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Fareston (toremifene) – Resumo das características do medicamento - L02BA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoFareston
Código ATCL02BA02
Substânciatoremifene
FabricanteOrion Corporation

1.NOME DO MEDICAMENTO

Fareston 60 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 60 mg de toremifeno (sob a forma de citrato).

Excipiente com efeito conhecido

Um comprimido contém 28,5 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Comprimido branco, redondo, achatado, de bordos chanfrados e com a impressão TO 60 numa face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento hormonal de primeira linha do cancro da mama metastático, hormono-dependente, nas doentes pós-menopáusicas. O uso de Fareston não está recomendado em doentes com tumores cujos recetores do estrogénio sejam negativos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 60 mg diariamente.

Compromisso renal

Não é necessário ajustar a dose em caso de insuficiência renal.

Compromisso hepático

Toremifeno deverá ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Fareston na população pediátrica.

Modo de administração

O toremifeno é administrado por via oral. O toremifeno pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

-Hiperplasia do endométrio pré-existente e insuficiência hepática grave são contraindicações para o uso do toremifeno a longo prazo.

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Têm sido observadas alterações na eletrofisiologia cardíaca após a exposição ao toremifeno, tanto nos estudos pré-clínicos como em seres humanos, sob a forma de prolongamento do intervalo QT. Por razões de segurança do medicamento, o toremifeno está, portanto, contraindicado em doentes com:

-Prolongamento do intervalo QT congénito ou adquirido e documentado

-Alterações eletrolíticas, particularmente na hipocaliemia não corrigida

-Bradicardia clinicamente relevante

-Insuficiência cardíaca clinicamente relevante com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida

-Antecedentes de arritmias sintomáticas.

O toremifeno não deve ser utilizado concomitantemente com outros fármacos que prolongam o intervalo QT (ver também secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Deverá efetuar-se um exame ginecológico antes da administração do tratamento, para verificação cuidadosa de qualquer lesão pré-existente do endométrio. Posteriormente o exame ginecológico deverá ser repetido pelo menos uma vez por ano. Doentes com risco adicional de cancro do endométrio, por ex. doentes com hipertensão ou diabetes, com um IMC elevado (> 30) ou antecedentes de terapêutica hormonal de substituição devem ser cuidadosamente vigiadas (ver também secção 4.8).

Tem sido notificada anemia, leucopenia e trombocitopenia. As contagens de eritrócitos, leucócitos ou plaquetas devem ser monitorizadas quando se utiliza Fareston.

Têm sido notificados casos de lesão hepática, incluindo elevação de enzimas hepáticas (> 10 vezes o limite superior do normal), hepatite e icterícia com toremifeno. A maioria destes casos ocorreu durante os primeiros meses de tratamento. O padrão da lesão hepática foi predominantemente hepatocelular.

Doentes com antecedentes de doença tromboembólica grave não deverão, geralmente, receber tratamento com toremifeno (ver também secção 4.8).

O Fareston revelou prolongar o intervalo QTc no eletrocardiograma de alguns doentes, de uma forma relacionada com a dose. A informação seguinte sobre o prolongamento QT é de especial importância (para as contraindicações ver secção 4.3).

Foi efetuado um estudo clínico sobre o intervalo QT, com um desenho de grupos paralelos com 5 braços (placebo, moxiflocacina 400 mg, toremifeno 20 mg, 80 mg e 300 mg) em 250 doentes do sexo masculino, para caracterizar os efeitos do toremifeno na duração do intervalo QTc. Os resultados deste estudo demonstram um efeito claramente positivo do toremifeno no grupo de 80 mg com prolongamentos médios de 21 - 26 ms. Relativamente ao grupo de 20 mg, este efeito é também significativo, de acordo com as Normas Orientadoras ICH, com um intervalo de confiança superior de 10 - 12 ms. Estes resultados são uma forte sugestão de um efeito importante, dependente da dose. Uma vez que as mulheres tendem a ter um intervalo QTc de base mais longo, em comparação com os homens, elas podem ser mais sensíveis a medicação que prolongue o intervalo QT. Os doentes idosos também podem ser mais suscetíveis a efeitos associados ao medicamento no intervalo QT.

O Fareston deve ser utilizado com precaução em doentes com situações pró-arrítmicas em progresso (especialmente doentes idosos), tais como isquémia aguda do miocárdio ou prolongamento do intervalo QT, uma vez que isto pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares (incluindo Torsades de pointes) e paragem cardíaca (ver também secção 4.3).

Se durante o tratamento com o Fareston ocorrerem sinais ou sintomas que podem estar associados com arritmias cardíacas, o tratamento deve ser suspenso e deve ser efetuado um ECG.

Se o intervalo QTc é > 500 ms, o Fareston não deve ser utilizado.

Doentes com insuficiência cardíaca não compensada ou angina pectoris grave devem ser cuidadosamente vigiadas.

Devido à possibilidade de ocorrência de hipercalcemia no início do tratamento, as doentes com metástases ósseas deverão também ser cuidadosamente vigiadas.

Não estão disponíveis dados sistemáticos em doentes com diabetes lábil, em doentes com o estado geral gravemente alterado, ou em doentes com insuficiência cardíaca.

Fareston comprimidos contém lactose (28,5 mg/comprimido). Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não pode ser excluído um efeito aditivo sobre o prolongamento do intervalo QT entre o Fareston e os seguintes medicamentos, e outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QTc. Isto pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsades de pointes. Assim sendo, a co- administração do Fareston com qualquer um dos medicamentos seguintes está contraindicada (ver também secção 4.3):

-antiarrítmicos classe IA (p.ex. quinidina, hidroquinidina, disopiramida) ou

-antiarrítmicos classe III (p.ex. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida),

-neurolépticos (p.ex. fenotiazidas, pimozida, sertindol, haloperidol, sultoprida),

-determinados agentes antimicrobianos (moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, antimaláricos particularmente halofantrina),

-determinados anti-histamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina),

-outros (cisaprida, vincamina IV, bepridilo, difemanilo).

Os fármacos que diminuem a excreção renal de cálcio, por ex. os diuréticos tiazídicos, podem aumentar o risco de hipercalcemia.

Os indutores enzimáticos, como o fenobarbital, fenitoína e carbamazepina, podem aumentar a taxa de metabolismo do toremifeno, reduzindo assim a concentração no soro durante a fase de equilíbrio. Nesses casos pode ser necessária uma duplicação da dose diária.

Existe uma interação reconhecida entre os antiestrogénicos e os anticoagulantes de tipo varfarina, conducente a um grave aumento do tempo de hemorragia. Consequentemente, deve ser evitada a utilização concomitante de toremifeno com esses fármacos.

Teoricamente, o metabolismo do toremifeno é inibido por fármacos que inibem o sistema enzimático CYP3A, reconhecidamente responsável pelas principais vias metabólicas do toremifeno. São exemplos deste tipo de fármacos os imidazóis antifúngicos (cetoconazol); outros agentes antifúngicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol); inibidores da protéase (ritonavir, nelfinavir), macrólidos (claritromicina, eritromicina e telitromicina). O uso concomitante destes fármacos com toremifeno deve ser ponderado cuidadosamente.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Fareston em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Fareston não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Em ratos, observou-se a diminuição do aumento do peso corporal das crias durante a amamentação.

Fareston não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O toremifeno está recomendado para doentes pós-menopausicas.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de toremifeno sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8Efeitos indesejáveis

As reações adversas mais frequentes são rubor, suores, hemorragia uterina, leucorreia, fadiga, náuseas, erupção cutânea, prurido, tonturas e depressão. As reações são, normalmente, ligeiras e essencialmente devidas à ação hormonal do toremifeno.

As frequências das reações adversas são classificadas conforme se indica em seguida: Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (≥1/100, <1/10)

Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100) Raros (≥1/10.000, <1/1.000)

Muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Muito raras

Desconhecido

sistemas de

frequentes

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

cancro

 

benignas,

 

 

 

 

endometrial

 

malignas e

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

trombocitopenia,

sangue e do

 

 

 

 

 

anemia e

sistema

 

 

 

 

 

leucopenia

linfático

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

perda de apetite

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

 

Perturbações

 

depressão

insónia

 

 

 

do foro

 

 

 

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

tonturas

cefaleias

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

opacidade

 

oculares

 

 

 

 

transitória

 

 

 

 

 

 

da córnea

 

Afeções do

 

 

 

vertigens

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

afrontamentos

 

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

tromboembólicos

 

 

 

Doenças

 

 

dispneia

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

náuseas,

obstipação

 

 

 

gastrointestina

 

vómitos

 

 

 

 

is

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

 

aumento

icterícia

hepatite

hepatobiliares

 

 

 

das

 

 

 

 

 

 

transamin

 

 

 

 

 

 

ases

 

 

Afeções dos

sudorese

erupção

 

 

alopecia

 

tecidos

 

cutânea,

 

 

 

 

cutâneos e

 

prurido

 

 

 

 

subcutâneas

 

 

 

 

 

 

Doenças dos

 

hemorragia

hipertrofia

polipos do

hiperplasia

 

órgãos

 

uterina,

endometrial

endométri

do

 

genitais e da

 

leucorreia

 

o

endométrio

 

mama

 

 

 

 

 

 

Perturbações

 

fadiga, edema

aumento de peso

 

 

 

gerais e

 

 

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

Acontecimentos tromboembólicos incluem trombose venosa profunda, tromboflebite e embolismo pulmonar (ver também secção 4.4).

A terapêutica com toremifeno tem sido associada a alterações nos níveis de enzimas hepáticas (aumento das transaminases) e, em ocasiões muito raras, a anormalidades de função hepática mais graves (icterícia).

Têm sido notificados alguns casos de hipercalcemia em doentes com metástases ósseas no início da terapêutica com toremifeno.

Pode desenvolver-se hipertrofia endométrica durante o tratamento devido ao efeito estrogénico parcial do toremifeno. Existe risco de aumento de alterações do endométrio incluindo hiperplasia, polipos e cancro. Este facto poderá dever-se ao mecanismo subjacente/estimulação estrogénica (ver também secção 4.4).

Fareston aumenta o intervalo QT de uma forma relacionada com a dose (ver também secção 4.4).

Notificação de suspeita de reações adversas

A notificação de suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permiteuma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Em estudos efetuados com voluntários saudáveis, com a dose diária de 680 mg, foram observadas vertigens, cefaleias e tonturas. No caso de sobredosagem, deve também ter-se em consideração o potencial de prolongamento do intervalo QTc relacionado com a dose, do Fareston. Não existe qualquer antídoto específico e o tratamento é sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiestrogénios, código ATC: L02BA02

O toremifeno é um derivado não-esteróide do trifeniletileno. Tal como os outros membros desta classe, por ex., tamoxifeno e clomifeno, o toremifeno liga-se aos recetores de estrogénio, podendo exercer atividade estrogénica, antiestrogénica ou ambas, consoante a duração do tratamento, a espécie animal, o género, o órgão a atingir e a variável selecionada. Contudo, de uma maneira geral, os derivados não- esteróides do trifeniletileno são predominantemente antiestrogénicos no rato e no homem e estrogénicos no ratinho.

Em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama, o tratamento com o toremifeno está associado a ligeiras reduções, quer do colesterol sérico total, quer das lipoproteínas de baixa densidade (LDL).

O toremifeno tem ligação específica aos recetores de estrogénio, competitivamente com o estradiol, e inibe a estimulação induzida por estrogénio da síntese de ADN e replicação celular. Em alguns cancros experimentais e/ou usando doses elevadas, o toremifeno possui efeitos antitumorais que não são dependentes do efeito estrogénico.

O efeito antitumoral do toremifeno no cancro da mama deve-se, essencialmente, ao efeito antiestrogénico, embora outros mecanismos (tais como alterações da expressão oncogénica, secreção do factor de crescimento, indução de apoptose e influência na cinética do ciclo celular) possam também estar envolvidos no efeito antitumoral.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O toremifeno é rapidamente absorvido após administração oral. As concentrações máximas no soro obtêm-se no prazo de 3 horas (entre as 2 e as 5 horas). A extensão da absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos, no entanto estes poderão atrasar em 1,5 a 2 horas o tempo necessário para atingir o pico. As alterações devidas à ingestão de alimentos não são clinicamente significativas.

Distribuição

A curva de concentrações séricas pode ser descrita por uma equação biexponencial. A semivida da primeira fase (distribuição) é de 4 horas (entre 2 a 12 horas), e da segunda fase (eliminação) é de 5 dias (entre 2 a 10 dias). Os parâmetros de disposição basal (CL e V) não puderam ser calculados devido à inexistência de um estudo intravenoso. O toremifeno liga-se extensamente (> 99,5 %) a proteínas séricas, essencialmente albumina. O toremifeno segue a cinética sérica linear em doses orais diárias entre 11 e 680 mg. A concentração média de toremifeno na fase de equilíbrio é de 0,9 (entre 0,6 e

1,3) microgramas/ml na dose recomendada de 60 mg por dia.

Biotransformação

O toremifeno é extensamente metabolizado. No soro humano, o principal metabolito é o N-desmetil- toremifeno, com uma semivida média de 11 (entre 4 e 20) dias. As suas concentrações no estado de equilíbrio são cerca de duas vezes as do composto precursor. Apresenta uma atividade antiestrogénica semelhante à do composto precursor, embora a atividade antitumoral seja mais fraca.

Liga-se a proteínas plasmáticas, ainda mais extensivamente do que o toremifeno, sendo a fração de ligação a proteínas > 99,9 %. Foram ainda detetados três metabolitos de menor importância no soro humano: (deaminohidroxi)toremifeno, 4-hidroxitoremifeno e N,N-didemetiltoremifeno. Embora estes

tenham, teoricamente, efeitos hormonais interessantes, as suas concentrações, durante o tratamento com toremifeno, são demasiado baixas para poderem ser consideradas de importância biológica fundamental.

Eliminação

O toremifeno é essencialmente eliminado sob a forma de metabolitos nas fezes. É de esperar circulação entero-hepática. Cerca de 10 % da dose administrada é eliminada pela urina sob a forma de metabolitos. Devido à sua eliminação prolongada, as concentrações no soro em fase de equilíbrio são atingidas em 4 a 6 semanas.

Características nos doentes

Com a dose padrão recomendada de 60 mg diários, a eficácia clínica antitumoral e as concentrações séricas não têm qualquer correlação positiva.

Não há informações disponíveis sobre o metabolismo polimórfico. O complexo enzimático, reconhecidamente responsável pelo metabolismo do toremifeno no ser humano, é a oxidase de função mista hepática dependente do citocromo P450. A via metabólica principal, N-desmetilação, é essencialmente mediada por CYP 3A.

A farmacocinética do toremifeno foi investigada num estudo aberto com quatro grupos paralelos de dez indivíduos: indivíduos normais, doentes com compromisso hepático (AST média de 57 U/l - ALT média de 76 U/l - gama-GT média de 329 U/l) ou função hepática ativada (AST média de 25 U/l - ALT média de 30 U/l - gama-GT média de 91 U/l - doentes que receberam antiepiléticos) e doentes com compromisso renal (creatinina: 176 micromole/l). Neste estudo a cinética do toremifeno em doentes com compromisso renal não foi significativamente alterada relativamente aos indivíduos normais. A eliminação do toremifeno e dos seus metabolitos aumentou significativamente em doentes com a função hepática ativada e diminuiu em doentes com compromisso hepático.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade aguda do toremifeno é baixa sendo o índice DL-50, nos ratos e ratinhos, superior a 2.000 mg/kg. Em estudos de toxicidade repetida, a causa de morte em ratos foi dilatação gástrica. Nos estudos sobre toxicidade aguda e crónica, a maior parte dos resultados relaciona-se com os efeitos hormonais do toremifeno. Os outros resultados não são toxicologicamente significativos. O toremifeno não apresenta quaisquer efeitos genotóxicos e não se verificou carcinogenicidade em ratos. No ratinho, os estrogénios induzem tumores do ovário e testiculares, bem como hiperostose e osteossarcoma. O

toremifeno tem um efeito semelhante ao estrogénio no ratinho, específico da espécie, e provoca tumores semelhantes. Estes resultados são considerados de pouca relevância para a segurança no homem, no qual o toremifeno atua essencialmente como antiestrogénio.

Estudos não clínicos in vitro e in vivo revelaram o potencial do toremifeno e do seu metabolito para prolongar a repolarização cardíaca, podendo este facto ser atribuído ao bloqueio dos canais hERG.

In vivo, concentrações plasmáticas elevadas em macacos provocaram um prolongamento do intervalo QTc de 24 %, o que está de acordo com as observações sobre o QTc no ser humano.

Deve também ser ressalvado que a Cmax observada em macacos (1800 ng/ml) é duas vezes superior à Cmax média observada em seres humanos, com uma dose diária de 60 mg.

Estudos sobre o potencial de ação no coração de coelho isolado revelaram que o toremifeno induz alterações na eletrofisiologia cardíaca que se começam a desenvolver com concentrações aproximadamente 10 vezes superiores em comparação com a concentração plasmática terapêutica livre calculada no ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Amido de milho

Lactose

Povidona

Glicolato de amido sódico

Estearato de magnésio

Celulose microcristalina

Sílica coloidal anidra.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio sobre chapa de PVC verde em caixa de cartão.

Embalagens: 30 e 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Finlândia

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

14 Fevereiro 1996 / 2 Fevereiro 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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