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Fabrazyme (agalsidase beta) – Resumo das características do medicamento - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoFabrazyme
Código ATCA16AB04
Substânciaagalsidase beta
FabricanteGenzyme Europe B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Fabrazyme 35 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Fabrazyme 5 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Fabrazyme 35 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Cada frasco para injetáveis de Fabrazyme contém um valor nominal de 35 mg de agalsidase beta. Após reconstituição, em 7,2 ml de água para preparações injetáveis cada frasco para injetáveis de Fabrazyme contém 5 mg/ml (35 mg/7 ml) de agalsidase beta. A solução reconstituída tem de ser diluída posteriormente (ver secção 6.6).

Fabrazyme 5 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Cada frasco para injetáveis de Fabrazyme contém um valor nominal de 5 mg de agalsidase beta. Após reconstituição, em 1,1 ml de água para preparações injetáveis cada frasco para injetáveis de Fabrazyme contém 5 mg/ml de agalsidase beta. A solução reconstituída tem de ser diluída posteriormente (ver secção 6.6).

A agalsidase beta é uma forma recombinante da -galactosidase A humana e é produzida por tecnologia de ADN recombinante utilizando uma cultura de células de mamífero de ovário de Hamster Chinês (CHO). A sequência de aminoácidos da forma recombinante, assim como a sequência nucleotídica que a codificou, são idênticas à forma natural da α-galactosidase A.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó compacto ou solto, branco ou quase branco, liofilizado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Fabrazyme está indicado para a terapêutica de substituição enzimática prolongada em doentes com um diagnóstico confirmado de doença de Fabry (deficiência da -galactosidase A).

Fabrazyme é indicado em adultos, adolescentes e crianças com mais de 8 anos de idade.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Fabrazyme deve ser efetuado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento e cuidados de doentes com a doença de Fabry ou com outras doenças metabólicas hereditárias.

Posologia

A dose recomendada de Fabrazyme é de 1 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez cada 2 semanas sob a forma de uma perfusão intravenosa.

Em estudos clínicos foram utilizados regimes posológicos mais baixos. Num destes estudos realizado em doentes adultos do sexo masculino, após uma dose inicial de 1,0 mg/kg de 2 em 2 semanas, durante 6 meses, em alguns doentes 0,3 mg/kg de 2 em 2 semanas permitiram manter a depuração de

GL-3 em certos tipos celulares; contudo, não foi estabelecida a relevância clínica a longo prazo destes dados (ver secção 5.1).

O ritmo inicial de perfusão não deve ser superior a 0,25 mg/min (15 mg/hora) de modo a minimizar a potencial ocorrência de reações associadas com a perfusão. Depois da tolerância do doente estar estabelecida, o ritmo de perfusão pode ser aumentado gradualmente nas perfusões subsequentes.

Pode considerar-se a perfusão de Fabrazyme em casa, no caso de os doentes apresentarem boa tolerância às perfusões. A decisão de iniciar a perfusão em casa deve ser tomada após avaliação e recomendação do médico responsável pelo tratamento. Os doentes que manifestem reações adversas, durante a perfusão em casa, devem interromper imediatamente o processo de perfusão e procurar ajuda de um profissional de saúde. As perfusões subsequentes podem ter de ser administradas sob vigilância clínica. A dose e a taxa de perfusão devem permanecer constantes durante o período de perfusão em casa e não serem alteradas sem a supervisão de um profissional de saúde.

Populações especiais Compromisso renal

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos em doentes com compromisso hepático.

Idosos

A segurança e a eficácia de Fabrazyme não foram estabelecidas em doentes com mais de 65 anos e, presentemente, não se pode recomendar um regime posológico nestes doentes.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Fabrazyme ainda não foram estabelecidas em crianças entre os 0 e os 7 anos. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 5.1 e 5.2, mas não se pode recomendar um regime posológico em crianças entre os 5 e os 7 anos. Não há dados disponíveis em crianças entre os 0 e os 4 anos.

Não são necessários ajustamentos da dose para crianças entre os 8 e os 16 anos.

Modo de administração

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade com risco de vida (reação anafiláctica) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Imunogenicidade

Uma vez que a agalsidase beta (r-h GAL) é uma proteína recombinante, prevê-se que doentes com atividade enzimática residual escassa ou ausente desenvolvam anticorpos IgG. A maioria dos doentes desenvolveu anticorpos IgG, geralmente no prazo de 3 meses após a primeira perfusão com Fabrazyme. Ao longo do tempo, no âmbito dos ensaios clínicos, a maioria dos doentes seropositivos demonstraram tendência decrescente nesta concentração (com base numa redução da concentração a quatro vezes desde o título verificado no pico até à última medição) (40% dos doentes), de tolerância (ausência de anticorpos detectáveis confirmada por duas análises sucessivas de RIP (radioimunoprecipitação) (14% dos doentes) ou demonstraram estabilização (35% dos doentes).

Reações associadas à perfusão

Os doentes com anticorpos contra a agalsidase beta têm um risco mais elevado de reações associadas com a perfusão (RAPs), que são definidas como qualquer reação adversa relacionada que ocorra no dia da perfusão. Estes doentes devem ser tratados com precaução ao readministrar-se a agalsidase beta (ver secção 4.8).

Os anticorpos devem ser regularmente monitorizados.

Nos ensaios clínicos, sessenta e sete por cento (67%) dos doentes sofreram pelo menos uma reação associada com a perfusão (ver secção 4.8). A frequência das RAPs diminuiu com o tempo. As reações ligeiras a moderadas associadas com a perfusão, que surgiram nos doentes em tratamento com agalsidase beta durante os ensaios clínicos, foram controladas reduzindo a taxa de perfusão (~0,15 mg/min; 10 mg/hr) e/ou efetuando um pré-tratamento com anti-histamínicos, paracetamol, ibuprofeno e/ou corticosteroides.

Hipersensibilidade

Como com qualquer medicamento proteico intravenoso, são possíveis reações de hipersensibilidade do tipo alérgico.

Um pequeno número de doentes teve reações sugestivas de hipersensibilidade imediata (Tipo I). Caso ocorram reações alérgicas ou do tipo anafiláctico graves, deve considerar-se a interrupção imediata da administração de Fabrazyme e tem de se iniciar um tratamento apropriado. Devem ser seguidas as normas médicas padronizadas para o tratamento de emergências. Num ensaio clínico, através de uma re-introdução cuidadosa, o Fabrazyme foi administrado novamente aos 6 doentes que apresentavam anticorpos IgE ou a testes cutâneos positivos ao Fabrazyme. Neste ensaio, a administração inicial de teste foi uma dose baixa e uma taxa de perfusão lenta (1/2 da dose terapêutica administrada a 1/25 da taxa padrão inicial recomendada). Uma vez que se verifique que o doente tolera a perfusão, a dose pode ser aumentada até atingir a dose terapêutica de 1 mg/kg e a taxa de perfusão pode também ser gradualmente aumentada, de acordo com a tolerância.

Doentes com doença renal avançada

O efeito do tratamento com Fabrazyme no rim pode ser limitado em doentes com doença renal avançada.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação nem quaisquer estudos de metabolismo in vitro. Com base no seu metabolismo é pouco provável que agalsidase beta seja um candidato a interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450.

Fabrazyme não deve ser administrado com cloroquina, amiodarona, benoquin ou gentamicina devido ao risco teórico de inibição da atividade da -galactosidase A intracelular.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de agalsidase beta em mulheres grávidas.

Os estudos em animais não indicam haver efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita ao desenvolvimento embrionário/fetal (ver secção 5.3).

Fabrazyme não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que claramente necessário.

Amamentação

A agalsidase beta pode ser excretada no leite. Como não existem dados disponíveis sobre os efeitos em recém-nascidos expostos à agalsidase beta através do leite materno, recomenda-se parar a amamentação quando se utiliza Fabrazyme.

Fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos potenciais de Fabrazyme na alteração da fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Fabrazyme sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas são reduzidos no dia da sua administração devido à possível ocorrência de tonturas, sonolência, vertigem e síncope (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Sendo a agalsidase beta (r-h GAL) uma proteína recombinante, prevê-se que doentes com atividade enzimática residual escassa ou ausente desenvolvam anticorpos IgG. Os doentes com anticorpos à r-h GAL têm mais probabilidade de manifestar reações associadas à perfusão (RAP). Os casos de reações de hipersensibilidade imediata (Tipo 1) foram notificados num número reduzido de doentes (ver secção 4.4).

As reações adversas muito frequentes incluem arrepios, pirexia, sensação de frio, náuseas, vómitos, cefaleias e parestesias. Sessenta e sete por cento (67%) dos doentes manifestaram, pelo menos, uma reação associada à perfusão. No período pós-comercialização foram notificadas reações anafilaticas.

Tabela com lista de reações adversas

As reações adversas notificadas nos ensaios clínicos com um total de 168 doentes (154 homens e

14 mulheres) tratados com Fabrazyme administrado numa dose de 1 mg/kg a cada duas semanas, com um mínimo de uma perfusão durante um máximo de 5 anos, estão indicadas por Classe de Sistemas de Órgãos e frequência (muito frequentes: 1/10, frequentes: 1/100 a < 1/10 e pouco frequentes: 1/1000 a < 1/100) no quadro abaixo. A ocorrência de uma reação adversa num único doente é definida como pouco frequente face ao número relativamente reduzido de doentes tratados. As reações adversas notificadas apenas durante o período após a introdução no mercado estão também incluídas na tabela abaixo na categoria de frequência “desconhecida” (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas, na sua maioria, tiveram uma gravidade ligeira a moderada.

Incidência de reações adversas com o tratamento com Fabrazyme

Classes de sistemas

Muito

Frequentes

Pouco

Desconhecido

de órgãos

frequentes

 

frequentes

 

Infecções e

-

Nasofaringite

Rinite

-

infestações

 

 

 

 

Doenças do sistema

-

-

-

Reação

imunitário

 

 

 

anafilactóide

Doenças do sistema

Cefaleias,

Tonturas,

Hiperestesia,

-

nervoso

parestesia

sonolência,

tremores

 

 

 

hipoestesia,

 

 

 

 

sensação de

 

 

 

 

queimadura,

 

 

 

 

letargia, síncope

 

 

Afecções oculares

-

Lacrimejo

Prurido ocular,

-

 

 

aumentada

hiperemia ocular

 

Afecções do ouvido

-

Zumbidos,

Inchaço auricular,

-

e do labirinto

 

vertigens

dores no ouvido

 

Cardiopatias

-

Taquicardia,

Bradicardia

 

 

 

bradicardia,

sinusal

 

 

 

palpitações

 

 

Vasculopatias

-

Rubor,

Frio nas

-

 

 

hipertensão,

extremidades

 

 

 

palidez,

 

 

 

 

hipotensão,

 

 

 

 

afrontamentos

 

 

Doenças

-

Dispneia,

Broncospasmo,

hipóxia

respiratórias,

 

congestão nasal,

dor

 

torácicas e do

 

aperto da garganta,

faringolaringeal,

 

mediastino

 

tosse, sibilos,

rinorreia,

 

 

 

dispneia

taquipneia,

 

 

 

exacerbada

congestão do

 

 

 

 

tracto respiratório

 

 

 

 

superior

 

Doenças

Náuseas,

Dores abdominais,

Dispepsia,

-

gastrointestinais

vómitos

dor abdominal

disfagia

 

 

 

superior,

 

 

 

 

desconforto

 

 

 

 

abdominal,

 

 

 

 

desconforto no

 

 

 

 

estômago,

 

 

 

 

hipoestesia oral,

 

 

 

 

diarreia

 

 

Afecções dos tecidos

-

Prurido, urticária,

Livedo reticular,

Vasculite

cutâneos e

 

erupção cutânea,

rash eritematoso,

leucocitoclástica

subcutâneos

 

eritema, prurido

rash pruriginoso,

 

 

 

generalizado,

descoloração da

 

 

 

edema

pele, desconforto

 

 

 

angioneurótico,

na pele

 

 

 

rash máculo-

 

 

 

 

papular, face

 

 

 

 

inchada

 

 

Afecções

-

Dores nas

Dor

-

musculosqueléticas

 

extremidades,

musculosquelética

 

e dos tecidos

 

mialgias,

 

 

conjuntivos

 

lombalgias,

 

 

 

 

espasmos

 

 

 

 

musculares,

 

 

 

 

artralgias, tensão

 

 

 

 

muscular, rigidez

 

 

 

 

musculosquelética

 

 

Perturbações gerais

Arrepios,

Fadiga, opressão

Sensação de

-

e alterações no local

febre,

no peito, sensação

alteração da

 

de administração

sensação de

de calor, edema

temperatura,

 

 

frio

das extremidades,

estado gripal, dor

 

 

 

dor, astenia, dor

no local da

 

 

 

torácica, edema da

perfusão, reação

 

 

 

face, hipertermia

no local da

 

 

 

 

perfusão,

 

 

 

 

trombose no local

 

 

 

 

de injecção, mal-

 

 

 

 

estar, edema

 

Exames

 

 

 

Diminuição da

complementares de

 

 

 

saturação de

diagnóstico

 

 

 

oxigénio

Para o propósito desta tabela, define-se 1% como sendo reações que ocorrem em 2 ou mais doentes.

A terminologia das reações adversas baseia-se no Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Descrição de reações adversas seleccionadas

Reações associadas à perfusão

As reações associadas à perfusão consistiram mais frequentemente em febre e arrepios. Os sintomas adicionais incluíram dispneia ligeira ou moderada, hipóxia (diminuição da saturação de oxigénio) sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, rubor, prurido, urticária, edema da face, edema angioneurótico, rinite, constrição brônquica, taquipneia, sibilos ligeiros a moderados; hipertensão, hipotensão, taquicardia, palpitações moderadas; dor abdominal, náuseas, vómitos; dor relacionada com a perfusão incluindo dor nas extremidades, mialgias e cefaleias.

As reações associadas com a perfusão resolveram-se com a redução da velocidade da perfusão, juntamente com a administração de anti-inflamatórios não esteróides, anti-histamínicos e/ou corticosteroides. Sessenta e sete por cento (67%) dos doentes tiveram pelo menos uma reação associada com a perfusão. A frequência das reações diminuiu com o tempo. A maioria destas reações pode ser atribuída à formação de anticorpos IgG e/ou à ativação do complemento. Demonstrou-se a presença de anticorpos IgE num número limitado de doentes (ver secção 4.4).

População pediátrica

A informação limitada dos ensaios clínicos sugere que o perfil de segurança do tratamento com Fabrazyme em doentes pediátricos entre os 5 e os 7 de idade, tratados tanto com 0,5 mg/kg a cada 2 semanas ou com 1,0 mg/kg a cada 4 semanas é semelhante aos doentes (com mais de 7 anos de idade) tratados com 1,0 mg/kg a cada 2 semanas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Nos ensaios clínicos foram utilizadas doses até 3 mg/kg de peso corporal.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outro produto do tracto alimentar e do metabolismo –, enzimas. Código ATC: A16AB04.

Doença de Fabry

A doença de Fabry é uma disfunção hereditária, heterogénea, progressiva e multissistémica, de sobrecarga lisossómica, que afeta tanto os homens como as mulheres. Caracteriza-se pela deficiência de -galactosidase. A redução ou ausência de atividade da -galactosidase resulta na acumulação de GL-3 nos lisossomas de muitos tipos celulares, incluindo as células endoteliais e parenquimatosas, levando, em última análise, à deterioração clínica com risco de vida, como resultado de complicações renais, cardíacas e cerebro-vasculares.

Mecanismo de ação

A fundamentação da terapêutica de substituição enzimática consiste em restabelecer um nível de atividade enzimática suficiente para eliminar o substrato acumulado nos tecidos dos órgãos, prevenindo, estabilizando ou revertendo, assim, o declínio progressivo da função destes órgãos antes de ocorrerem lesões irreversíveis.

Após perfusão intravenosa, a agalsidase beta é rapidamente removida da circulação e é captada pelo endotélio vascular e pelas células parenquimatosas nos lisossomas, provavelmente através dos receptores da manose-6-fosfato, manose e da asialoglicoproteína.

Eficácia e segurança clínica

A eficácia e a segurança de Fabrazyme foram avaliadas em dois estudos pediátricos, num estudo de determinação de dose, em dois ensaios clínicos com dupla ocultação, controlados com placebo e num estudo aberto de extensão em doentes do sexo masculino e do sexo feminino.

No estudo de determinação de dose, avaliaram-se os efeitos de 0,3; 1,0 e 3,0 mg/kg, uma vez de 2 em 2 semanas, e de 1,0 e 3,0 mg/kg, uma vez, de 2 em 2 dias. Observou-se uma redução da GL-3 no rim, coração, pele e plasma com qualquer das doses. A GL-3 plasmática depurou de um modo dependente da dose, mas foi menos consistente na dose de 0,3 mg/kg. Para além disso, as reações associadas com a perfusão foram dependentes da dose.

No primeiro ensaio clínico controlado com placebo, o Fabrazyme foi eficaz na eliminação da GL-3 do endotélio vascular do rim após 20 semanas de tratamento. Esta depuração foi obtida em 69% (20/29) dos doentes tratados com Fabrazyme, mas em nenhum dos doentes com placebo (p<0,001). Esta observação foi posteriormente confirmada por uma diminuição estatisticamente significativa dos depósitos de GL-3 em análise combinada de rim, coração e pele, assim como em cada um destes órgãos, em doentes tratados com agalsidase beta, por comparação com doentes tratados com placebo (p<0,001). A depuração sustentada de GL-3 do endotélio vascular do rim durante o tratamento com agalsidase beta foi ainda demonstrada no estudo aberto de extensão. Verificou-se em 47 dos 49 doentes (96%) com informação disponível no mês 6, e em 8 dos 8 doentes (100%) com informação disponível no final do estudo (num total de 5 anos de tratamento). A eliminação de GL-3 foi também conseguida em muitos outros tipos de células do rim. Os níveis plasmáticos de GL-3 normalizaram rapidamente com o tratamento e mantiveram-se normais ao longo de 5 anos.

A função renal, medida pela taxa de filtração glomerular e pelos níveis de creatinina sérica, bem como pela proteinúria, manteve-se estável na maioria dos doentes. Contudo, o efeito do tratamento com Fabrazyme na função renal foi limitado em alguns doentes com doença renal avançada.

Embora não se tenha realizado nenhum estudo para determinar o efeito nos sintomas e sinais neurológicos, os resultados indicam igualmente que os doentes podem obter uma redução da dor e uma melhoria de qualidade de vida através da terapêutica de substituição enzimática.

Conduziu-se outro estudo com dupla ocultação, controlado com placebo, com 82 doentes, para determinar se o Fabrazyme poderia reduzir a incidência de doença renal, cardíaca ou cerebro-vascular, ou de morte. A taxa de acontecimentos clínicos foi substancialmente mais baixa nos doentes tratados com Fabrazyme em comparação com os doentes tratados com placebo (redução do risco = 53% por intenção de tratamento (p=0,0577); redução do risco = 61% no conjunto da população incluída no protocolo do estudo (p=0,0341). Este resultado foi consistente nos acontecimentos renais, cardíacos e cerebro-vasculares.

Os resultados destes estudos indicam que o tratamento com Fabrazyme a 1 mg/kg de peso/ em semanas alternadas, proporciona benefício em parâmetros clínicos-chave nos doentes com doença de Fabry em fase inicial e avançada. Como esta doença é de progressão lenta, a detecção e o tratamento precoces podem ser decisivos para se atingir os melhores resultados.

Num outro estudo com um regime posológico alternativo, foram incluídos 21 doentes do sexo masculino com o objetivo de seguir a depuração de GL-3 nos tecidos renais e cutâneos. Após 24 semanas de tratamento com 1 mg/kg em semanas alternadas, a maioria dos doentes conseguiu manter a depuração celular de GL-3 no endotélio capilar do rim, noutros tipos de células renais e

cutâneas (endotélio capilar cutâneo superficial) com um regime posológico de 0,3 mg/kg de 2 em 2 semanas, durante 18 meses. Contudo, com a dose mais baixa, os anticorpos IgG podem desempenhar algum papel no que respeita à depuração de GL-3 em alguns doentes. Dadas as limitações do desenho do estudo (um pequeno número de doentes), não se pode retirar nenhuma conclusão definitiva no que respeita ao regime de manutenção, mas estes dados sugerem que após a dose redutora inicial de

1,0 mg/kg de 2 em 2 semanas, em alguns doentes, 0,3 mg/kg de 2 em 2 semanas pode ser suficiente para manter a depuração de GL-3.

No período após a comercialização, ganhou-se experiência em doentes que iniciaram o tratamento com a dose de 1 mg/kg a cada 2 semanas e, subsequentemente, passaram a uma dose reduzida durante um período prolongado. Em alguns destes doentes, foi espontaneamente notificado um aumento de alguns dos seguintes sintomas: dor, parestesia e diarreia, bem como manifestações cardíacas, renais e do sistema nervoso central. Estes sintomas notificados assemelham-se à evolução natural da doença de Fabry.

População pediátrica

Num estudo aberto pediátrico, dezasseis doentes com a doença de Fabry (entre os 8 e os 16 anos; 14 do sexo masculino e 2 do feminino) foram tratados durante um ano com 1,0 m/kg a cada 2 semanas. A depuração de GL-3 no endotélio vascular cutâneo superficial foi conseguida em todos os doentes que apresentavam acumulação de GL-3 na linha de base. As 2 doentes do sexo feminino tinham pouca ou nenhuma acumulação de GL-3 no endotélio vascular cutâneo superficial na linha de base, pelo que esta conclusão se aplica apenas a doentes do sexo masculino.

Num estudo aberto pediátrico adicional de 5 anos, 31 doentes do sexo masculino dos 5 aos 18 anos foram aleatorizados antes do início dos sintomas clínicos envolvendo os principais órgãos e tratados com dois regimes de doses mais baixas de agalsidase beta, 0,5 mg/kg a cada 2 semanas ou 1,0 mg/kg a cada 4 semanas. Os resultados foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. Os resultados de GL-3 no endotélio vascular cutâneo superficial foram reduzidos a zero ou mantidos a zero em todos os pontos avaliados no tempo após a linha de base durante o tratamento em 19/27 doentes que completaram o estudo sem um aumento da dose. Foram efetuadas biópsias renais na linha de base e aos 5 anos num subgrupo de 6 doentes: no total, as pontuações GL-3 do endotélio capilar renal foram

reduzidas a zero, mas foram observados efeitos altamente variáveis no GL-3 nos podócitos, com redução em 3 doentes. Dez (10) doentes atingiram os critérios por protocolo para aumento da dose, dois (2) tiveram um aumento para a dose recomendada de 1,0 mg/kg a cada 2 semanas.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa de agalsidase beta a adultos em doses de 0,3 mg, 1 mg e 3 mg/kg de peso corporal, os valores da AUC aumentaram proporcionalmente à dose, mais do que seria de esperar, devido a uma diminuição da depuração, indicando uma depuração saturada. O tempo de eliminação de semi-vida foi dependente da dose e variou entre 45 e 100 minutos.

Após administração intravenosa de agalsidase beta a adultos com um tempo de perfusão de aproximadamente 300 minutos e numa dose de 1mg/kg de peso corporal, de duas em duas semanas, a concentração plasmática média Cmax variou entre 2000-3500 ng/ml, enquanto que a AUCinf variou entre 370-780 g min/ml. A Vss variou entre 8.3-40.8 l, a depuração plasmática variou entre 119-345 ml/min e a semi-vida de eliminação média variou entre 80-120 minutos.

A agalsidase beta é uma proteína que é metabolizada por hidrólise peptídica. Consequentemente, pensa-se que uma função hepática alterada não afetará a farmacocinética de agalsidase beta de um modo clinicamente significativo. A eliminação renal de agalsidase beta é considerada uma via menor para a depuração.

População pediátrica

A farmacocinética do Fabrazyme foi igualmente avaliada em dois estudos pediátricos. Num desses estudos, 15 doentes pediátricos com dados farmacocinéticos disponíveis, com idades dos 8,5 aos 16 anos, pesando entre 27,1 e 64,9 kg foram tratados com 1,0 mg/kg a cada 2 semanas. Nesta população, a depuração de agalsidade beta não foi influenciada pelo peso. O valor na linha de base de CL de base era de 77 mL/min com um volume de distribuição em estado estacionário (Vss) de 2,6 L; a semi-vida era de 55 min. Após a seroconversão da IgG, a depuração diminuiu para 35 mL/min, a Vss aumentou para 5,4 L, e a semi-vida aumentou para 240 min. O efeito real destas modificações após seroconversão consistiu num aumento de exposição de 2 a 3 vezes com base na AUC e Cmax. Não foram detectadas questões de segurança inesperadas em doentes com um aumento da exposição após a seroconversão.

Noutro estudo com 30 doentes pediátricos com dados farmacocinéticos disponíveis, com idades entre os 5 e os 18 anos, tratados com dois regimes de dose mais baixa de 0,5 mg/kg a cada 2 semanas e 1,0 mg/kg a cada 4 semanas, a CL média foi de 4,6 e 2,3 ml/min/kg, respetivamente, a Vss média foi de 0,27 e 0,22 l/kg, respetivamente, e a semi-vida de eliminação média foi de 88 e 107 minutos, respectivamente. Após a seroconversão de IgG, não houve alteração aparente na CL (+24% e +6%, respetivamente), enquanto a Vss foi 1,8 e 2,2 vezes maior, sendo o efeito real uma pequena diminuição da Cmax (até -34% e -11%, respectivamente) e nenhuma alteração na AUC (-19% e -6%, respetivamente).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, de toxicidade com dose única ou com doses repetidas e de toxicidade embrionária/fetal. Não foram realizados estudos relacionados com outras fases do desenvolvimento. Não se prevê um potencial genotóxico e carcinogénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol

Fosfato monossódico mono-hidratado

Fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma perfusão.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Soluções reconstituídas e diluídas

De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. No caso de não ser utilizado imediatamente, as condições de conservação antes da sua utilização, são da responsabilidade do utilizador. A solução reconstituída não pode ser conservada e deve ser imediatamente diluída; apenas a solução diluída pode ser mantida até 24 horas a 2 °C -8 °C.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ëC – 8ëC).

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Fabrazyme 35 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Fabrazyme 35 mg é fornecido em frascos para injetáveis de vidro transparente do Tipo I de 20 ml. O fecho consiste numa rolha de butilo siliconisada e num selo de alumínio com uma cápsula plástica destacável.

Tamanho das embalagens: 1, 5 e 10 frascos para injetáveis por caixa. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Fabrazyme 5 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Fabrazyme 5 mg é fornecido em frascos para injetáveis de vidro transparente do Tipo I de 5 ml. O fecho consiste numa rolha de butilo siliconisada e num selo de alumínio com uma cápsula plástica destacável.

Tamanho das embalagens: 1, 5 e 10 frascos para injetáveis por caixa. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O pó para concentrado para solução para perfusão tem de ser reconstituído com água para preparações injetáveis, diluído com solução intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% e depois administrado por perfusão intravenosa. Utilização de uma técnica asséptica

Determine o número de frascos para injetáveis que têm de ser reconstituídos com base no peso de cada doente individual e retire os frascos para injetáveis necessários do frigorífico a fim de permitir que atinjam a temperatura ambiente (em aproximadamente 30 minutos). Cada frasco para injetáveis de Fabrazyme destina-se apenas a utilização única.

Reconstituição

Fabrazyme 35 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Reconstitua cada frasco Fabrazyme 35 mg para injetáveis com 7,2 ml de água para preparações injetáveis. Evite um impacto violento da água para preparações injetáveis sobre o pó e evite a formação de espuma. A técnica para tal consiste na adição lenta gota a gota da água para preparações injetáveis no interior do frasco e não diretamente sobre o produto liofilizado. Incline e role cada frasco suavemente. Não inverta, não abane nem agite o frasco.

Fabrazyme 5 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Reconstitua cada frasco para injetáveis de Fabrazyme 5 mg com 1,1 ml de água para preparações injetáveis. Evite um impacto violento da água para preparações injetáveis sobre o pó e evite a formação de espuma. A técnica para tal consiste na adição lenta gota a gota da água para preparações injetáveis no interior do frasco e não diretamente sobre o produto liofilizado. Incline e role cada frasco suavemente. Não inverta, não abane nem agite o frasco.

A solução reconstituída contém 5 mg de agalsidase beta por ml e apresenta-se sob a forma de uma solução incolor e límpida. O pH da solução reconstituída é aproximadamente de 7,0. Antes de proceder à diluição, inspecione visualmente a solução reconstituída em cada frasco para injetáveis quanto à presença de matéria particulada e de descoloração. Não utilize a solução se forem observadas partículas estranhas ou se a solução estiver descolorada.

Após reconstituição, recomenda-se a diluição imediata dos frascos para injetáveis, para minimizar a formação de partículas proteicas com o passar do tempo.

Parte do medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Diluição

Fabrazyme 35 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Antes de adicionar o volume reconstituído de Fabrazyme, necessário para a dose do doente, ao saco de perfusão de cloreto de sódio a 0,9%, recomenda-se a remoção de um volume equivalente de solução intravenosa do saco.

Remova o ar de dentro do saco de perfusão para minimizar a interface ar/líquido.

Lentamente, extraia 7,0 ml (igual a 35 mg) de solução reconstituída de cada frasco para injetáveis até ao volume total necessário para a dose do doente. Não utilize agulhas de filtro e evite a formação de espuma.

Em seguida, injete lentamente a solução reconstituída diretamente na solução intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% (não em qualquer espaço de ar remanescente) até perfazer uma concentração final entre 0,05 mg/ml e 0,7 mg/ml. Determine o volume total de cloreto de sódio para perfusão numa solução de 0,9% (entre 50 e 500 ml) com base na dose individual. Para doses inferiores a 35 mg

use um mínimo de 50 ml, para doses entre 35 e 70 mg use um mínimo de 100 ml, para doses entre 70 e 100 mg use um mínimo de 250 ml e para doses superiores a 100 mg use apenas 500 ml. Inverta suavemente ou massaje levemente o saco de perfusão para misturar a solução diluída Não mexa nem agite excessivamente o saco de perfusão.

Fabrazyme 5 mg pó para concentrado para solução para perfusão

Antes de adicionar o volume reconstituído de Fabrazyme, necessário para a dose do doente, ao saco de perfusão de cloreto de sódio a 0,9%, recomenda-se a remoção de um volume equivalente de solução intravenosa do saco.

Remova o ar de dentro do saco de perfusão para minimizar a interface ar/líquido.

Lentamente, extraia 1,0 ml (igual a 5 mg) de solução reconstituída de cada frasco para injetáveis até ao volume total necessário para a dose do doente. Não utilize agulhas de filtro e evite a formação de espuma.

Em seguida, injete lentamente a solução reconstituída diretamente na solução intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% (não em qualquer espaço de ar remanescente) até perfazer uma concentração final entre 0,05 mg/ml e 0,7 mg/ml. Determine o volume total de cloreto de sódio para perfusão numa solução de 0,9% (entre 50 e 500 ml) com base na dose individual. Para doses inferiores a 35 mg

use um mínimo de 50 ml, para doses entre 35 e 70 mg use um mínimo de 100 ml, para doses entre 70 e 100 mg use um mínimo de 250 ml e para doses superiores a 100 mg use apenas 500 ml. Inverta suavemente ou massaje levemente o saco de perfusão para misturar a solução diluída Não mexa nem agite excessivamente o saco de perfusão.

Administração

Recomenda-se a administração da solução diluída através de um filtro em-linha de 0,2 m e baixa ligação às proteínas para remover quaisquer partículas proteicas, o que não levará a qualquer perda de atividade de agalsidase beta. O ritmo inicial de perfusão não deve ser superior a 0,25 mg/min

(15 mg/hora) de modo a minimizar a potencial ocorrência de reações associadas com a perfusão. Depois da tolerância do doente estar estabelecida, o ritmo de perfusão pode ser aumentado gradualmente nas perfusões subsequentes.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 frasco para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 frascos para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 frascos para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 frasco para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 frascos para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão

EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 frascos para injetáveis de pó para concentrado para solução para perfusão

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 03 de Agosto de 2001

Data da última renovação: 03 de Agosto de 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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