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Fasturtec (rasburicase) – Resumo das características do medicamento - V03AF07

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome do medicamentoFasturtec
Código ATCV03AF07
Substânciarasburicase
FabricanteSanofi-aventis groupe  

1.NOME DO MEDICAMENTO

Fasturtec 1,5 mg/ml de pó e solvente para concentrado para solução para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Fasturtec é uma enzima urato-oxidase recombinante produzida por modificação genética da estirpe Saccharomyces cerevisiae. Rasburicase é uma proteína tetramérica com subunidades idênticas com peso molecular de cerca de 34 kDa.

Após reconstituição, 1 ml de concentrado de Fasturtec contém 1,5 mg de rasburicase.

1 mg corresponde a 18,2 UAE*.

*Uma unidade de atividade enzimática (UAE) corresponde à atividade da enzima que transforma 1 μmol de ácido úrico em alantoína por minuto sob as seguintes condições operativas: +30 ºC±1 ºC TEA com tampão de pH 8,9.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para concentrado para solução para perfusão (pó para concentrado estéril). O pó é um pélete intacto ou fragmentado, de cor branca a esbranquiçada.

O solvente é um líquido límpido e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia da hiperuricémia aguda, para prevenir insuficiência renal aguda, em adultos, crianças e adolescentes (com idades entre os 0 e 17 anos) com doenças malignas hematológicas com volume tumoral elevado e em risco de lise ou regressão tumoral rápida aquando do início da quimioterapia.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Fasturtec deve ser usado apenas imediatamente antes e durante o início da quimioterapia visto, até à data, não existirem dados suficientes para recomendar ciclos de tratamento múltiplos.

A dose recomendada de Fasturtec é 0,20 mg/kg/dia. Fasturtec administra-se uma vez por dia por perfusão intravenosa de 30 minutos em 50 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). (ver secção 6.6).

A duração do tratamento com Fasturtec pode ter uma duração até 7 dias, a duração exata deve ser baseada na monitorização adequada dos níveis de ácido úrico no plasma e da avaliação clínica.

População pediátrica

Como não é necessário proceder a um ajuste da dose, a dose recomendada é de 0,20 mg/kg/dia.

Populações especiais

Doentes com afeção renal ou hepática: não é necessário proceder a um ajuste da dose.

Modo de administração

Fasturtec deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia de doenças malignas hematológicas.

A administração de rasburicase não implica qualquer alteração no momento em que se inicia a quimioterapia citostática.

A perfusão da solução de rasburicase deve ser feita durante 30 minutos. Para prevenir qualquer incompatibilidade medicamentosa, a perfusão da solução de rasburicase deve ser feita por uma via diferente da usada para a perfusão dos agentes quimioterápicos. Se não for possível usar uma via diferente, o sistema deve ser lavado com soro fisiológico entre a perfusão dos agentes quimioterápicos e a rasburicase. Para instruções de reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

Deve ter-se particular precaução durante o manuseamento da amostra para medição do ácido úrico plasmático, dado que a rasburicase pode degradar o ácido úrico in vitro, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1. Deficiência em G6PD e outras alterações metabólicas celulares conhecidas por causarem anemia hemolítica.

O peróxido de hidrogénio é um metabolito de conversão do ácido úrico em alantoína. De modo a prevenir uma possível anemia hemolítica induzida pelo peróxido de hidrogénio, a rasburicase está contraindicada nos doentes com estas alterações.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Tal como outras proteínas, a rasburicase tem a capacidade de induzir respostas alérgicas no ser humano, tais como anafilaxia, incluindo choque anafilático com potencial desfecho fatal. A experiência clínica com Fasturtec demonstra que os doentes devem ser rigorosamente monitorizados no que respeita ao aparecimento de efeitos indesejáveis tipo alérgico, especialmente reações de hipersensibilidade graves incluindo anafilaxia (ver secção 4.8). Em caso de reação alérgica grave, o tratamento deve ser imediatamente interrompido e iniciada terapêutica apropriada.

Deve ter-se precaução nos doentes com história de alergias atópicas.

Atualmente, os dados disponíveis sobre os doentes sob tratamento repetido com os diferentes esquemas de tratamento recomendados são insuficientes. Observaram-se anticorpos antirrasburicase em doentes sob tratamento e em voluntários sãos a quem se administrou rasburicase.

Foi referida metahemoglobinémia em doentes que receberam Fasturtec. Fasturtec deve ser imediata e permanentemente interrompido em doentes que desenvolveram metahemoglobinémia, devendo ser iniciadas as medidas apropriadas (ver secção 4.8).

Foi referida hemólise em doentes que receberam Fasturtec. Nesse caso, o tratamento deve ser imediata e permanentemente interrompido, devendo ser iniciadas as medidas apropriadas (ver secção 4.8).

A administração de Fasturtec diminui os níveis de ácido úrico para valores inferiores aos níveis normais e, através deste mecanismo, reduz a hipótese de desenvolvimento de insuficiência renal devido à precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais como consequência da hiperuricémia. A lise do tumor pode também resultar em hiperfosfatémia, hipercaliémia e hipocalcémia. Fasturtec não é diretamente eficaz no tratamento destas anomalias. Assim, os doentes devem ser rigorosamente monitorizados.

Fasturtec não foi investigado em doentes com hiperuricémia, no âmbito de doenças mieloproliferativas.

De forma a assegurar uma determinação precisa dos níveis plasmáticos de ácido úrico durante o tratamento com Fasturtec, deve seguir-se um procedimento estrito de manuseamento da amostra (ver secção 6.6).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Sendo a rasburicase ela própria uma enzima, não será um candidato provável a interações fármaco-fármaco.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de rasburicase em mulheres grávidas. Resultados de estudos em animais não podem ser interpretados devido à presença de urato-oxidase endógena nos modelos animais de referência. Devido ao facto de os efeitos teratogénicos da rasburicase não poderem ser excluídos, Fasturtec só deve ser utilizado durante a gravidez se estritamente necessário. Fasturtec não é recomendado em mulheres em idade fértil que não utilizem meios de contraceção.

Amamentação

Desconhece-se se a rasburicase é excretada no leite humano. Sendo uma proteína, é expectável que a dose para o lactente seja muito baixa. Durante o tratamento com Fasturtec, a vantagem de amamentar deve ser ponderada contra o potencial risco para o lactente.

Fertilidade

Não existem dados relativos ao efeito da rasburicase na fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Fasturtec é administrado simultaneamente como tratamento de suporte com a quimioterapia citostática das doenças malignas em estado avançado, pelo que a causalidade dos efeitos adversos é difícil de avaliar devido ao número significativo de acontecimentos adversos esperados devido à doença subjacente e ao próprio tratamento.

As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram náusea, vómitos, cefaleias, febre e diarreia.

Nos ensaios clínicos, o Fasturtec pode raramente provocar alterações hematológicas tais como hemólise, anemia hemolítica e metahemoglobinémia. A digestão enzimática de ácido úrico em alantoína pela rasburicase produz peróxido de hidrogénio, tendo sido observada anemia hemolítica ou metahemoglobinémia nalgumas populações de risco, tais como doentes com deficiência em G6PD.

As reações adversas de grau 3 ou 4 possivelmente atribuíveis ao Fasturtec, e notificadas nos ensaios clínicos, estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas utilizando a seguinte convenção MedDRA como: muito frequentes (1/10); frequentes

(1/100 a < 1/10), pouco frequentes (1/1.000 a <1/100), raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Lista tabelar de reações adversas

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Desconhecidos

sistemas de

frequentes

 

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

- Hemólise

 

 

sangue e do

 

 

- Anemia

 

 

sistema linfático

 

 

Hemolítica

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

Metahemoglobiném

 

 

 

 

 

ia

 

 

 

Doenças do

 

- Alergia/

- Reações de

- Anafilaxia

- Choque

sistema

 

reações

hipersensibilidade

 

anafilático*

imunitário

 

alérgicas

graves

 

 

 

 

(comichões

 

 

 

 

 

 

e urticária)

 

 

 

 

Doenças do

- Cefaleia +

 

-

Convulsão*

 

- Contração

sistema nervoso

 

 

 

 

 

involuntária

 

 

 

 

 

 

do músculo*

Vasculopatias

 

 

-

Hipotensão

 

 

Doenças

 

 

-

Broncoespasmo

- Rinite

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

Doenças

- Diarreia +

 

 

 

 

 

grastointestinais

- Vómitos+

 

 

 

 

 

 

- Náuseas+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

- Febre++

 

 

 

 

 

gerais e

 

 

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

*Choque anafilático incluindo potencial desfecho fatal

**De experiência pós-marketing

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

De acordo com o mecanismo de ação de Fasturtec, uma sobredosagem induzirá concentrações plasmáticas de ácido úrico baixas ou não detetáveis e aumento da produção de peróxido de hidrogénio. Nos doentes em que se suspeite de uma sobredosagem deve monitorizar-se a hemoglobina e instituir- se medidas gerais de suporte visto não se conhecer um antídoto específico para Fasturtec.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 17 – Medicamentos usados para o tratamento de intoxicação por antineoplásicos, código ATC: V03AF07.

Mecanismo de ação

Nos humanos, o ácido úrico é o último passo da via catabólica das purinas. O aumento agudo nos níveis plasmáticos de ácido úrico, após a lise de um grande número de células malignas e durante a quimioterapia citostática, pode levar à degradação da função renal e insuficiência renal as quais estão relacionadas com a precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais. Rasburicase é um agente uricolítico altamente potente que cataliza a oxidação enzimática do ácido úrico em alantoína, substância hidrossolúvel, facilmente excretado por via renal.

A oxidação enzimática do ácido úrico induz a formação estequiométrica de peróxido de hidrogénio. O aumento de peróxido de hidrogénio acima dos níveis ambientais pode ser eliminado por antioxidantes endógenos e o único risco aumentado é na hemólise dos doentes com deficiência em G6PD e com anemia hereditária.

Nos voluntários sãos, no intervalo de dose de Fasturtec de 0,05 mg/kg a 0,20 mg/kg, observou-se uma acentuada redução dos níveis plasmáticos de ácido úrico, relacionada com a dose.

Eficácia clínica e segurança

Num estudo de fase III comparativo com distribuição aleatória, realizado em 52 doentes pediátricos, 27 doentes foram tratados com rasburicase utilizando a dose recomendada de 0,20 mg/kg/dia, por via intravenosa, durante 4 a 7 dias (< 5 anos: n=11; 6-12 anos: n=11; 13-17 anos: n=5), e 25 doentes com doses diárias de alopurinol por via oral, durante 4 a 8 dias. Os resultados mostraram um início de ação significativamente mais rápido de Fasturtec em relação ao alopurinol. Às 4 horas após a primeira dose, houve uma diferença significativa na média percentual da alteração da concentração plasmática basal de ácido úrico (p<0,0001) no grupo Fasturtec (-86,0%) quando comparado à do grupo alopurinol (- 12,1%).

O tempo para a primeira comprovação da normalização do ácido úrico nos doentes com hiperuricémia é de 4 horas para Fasturtec e de 24 horas para o alopurinol. Além disso, o controle rápido do ácido úrico nesta população é acompanhado por melhorias na função renal. Por outro lado, isto permite uma eficiente excreção da sobrecarga de fosfato sérico prevenindo a consequente deterioração da função renal proveniente da precipitação cálcio/fósforo.

Num ensaio randomizado (1:1:1), multicêntrico, aberto, 275 doentes adultos com leucemia e linfoma em risco de hiperuricémia e síndrome da lise tumoral (TLS) foram tratados ou com rasburicase na dose de 0,2 mg/kg/dia, por via intravenosa, durante 5 dias (braço A: n=92) ou com rasburicase na dose de 0,2 mg/kg/dia, por via intravenosa, a partir do dia 1 até ao dia 3 seguido de alopurinol oral na dosagem de 300 mg uma vez por dia do dia 3 até ao dia 5 (sobreposição no dia 3: rasburicase e alopurinol administrados aproximadamente com 12 horas de intervalo) (braço B: n=92) ou com alopurinol oral numa dosagem de 300 mg uma vez por dia durante 5 dias (braço C: n=91). A taxa de resposta do ácido úrico (proporção de doentes com níveis plasmáticos de ácido úrico 7,5 mg/dl a partir do dia 3 ao dia 7 após início do tratamento antihiperuricémico) foi de 87% no braço A, 78% no braço B e 66% no braço C. A taxa de resposta no braço A foi significativamente maior do que no braço C (p=0,0009); a taxa de resposta foi maior no braço B quando comparado com o braço C embora esta diferença não seja estatisticamente significativa. Os níveis de ácido úrico foram <2 mg/dl em 96% dos doentes nos dois braços que continham rasburicase e em 5% dos doentes no braço com alopurinol às 4 horas do dia 1 da dose.

Os resultados de segurança dos doentes tratados com Fasturtec no estudo EFC4978 foram consistentes com o perfil de eventos adversos observado em ensaios clínicos prévios realizados predominantemente com doentes pediátricos.

Nos estudos clínicos principais, foram tratados 246 doentes pediátricos (idade média de 7 anos, desde os 0 aos 17) com doses de 0,15 mg/kg/dia ou 0,20 mg/kg/dia de rasburicase durante 1 a 8 dias (maioritariamente 5 a 7 dias). Os resultados de eficácia em 229 doentes avaliados demonstraram uma taxa de resposta global (normalização dos níveis plasmáticos de ácido úrico) de 96,1%. Os resultados de segurança em 246 doentes foram consistentes com o perfil de acontecimentos adversos na população em geral.

Nos estudos de segurança a longo prazo, uma análise dos dados de 867 doentes pediátricos (idade média de 7.3 anos, desde os 0 aos 17) tratados com 0,20 mg/kg/dia de rasburicase durante 1 a 24 dias (maioritariamente 1 a 4 dias) demonstraram resultados consistentes com os estudos clínicos principais em termos de eficácia e segurança.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da rasburicase foi avaliada tanto em doentes pediátricos como adultos com leucemia, linfoma ou doenças hematológicas malignas.

Absorção

Após perfusão de rasburicase na dose de 0,20 mg/kg, o estado de equilíbrio é atingido ao dia 2-3. Foi observada uma acumulação mínima de rasburicase (<1,3 vezes) entre os dias 1 e 5 de dosagem.

Distribuição

O volume médio de distribuição varia entre 110 e 127 ml/kg em doentes pediátricos e entre 75,8 a 138 ml/kg em doentes adultos, respetivamente, o qual é comparável ao volume vascular fisiológico.

Biotransformação

Rasburicase é uma proteína e, consequentemente: 1) não se espera que tenha ligação a proteínas, 2) espera-se que a degradação metabólica siga a via de outras proteínas, i.e. hidrólise peptídica, 3) não é um candidato provável a interações fármaco-fármaco.

Eliminação

A depuração da rasburicase foi cerca de 3,5 ml/kg. A semivida terminal média foi semelhante entre doentes adultos e pediátricos e variou entre 15,7 a 22,5 horas. A depuração encontra-se aumentada (cerca de 35%) nas crianças e adolescentes comparativamente aos adultos, o que resulta numa exposição sistémica inferior. A eliminação renal da rasburicase é considerada uma via menor para a depuração da rasburicase.

Populações de doentes especiais

Em adultos ( 18 anos de idade), idade, género, níveis basais de enzimas hepáticas e depuração da creatinina não tiveram impacto na farmacocinética da rasburicase. A comparação de um estudo cruzado revelou que após administração de rasburicase a 0,15 ou 0,20 mg/kg, a média geométrica dos valores de peso corporal com depuração normalizada foi aproximadamente 40% mais baixa nos japoneses (n=20) do que nos caucasianos (n=26).

Como se pensa que o metabolismo se faz por hidrólise peptídica, não se espera que uma função hepática alterada afete a farmacocinética.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. A interpretação dos estudos não clínicos é dificultada pela presença de urato-oxidase endógena nos modelos animais de referência.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Pó: alanina manitol

fosfato dissódico dodeca-hidratado fosfato dissódico di-hidratado fosfato monossódico di-hidratado.

Solvente: poloxamero 188

água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, exceto os mencionados na secção 6.6.

Para prevenir qualquer incompatibilidade medicamentosa, a perfusão da solução de rasburicase deve ser feita por uma via diferente da usada para a perfusão dos agentes quimioterápicos. Se não for possível usar uma via diferente, o sistema deve ser lavado com soro fisiológico entre a perfusão dos agentes quimioterápicos e a da rasburicase.

Não se deve utilizar filtro para a perfusão.

Não usar qualquer solução de glucose para diluição devido a potencial incompatibilidade.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Recomenda-se a utilização imediata após reconstituição ou diluição. No entanto, demonstrou-se haver estabilidade para utilização durante 24 horas entre +2 ºC e 8ºC.

6.4Precauções especiais de conservação

Pó no frasco para injetáveis: conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).

Não congelar.

Guardar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação após reconstituição ou diluição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Fasturtec é fornecido em embalagem de:

3 frascos para injetáveis com 1,5 mg de rasburicase e 3 ampolas com 1 ml de solvente. O pó está contido num frasco para injetáveis de 3 ml de vidro incolor (tipo I) com tampa de borracha e o solvente numa ampola de 2 ml de vidro incolor (tipo I).

1 frasco para injetáveis com 7,5 mg de rasburicase e 1 ampola com 5 ml de solvente. O pó está contido num frasco para injetáveis de 10 ml de vidro incolor (tipo I) com tampa de borracha e o solvente numa ampola de 5 ml de vidro incolor (tipo I).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Rasburicase deve ser reconstituída com o volume total de solvente fornecido na ampola (o frasco com 1,5 mg de rasburicase deve ser reconstituído com a ampola com 1 ml de solvente; o frasco com 7,5 mg de rasburicase deve ser reconstituído com a ampola de 5 ml de solvente). A reconstituição resulta numa solução com a concentração de 1,5 mg/ml de rasburicase para ser posteriormente diluída com uma solução intravenosa de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).

Reconstituição da solução:

Em condições assépticas controladas e validadas, juntar o conteúdo de uma ampola de solvente a um frasco para injetáveis contendo rasburicase e misturar fazendo rodar cuidadosamente.

Não agitar.

Observar antes da utilização. Apenas devem ser usadas soluções límpidas e incolores sem partículas. O medicamento é apenas para utilização única, pelo que qualquer porção de solução não utilizada deverá ser rejeitada.

O solvente não contém conservante, pelo que a solução reconstituída deverá ser diluída sob condições assépticas controladas e validadas.

Diluição antes da perfusão:

O volume necessário de solução reconstituída depende do peso do doente. Pode ser necessária a utilização de vários frascos de rasburicase para obter a quantidade de rasburicase indispensável para uma administração. O volume necessário de solução reconstituída, retirado de um ou mais frascos, deverá ser posteriormente diluído com solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) de forma a perfazer um volume total de 50 ml. A concentração de rasburicase na solução final para perfusão depende do peso do doente.

Como a solução reconstituída não contém conservante, a perfusão da solução diluída deverá ser feita imediatamente.

Perfusão:

A perfusão da solução final deverá ser feita durante 30 minutos.

Tratamento das amostras:

No caso de ser necessário monitorizar o ácido úrico, devem seguir-se os seguintes procedimentos de tratamento das amostras para evitar degradação ex vivo. A colheita de sangue deve ser feita em tubos previamente arrefecidos contendo heparina como anticoagulante. As amostras devem ser mergulhadas em banho de gelo/água. As amostras de plasma devem ser centrifugadas de imediato numa centrífuga previamente arrefecida (4ºC). Finalmente, o plasma deve ser mantido num banho de água/gelo e a análise do ácido úrico feita no prazo de 4 horas.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/170/001-002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 fevereiro 2001

Data da última renovação: 23 fevereiro 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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