadores beta podem mascarar os sintomas de hipoglicemia. O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicemiante da insulina.

A administração de EXUBERA, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 10 minutos antes da administração de salbutamol, não afectoua broncodilatação provocada por este fármaco.

estes fármacos deve ser efectuada cautelosamente.

Não foram estudados outros fármacos capazes de alterar a absorção ou a permeabilidade pulmonar. RecomendaMedicamento-se uma monitorização rigorosa da glicemia e uma titulação de dose adequada, quando a insulina humana inalada é administrada nestes doentes. A utilização concomitante de EXUBERA com

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existe experiência clínica com EXUBERA durante a gravidez. A insulina inalada induz frequentemente a produção de anticorpos de insulina; desconhece-se o risco deste efeito para o feto. Desta forma, EXUBERA não deve ser utilizado durante a gravidez. Caso uma doente em tratamento com EXUBERA fique grávida, deve-se substituir EXUBERA por uma insulina apropriada para administração por via subcutânea.

As mulheres que amamentam podem necessitar de ajustes na dose de insulina e na dieta.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como acontece com as outras insulinas, a capacidade de concentração e de reacção do doente pode estar diminuída como resultado da hipoglicemia. Este facto pode constituir um factor de risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (por exemplo, conduzir ou utilizar máquinas).

4.8Efeitos indesejáveis

A segurança de EXUBERA isoladamente, ou em combinação com insulina subcutânea ou agentes orais foi avaliada em estudos clínicos com mais de 2700 doentes com diabetes tipo 1 ou 2, incluindo

mais de 1975 adultos expostos por um período superior a 6 meses e mais de 745 adultos por um período superior a 2 anos.

O quadro seguinte apresenta as reacções adversas observadas em ensaios clínicos controlados que incluíram mais de 1970 doentes expostos ao EXUBERA.

Sistema de órgãos

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

 

(1/10)

(1/100, <1/10)

(1/1000, <1/100)

Infecções e infestações

 

 

Faringite

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da

Hipoglicemia

 

 

nutrição

 

 

 

Doenças respiratórias,

Tosse

Dispneia

Epistaxe

torácicas e do mediastino

 

Tosse produtiva

Broncospasmo

 

 

Garganta irritada

Respiração

 

 

Garganta seca

ofegante

 

 

 

Disfonia

 

 

 

Dor faringolaríngea

 

 

 

Distúrbio

 

 

 

amigdalino

Doenças gastrointestinais

 

 

Boca seca

 

 

 

 

Perturbações gerais e

 

 

Dor no peito

alterações no local de

 

autorizado

administração

 

Hipoglicemia

não

 

 

 

Tal como acontece com as outras insulinas, a hipoglicemia foi o efeito indesejável observado mais

frequentemente em doentes tratados com EXUBERA.

Tosse

 

 

Nota: No programa clínico global, incluindo os estudos de extensão não controlados, foram relatados dois casos de efusão pleural, nos quais não se pode excluir a possibilidade de serem relacionados com o tratamento.

doentes descontinuou o tratamento com EXUBERA devido à tosse. Dispneia

A tosseMedicamentoteve tendência a ocorrer dentro de segundos a minutos após a inalação de insulina, com uma gravidade predominantemente ligeira. A tosse decresceu com o passar do tempo. Um por cento dos

A maioria dos casos reportados de dispneia (> 95%) apresentava gravidade ligeira a moderada. No grupo dos doentes tratados com EXUBERA, 0,4% descontinuaram o tratamento devido a dispneia.

Dor no peito

Foi reportada uma série de diferentes sintomas ao nível do peito que foram considerados efeitos adversos relacionados com o tratamento e referidos como sendo uma dor no peito não especifica. A maioria destes acontecimentos (> 95%) foi reportada como sendo de gravidade ligeira a moderada. Um doente do grupo tratado com EXUBERA e outro do grupo tratado com o comparador descontinuaram a terapêutica devido a dor no peito. É importante realçar que a incidência dos efeitos adversos devidos a todas as causas relacionadas com a doença coronária, tais como angina de peito ou enfarte do miocárdio, não foi superior no grupo de tratamento com EXUBERA.

Outras reacções

Declínio no VEF1

Foram observadas pequenas diferenças entre os grupos de tratamento relativamente ao declínio no VEF1, no grupo de EXUBERA relativamente ao tratamento comparador. Em ensaios clínicos com duração até dois anos, não se observou um declínio acelerado para além dos 3-6 meses. A descontinuação de EXUBERA após 2 anos, originou o desaparecimento das diferenças entre os grupos de tratamento dentro de 6 semanas (ver secções 4.4 e 5.1).

Ocorreu um declínio ≥ 15% no VEF1, relativamente aos valores basais, em 1,3% dos doentes com diabetes tipo 1 tratados com EXUBERA e em 5,0% dos doentes com diabetes tipo 2 tratados com

EXUBERA.

autorizado

 

Anticorpos de insulina

 

Os anticorpos de insulina podem desenvolver-se durante o tratamento com todas as insulinas, incluindo EXUBERA. Em ensaios clínicos, os anticorpos de insulina desenvolveram-se mais frequentemente e os níveis médios de anticorpos de insulina foram mais elevados nos doentes que substituíram a insulina humana administrada por via subcutânea por EXUBERA, comparativamente aos doentes que a continuaram a receber. Os níveis de anticorpos de insulina foram superiores nos doentes com diabetes tipo 1 relativamente aos com diabetes tipo 2, havendo uma estabilização dentro de 6-12 meses de exposição em ambos os grupos. O significado clínico desses anticorpos não foi identificado.

Reacções de hipersensibilidade

Tal como acontece com as outras insulinas, podem ocorrer muito raramente reacções alérgicas

generalizadas. Essas reacções à insulina ou aos excipientes podem, por exemplo, estar associadas a

 

não

reacções cutâneas generalizadas, angioedema, broncospasmo, hipotensão e choque, e podem ser

potencialmente fatais (ver secção 4.4 Respiratório).

 

 

EdemaMedicamentoe anomalias da refracção ocular

A terapêutica com insulina pode causar retenção de sódio e edema. As anomalias de refracção ocular podem ocorrer após o início do tratamento com insulina. Estes efeitos são, habitualmente, passageiros.

4.9 Sobredosagem

É possível a ocorrência de hipoglicemia como resultado de um excesso de insulina em relação aos alimentos ingeridos, ao consumo energético ou a ambos.

Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais. Poderá ser necessário efectuar ajustes na posologia do medicamento, no padrão das refeições ou na actividade física.

Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações

neurológicas, podem ser tratados com glucagom (de 0,5 a 1 mg) intramuscular/subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa. Caso o doente não responda ao glucagom dentro de 10 a 15 minutos, deve-se proceder à administração de glucose por via intravenosa.

Recomenda-se a administração de hidratos de carbono, por via oral, quando o doente recupera a consciência, por forma a evitar uma recaída.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, código ATC: A10AF01

Modo de acção

A insulina humana diminui a glicemia e promove os efeitos anabólicos e a redução dos catabólicos, aumenta o transporte da glucose para o interior das células e a formação de glicogénio nos músculos e no fígado, e melhora a utilização de piruvato. Inibe a glicogenólise e a gliconeogénese, aumenta a lipogénese no fígado e no tecido adiposo, e inibe a lipólise. Também promove a captação celular de aminoácidos e a síntese de proteínas, e aumenta a captação celular de potássio.

A insulina humana inalada, à semelhança dos análogos de insulina de acção rápida, tem um início de actividade hipoglicemiante mais rápido comparativamente à insulina humana solúvel administrada por via subcutânea. A insulina humana inalada tem uma duração de actividade hipoglicemiante comparável à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea e mais prolongada do que a dos análogos de insulina de acção rápida (ver Figura 1).

 

Lispro SC (18 U)

 

 

máxima)

 

 

 

 

 

 

Exubera (6 mg)

 

 

 

 

 

de

 

 

 

Insulina humana

 

 

 

acção rápida (18 U)

(% da

 

não

autorizado

VPG média

 

 

Tempo (min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FiguraMedicamento1. Velocidade média de perfusão de glucose (VPG) normalizada para a VPGmax para o tratamento de cada indivíduo versus tempo em voluntários sãos.

Quando a insulina humana é inalada, a actividade hipoglicemiante tem início em 10 a 20 minutos e o efeito máximo é observado cerca de 2 horas após a inalação. A duração da acção é de aproximadamente 6 horas.

Em indivíduos com diabetes tipo 1 ou tipo 2, a insulina humana inalada tem um efeito hipoglicemiante mais rápido nas primeiras horas após a administração, em comparação com a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

A variabilidade intra-individual da actividade hipoglicemiante da insulina humana inalada foi, geralmente, comparável à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, em indivíduos com diabetes mellitus tipos 1 e 2.

A utilização de insulina humana inalada está associada a um aumento da frequência e dos níveis de anticorpos de insulina. Num estudo prospectivo exploratório com a duração de 6 meses em indivíduos com diabetes tipo 1, não se observaram alterações na farmacodinâmica da glucose com a insulina humana inalada.

Informação sobre ensaios clínicos

Os ensaios clínicos controlados realizados na diabetes tipo 1 ou tipo 2 demonstraram que EXUBERA produz e mantém um controlo efectivo da glicemia, comparável ao da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

Diabetes tipo 2

Diabetes tipo 1

Nos ensaios clínicos realizados na diabetes tipo 1, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA em combinação com insulina de acção prolongada ou intermédia, apresentaram reduções semelhantes na HbA1c comparativamente aos doentes que tomavam insulina subcutânea isoladamente. A percentagem de doentes que atingiram o objectivo de HbA1c < 7,0% foi comparável entre os grupos de tratamento.

Os níveis plasmáticos de glucose em jejum eram significativamente mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA, comparativamente aos tratados apenas com insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

Num ensaio clínico realizado na diabetes tipo 2, os doentes que utilizavamautorizadoum regime com

EXUBERA em combinação com insulina de acção prolongada ou intermédia apresentaram alterações semelhantes em HbA1c comparativamente aos doentes tratados apenas com insulina subcutânea.

Os níveis plasmáticos de glucose em jejum foram significativamente mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA comparativamente aos tratados com insulina subcutânea.

Nos ensaios clínicos envolvendo doentes com diabetes tipo 2 não suficientemente controlados apenas com agentes orais, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA isoladamente ou em combinação com agentes orais, apresentaram melhorias mais acentuadas na HbA1c comparativamente aos tratados apenas com agentes orais. Na maioria dos estudos, as percentagens de doentes que atingiram o objectivo de HbA1c <7,0% foram superiores aos que utilizavam regimes incluindo EXUBERA comparativamente aos tratados com agentes orais isoladamente. Os níveis plasmáticos de glucose em jejum foram semelhantes ou mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo

 

EXUBERA comparativamente aos tratados apenas com agentes orais. Nos doentes com diabetes tipo 2

suficientemente controlados com agentes orais, o controlonãoglicémico não foi melhorado pela utilização

de insulina inalada.

 

Medicamento

 

Declínio no VEF1

 

Foram conduzidos estudos aleatorizados, abertos, com grupos paralelos, em indivíduos com diabetes tipo 1 e tipo 2, para analisar as alterações no VEF1, após início do tratamento com EXUBERA. Tanto nos indivíduos tratados com EXUBERA como nos tratados com o comparador, verificou-se um declínio na função pulmonar ao longo do período de duração destes estudos (Figuras 2 e 3). Após 2 anos de terapêutica, verificaram-se pequenas diferenças entre os grupos de tratamento (favorecendo o comparador), relativamente ao nível basal, de 0,034l nos doentes com diabetes tipo 1 e 0,039l nos doentes com diabetes tipo 2.

Ocorreu um declínio ≥ 15% no VEF1, relativamente aos valores basais, em 1,3% dos doentes com diabetes tipo 1 tratados com EXUBERA e 1,0% dos tratados com o comparador; e em 5,0% dos doentes com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA e 3,4% dos tratados com o comparador.

basal (l)

0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INInsulinaH

inalada

nível

0 ,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C Comparadorm p a ra to r

0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 ,1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ao

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relativamente +/- DP)

0 ,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Média

-0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VEF (

-0 ,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no

-0 ,3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,4 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visita (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = Número de doentes no nível basal, semana 12, semana 24, semana 36, semana 48, semana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60, semana 72, semana 84, semana 96, LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulina inalada N=236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Comparador N=253, 238,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2. Alteração observada no VEF1 relativamente ao nível basal (l), em doentes com diabetes mellitus tipo 1.

(l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulina inalada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparador

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nível

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Washout da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insulina inalada

ao

 

Média +/- DP)

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relativamente

 

.1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VEF

 

-0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

 

 

-0 .3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4 5

 

 

 

 

 

 

Fase Comparativa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fase Washout

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

+6

+12

 

 

 

Visita (semanas)

 

 

 

 

N = Número de doentes no nível basal, semana 52, semana 104, semana +6, semana +12. Insulina inalada e “washout” de insulina inalada N = 158, 155, 143, 139, 123. Comparador N = 145, 143, 125, 129, 120.

Figura 3. Alteração observada no VEF1 relativamente ao nível basal (l), em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

Em ensaios de fase 2/3, 9 dos 2498 indivíduos tratados com EXUBERA foram retirados do ensaio devido ao declínio na função pulmonar, cuja VEF1 no final do estudo demonstrou um declínio de ≥ 15% relativamente aos valores basais. Estes doentes sofreram uma redução média no VEF1 de 21% (intervalo de 16%-33%), relativamente aos valores basais e foram tratados com EXUBERA durante

um período médio de 23 meses. Seis destes doentes que saíram do ensaio foram submetidos a testes de acompanhamento da função pulmonar. Destes doentes, 5 exibiram uma melhoria significativa no VEF1 após descontinuação da terapêutica e um doente manteve o mesmo valor do final do estudo. Não existe informação disponível para os 3 restantes indivíduos que saíram do ensaio.

Reversibilidade no VEF1

Em indivíduos com diabetes tipo 1, o desaparecimento das pequenas diferenças entre os grupos (0,010l favorecendo o comparador) ocorreu nas 2 semanas após a descontinuação de um tratamento de 12 semanas com EXUBERA. Em indivíduos com diabetes tipo 2, o desaparecimento das pequenas diferenças entre os grupos (0,039l favorecendo o comparador) ocorreu nas 6 semanas após a descontinuação da terapêutica de 2 anos com EXUBERA (Figura 3). Num grupo mais pequeno (n=36), constituído por indivíduos com diabetes tipo 1 e indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA, durante um período > 36 meses, a descontinuação da terapêutica originou um aumento médio no VEF1 de 0,036l, durante os 6 meses subsequentes.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A insulina humana inalada é administrada por via pulmonar. A insulina humana inalada é absorvida tão rapidamente como os análogos de insulina de acção rápida e mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, em indivíduos saudáveis e com diabetes tipo 1 ou tipo 2 (ver Figura 4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

autorizado

 

Insulin

 

8 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exubera (4mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U/ml)(μ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relativamenteconcentraçãoà

Free

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentration (uU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- -InsulinaInha leinaladaInsulin

 

 

 

 

 

livre

5 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-•-InsulinaSub cutasubcutâneaneo us Insuli n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insulina

4 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulina humana de acção rápida

 

 

Baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(12 U)

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

From

2 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Change

 

1 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sérica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 0

12 0

15 0

18 0

2 10

2 40

2 70

3 00

 

3 30

36 0

Medicamento T im e (m in )

Tempo (min)

Figura 4: Variações médias nas concentrações séricas de insulina livre (µU/ml), após inalação de 4 mg de insulina humana ou injecção subcutânea de 12 UI de insulina humana de acção rápida, em

indivíduos obesos com diabetes de tipo 2.

O tempo para atingir a concentração máxima de insulina (Tmax) é, geralmente, metade do da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. Com a insulina humana inalada, a concentração máxima de insulina é atingida, geralmente, aos 45 minutos. Em indivíduos com diabetes tipo 1 e 2, a variabilidade intra-individual do tempo para atingir a concentração máxima de insulina foi menor com a insulina humana inalada do que com a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

Nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, a insulina humana inalada demonstrou uma variabilidade intra-individual da AUC comparável à da insulina humana de acção rápida em administração

subcutânea. Relativamente à Cmax, a variabilidade intra-individual da insulina inalada é superior à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. Nos indivíduos obesos com diabetes tipo 2, a variabilidade intra-individual foi comparável ou inferior à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, para os valores de Cmax e AUC.

A biodisponibilidade relativa de EXUBERA é de, aproximadamente, 10 %, comparativamente à da insulina de acção rápida administrada por via subcutânea. Ao contrário das preparações de insulina para administração subcutânea, a biodisponibilidade de EXUBERA não é influenciada pelo Índice de Massa Corporal.

Num estudo realizado em indivíduos saudáveis, a exposição sistémica (AUC e Cmax) da insulina humana inalada aumentou de uma forma aproximadamente proporcional à dose, de 1 mg para 6 mg, quando se administrou um máximo de dois blisters de qualquer uma das concentrações ou das suas combinações. Num estudo que comparou a forma de dosagem de três blisters de 1 mg com um blister

de 3 mg, os valores de Cmax e AUC por inalação de três blisters de 1 mg foram cerca de 30% e 40% mais elevados do que os produzidos por inalação de um blister de 3 mg, o que indica que três blisters

de 1 mg não são substituíveis por um blister de 3 mg (ver secções 2, 4.2 e 4.4).

Em indivíduos saudáveis, foi observada uma biodisponibilidade superior em, aproximadamente, 40 % após administração de três blisters de dose unitária de 1 mg, comparativamente à observada com um blister de dose unitária de 3 mg. Uma explicação para a diferença nas biodisponibilidades parece ser a existência de diferentes rácios entre a energia e a massa dos blisters de dose unitária de 1 mg e de

3 mg, visto que a existência de menos pó no blister leva a que o inalador seja mais eficiente na

distribuição e desaglomeração do mesmo, originando uma maior proporção de partículas de tamanho

pequeno e aerodinâmico nos blisters de 1 mg (ver secções 2 e 4.4).

 

 

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias (doença pulmonar subjacente)

Distribuição

Após inalação oral de uma dose única de insulina humana, aproximadamente, 30% do total do conteúdo do blister permanece no blister ou no dispositivo, 20% deposita-se na orofaringe, 10% nas vias aéreas condutoras e 40% chega aos tecidos profundos do pulmão.

Os estudos em modelos animais não evidenciaram acumulação de insulina humana inalada no pulmão.

Populações especiais

Fumadores

(aumento na Cmax em cerca de 3 a 5 vezes e na AUC em cerca de 2 a 3 vezes), pelo que pode aumentar o risco de hipoglicemia (ver secções 4.3 e 4.5).

Quando EXUBERA foi administrado a voluntários saudáveis após 2 horas de exposição passiva a fumo de cigarros, num ambiente experimental controlado, ocorreu uma redução na AUC e Cmax de aproximadamente 17% e 30%, respectivamente (ver secção 4.5).

Fumar aumenta consideravelmente a taxa e a extensão da absorçãoautorizadoda insulina humana inalada

Em indivíduos não diabéticos com asma ligeira a moderada, a AUC e a Cmax da insulina humana inalada foi ligeiramente inferior comparativamente aos indivíduos sem asma, quando na ausência de tratamento broncodilatador.não

Em indivíduos não diabéticos com DPOC, a absorção de insulina humana inalada foi, aparentemente, maior comparativamente à verificada em indivíduos sem DPOC (ver secção 4.4).

A administração de salbutamol, em doentes nãodiabéticos com asma ligeira a moderada, 30 minutos

antes da administração de EXUBERA resultou num aumento na AUC e Cmax de insulina entre 25 e 51%,Medicamentoquando comparada com a administração isolada de EXUBERA (ver secções 4.2 e 4.5).

A administração de fluticasona, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 30 minutos antes da administração de EXUBERA não afectou a farmacocinética deste último (ver secção 4.5).

Compromisso renal

O efeito do compromisso renal sobre a absorção de insulina humana inalada não foi estudado (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

O efeito do compromisso hepático sobre a absorção de insulina humana inalada não foi estudado (ver secção 4.2).

Género

Em indivíduos com diabetes e sem diabetes, não se observaram diferenças aparentes na absorção de insulina humana inalada entre ambos os sexos.

Crianças e adolescentes

Em crianças (6-11 anos) e adolescentes (12-17 anos) com diabetes tipo 1, a insulina humana inalada foi absorvida mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida. A biodisponibilidade da insulina humana inalada relativamente à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea foi comparável à observada em adultos com diabetes tipo 1 (ver secção 4.2).

2 anos.
Após a primeira abertura da bolsa: 3 meses.

Idosos

Nos indivíduos idosos com diabetes tipo 2, a insulina humana inalada foi absorvida mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. A biodisponibilidade da insulina humana inalada relativamente à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea foi comparável com a observada em indivíduos adultos mais jovens com diabetes tipo 2.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

Os estudos de toxicidade por inalação em ratos e macacos efectuados por um período até 6 meses, não evidenciaram um risco especial para o tracto respiratório derivado da inalação do pó de insulina.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

 

autorizado

6.1

Lista dos excipientes

 

Manitol

 

Glicina

 

Citrato de sódio (na forma de dihidrato)

 

Hidróxido de sódio

 

6.2

Incompatibilidades

 

Não aplicável.

não

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

 

6.4MedicamentoPrecauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Após a abertura da bolsa: Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

Não refrigerar ou congelar os blisters de dose unitária.

O inalador e seus componentes devem ser conservados e utilizados num local seco. Não refrigerar ou congelar o inalador de insulina.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Um cartão de blisters contém 6 blisters destacáveis para dose unitária (PVC/alumínio). Cinco cartões de blisters encontram-se acondicionados num tabuleiro de plástico transparente termicamente moldado (PET) contendo um dessecante e fechado com uma tampa de plástico (PET) transparente. O tabuleiro está selado dentro de uma bolsa de folha laminada contendo um dessecante.

Tamanho das embalagens:

Cartonagem contendo 30 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (1 bolsa)

Cartonagem contendo 60 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (2 bolsas)

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cartonagem contendo 90 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (3 bolsas)

Cartonagem contendo 180 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (6 bolsas)

Cartonagem contendo 270 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (9 bolsas)

Cartonagem contendo 60 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (2 bolsas)

 

e 2 Unidades de Libertação de Insulina (ULI) de reserva

Cartonagem contendo 270 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (9 bolsas)

 

e 6 Unidades de Libertação de Insulina (ULI) de reserva

 

autorizado

Um kit contendo 90 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (3 bolsas), 1

inalador de insulina, 1 câmara de reserva e 6 Unidades de Libertação da Insulina (ULI) de reserva

Estão disponíveis embalagens adicionais contendo inalador de insulina, unidades de libertação de insulina e câmaras.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Os blisters destacáveis para dose unitária de EXUBERA só podem ser usados com o inalador de

insulina.

não

 

O inalador de insulina deve ser substituído anualmente.

A Unidade de Libertação da Insulina (ULI) deveser substituída quinzenalmente.

Se o inalador de insulina for inadvertidamente exposto a condições de humidade extremas durante a utilização, a dose de insulina fornecida pelo mesmo poderá ser menor. Neste caso, a Unidade de Libertação de Insulina (ULI) deverá ser substituída antes da próxima inalação (ver secção 4.4).

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PfizerMedicamentoLimited

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/327/001

EU/1/05/327/002

EU/1/05/327/003

EU/1/05/327/004

EU/1/05/327/005

EU/1/05/327/006

EU/1/05/327/007

EU/1/05/327/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

24/01/2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

 

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

EXUBERA 3 mg pó para inalação em recipiente unidose.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada blister de dose unitária contém 3 mg de insulina humana.

A exposição à insulina humana após administração de três blisters de 1 mg é significativamente maior

do que a resultante após a administração de um único blister de 3 mg. Desta forma, o blister de 3 mg

não é substituível por três blisters de 1 mg (ver secções 4.2, 4.4 e 5.2)autorizado. Produzida por tecnologia de ADN recombinante utilizando Escherichia coli.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação, em recipiente unidose.

Pó branco.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

não

4.1

Indicações terapêuticas

EXUBERA está indicado para o tratamento dedoentes adultos com diabetes mellitus tipo 2, que não se encontramMedicamentocontrolados adequadamente com agentes antidiabéticos orais e que necessitam de terapêutica com insulina.

EXUBERA também está indicado para o tratamento de doentes adultos com diabetes mellitus tipo 1, em adição à insulina de acção longa ou intermédia administrada por via subcutânea, nos casos em que os potenciais benefícios resultantes da adição de insulina inalada superam as potenciais condicionantes ao nível da segurança.

4.2 Posologia e modo de administração

EXUBERA (insulina humana inalada) é uma insulina de acção rápida para utilização na diabetes tipo 1 ou tipo 2. A insulina humana inalada pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com agentes antidiabéticos orais e/ou insulinas de acção longa ou intermédia de administração por via subcutânea, com o objectivo de optimizar o controlo da glicemia.

EXUBERA apresenta-se em blisters de dose unitária de 1 mg e 3 mg e destina-se à administração por via pulmonar através de inalação oral realizada exclusivamente com o inalador de insulina.

A inalação consecutiva de três blisters de dose unitária de 1 mg proporciona uma exposição à insulina significativamente superior à inalação do conteúdo de um blister de dose unitária de 3 mg. Assim, três blisters de dose unitária de 1 mg não devem ser substituídos por um blister de dose unitária de 3 mg (ver secções 2, 4.4 e 5.2 ).

A insulina humana inalada possui um início de acção mais rápido do que a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. Devido ao seu rápido início de acção, a insulina humana inalada deve ser administrada 10 minutos antes do início de uma refeição.

A posologia inicial e subsequente (dose e hora da toma) deve ser determinada pelo médico numa base individual e ser ajustada em função da resposta e das necessidades (por exemplo, regime alimentar, actividade física e hábitos de vida) individuais de cada doente.

Doses diárias e horário da administração

A posologia de insulina não é estabelecida por regras fixas. Porém, a dose inicial diária recomendada baseia-se na seguinte fórmula:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dose Diária Total (mg). A dose diária total deve ser dividida em três administrações antes das refeições.

As orientações aproximadas para a dose inicial de EXUBERA, antes das refeições, baseadas no peso corporal do doente, encontram-se indicadas na Tabela 1:

 

Dose inicial por

Dose aproximada

Número de Blisters

Número de Blisters

Peso do Doente

refeição

em UI

de 1 mg por Dose

de 3 mg por Dose

30 a 39,9 kg

1 mg por refeição

3 UI

-

40 a 59,9 kg

2 mg por refeição

6 UI

-

60 a 79,9 kg

3 mg por refeição

8 UI

-

80 a 99,9 kg

4 mg por refeição

11 UI

100 a 119,9 kg

5 mg por refeição

14 UI

120 a 139,9 kg

6 mg por refeição

16 UI

-

 

 

 

autorizado

Tabela 1: Orientações aproximadas para a Dose Inicial de EXUBERA, antes das refeições (baseadas no peso corporal do doente)

Um blister de 1 mg de insulina inalada é, aproximadamente, equivalente a 3 UI de insulina humana

 

subcutânea de acção rápida. Um blister de 3 mg de insulinanãoinalada é, aproximadamente, equivalente a

8 UI de insulina humana subcutânea de acção rápida. A tabela 1, que se encontra acima, contém a dose

Medicamento

 

aproximada em UI de insulina humana de acção rápida, para a dose inicial de EXUBERA, em mg, a tomar antes das refeições.

Desta forma, EXUBERA deve ser utilizado com precaução em doentes com baixo peso corporal. A utilização de EXUBERA em doentes que necessitam de titulações de dose inferiores a 1 mg não é recomendada (ver secção 4.4).

Pode ser necessário ajustar a dose em função do volume da refeição e composição dos nutrientes, hora do dia (maior necessidade de insulina de manhã), glicemia antes da refeição, exercício físico recente ou previsto.

Caso existam afecções respiratórias intercorrentes (ex: bronquite, infecções do tracto respiratório superior), poderá ser necessário efectuar uma monitorização apertada da glicemia e um ajuste da dose numa base individual (ver secção 4.4).

Para mais detalhes sobre a utilização do inalador de insulina, ver instruções de utilização (IDU). Compromisso hepático e renal

As necessidades de insulina podem estar diminuídas em doentes com compromisso hepático ou renal.

Crianças e adolescentes

A segurança a longo prazo da insulina humana inalada não foi estabelecida em doentes pediátricos com diabetes, pelo que não se recomenda a sua utilização em doentes com menos de 18 anos de idade (ver secção 5.2).

Asma grave, instável ou mal controlada.

Idosos

A experiência de utilização de insulina inalada em doentes com idade ≥ 75 anos é limitada.

Insuficiência cardíaca congestiva

A experiência de utilização de insulina inalada em doentes com insuficiência cardíaca congestiva é muito limitada, pelo que o seu uso não é recomendado nos doentes que tenham um comprometimento significativo da função pulmonar.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Hipoglicemia.

Os doentes não podem fumar durante o tratamento com EXUBERA e devem ter deixado de fumar pelo menos 6 meses antes de iniciarem a terapêutica com EXUBERA. No caso do doente começar ou recomeçar a fumar, EXUBERA deve ser descontinuado imediatamente devido ao risco acrescido de hipoglicemia, devendo ser utilizado um tratamento alternativo (ver secção 5.2).

Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) grave (fase III ou IV GOLD).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilizaçãonão

autorizado

Os doentes que iniciam o tratamento com EXUBERA devem receber instruções claras e detalhadas acerca da utilização do inalador (ver IDU). Osdoentes devem inalar o pó de insulina através do bocal, fazendo uma inalação lenta e firme. Os doentes devem, em seguida, suster a respiração durante 5

Os doentes devem evitar a exposição do medicamento à humidade elevada ou condições de humidade relativa elevadas, por ex: o vapor de uma casa de banho, quando tomam a sua dose.

segundos e expirar normalmente. Deve ser utilizada uma técnica de inalação consistente e padronizada paraMedicamentoassegurar uma administração do fármaco consistente e optimizada.

Se o inalador de insulina for inadvertidamente exposto a condições de humidade extremas durante a utilização, a dose de insulina fornecida pelo mesmo poderá ser menor. Neste caso, a Unidade de Libertação de Insulina (ULI) deverá ser substituída antes da próxima inalação (ver secção 6.6).

Posologia

A alteração da terapêutica de um doente para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa vigilância médica, uma vez que poderá ser necessário alterar a posologia.

A inalação consecutiva de três blisters de dose unitária de 1 mg proporciona uma exposição à insulina significativamente superior à inalação do conteúdo de um blister de dose unitária de 3 mg. Assim, três blisters de dose unitária de 1 mg não devem ser substituídos por um blister de dose unitária de 3 mg (ver secções 2, 4.2 e 5.2).

Caso o blister de 3 mg esteja temporariamente indisponível, devem-se utilizar dois blisters de 1 mg em substituição e monitorizar cuidadosamente os níveis de glicemia.

Um blister de 1 mg de insulina inalada é, aproximadamente, equivalente a 3 UI de insulina humana subcutânea de acção rápida. Assim, EXUBERA deve ser utilizado com precaução em doentes com baixo peso corporal. A utilização de EXUBERA em doentes que necessitam de titulações de dose inferiores a 1 mg não é recomendada (ver secção 4.2).

Hipoglicemia

A hipoglicemia, que de um modo geral é o efeito indesejável mais frequente dos tratamentos com insulina, incluindo EXUBERA, e com muitos antidiabéticos orais pode ocorrer quando a dose de insulina excede as necessidades de insulina. As hipoglicemias graves, especialmente quando recorrentes, podem causar lesões neurológicas. As hipoglicemias prolongadas ou graves podem ser potencialmente fatais.

Os sintomas de hipoglicemia normalmente ocorrem repentinamente e podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, ansiedade, cansaço ou fraqueza invulgares, confusão, dificuldades de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleias, náuseas e palpitações. A hipoglicemia grave pode conduzir a inconsciência e/ou convulsões, podendo resultar

num dano da função cerebral temporário ou permanente, ou mesmoautorizadona morte.

A hipoglicemia pode, geralmente, ser corrigida através da ingestão imediata de hidratos de carbono. Para poderem actuar imediatamente, os doentes devem ter sempre glucose consigo.

A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir

a uma situação de hipoglicemia.

Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma

terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto.

Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração.

Alguns doentes que sofreram reacções de hipoglicemianãoapós mudarem de insulina de origem animal para humana, referiram que os primeiros sintomas de aviso de hipoglicemia foram menos pronunciados ou diferentes dos verificados com a insulina utilizada anteriormente.

Antes de efectuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a

consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das

DistúrbiosMedicamentorespiratórios subjacentes

refeições.

Uma posologia inadequada ou a descontinuação do tratamento, especialmente em diabéticos insulino-dependentes, pode causar hiperglicemia e cetoacidose diabética; situações que são potencialmente fatais.

Quando utilizado com outros agentes antidiabéticos, a dose de cada um desses medicamentos deve ser ajustada cuidadosamente para se determinar a dose optimizada, necessária à obtenção do efeito farmacológico pretendido.

As necessidades de insulina podem alterar-se durante situações intercorrentes, tais como doenças, distúrbios emocionais ou stress.

Segurança pulmonar

EXUBERA não deve ser administrado em doentes com doença pulmonar, tal como asma ou DPOC, visto que os dados que suportam a segurança da sua utilização nestes doentes são limitados.

A utilização concomitante de broncodilatadores, tais como salbutamol, pode aumentar a absorção de EXUBERA e, portanto, aumentar o risco de hipoglicemia quando utilizados para aliviar sintomas respiratórios agudos (ver secção 4.5).

Respiratório

Raramente pode ocorrer broncospasmo. Qualquer doente que tenha esta reacção deverá descontinuar EXUBERA e procurar uma avaliação médica imediatamente. A re-administração de EXUBERA requer uma avaliação cuidadosa do risco, podendo apenas ser efectuada sob uma monitorização médica rigorosa em instalações clínicas adequadas.

Declínio da função pulmonar

Nos ensaios clínicos, foram observadas diferenças pequenas mas consistentes entre os grupos de tratamento relativamente ao declínio na função pulmonar (particularmente no Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (VEF1), favorecendo o grupo tratado com o comparador. Em ensaios clínicos com duração até dois anos, não se observou um declínio acelerado para além dos 3-6 meses. Após 2 anos de tratamento, estas pequenas diferenças entre os grupos de tratamento desapareceram nas 6 semanas seguintes à descontinuação da terapêutica (ver secções 4.8 e 5.1).

Todos os doentes que iniciam o tratamento com EXUBERA devem realizar uma avaliação da função pulmonar, para determinar os valores basais (ex: espirometria para medir o VEF1). A eficácia e a segurança da insulina humana inalada em doentes com VEF1 previsto< 70% não foram estabelecidas pelo que não se recomenda a utilização de insulina humana inalada nesta população. Recomenda-se uma avaliação da função pulmonar de seguimento após os primeiros 6 meses de terapêutica. Se aos 6 meses for observado um declínio no VEF < 15%, a espirometria deve ser repetida ao fim de 1 ano de

terapêutica e seguidamente de forma anual. Se aos 6 meses for observado um declínio da função

 

 

autorizado

pulmonar de 15-20% ou >500 ml, relativamente aos valores basais, deverá repetir-se o exame de

espirometria após 3 meses.

não

 

 

 

Nos doentes com uma redução confirmada doVEF1 (i.e.: pelos menos dois testes consecutivos, com 3 a 4 semanas de intervalo) > 20%, relativamente aos valores basais, a terapêutica com EXUBERA deve

ser descontinuada e o doente monitorizado conforme clinicamente indicado. Não existe experiência relativaMedicamentoà reiniciação da terapêutica de EXUBERA em doentes que recuperam a função pulmonar. Os doentes que desenvolvem dispneia durante o tratamento com EXUBERA, devem ser examinados

quanto à existência de causas pulmonares ou cardíacas. Na presença de edema pulmonar, ou função pulmonar reduzida de forma clinicamente significativa, o tratamento com EXUBERA deve ser descontinuado e o doente deve passar a utilizar insulina injectável.

Afecções respiratórias intercorrentes

Durante os estudos clínicos, EXUBERA foi administrado em doentes com afecções respiratórias intercorrentes (por exemplo, bronquite, infecções do tracto respiratório superior). Não se observou um risco aumentado de hipoglicemia ou de controlo glicémico deficiente nestes ensaios. Durante as afecções respiratórias intercorrentes pode ser necessário vigiar rigorosamente as concentrações sanguíneas de glucose e ajustar a dose numa base individual (ver secção 4.2). Não existe experiência de EXUBERA em doentes com pneumonia.

Antigos fumadores

Nos ensaios clínicos de EXUBERA houve 6 casos diagnosticados de neoplasia primária do pulmão no grupo de doentes tratados com EXUBERA e 1 caso diagnosticado no grupo de doentes tratados com o comparador. Houve também uma notificação pós-comercialização de neoplasia primária do pulmão num doente tratado com EXUBERA.

A incidência de diagnóstico de neoplasia primária do pulmão, nos ensaios clínicos controlados de EXUBERA, por 100 anos-doente de exposição ao fármaco em estudo foi de 0,130 (5 casos em mais de 3800 anos-doente) no grupo de doentes tratados com EXUBERA e de 0,03 (1 caso em mais de 3900 anos-doente) no grupo de doentes tratados com o comparador. Os casos não foram suficientes

para determinar se a ocorrência destes acontecimentos está relacionada com EXUBERA. Todos os doentes aos quais foi diagnosticado cancro do pulmão tinham antecedentes de tabagismo.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Algumas substâncias afectam o metabolismo da glucose e podem requerer o ajuste da dose de insulina.

As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia incluem agentes antidiabéticos orais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), inibidores da monoamino oxidase (MAO), bloqueadores beta não selectivos, salicilatos e antibióticos sulfonamídicos.

A administração de salbutamol antes de EXUBERA pode originar um aumento na absorção da insulina (ver secção 5.2).

A administração de fluticasona antes de EXUBERA parece não afectar a absorção de insulina (ver secção 5.2).

A taxa e extensão da absorção de EXUBERA encontra-se bastante aumentada em indivíduos com hábitos tabágicos activos, enquanto que em indivíduos não fumadores, devido à exposição passiva do fumo do tabaco, se encontra diminuída (ver secções 4.3 e 5.2).

As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteróides, danazol, contraceptivos orais, hormonas tiróideias, hormona do crescimento, agentes simpatomiméticos e tiazidas. A octreotida/lanreotida tanto pode reduzir como aumentar as necessidades de insulina.

autorizado

A administração de EXUBERA, em doentesnão diabéticosnãocom asma ligeira a moderada, 10 minutos

Os bloqueadores beta podem mascarar os sintomas de hipoglicemia. O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicemiante da insulina.

antes da administração de salbutamol, não afectou a broncodilatação provocada por este fármaco. NãoMedicamentoforam estudados outros fármacos capazes de alterar a absorção ou a permeabilidade pulmonar. Recomenda-se uma monitorização rigorosa da glicemia e uma titulação de dose adequada, quando a

insulina humana inalada é administrada nestes doentes. A utilização concomitante de EXUBERA com estes fármacos deve ser efectuada cautelosamente.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existe experiência clínica com EXUBERA durante a gravidez. A insulina inalada induz frequentemente a produção de anticorpos de insulina; desconhece-se o risco deste efeito para o feto. Desta forma, EXUBERA não deve ser utilizado durante a gravidez. Caso uma doente em tratamento com EXUBERA fique grávida, deve-se substituir EXUBERA por uma insulina apropriada para administração por via subcutânea.

As mulheres que amamentam podem necessitar de ajustes na dose de insulina e na dieta.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como acontece com as outras insulinas, a capacidade de concentração e de reacção do doente pode estar diminuída como resultado da hipoglicemia. Este facto pode constituir um factor de risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (por exemplo, conduzir ou utilizar máquinas).

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança de EXUBERA isoladamente, ou em combinação com insulina subcutânea ou agentes orais foi avaliada em estudos clínicos com mais de 2700 doentes com diabetes tipo 1 ou 2, incluindo mais de 1975 adultos expostos por um período superior a 6 meses e mais de 745 adultos por um período superior a 2 anos.

O quadro seguinte apresenta as reacções adversas observadas em ensaios clínicos controlados que incluíram mais de 1970 doentes expostos ao EXUBERA.

Tal como acontece com as outras insulinas, a hipoglicemia foi o efeito indesejável observado mais frequentemente em doentes tratados com EXUBERA.

 

Sistema de órgãos

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

 

 

(1/10)

 

(1/100, <1/10)

(1/1000, <1/100)

 

Infecções e infestações

 

 

 

 

 

Faringite

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da

Hipoglicemia

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

Tosse

 

 

Dispneia

Epistaxe

 

e do mediastino

 

 

 

Tosse produtiva

Broncospasmo

 

 

 

 

 

Garganta irritada

Respiração

 

 

 

 

 

Garganta seca

ofegante

 

 

 

 

 

 

 

Disfonia

 

 

 

 

 

 

 

Dor

 

 

 

 

 

 

 

faringolaríngea

 

 

 

 

 

 

 

Distúrbio

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

 

 

amigdalino

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Boca seca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações

 

 

não

 

Dor no peito

 

no local de administração

 

 

 

 

 

Nota: No programa clínico global, incluindo os estudos de extensão não controlados, foram

 

 

 

 

 

 

 

 

relatados dois casos de efusão pleural, nos quais não se pode excluir a possibilidade de serem

 

relacionados com o tratamento.

 

 

 

 

 

Hipoglicemia

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

Tosse

A tosse teve tendência a ocorrer dentro de segundos a minutos após a inalação de insulina, com uma gravidade predominantemente ligeira. A tosse decresceu com o passar do tempo. Um por cento dos doentes descontinuou o tratamento com EXUBERA devido à tosse.

Dispneia

A maioria dos casos reportados de dispneia (> 95%) apresentava gravidade ligeira a moderada. No grupo dos doentes tratados com EXUBERA, 0,4% descontinuaram o tratamento devido a dispneia.

Dor no peito

Foi reportada uma série de diferentes sintomas ao nível do peito que foram considerados efeitos adversos relacionados com o tratamento e referidos como sendo uma dor no peito não especifica. A maioria destes acontecimentos (> 95%) foi reportada como sendo de gravidade ligeira a moderada. Um doente do grupo tratado com EXUBERA e outro do grupo tratado com o comparador

Reacções de hipersensibilidade
Anticorpos de insulina

descontinuaram a terapêutica devido a dor no peito. É importante realçar que a incidência dos efeitos adversos devidos a todas as causas relacionadas com a doença coronária, tais como angina de peito ou enfarte do miocárdio, não foi superior no grupo de tratamento com EXUBERA.

Outras reacções

Declínio no VEF1

Foram observadas pequenas diferenças entre os grupos de tratamento relativamente ao declínio no VEF1, no grupo de EXUBERA relativamente ao tratamento comparador. Em ensaios clínicos com duração até dois anos, não se observou um declínio acelerado para além dos 3-6 meses. A descontinuação de EXUBERA após 2 anos, originou o desaparecimento das diferenças entre os grupos

de tratamento dentro de 6 semanas (ver secções 4.4 e 5.1).

autorizado

 

Ocorreu um declínio ≥ 15% no VEF1, relativamente aos valores basais, em 1,3% dos doentes com diabetes tipo 1 tratados com EXUBERA e em 5,0% dos doentes com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA.

Os anticorpos de insulina podem desenvolver-se durante o tratamento com todas as insulinas, incluindo EXUBERA. Em ensaios clínicos, os anticorpos de insulina desenvolveram-se mais frequentemente e os níveis médios de anticorpos de insulina foram mais elevados nos doentes que

substituíram a insulina humana administrada por via subcutânea por EXUBERA, comparativamente aos doentes que a continuaram a receber. Os níveis denãoanticorpos de insulina foram superiores nos

doentes com diabetes tipo 1 relativamente aos com diabetes tipo 2, havendo uma estabilização dentro de 6-12 meses de exposição em ambos os grupos. O significado clínico desses anticorpos não foi

reacções cutâneas generalizadas, angioedema, broncospasmo, hipotensão e choque, e podem ser potencialmente fatais (ver secção 4.4 Respiratório).

identificado. TalMedicamentocomo acontece com as outras insulinas, podem ocorrer muito raramente reacções alérgicas generalizadas. Essas reacções à insulina ou aos excipientes podem, por exemplo, estar associadas a

Edema e anomalias da refracção ocular

A terapêutica com insulina pode causar retenção de sódio e edema. As anomalias de refracção ocular podem ocorrer após o início do tratamento com insulina. Estes efeitos são, habitualmente, passageiros.

4.9 Sobredosagem

É possível a ocorrência de hipoglicemia como resultado de um excesso de insulina em relação aos alimentos ingeridos, ao consumo energético ou a ambos.

Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais. Poderá ser necessário efectuar ajustes na posologia do medicamento, no padrão das refeições ou na actividade física.

Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações neurológicas, podem ser tratados com glucagom (de 0,5 a 1 mg) intramuscular/subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa. Caso o doente não responda ao glucagom dentro de 10 a 15 minutos, deve-se proceder à administração de glucose por via intravenosa.

Recomenda-se a administração de hidratos de carbono, por via oral, quando o doente recupera a consciência, por forma a evitar uma recaída.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, código ATC: A10AF01

Modo de acção

A insulina humana diminui a glicemia e promove os efeitos anabólicos e a redução dos catabólicos, aumenta o transporte da glucose para o interior das células e a formação de glicogénio nos músculos e no fígado, e melhora a utilização de piruvato. Inibe a glicogenólise e a gliconeogénese, aumenta a lipogénese no fígado e no tecido adiposo, e inibe a lipólise. Também promove a captação celular de aminoácidos e a síntese de proteínas, e aumenta a captação celular de potássio.

A insulina humana inalada, à semelhança dos análogos de insulina de acção rápida, tem um início de actividade hipoglicemiante mais rápido comparativamente à insulina humana solúvel administrada por via subcutânea. A insulina humana inalada tem uma duração de actividade hipoglicemiante comparável à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea e mais prolongada do que a dos análogos de insulina de acção rápida (ver Figura 1).

Figura 1. Velocidade média de perfusão de glucose (VPG) normalizada para a VPGmax para o tratamento de cada indivíduo versus tempo em voluntários sãos.

Quando a insulina humana é inalada, a actividade hipoglicemiante tem início em 10 a 20 minutos e o efeito máximo é observado cerca de 2 horas após a inalação. A duração da acção é de aproximadamente 6 horas.

Em indivíduos com diabetes tipo 1 ou tipo 2, a insulina humana inalada tem um efeito hipoglicemiante mais rápido nas primeiras horas após a administração, em comparação com a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

 

 

Lispro SC (18 U)

 

 

 

 

Exubera (6 mg)

máxima)

 

 

não

autorizado

 

 

Insulina humana de

 

 

acção rápida (18 U)

(% da

 

 

média

 

 

 

 

 

VPG

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (min)

 

 

 

Medicamento

 

 

 

A variabilidade intra-individual da actividade hipoglicemiante da insulina humana inalada foi, geralmente, comparável à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, em indivíduos com diabetes mellitus tipos 1 e 2.

A utilização de insulina humana inalada está associada a um aumento da frequência e dos níveis de anticorpos de insulina. Num estudo prospectivo exploratório com a duração de 6 meses em indivíduos com diabetes tipo 1, não se observaram alterações na farmacodinâmica da glucose com a insulina humana inalada.

Informação sobre ensaios clínicos

Diabetes tipo 2

Os ensaios clínicos controlados realizados na diabetes tipo 1 ou tipo 2 demonstraram que EXUBERA produz e mantém um controlo efectivo da glicemia, comparável ao da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

Diabetes tipo 1

Nos ensaios clínicos realizados na diabetes tipo 1, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA em combinação com insulina de acção prolongada ou intermédia, apresentaram reduções semelhantes na HbA1c comparativamente aos doentes que tomavam insulina subcutânea isoladamente. A percentagem de doentes que atingiram o objectivo de HbA1c < 7,0% foi comparável entre os grupos de tratamento.

Os níveis plasmáticos de glucose em jejum eram significativamenteautorizadomais baixos nos doentes tratados

com regimes incluindo EXUBERA, comparativamente aos tratados apenas com insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

Num ensaio clínico realizado na diabetes tipo 2, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA em combinação com insulina de acção prolongada ou intermédia apresentaram alterações semelhantes em HbA1c comparativamente aos doentes tratados apenas com insulina subcutânea.

Os níveis plasmáticos de glucose em jejum foram significativamente mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA comparativamente aos tratados com insulina subcutânea.

Nos ensaios clínicos envolvendo doentes com diabetesnãotipo 2 não suficientemente controlados apenas com agentes orais, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA isoladamente ou em combinação com agentes orais, apresentaram melhorias mais acentuadas na HbA1c comparativamente aos tratados apenas com agentes orais. Na maioriados estudos, as percentagens de doentes que atingiram o objectivo de HbA1c <7,0% foram superiores aos que utilizavam regimes incluindo

suficientemente controlados com agentes orais, o controlo glicémico não foi melhorado pela utilização de insulina inalada.

EXUBERA comparativamente aos tratados com agentes orais isoladamente. Os níveis plasmáticos de glucoseMedicamentoem jejum foram semelhantes ou mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA comparativamente aos tratados apenas com agentes orais. Nos doentes com diabetes tipo 2

Declínio no VEF1

Foram conduzidos estudos aleatorizados, abertos, com grupos paralelos, em indivíduos com diabetes tipo 1 e tipo 2, para analisar as alterações no VEF1, após início do tratamento com EXUBERA. Tanto nos indivíduos tratados com EXUBERA como nos tratados com o comparador, verificou-se um declínio na função pulmonar ao longo do período de duração destes estudos (Figuras 2 e 3). Após 2 anos de terapêutica, verificaram-se pequenas diferenças entre os grupos de tratamento (favorecendo o comparador), relativamente ao nível basal, de 0,034l nos doentes com diabetes tipo 1 e 0,039l nos doentes com diabetes tipo 2.

Ocorreu um declínio ≥ 15% no VEF1, relativamente aos valores basais, em 1,3% dos doentes com diabetes tipo 1 tratados com EXUBERA e 1,0% dos tratados com o comparador; e em 5,0% dos doentes com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA e 3,4% dos tratados com o comparador.

(l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

basal

 

 

0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IN H

 

,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulina inalada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C

 

 

 

ra to r

nível

 

 

0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparador

 

,1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ao

+/- DP)

 

0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relativamente

,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Média

-0 ,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VEF

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,4 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

Basal

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visita (semanas)

 

 

 

 

 

N = Número de doentes no nível basal, semana 12, semana 24, semana 36, semana 48, semana

 

60, semana 72, semana 84, semana 96, LOCF

 

 

 

 

 

Insulina inalada N=236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Comparador N=253, 238,

 

252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

 

 

 

 

 

Figura 2. Alteração observada no VEF1 relativamente ao nível basal (l), em doentes com diabetes

mellitus tipo 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

autorizado

(l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulina inalada

basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparador

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nível

 

 

0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Washout da

 

 

0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insulina inalada

ao

 

Média +/- DP)

0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relativamente

 

0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VEF

 

-0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração

 

 

-0 .3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4 5

 

 

 

 

 

 

 

Fase Comparativa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fase Washout

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

 

 

 

+6

+12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visita (semanas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = Número de doentes no nível basal, semana 52, semana 104, semana +6, semana +12. Insulina inalada e “washout” de insulina inalada N = 158, 155, 143, 139, 123. Comparador N = 145, 143, 125, 129, 120.

Figura 3. Alteração observada no VEF1 relativamente ao nível basal (l), em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

Em ensaios de fase 2/3, 9 dos 2498 indivíduos tratados com EXUBERA foram retirados do ensaio devido ao declínio na função pulmonar, cuja VEF1 no final do estudo demonstrou um declínio de ≥ 15% relativamente aos valores basais. Estes doentes sofreram uma redução média no VEF1 de 21% (intervalo de 16%-33%), relativamente aos valores basais e foram tratados com EXUBERA durante

um período médio de 23 meses. Seis destes doentes que saíram do ensaio foram submetidos a testes de acompanhamento da função pulmonar. Destes doentes, 5 exibiram uma melhoria significativa no VEF1 após descontinuação da terapêutica e um doente manteve o mesmo valor do final do estudo. Não existe informação disponível para os 3 restantes indivíduos que saíram do ensaio.

Reversibilidade no VEF1

Em indivíduos com diabetes tipo 1, o desaparecimento das pequenas diferenças entre os grupos (0,010l favorecendo o comparador) ocorreu nas 2 semanas após a descontinuação de um tratamento de 12 semanas com EXUBERA. Em indivíduos com diabetes tipo 2, o desaparecimento das pequenas diferenças entre os grupos (0,039l favorecendo o comparador) ocorreu nas 6 semanas após a descontinuação da terapêutica de 2 anos com EXUBERA (Figura 3). Num grupo mais pequeno (n=36), constituído por indivíduos com diabetes tipo 1 e indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA, durante um período > 36 meses, a descontinuação da terapêutica originou um aumento médio no VEF1 de 0,036l, durante os 6 meses subsequentes.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A insulina humana inalada é administrada por via pulmonar. A insulina humana inalada é absorvida tão rapidamente como os análogos de insulina de acção rápida e mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, em indivíduos saudáveis e com diabetes tipo 1 ou tipo 2 (ver Figura 4).

 

 

 

8 0

 

 

não

autorizado

 

 

 

 

 

 

relativamente à concentração

Insulin

 

7 0

 

 

 

 

6 0

Exubera (4mg)

 

U/ml)(μ

 

 

Free

Concentration (uU/ml)

 

 

- -InsulinaInha leinaladaInsulin

livre

5 0

 

-•-InsulinaSub cutasubcutâneaneo us Insuli n

 

 

 

 

Serum

 

 

 

 

insulina

4 0

 

 

 

 

3 0

 

 

Insulina humana de acção rápida

Baseline

 

 

(12 UI)

 

de

 

 

 

 

From

2 0

 

 

 

 

basal

 

 

 

 

Alteração

Change

 

1 0

 

 

 

 

sérica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

0 3 0 60 90 12 0 15 0 18 0 2 10 2 40 2 70 3 00 3 30 36 0

T im e (m in )

Tempo (min)

Figura 4: Variações médias nas concentrações séricas de insulina livre (µU/ml), após inalação de 4 mg de insulina humana ou injecção subcutânea de 12 UI de insulina humana de acção rápida, em indivíduos obesos com diabetes de tipo 2.

O tempo para atingir a concentração máxima de insulina (Tmax) é, geralmente, metade do da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. Com a insulina humana inalada, a concentração máxima de insulina é atingida, geralmente, aos 45 minutos. Em indivíduos com diabetes tipo 1 e 2, a variabilidade intra-individual do tempo para atingir a concentração máxima de insulina foi menor com a insulina humana inalada do que com a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.

Nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, a insulina humana inalada demonstrou uma variabilidade intra-individual da AUC comparável à da insulina humana de acção rápida em administração subcutânea. Relativamente à Cmax, a variabilidade intra-individual da insulina inalada é superior à da

insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. Nos indivíduos obesos com diabetes tipo 2, a variabilidade intra-individual foi comparável ou inferior à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, para os valores de Cmax e AUC.

A biodisponibilidade relativa de EXUBERA é de, aproximadamente, 10 %, comparativamente à da insulina de acção rápida administrada por via subcutânea. Ao contrário das preparações de insulina para administração subcutânea, a biodisponibilidade de EXUBERA não é influenciada pelo Índice de Massa Corporal.

Num estudo realizado em indivíduos saudáveis, a exposição sistémica (AUC e Cmax) da insulina humana inalada aumentou de uma forma aproximadamente proporcional à dose, de 1 mg para 6 mg, quando se administrou um máximo de dois blisters de qualquer uma das concentrações ou das suas

combinações. Num estudo que comparou a forma de dosagem de autorizadotrês blisters de 1 mg com um blister

de 3 mg, os valores de Cmax e AUC por inalação de três blisters de 1 mg foram cerca de 30% e 40% mais elevados do que os produzidos por inalação de um blister de 3 mg, o que indica que três blisters

de 1 mg não são substituíveis por um blister de 3 mg (ver secções 2, 4.2 e 4.4).

Em indivíduos saudáveis, foi observada uma biodisponibilidade superior em, aproximadamente, 40 % após administração de três blisters de dose unitária de 1 mg, comparativamente à observada com um blister de dose unitária de 3 mg. Uma explicação para a diferença nas biodisponibilidades parece ser a existência de diferentes rácios entre a energia e a massa dos blisters de dose unitária de 1 mg e de

3 mg, visto que a existência de menos pó no blister leva a que o inalador seja mais eficiente na distribuição e desaglomeração do mesmo, originando uma maior proporção de partículas de tamanho pequeno e aerodinâmico nos blisters de 1 mg (ver secções 2 e 4.4).

Distribuiçãonão

Após inalação oral de uma dose única de insulina humana, aproximadamente, 30% do total do conteúdo do blister permanece no blister ou nodispositivo, 20% deposita-se na orofaringe, 10% nas vias aéreas condutoras e 40% chega aos tecidos profundos do pulmão.

Fumadores

OsMedicamentoestudos em modelos animais não evidenciaram acumulação de insulina humana inalada no pulmão. Populações especiais

Fumar aumenta consideravelmente a taxa e a extensão da absorção da insulina humana inalada

(aumento na Cmax em cerca de 3 a 5 vezes e na AUC em cerca de 2 a 3 vezes), pelo que pode aumentar o risco de hipoglicemia (ver secções 4.3 e 4.5).

Quando EXUBERA foi administrado a voluntários saudáveis após 2 horas de exposição passiva a fumo de cigarros, num ambiente experimental controlado, ocorreu uma redução na AUC e Cmax de aproximadamente 17% e 30%, respectivamente (ver secção 4.5).

Doenças respiratórias (doença pulmonar subjacente)

Em indivíduos não diabéticos com asma ligeira a moderada, a AUC e a Cmax da insulina humana inalada foi ligeiramente inferior comparativamente aos indivíduos sem asma, quando na ausência de tratamento broncodilatador.

Em indivíduos não diabéticos com DPOC, a absorção de insulina humana inalada foi, aparentemente, maior comparativamente à verificada em indivíduos sem DPOC (ver secção 4.4).

A administração de salbutamol, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 30 minutos antes da administração de EXUBERA resultou num aumento na AUC e Cmax de insulina entre 25 e 51%, quando comparada com a administração isolada de EXUBERA (ver secções 4.2 e 4.5).

Crianças e adolescentes

A administração de fluticasona, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 30 minutos antes da administração de EXUBERA não afectou a farmacocinética deste último (ver secção 4.5).

Compromisso renal

O efeito do compromisso renal sobre a absorção de insulina humana inalada não foi estudado (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

O efeito do compromisso hepáticoa sobre a absorção de insulina humana inalada não foi estudado (ver

secção 4.2).

autorizado

 

Género

 

Em indivíduos com diabetes e sem diabetes, não se observaram diferenças aparentes na absorção de insulina humana inalada entre ambos os sexos.

Em crianças (6-11 anos) e adolescentes (12-17 anos) com diabetes tipo 1, a insulina humana inalada foi absorvida mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida. A biodisponibilidade da insulina humana inalada relativamente à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea foi comparável à observada em adultos comnãodiabetes tipo 1 (ver secção 4.2).

Idosos

Nos indivíduos idosos com diabetes tipo 2, ainsulina humana inalada foi absorvida mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. A biodisponibilidade da

5.3 Dados de segurança pré-clínica

insulina humana inalada relativamente à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutâneaMedicamentofoi comparável com a observada em indivíduos adultos mais jovens com diabetes tipo 2.

Os estudos de toxicidade por inalação em ratos e macacos efectuados por um período até 6 meses, não evidenciaram um risco especial para o tracto respiratório derivado da inalação do pó de insulina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol

Glicina

Citrato de sódio (na forma de dihidrato)

Hidróxido de sódio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Após a primeira abertura da bolsa: 3 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Após a abertura da bolsa: Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

Não refrigerar ou congelar os blisters de dose unitária.

O inalador e seus componentes devem ser conservados e utilizados num local seco. Não refrigerar ou congelar o inalador de insulina.

Cartonagem contendo 30 x 1 blisters destacáveis para dose unitáriaautorizadode PVC/alumínio (1 bolsa)

Cartonagem contendo 60 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (2 bolsas)

Cartonagem contendo 90 x 1 blisters destacáveisnãopara dose unitária de PVC/alumínio (3 bolsas)

Cartonagem contendo 180 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (6 bolsas)

Cartonagem contendo 270 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (9 bolsas)

MedicamentoCartonagem contendo 60 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (2 bolsas) e 2 Unidades de Libertação de Insulina (ULI) de reserva

Cartonagem contendo 90 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (3 bolsas) e 2 Unidades de Libertação de Insulina (ULI) de reserva

Cartonagem contendo 180 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (6 bolsas) e 2 Unidades de Libertação de Insulina (ULI) de reserva

Cartonagem contendo 270 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (9 bolsas) e 6 Unidades de Libertação de Insulina (ULI) de reserva

Um kit contendo 90 x 1 blisters destacáveis para dose unitária de PVC/alumínio (3 bolsas), 1 inalador de insulina, 1 câmara de reserva e 6 Unidades de Libertação da Insulina (ULI) de reserva

Estão disponíveis embalagens adicionais contendo inalador de insulina, unidades de libertação de insulina e câmaras.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os blisters destacáveis para dose unitária de EXUBERA só podem ser usados com o inalador de insulina.

O inalador de insulina deve ser substituído anualmente.

A Unidade de Libertação da Insulina (ULI) deve ser substituída quinzenalmente.

Se o inalador de insulina for inadvertidamente exposto a condições de humidade extremas durante a utilização, a dose de insulina fornecida pelo mesmo poderá ser menor. Neste caso, a Unidade de Libertação de Insulina (ULI) deverá ser substituída antes da próxima inalação (ver secção 4.4).

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Limited

 

autorizado

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

 

 

 

Reino Unido

 

 

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/327/009

 

 

EU/1/05/327/010

 

 

EU/1/05/327/011

 

 

EU/1/05/327/012

 

 

EU/1/05/327/013

 

 

EU/1/05/327/014

 

 

EU/1/05/327/015

não

 

EU/1/05/327/016

EU/1/05/327/017

EU/1/05/327/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

24/01/2006Medicamento

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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