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Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Resumo das características do medicamento - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoFablyn
Código ATCG03
Substâncialasofoxifene tartrate
FabricanteDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1.NOME DO MEDICAMENTO

FABLYN 500 µg comprimidos revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém tartarato de lasofoxifeno, equivalente a 500 µg de lasofoxifeno.

Excipiente: Cada comprimido revestido por película contém 71,34 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

autorizado

 

Comprimido revestido por película.

 

Comprimidos revestidos por película cor salmão, triangulares, gravad s c m “Pfizer” num dos lados e “OPR 05” no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

 

FABLYN é indicado no tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco

 

aumentado de fractura. Foi demonstrada uma reduçãonãosignificativa na incidência de fracturas

vertebrais e não vertebrais, mas não da anca (ver secção 5.1).

Medicamento

 

No processo de decisão da escolha de FABLYN ou de outras terapêuticas, incluindo estrogénios, para uma mulher pós-menopáusica, deve ter-se em consideração os sintomas menopáusicos, os efeitos sobre os tecidos uterino e mamário, os riscos e benefícios cardiovasculares (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de d inistração

Adultos (mulheres pós-menopáusicas):

A posologia r com n ada é de um comprimido de 500 µg por dia.

O comprimido pode ser tomado a qualquer altura do dia, independentemente da ingestão de alimentos e bebidas.

Devem ser adicionados à dieta suplementos de cálcio e/ou vitamina D se a ingestão diária for insuficiente. As mulheres pós-menopáusicas requerem uma média de 1500 mg/dia de cálcio elementar. A ingestão de vitamina D recomendada é de 400 -800 UI diárias.

Crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos:

FABLYN não é indicado para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que é apenas para utilização em mulheres pós-menopáusicas. Consequentemente, a segurança e eficácia não foram estudadas (ver secção 5.2).

Mulheres idosas (idade ≥ 65 anos):

Não é necessário ajuste da dose em doentes idosas (ver secção 5.2).

Insuficiência hepática::

Não é necessário o ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (ver secção 5.2). Não foi avaliada a segurança e eficácia de lasofoxifeno em doentes com insuficiência hepática com teste da função hepática > 1,5 ULN, pelo que FABLYN deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Insuficiência renal::

Não é necessário o ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderadaa (ver secção 5.2). Não foi avaliada a segurança e eficácia de lasofoxifeno em doentes com insuficiência renal grave; pelo que, FABLYN deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Devido à natureza crónica do processo da doença, FABLYN destina-se a uma utilização pr l ngada (ver secção 5.1).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

História actual ou anterior de acontecimentos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa

profunda, embolia pulmonar e trombose da veia central da retina

Hemorragia uterina inexplicável.

autorizado

 

Gravidez e aleitamento: FABLYN destina-se apenas para utilização em mulheres pós-menopáusicas.

Não deve ser utilizado por mulheres em idade fértil, grávidas e mulheres a amamentar (ver secção 4.6).

 

não

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

 

Em ensaiosMedicamentoclínicos, as mulheres tratadas c m FABLYN tiveram um risco aumentado de acontecimentos tromboembólicos ve osos (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)

comparativamente ao placebo. Pod m também ocorrer outros acontecimentos tromboembólicos

venosos. Foi também notificado ais frequentemente com FABLYN, comparativamente ao placebo, tromboflebite superfici l, um contecimento menos grave. Deve ter-se em consideração o factor risco- benefício, em doentes em risco de acontecimentos tromboembólicos de qualquer etiologia (ver secções 4.3 e 4.8). O tratamento om FABLYN deve ser interrompido pelo menos 3 semanas antes e durante a imobilização prolonga a (por exemplo, recuperação pós-cirúrgica, descanso prolongado na cama), porque a imobilização aumenta o risco de acontecimentos tromboembólicos venosos

independent m nte da terapêutica, e só deve ser retomado após a doente estar completamente em regime de ambulatório. Adicionalmente, as mulheres em tratamento com FABLYN devem ser aconselhadas a movimentarem-se periodicamente durante uma viagem prolongada

Qualquer hemorragia vaginal inexplicável deve ser investigada, conforme clinicamente indicado. Os grupos tratados com FABLYN e com placebo tiveram incidências semelhantes de hiperplasia do endométrio e cancro do endométrio (ver secção 5.1).

O lasofoxifeno esteve associado a efeitos benignos no endométrio. Estes incluem, em alguns indivíduos, um pequeno excesso na incidência de hemorragia vaginal, bem como alteração cística do endométrio, observada por ecografia, e atrofia cística histologicamente benigna (uma variante de endométrio atrófico). Estes resultados císticos contribuiram para um aumento de aproximadamente 1,5 mm na espessura média do endométrio. Como consequência destes efeitos benignos, no ensaio PEARL, um maior número de doentes tratadas com FABLYN tiveram uma técnica de diagnóstico uterino quando comparado com as que receberam placebo (ver secção 5.1). No entanto, na prática clínica, estes resultados benignos não justificam uma avaliação mais aprofundada em mulheres que

não tenham hemorragia vaginal (de acordo com as recomendações para as mulheres pós- menopáusicas), porque os riscos dos procedimentos de diagnóstico uterino em mulheres assintomáticas prevalecem sobre quaisquer benefícios. Os patologistas devem ter conhecimento do historial da utilização de lasofoxifeno quando fazem a avaliação histológica do endométrio, de modo a assegurar um diagnóstico correcto da atrofia cística benigna, quando presente.

Não foi estudada a utilização concomitante do FABLYN e estrogénios sistémicos ou terapêutica hormonal, pelo que a utilização concomitante de FABLYN com estrogénios sistémicos não é recomendada.

Não foi estudada a utilização de FABLYN em mulheres com antecedentes de cancro da mama. Não existem dados disponíveis sobre a sua utilização concomitante com fármacos utilizados no tratamento do cancro da mama inicial ou avançado. Assim, FABLYN deve ser usado no tratamento da

osteoporose, somente após o tratamento do cancro da mama, incluindo a terapêutica adjuvante, ter terminado.

mmol/l) induzida por estrogénio oral, o lasofoxifeno pode est r autorizadossociado a um aumento acentuado dos níveis séricos dos triglicéridos. Doentes com este antecedente clínico devem ter os níveis séricos

Qualquer alteração mamária inexplicável que ocorra durante a terapêutica com FABLYN deve ser investigada. A utilização de FABLYN não elimina o risco de cancro da mama (ver secção 5.1).

FABLYN pode aumentar a incidência dos afrontamentos e não é eficaz na edução dos afrontamentos

associados com o défice em estrogénios. Em algumas doentes assintomáticas, os afrontamentos podem ocorrer logo após o início da terapêutica.

Dados clínicos limitados sugerem que em doentes com antecedentes de hipertrigliceridémia (> 5,6

dos triglicéridos monitorizados quando tomam lasofoxifeno.

O lasofoxifeno liga-se fortemente às proteínas, é predomi antemente eliminado por metabolismo e

 

tem a probabilidade de passar pela circulação enterohepáticanão(ver secção 5.2). Não foram avaliadas a

segurança e eficácia do FABLYN em doentes com teste da função hepática> 1,5 ULN; pelo que,

Medicamento

 

FABLYN deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Não foram avaliadas a segurança e eficácia de FABLYN em doentes com insuficiência renal grave; pelo que FABLYN deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

FABLYN contém lactose. As doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de L pp ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacçõ s me icamentosas e outras formas de interacção

Com base na ausência de efeitos clinicamente relevantes da colestiramina (resina permutadora de aniões), fluconazol (inibidor do CYP2C9), cetoconazol (inibidor do CYP3A4/5) e paroxetina (inibidor do CYP2D6) na farmacocinética do lasofoxifeno, é pouco provável que outras resinas permutadoras de aniões e outros inibidores destas isoformas do citocromo P450 produzam alterações clinicamente significativas na exposição de FABLYN, não sendo necessário ajuste de dose.

A depuração de lasofoxifeno pode estar aumentada em doentes tratados cronicamente com indutores do CYP3A4 e uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferases (UGTs) (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos e hipericão), resultando em concentrações reduzidas no estado estacionário e que podem resultar numa eficácia reduzida.

Cetoconazol – Este forte inibidor do CYP3A4/5 aumenta em 20% a exposição sistémica de lasofoxifeno, o que não é considerado ser clinicamente significativo.

Paroxetina – Este forte inibidor do CYP2D6 aumenta em 35% a exposição sistémica de lasofoxifeno, o que não é considerado ser clinicamente significativo.

Inibidores da bomba de protão – não estão disponíveis dados sobre o efeito da administração concomitante de inibidores das bombas de protão (IBP) com lasofoxifeno; deste modo, deve ser considerada com precaução a utilização destes fármacos com lasofoxifeno

Em estudos clínicos o lasofoxifeno não alterou o metabolismo do dextrometorfano (substrato do CYP2D6) e clorozoxazona (substrato do CYP2E1) ou a farmacocinética da varfarina (substrato do CYP2C9), metilprednisolona (substrato do CYP3A4) ou digoxina (substrato da glicoproteina-P MDR1). Deste modo é pouco provável que FABLYN altere a farmacocinética de medicamentos que são eliminados por via do metabolismo destas isoformas do citocromo P450, ou são transportados pela glicoproteína-P MDR1.

Varfarina – O lasofoxifeno não teve efeito na farmacocinética da varfarina – R e -S. A AUC média do INR (international normalized ratio) e o valor máximo do INRautorizadoapós uma administração única de varfarina com lasofoxifeno foram, aproximadamente, 8% e 16% inferiores, respectivamente, do que

após a administração de varfarina isolada. Estas alterações não foram consider d s clinicamente significativas.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

FABLYN destina-se apenas para utilização em mulheres pós-menopáusicas. FABLYN não deve ser

 

 

não

administrado a mulheres em idade fértil (ver secção 4.3). Não existem dados suficientes sobre a

utilização de lasofoxifeno em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade

reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco pote cial para o ser humano.

Aleitamento

 

 

 

Medicamento

 

 

FABLYN destina-se apenas para utilização em mulheres pós-menopáusicas. FABLYN não deve ser

tomado durante o aleitamento (ver secção 4.3). Desconhece-se também se o lasofoxifeno é excretado no leite materno. Estudos efectuados em a imais demonstraram excreção de lasofoxifeno no leite

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Desconhecem-se os efe tos de FABLYN sobre a capacidade de condução ou utilização de máquinas.

4.8 Efeitos ind s jáveis

A segurança do FABLYN no tratamento da osteoporose foi avaliada num ensaio de fractura de fase 3 (estudo PEARL), de grande dimensão (8556 doentes), aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, multinacional. A duração do tratamento nas mulheres pós-menopáusicas foi de 60 meses, 2852 doentes foram aleatorizadas para o tratamento com FABLYN e 2852 foram aleatorizadas para o tratamento com placebo.

O tratamento foi interrompido devido a acontecimentos adversos em 12,9% das mulheres tratadas com FABLYN e 12,3% das mulheres tratadas com placebo, neste estudo.

Acontecimentos tromboembólicos venosos: As reacções adversas mais graves relacionadas com a utilização de FABLYN foram acontecimentos tromboembólicos venosos (trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose da veia central da retina). Durante 5 anos de seguimento, 37 mulheres tratadas com FABLYN (1,3%, ou 2,90 por 1000 doentes ano) tiveram acontecimentos

tromboembólicos venosos comparativamente a 18 mulheres tratadas com placebo (0,6%, ou 1,41 por 1000 doentes ano) e a taxa de risco foi de 2,06 (IC 95%: 1,17; 3,61).

Foi observada nas doentes tratadas com lasofoxifeno, no estudo PEARL, uma ligeira diminuição da contagem das plaquetas (aproximadamente 4%), tal como o observado com outros Moduladores Selectivos do Receptor do Estrogénio (SERM).

As reacções adversas frequentes consideradas relacionadas com o tratamento com FABLYN foram espasmos musculares, afrontamentos e leucorreia. Os espasmos musculares ocorreram em cerca de 1 em 9 doentes. Os afrontamentos ocorreram em cerca de 1 em 11 doentes e foram notificados mais frequentemente durante os primeiros 6 meses de tratamento. A leucorreia ocorreu em cerca de 1 em 26 doentes

A segurança de FABLYN no tratamento da osteoporose foi também avaliada num ensaio de fase 2

controlado com placebo em mulheres Japonesas, Coreanas e de Taiwan. A duração do tratamento em mulheres pós-menopáusicas foi de 12 meses; 124 foram expostas ao FABLYN e 125 f ram expostas ao placebo. O tratamento foi interrompido devido a um efeito adverso em 3,2% das mulheres tratadas com FABLYN e 8,0% nas mulheres tratadas com placebo, neste estudo.

As reacções adversas estão listadas por classe de sistema de órgãosautorizadoe frequência (muito frequentes (≥

A Tabela 1 lista as reacções adversas que ocorreram nos dois ensaios clínicos de tratamento da osteoporose cuja incidência foi superior ao placebo.

A maioria das reacções adversas que ocorreram durante os estudos foram ligeiras e geralmente não necessitaram de interrupção do tratamento.

1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1,000 a < 1/100) e raras (≥ 1/10,000 a <

1/1,000). As reacções adversas não são apresentadas por ordem decrescente de gravidade, mas sim por

ordem alfabética, dentro de cada classe de sistema de órgãos e frequência.

 

 

 

 

não

Tabela 1: Reacções adversas observadas nos ensaios clínicos controlados com placebo no

 

 

 

 

tratamento da osteoporose em maior número nas mulheres tratadas com FABLYN do que nas

mulheres tratadas com placebo

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

 

 

Pouco

 

Candidíase vaginal, infecções do tracto urinário, infecção vaginal, vulvovaginite

frequentes:

 

 

 

Raras:

 

Artrite nfe ios , bronquite, candidíase genital, celulite, cervicite, diverticulite,

 

 

furúnculo, herpes ocular, impetigo, infecção fúngica, labirintite, pielonefrite, piometrite

Neoplasias b

nignas malignas e não especificadas (incl.quistos e polipos)

Pouco

 

Fibroma, liomioma uterino

 

 

frequentes:

 

 

 

Raras:

 

Fibroma da mama, hemangioma, leiomioma, leucemia linfócitica crónica, melanocíticos,

 

Medicamento

 

 

 

 

neoplasia, neoplasia benigna da mama, neoplasia do endométrio, neoplasia do sistema

 

 

reprodutivo feminino, neoplasia hepática maligna, nevos mieloma múltiplo, tumor

 

 

benigno da paratiróide

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

Pouco Anemia, macrocitose, trombocitopenia frequentes:

Raras: Anemia megaloblástica, hipocromia

Doenças do sistema imunitário

Raras: Alergia sazonal

Doenças endócrinas

Raras: Hiperparatiroidismo

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes:
Raras:

Pouco

Diabetes mellitus

frequentes:

 

Raras:

Anorexia, aumento do apetite, diabetes mellitus tipo 2, diminuição do apetite,

 

hipertrigliceridemia, hipoalbuminemia, hipofostatemia, tetania

Perturbações do foro psiquiátrico

Raras: Perturbações ciclotímicas, sonhos anómalos,

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia, enfarte cerebral, sensação de queimadura, síndrome das pernas irrequietas

Alteração da memória, amnésia, cefaleia vascular, ciática, compressão de nervo, demência do tipo Alzheimer, disgeusia, doença dos neurónios motores, epilepsial, enxaqueca, enxaqueca com aura, hidrocefalia, hipogeusia, paresia, pré-síncope, vertigem postural

Afecções oculares

Pouco

 

Olho seco

 

 

 

frequentes:

 

 

 

 

Raras:

 

Afaquia, anisocoria,, coriorretinopatia, degenerescência macular, descol mento da retina,

 

 

distúrbios visuais, doença vascular da retina, doença vascula , edema da pálpebra,

 

 

hemorragia conjuntival, hemorragia ocular, hiperemia conjunt val, hiperamia ocular,

 

 

prurido ocular, queratoconjuntivite seca, redução da acuidade visual, retinopatia

Afecções do

ouvido e do labirinto

 

 

 

Raras:

 

Afecção do labirinto, desconforto auricular, vertigem posicional

Cardiopatias

 

 

 

autorizado

Pouco

 

Palpitações, taquicardia

 

 

 

frequentes:

 

 

 

 

Raras:

 

Bloqueio sinusal, cardiomegália, cor pulmo ar, extra-sístole supraventricular,

 

 

insuficiência cardíaca, insuficiência valvular tricúspida

 

 

 

 

não

 

Vasculopatias

 

 

Frequentes:

Afrontamentos

 

 

 

Pouco

 

Estase venosa, flebite, rubor, romboflebite, tromboflebite superficial, trombose venosa

frequentes:

profunda

 

 

 

Raras:

 

Aneurisma aórtico, claudicação intermitente, doença arterial oclusiva, doença capilar,

 

 

embolismo, estenose vascular, hematoma, hemorragia, linfoestase, trombose, trombose

 

 

vascular, tro bose venosa dos membros

 

Doenças respiratór as, torácicas e do mediastino

 

 

Pouco

 

Embol smo pulmonar, rinite alérgica, tosse

 

frequentes:

 

 

 

 

Raras:

 

Do nça pulmonar obstrutiva crónica, granuloma pulmonar, rinite vasomotora

Doenças

gastrointestinais

 

 

 

Frequentes:

Obstipação

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

Pouco

 

Dor abdominal, dor no abdomen inferior, dor no abdominal superior, flatulência,

frequentes:

gastrite, síndrome do cólon irritável, xerostomia

 

Raras:

 

Colite ulcerativa, desconforto no estômago, disfagia, dor oral, duodenite, esofagites,

 

 

espasmos anais, fissura anal, hérnia inguinal, pólipos gástricos, pólipos rectais, queilose,

 

 

sensibilidade abdominal, úlcera duodenal, ulceração na boca, úlcera rectal

Afecções hepatobiliares

Pouco Colelitíase, esteatose hepática frequentes:

Raras: Colecistite, distúrbio hepático, hepatite, icterícia, lítiase no canal biliar

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Frequentes Hiperhidrose

Pouco Alopécia, eritema, prurido, suores nocturnos frequentes:

Raras: Alteração da textura do cabelo, alteração das unhas, angioedema, edema cutâneo, eritema com prurido, eritema maculopapular, fotosensibilidade, hiperpigmentação cutânea, irritação cutânea, lesão cutânea, onicoclase, pele seca, prurido generalizado, rosácea, urticária

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito

Espasmos musculares

frequentes:

 

Pouco

Dor de costas, dor nas extremidades, dor no pescoço

frequentes:

 

Raras:

Artrite reumatóide, artropatia, baqueteamento digital, bursite, coccidinia, contratura das

 

extremidades, contratura muscular, costocondrite, dactilite, desconforto

 

musculoesquelético, dor na mandíbula, espasmos musculares, exostose, hemartrose,

 

periartrite, rigidez articular, síndrome da coifa dos rotadores, tenosinovite

Doenças renais e urinárias

Pouco

Alteração uretral, incontinência urinária, nictúria, polaquiúria, urgência miccional

frequentes:

 

Raras:

Alteração do tracto urinário, bexiga hipertónica, cálculo na bex ga, hemorragia uretral,

 

hipercalciúria, nefroesclerose, pólipos da bexiga urinária

Doenças dos

órgãos genitais e da mama

Frequentes:

Cistocelo, doença do endométrio, doença vagin l, hipertrofia do endométrio* (espessura

 

do endométrio avaliada por sonografia), leucorrei , pólipo uterino

 

 

 

autorizado

Pouco

Alteração na mama, alteração no cérvix, diplasia cervical, dor na mama, erosão cervical

frequentes:

uterina, hemorragia genital, hemorragia pós-menopáusica, hemorragia vaginal,

 

hidrometra, hiperplasia endometrial** (com base nos relatórios do investigador),

 

leucorreia, metrorragia, nódulo na mama, pólipo cervical, prolapso uterino, prolapso

 

 

não

 

 

vaginal, prurido vulvovaginal, rectocele

 

Raras:

Adenomiose, alargamento do clítoris, alteração da vulva, alteração no mamilo, congestão

 

 

 

 

da parede vaginal, dor no mamil , dor vaginal, engurgitamento mamário, erosão vaginal,

 

fibrose mamária, hemorragia uterina, inflamação vaginal, laceração perineal, massa nos

 

anexos do útero, massa uteri a, metaplasia cervical escamosa uterina, prurido genital,

 

quisto nas trompas de falópio, quisto nos anexos do útero, veias varicoseas da vulva

Afecções congénitas, familiares e genéticas

 

 

Raras:

Malform cões venosas

 

 

Perturbações

gera s e alterações no local de administração

 

Frequentes:

Resposta terapêutica inesperada

 

 

Pouco

Dor no peito, edema periférico, fadiga, sensação de calor

frequentes:

 

 

 

Raras:

Desconforto no peito, edema, hipertermia, inflamação, nódulo, pólipo, sensação de

 

Medicamentoembriaguez

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

Frequentes: Aumento da aspartato aminotransferase

Pouco Aumento da alanina aminotransferase, aumento da glucose no sangue, aumento das frequentes: transaminases, aumento do peso, esfregaço cervical alterado

Raras: Albuminémia, alteração na onda T do electrocardiograma, aumento da 5′ nucleotidase, aumento da gama –glutamil transferase , aumento do LDL, aumento dos triglicéridos no sangue, creatinina sanguínea alterada, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição da densidade óssea, diminuição da pulsação em esforço, diminuição do HDL, ecografia dos ovários com alterações, ecografia mamária com alterações, presença de sangue na urina, Raio-X abdonimal alterado, serologia positiva para o antígeno da. hepatite B

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Raras: Escoriações, fractura dos dentes, fractura vertebral, fractura vertebral torácica, lesão dos

membros, lesão esquelética, lesão genital, lesão no tecido mole

*Hipertrofia do endométrio é um termo do dicionário MedDRA que representa os resultados sonográficos da espessura do endométrio

**Acontecimentos de hiperplasia do endométrio com base no relatório do investigador em vez de resultados histopatológicos e que não necessitaram de confirmação histológica.

4.9Sobredosagem

Não foram notificados casos de sobredosagem com FABLYN.

Foram administradas, em mulheres pós-menopáusicas, doses únicas tão elevadas como 100 mg (200

vezes a dose unitária recomendada) e doses múltiplas tão elevadas como 10 mg/dia (20 vezes a dose

recomendada) de lasofoxifeno, durante 1 ano, sem a ocorrência de reacções adversas graves

relacionados com a dose.

autorizado

 

Não existe um antídoto específico para FABLYN. Numa situação de sobredos gem, devem ser iniciadas medidas padrão de suporte com base nos sinais e sintomas das doentes.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Modulador Selectivo do Recept r do Estrogénio (SERM), código ATC: {not yet assigned}

aumento acelerado da perda óssea devido ao aumento da renovação óssea, onde a reabsorção se

A diminuição dos níveis de estrogénio que ocorre após a menopausa ou a ooforectomia, levam a um

não

 

óssea, osteoporose, e aumento do risco de fracturas, especialmente na coluna vertebral, anca e pulso. As fracturas vertebrais são o tipo mais comum de fracturas osteoporóticas em mulheres pós- menopáusicas.

sobrepõe à formação óssea. A renovação óssea aumentada provoca uma rápida perda óssea porque o aumento compensatórioMedicamentona formação óssea não é suficiente para compensar o aumento da reabsorção óssea. Em algumas mulheres, estas al erações vão eventualmente levar a uma diminuição da massa

O lasofoxifeno é um SERM cujos efeitos biológicos são amplamente mediados através da ligação a receptores de estrogén o. Esta ligação origina a activação de algumas vias estrogénicas e o bloqueio de outras. O lasofoxifeno produz efeitos específicos no tecido e célula, em tecidos regulados pelo estrogénio.

Dados clínicos indicam que o FABLYN possui um efeito agonista do tipo estrogénio no osso, assim como um efeito antagonista na mama. Os efeitos de FABLYN no osso manifestam-se por uma redução nos níveis séricos e urinários dos marcadores da renovação óssea, aumento da densidade mineral óssea (DMO), e diminuição da incidência de fracturas.

Efeitos sobre o esqueleto:

Renovação óssea

Nos ensaios de tratamento da osteoporose, o tratamento com FABLYN resultou numa supressão da reabsorção óssea e formação óssea, consistente e estatisticamente significativas, tal como é demonstrado pelas alterações nos marcadores da renovação óssea séricos e urinários (por exemplo, C- telopeptido e marcadores da formação óssea: osteocalcina, propeptido N-terminal do procolagénio tipo I, e fosfatase alcalina específica do osso). A supressão dos marcadores da renovação óssea foi evidente

aos 3 meses e persistiu durante um período de observação de 36 meses num sub-estudo do estudo PEARL.

Resultados de 5 anos do ensaio multinacional de grande dimensão de análise das fracturas (PEARL)

Os efeitos do FABLYN na incidência de fracturas (tabela 2) foram avaliados ao longo de 5 anos; e a densidade mineral óssea e biomarcadores ósseos em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose foram avaliados ao longo de 3 anos, no estudo PEARL. A população do estudo era de 8556 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose definida como baixa DMO (DMO das vértebras e anca de pelo menos 2,5 desvio padrão abaixo do valor médio para as mulheres jovens saudáveis). As mulheres recrutadas neste estudo tinham uma média de idades de 67 anos (entre os 59 e 80 anos) e um tempo médio de 20 anos desde a menopausa. Todas as mulheres no estudo receberam cálcio (1.000 mg/dia) e vitamina D (400-800 UI/dia).

Tabela 2: Incidência de fracturas em mulheres pós-menopáusicas durante 5 anos

 

 

 

 

FABLYN

Placebo

Re ução do risco

 

 

 

 

 

 

rel tivo (IC 95%) vs.

 

 

 

 

 

 

Placebo

Novas fracturas vertebrais radiográficas Percentagem de

n=2.748

n=2.744

41%a(28%, 52%)

doentes com novas fracturas

 

 

 

5,6%

9,3%

 

Novas fracturas vertebrais radiográficas em doentes com

n=778

n=774

42%b(21%, 57%)

fracturas prévias ≥ 1 Percentagem de doentes com novas

8,7%

14,2%

 

fracturas

 

 

 

 

 

 

Novas fracturas vertebrais radiográficas em doentes sem

n=1.970

n=1.970

41%c(23%, 55%)

nenhuma fractura prevalente no início do estudo

 

4,4%

autorizado

 

7,4%

 

Percentagem de doentes com novas fracturas

 

 

 

 

 

Fracturas não vertebrais Percentagem de doentes com

n=2.852

n=2852

24%d(9%, 36%)

fracturas não vertebrais

 

 

não8,1%

10,4%

 

Todas as fracturas clínicas Percentagem de doentes com

n=2.852

n=2.852

25%e(12%, 36%)

fracturas clínicas

 

 

9,3%

12,1%

 

 

 

 

 

Abreviaturas: n= número de doentes; IC = Intervalo de confiança ap

< 0,0001; bp = 0,0004; cp =

0,0002; dp = 0,0020; ep = 0,0004

 

 

 

 

 

-Fracturas vertebrais radiográficas

 

 

 

 

 

O FABLYN reduziu signifi

tivamente a incidência de novas fracturas vertebrais radiográficas

Medicamento

 

 

 

 

 

(excluindo o agravamento de fracturas prévias) de 9,3 % com o placebo para 5,6% com FABLYN (redução do risco relativo = 41%, p <0,0001). Esta diminuição foi observada durante o primeiro ano e foi mantida durante 5 anos

Em mulheres com fracturas vertebrais prevalentes no início do estudo, o FABLYN reduziu significativamente a incidência de novas fracturas vertebrais radiográficas de 14,2 % com placebo para 8,7% com FABLYN (redução do risco relativo = 42%, p = 0,0004). Em mulheres sem nenhuma fractura vertebral prevalente no início do estudo, a incidência de novas fracturas vertebrais foi significativamente reduzida de 7,4% com o placebo para 4,4% com FABLYN (redução do risco reduzido = 41%, p = 0,0002).

No grupo de tratamento com FABLYN versus o grupo placebo durante os 5 anos de terapêutica as mulheres tiveram significativamente (p> 0,0001) menos fracturas vertebrais múltiplas radiográficas.

Significativamente menos mulheres tratadas com o FABLYN tiveram fracturas vertebrais moderadas a graves (como determinado pela escala Genant) comparativamente com as mulheres tratadas com placebo (5,2% de mulheres tratadas com placebo versus 3,3% de mulheres tratadas com FABLYN; p= 0,0006).

-Fracturas não vertebrais

O FABLYN reduziu significativamente a incidência de fracturas não vertebrais de 10,4% com o placebo para 8,1% com FABLYN (redução do risco relativo = 24%, p = 0,0020). Esta redução foi observada durante o primeiro ano de tratamento e foi mantida durante os 5 anos. Foi também observada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose grave (definida como DMO da coluna vertebral com índice T≤ -2.5 desde o inicio do estudo + fractura prevalente ou DMO com índice T ≤ - 3) (p = 0,0183), a redução da incidência de fracturas não vertebrais

-Todas as fracturas clínicas

O FABLYN reduziu significativamente a incidência de todas as fracturas clínicas de 12,1% com o placebo para 9,3 % com FABLYN (redução do risco relativo = 25%, p = 0,0004). Esta redução foi observada durante o primeiro ano e foi mantida durante 5 anos.

Foi realizada uma análise dos indivíduos que foram encaminh dosautorizadop ra o seu médico para ponderar a utilização de um medicamento alternativo para o tratamento da steoporose, se uma das seguintes

-Densidade mineral óssea

Num sub-estudo de 3 anos do estudo PEARL (n=760), o FABLYN aumentou signific tivamente a

DMO (comparativamente ao placebo) na coluna vertebral (3,3%), na anca (3,0%), no colo do fémur

(3,3%), grande trocânter (3,6%), área intertrocantérica (2,6%), triângulo de Wa d (5,9%), e antebraço (1,8%) em 3 anos. O FABLYN também aumentou significativamente c nteúdo mineral ósseo (CMO) do corpo inteiro, comparativamente ao placebo, em 3 anos. F ram bservados aumentos significativos na DMO aos 3 meses na coluna vertebral e anca.

condições fosse observada: a) perca ≥7%da DMO na coluna vertebral ou perca ≥10%da DMO no colo do fémur ao 12º mês; b) perca ≥11%da DMO na colu a vertebral ou perca ≥14%da DMO no colo do

fémur ao 24º mês; c) número de fracturas vertebrais radiográficas ≥2 durante o estudo ao 24º mês. O

 

 

não

número de indivíduos encaminhados para o médico, foram significativamente menos frequentes, no

grupo de FABLYN (0,9%), comparativamente ao grupo placebo (3,3%).

 

 

Resultados do ensaio de 1 ano em i divídu s asiáticos

Medicamento

 

 

Foram igualmente estudados os f itos de FABLYN na DMO em mulheres pós-menopáusicas Japonesas, Coreanas e do Taiwan com osteoporose, num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, com duração de 1 ano, para o tratamento da osteoporose. A população em estudo era constituída por 497 mulheres com osteoporose como definido pela baixa DMO vertebral (índice T ≤ 2,5). A méd a de idades das mulheres deste estudo foi de 63 anos (entre os 44 e 79 anos) e um tempo médio e 13 anos desde a menopausa. Todas as mulheres no estudo receberam suplementos de cálcio (600-1200 mg/dia) e vitamina D (400-800 UI/dia).

Neste estudo, o FABLYN aumentou significativamente a DMO da coluna e anca em 2 a 4%. Reduziu também os marcadores da renovação óssea.

Histomorfometria óssea

O osso formado durante os dois anos de administração do lasofoxifeno é histologicamente normal. Para avaliar a qualidade do osso, foram recolhidas biopsias do osso de 71 mulheres pós-menopáusicas recrutadas no ensaio da DMO, após 2 anos de tratamento. Não houve evidência de osteomalacia, fibrose da medula óssea, toxicidade celular, osso reticulado ou outras alterações que afectassem a qualidade do osso após o tratamento com lasofoxifeno.

Efeitos no endométrio:

São referidos de seguida os resultados dos efeitos do FABLYN no endométrio, durante 5 anos de exposição, notificados no estudo PEARL.

Não existiu diferença nas incidências do carcinoma do endométrio e hiperplasia do endométrio, nas mulheres tratadas com FABLYN e placebo.

O lasofoxifeno pode estar associado a efeitos benignos no endométrio: alteração cística do endométrio observada por ecografia e atrofia cística benigna histológica (uma variante do endométrio atrófico), que contribui para um aumento de aproximadamente 1,5 mm na espessura média do endométrio. Na prática clínica, estes resultados benignos, não justificam uma avaliação mais aprofundada em mulheres sem hemorragia vaginal, de acordo com as recomendações para as mulheres pós-menopáusicas (ver secção 4.4).

A incidência da alteração cística e da espessura do endométrio foi analisada através de um sub-estudo da população do estudo (298 doentes) por uma ecografia transvaginal (TVU) anual durante 3 anos. A incidência da alteração cística, após 3 anos, foi de 1,9% nas mulheres tratadas com placebo e 20,4% nas mulheres tratadas com FABLYN. Todos os resultados histológicos foram benignos. Nas mulheres tratadas com placebo a diminuição média a partir da linha de base na espessura do end métri , durante 3 anos, foi de 0,7 mm e nas mulheres tratadas com FABLYN houve um aumento e 1,4 mm. O aumento foi observado aos 12 meses, e não aumentou significativamente durante os 3 nos. Em alguns casos, observou-se que estes resultados tinham resolução espontânea durante o tr t mento.

Em todas as mulheres com útero no início do estudo, foram notificad s pólip s benignos no endométrio em 34 das 2302 (1,5%) mulheres tratadas com FABLYN versus 18 em 2302 (0,8%) mulheres tratadas com placebo. Num sub-estudo da população em es do com o objectivo de observar a histologia do endométrio (1080 doentes) com uma TVU em 3 nos, foram notificados pólipos

A incidência global de hemorragia vaginal foi baixa (≤ 2,6% em todos os grupos de tratamento). Foi

benignos do endométrio em 20 das 366 (5,5%) mulheres tratad s com FABLYN e 12 das 360 (3,3%)

mulheres tratadas com placebo.

não

autorizado

 

 

 

notificada hemorragia vaginal em 74 (2,6%) das mulheres tratadas com FABLYN versus 37 (1,3%)

 

das mulheres tratadas com placebo. O número de indivíduos que descontinuaram o tratamento devido

a hemorragia vaginal foi reduzido [FABLYN: 4 (0,1%), placebo:0]

Medicamento

 

O número de histerectomias no grupo ra ado com FABLYN (27/2.302 doentes, 1,2%) e no grupo

tratado com placebo (24/2.309 doe

tes; 1,0%) foi semelhante. Foi realizada uma análise para avaliar o

efeito do FABLYN nos procedim ntos de diagnóstico uterino (por exemplo, histeroscopia,

sonohisterografia, biopsia do endo

étrio, polipectomia ou dilatação e curetagem) em mulheres sem

uma TVU de monitoriz ção pl neada (4.055 doentes). Um maior número de doentes tratadas com FABLYN (7,0%) teve um procedimento para diagnóstico comparativamente com as doentes tratadas com placebo (2,7%). Os procedimentos de diagnóstico uterino foram realizados num maior número de doentes tratadas com FABLYN em resultado de ocorrências de hemorragias vaginais (como é exigido pelo protocolo) r sultados assintomáticos no endométrio (por exemplo, suspeita de pólipos no útero, espessura do ndométrio).

Efeitos na mama:

Durante os 5 anos do estudo PEARL (que envolveu 8.556 doentes), o tratamento com FABLYN, comparativamente ao placebo, reduziu o risco de cancro da mama invasivo em 85% (placebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (IC 0,04; 0,50)), o risco de todos os cancros da mama em 79% (placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (IC 0,08; 0,55)), o risco de cancro da mama invasivo com receptores dos estrogénios (ER) positivos em 83% (placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (IC 0,05; 0,57)), o risco de cancro da mama com receptores dos estrogénios (ER) positivos em 81% (HR 0,19; IC 0,07; 0,56). FABLYN não tem qualquer efeito nos riscos de cancro da mama com receptor estrogénio negativo ou de cancro da mama invasivo com receptores dos estrogénios negativos. Estas observações corroboram a conclusão que o lasofoxifeno não possui actividade agonista estrogénica intrínseca sobre o tecido mamário.

Efeitos sobre o metabolismo lipídico e risco cardiovascular:

O efeito do FABLYN no perfil lipídico foi avaliado num sub-estudo de 3 anos do estudo PEARL, onde foram envolvidas 1014 mulheres pós-menopáusicas. Comparativamente ao placebo, o FABLYN reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, o LDL associado à apolipoproteína B- 100, e proteína C reactiva altamente sensível (alterações médias: -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%, respectivamente); não foram observadas alterações significativas versus o placebo no colesterol HDL ou colesterol VLDL. Verificou-se um aumento estatisticamente significativo da apoliproteína A-1, que está associada ao colesterol HDL e triglicéridos séricos (alterações médias vs placebo 6,1% e 4,9%, respectivamente).

A incidência de eventos coronários graves, incluindo morte por doença coronária, enfarte do miocárdio não fatal, doença isquémica cardíaca recente, angina instável com hospitalização, e cirurgia de revascularização, na população global de estudo (N=8.556), em 5 anos, foi significativamente inferior. Nas doentes tratadas com FABLYN ocorreram 0,51 acontecimentos/100 doentes

isquémico transitório no grupo de doentes tratadas com FABLYN. No grupo pl cebo ocorreram 0,48 acontecimentos/100 doentes e 0,36 acontecimentos/100 doentes no grupo de doentes tratadas com FABLYN (HR = 0,75; 95% IC 0,51; 1,10 p = 0,140).

comparativamente aos 0,75 acontecimentos/100 doentes tratadas com placebo (HR 0,68; 95% IC 0,50, 0,93, p= 0,016). No mesmo estudo em 5 anos, não houve um riscoautorizadoaumentado de acidente vascular cerebral (AVC), incluindo AVC hemorrágico, isquémico e embólico, AVC inespecífico e acidente

Efeitos na atrofia vulvovaginal:

A eficácia de FABLYN no tratamento da atrofia vulvovaginal foi investigada em dois estudos de fase 3, de 12 semanas de duração, em mulheres pós-menopáusicas com sinais e sintomas moderados a graves de atrofia vulvovaginal, independentemente do estadio da osteoporose (que envolveram 889 doentes). Em ambos os estudos, diminuiu a gravidade do sint ma vulvovaginal mais incómodo para o

indivíduo a partir da linha de base, o pH vaginal, a perce

tagem de células parabasais da vagina de

acordo com o maturation index (MI) e aumentou a perce

tagem das células superficiais da vagina de

 

 

não

acordo com o MI. Foram observados resultados similares no estudo PEARL para o pH vaginal e MI.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

 

 

Medicamento

 

 

 

As características farmacocinéticas do lasofoxifeno foram avaliadas em 758 indivíduos em estudos clínicos convencionais de farmacologia. Os dados farmacocinéticos de mais de 2000 mulheres pós- menopáusicas, incluindo doentes em ensaios clínicos seleccionados de osteoporose, contribuíram para uma análise da farmacocinética populacional.

Absorção:

O lasofoxifeno é l ntamente absorvido pelo tracto gastrointestinal com concentrações plasmáticas máximas atingidas, m média, aproximadamente 6 horas após a administração. A ingestão de uma refeição rica em gorduras não altera a biodisponibilidade oral do lasofoxifeno. FABLYN pode ser administrado a qualquer hora do dia sem influência da ingestão de alimentos e bebidas.

Distribuição:

O volume aparente de distribuição do lasofoxifeno em mulheres pós-menopáusicas é de, aproximadamente, 1.350 l.

O lasofoxifeno liga-se fortemente às proteínas plasmáticas humanas (>99%), ligando-se quer à albumina quer à glicoproteína ácida alfa-1, no entanto não afecta a ligação tanto da varfarina como do propranolol.

Metabolismo:

Após a administração oral de lasofoxifeno marcado com Carbono-14, foram determinadas a biotransformação e disposição do lasofoxifeno em seres humanos. O lasofoxifeno é extensivamente metabolizado nos seres humanos. Foram identificadas cinco vias metabólicas do lasofoxifeno: glucoronidação directa, sulfação directa, hidroxilação na fracção fenil-tetralina (com subsequente metabolismo conjugativo dos intermédios do composto fenólico por metilação e glucoronidação), oxidação no anel da pirrolidina e fenil hidroxilação. Foram detectados 3 metabolitos do lasofoxifeno no plasma: o conjugado glucoronado, o glucoronado do metabolito hidroxilado e o composto fenólico metilado.

A afinidade de ligação dos principais metabolitos circulantes do lasofoxifeno para os receptor do estrogénio alfa e receptor do estrogénio beta, foi pelo menos 31 vezes e 18 vezes inferiores, respectivamente, que a verificada para o lasofoxifeno, indicativo de que é pouco provável que estes metabolitos contribuam para a actividade farmacológica do lasofoxifeno. A oxidação, por múltipos

citocromos P450 incluindo o CYP2D6 e o CYP3A4/5, e a conjugação do lasofoxifeno são os dois principais mecanismos de eliminação do lasofoxifeno da circulação sistémica. A depuração oral aparente do lasofoxifeno em mulheres pós-menopáusicas é de, aproximadamente, 6,6 l/h.

uma solução de lasofoxifeno marcado com Carbono-14, aproximadamenautorizadoe 72% da dose radioactiva foi recuperada ao dia 24 (66% nas fezes e 6% na urina aproxim d mente). Menos de 2% da dose

Eliminação:

O lasofoxifeno tem uma semi-vida de aproximadamente 6 dias. O lasofoxifeno e os seus metabolitos

são excretados, principalmente, nas fezes, com um componente minoritá io de excreção urinária das

substâncias relacionadas com a substância activa. Após a administração ral, nos seres humanos, de

administrada foi recuperada na urina na forma inalterada de l sofoxifeno. Linearidade /Não linearidade:

No estado estacionário, a semi-vida do lasofoxifeno nas mulheres pós-menopáusicas é de, aproximadamente, 6 dias, resultando m pequenas flutuações das concentrações ao longo do intervalo posológico de 24 horas.

O lasofoxifeno apresenta uma farmacocinética linear um amplo intervalo de doses, após a

administração de dose única (até 100 mg) e a administraçãonãode doses múltiplas (até 20 mg uma vez ao

dia). A farmacocinética do lasofoxifeno no estado estacionário é consistente com o esperado da

farmacocinética em dose única.

Medicamento

 

Pediatria:

A farmacocinética o lasofoxifeno não foi avaliada na população pediátrica.

Idosas:

Não se observaram diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do lasofoxifeno na faixa etária dos 40 aos 80 anos de idade, com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional. Não é necessário o ajuste da dose do FABLYN em doentes idosas.

Raça:

Numa análise farmacocinética populacional, não foi detectada uma diferença clara na farmacocinética do lasofoxifeno em diferentes grupos raciais. Esta análise incluiu 2.049 mulheres pós-menopáusicas, 85,5% caucasianas, 8,6% hispânicas, 3,4% asiáticas, e 1,9% afro-americanas. Os resultados de um estudo de fase 1 em mulheres Japonesas e Caucasianas foi consistente com a análise farmacocinética populacional e não apresentou uma diferença clara na farmacocinética de lasofoxifeno nestas duas populações.

Sexo:

Doentes com compromisso renal:

Não foi efectuada uma avaliação do efeito do sexo na farmacocinética do lasofoxifeno, visto FABLYN ser apenas indicado para utilização em mulheres pós-menopáusicas

Doentes com compromisso hepático:

Lasofoxifeno foi estudado, como dose única de 0,25 mg, em indivíduos saudáveis e indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado. A exposição plasmática foi, aproximadamente, a mesma em indivíduos saudáveis e em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Plugh classe A) e foi ligeiramente superior (38%) em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Plugh Classe B) comparativamente a indivíduos saudáveis. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário o ajuste da dose de FABLYN para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não foram estudados indivíduos com insuficiência hepática grave (ver secção 4.4).

Não foi realizado um estudo em indivíduos com compromisso renal,autorizadovisto que menos e 2% do lasofoxifeno é recuperado na urina como substância activa inalterada. Numa análise f rmacocinética

populacional, não existiram diferenças clinicamente significativas na farmacoc nética do lasofoxifeno, entre as mulheres pós-menopáusicas com depuração da creatinina tão baixa como 32 ml/min e aquelas com depuração normal da creatinina. Não é necessário ajuste de dose de FABLYN em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secção 4.4).

5.3Dados de segurança pré-clínica

com duração de 2 anos realizado em ratos (≥1 mg/kg/dia; 7 vezes a exposição sistémica após uma

O lasofoxifeno não foi genotóxico em nenhum dos testesnãorealizados. Num estudo de carcinogenicidade

dose humana de 0,5 mg/dia, com base na AUC plasmática) verificou-se um aumento da incidência de adenoma e carcinoma tubular renal nos machose tumores de células da granulosa do ovário nas

benignos e malignos nos ovários e pólipos glandulares uterinos benignos. Apesar de se acreditar que todos estes tumores são o resultado de mecanismos hormonais específicos dos roedores, a sua relevância para os seres hu anos é actualmente desconhecida. A incidência de cancro durante o tratamento com lasofoxifeno não foi mais elevada do que para o placebo, nos dados de ensaios clínicos de 3 e 5 anos em seres humanos.

fêmeas. No estudo correspondente de 2 anos em ratinhos (≥2 mg/kg/dia; inferior à exposição sistémica após umaMedicamentodose humana de 0,5 mg/dia, c m base na AUC plasmática) houve um aumento da incidência do adenoma e carcinoma adrenal corticóide , tumores de células intersticiais do testículo, tumores

O lasofoxifeno não foi teratogénico em ratos até uma dose de 10 mg/kg (aproximadamente 53 vezes a AUC em ser s humanos) ou coelhos até uma dose de 3 mg/kg (abaixo do nível de exposição sistémica nos seres humanos). Um aumento significativo da incidência de ânus imperfurado, cauda hipoplástica, edema e curvatura dos membros nos fetos de ratos fêmea prenhe às quais foi administrada uma dose de 100 mg/kg (aproximadamente 400 vezes a AUC em seres humanos) estão associados com o aumento da morte embrio-fetal e falência generalizada no crescimento. Em estudos de fertilidade com lasofoxifeno realizados em ratos, ocorreram efeitos ligeiros no desempenho reprodutivo do macho a ≥10 mg/kg/dia (aproximadamente 42 vezes a AUC em seres humanos), como evidenciado pela diminuição no índice de copulação, locais de implantação, e procriação de fetos. Nas fêmeas tratadas com ≥ 0,01 mg/kg/dia (valor abaixo do nível da exposição sistémica em seres humanos), observou-se diminuição da fecundidade, e um aumento das perdas pré e pós-implantação, levando a uma diminuição do tamanho das ninhadas e a gestações prolongadas. Num estudo pré e pós-natal em ratos, doses de lasofoxifeno ≥ 0,01 mg/kg/dia de lasofoxifeno retardaram e/ou interromperam o parto, aumentaram a mortalidade das crias à nascença, alteraram as etapas de desenvolvimento das mesmas, e reduziram o seu crescimento. No geral, os efeitos reprodutivos e de desenvolvimento observados nos animais, são consistentes com os compostos da classe dos SERM.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

 

 

 

Lactose

 

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Croscarmelose sódica

 

 

 

Sílica anidra coloidal

 

 

 

Estearato de magnésio

 

 

autorizado

Revestimento do comprimido:

 

 

 

 

 

Laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110)

 

 

 

Hipromelose

 

 

 

Lactose mono-hidratada

 

 

 

Dióxido de titânio (E171)

 

não

 

Triacetina

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

Não aplicável.

 

 

6.3

Medicamento

 

 

 

Prazo de validade

 

 

 

4 anos

 

 

 

 

6.4

Precauções especi is de conservação

 

 

 

O medicamento não ne essita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5

Natur za conteúdo do recipiente

 

 

 

Os comprimidos revestidos por película de FABLYN estão acondicionados em blisters de PVC com folha de alumínio ou frascos de polietileno de alta densidade com tampas de polipropileno resistentes à abertura por crianças seladas com uma folha de polietileno/alumínio.

Embalagens de blisters com 7, 28 ou 30 comprimidos e frascos com 90 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Alemanha

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

24 de Fevereiro de 2009

autorizado

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

 

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

não

Medicamento

 

 

 

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